DE2106418A1 - Neue N substituierte Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue N substituierte Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2106418A1 DE19712106418 DE2106418A DE2106418A1 DE 2106418 A1 DE2106418 A1 DE 2106418A1 DE 19712106418 DE19712106418 DE 19712106418 DE 2106418 A DE2106418 A DE 2106418A DE 2106418 A1 DE2106418 A1 DE 2106418A1
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Description

■ ■ if
v I7orth
UGB(Union Chimique-Chemische Bedrijven) SA0 Saint-Gilles-lez-Bruxelles/Belgien, 4,chauss6e de Charleroi
Neue H-substituierte Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellunge
Zusatz zu Patent...„.(Anmeldung P 16 20 608.9-44) Priorität: 15.Februar 1970, England, Nr. 6978/70
Die Erfindung "betrifft eine Verbesserung der neuen Medikamente, welche N-substituierte Lactame enthalten und ihre Herstellung, sowie ihre Verwendung auf dem therapeutischen Gebiet.
Das Hauptpatent....(Anmeldung P 16 20 608.9-44) betrifft Medikamente, welche die neuen N-substituierten Lactame enthalten ,die der allgemeinen i'ormel
o=o
ganze
entsprechen, worin η eine /Zahl zwischen 3 und 5 ist und
R eine Gruppe -(0H2)mC0N^ darstellt,
in welcher ganze R
m eine/Zahl von 0 bis 2, R1 und R" einzeln
ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-Alkenyl-, Alkynyl- oder Ary!radikal bedeuten, und zusammen ein heterocyclisches Radikal mit dem Amidinstickstoffatom bilden können.
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Diese Verbindungen sind auf dem therapeutischen Gebiet brauchbar, beispielsweise für die Behandlung der Bewegungsübelkeit, der Hyperkenisis, der Hypertonien, der Epilepsie u.dgl. Sie sind aktiv bei dem Test des zentralen Nystagmus (s.J.LAGHhANN u.a., Amer.J.Physiol.191(1958),328-34), was ein Anzeichen der Aktivität dieser Verbindungen gegen die Reiseübelkeit ist (s.¥.J.0OSiDSRVEI)F: "Effects on Central Nystagmus" The*se Amsterdam - Drukkerij Van Wijk/Oostzaan (1963),^eIte 59).
Überdies haben spätere pharmakalogische Studien gezeigt, dass die Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen auf das zentrale Nervensystem sich als viel breiter herausgestellt hat, als zuerst vorausgesehen war. Beispielsweise lassen neue Feststellungen eine wohltuende Aktivität bei ^chwindelanfallen, insbesondere solchen zentralen Ursprungs, und auch mnesische Erscheinungen unter normalen oder pathologischen Bedingungen, erwarten (G0E.GIDRGEA, F.E.MOEYERSOONS und A.G.EVRAERD, Arch. int. Pharmaeod..166, (1967),238; F.E0MOYERSOONi A.EVRAERD, J.DAUBY und GOE.GIÜRGEA a.a.O.179(1969),388; F.MOURAVIEFF-LESUISSE und C.E.GIURGEA a.a.0,176,(1968),471 ).
Bei der Fortführung dieser Forschungsarbeiten wurde gefunden, dass die Verbindungen der gleichen allgemeinen Formel wie oben, aber worin η gleich 3 und m gleich 1 ist, und worin mindestens eines der Wasserstoffatome in den cyclischen Methylengruppen und/oder in der Methylengruppe der Seitenkette durch einen Substituenten, wie noch unten definiert wird, ersetzt ist, ebenfalls die gleichen pharmakologischen Aktivitäten aufweisen wie diejenigen der Verbindungen des Hauptpatents....(Anmeldung P 16 20 608.9-44)(Belgische Patentschrift 667 906).
So hat man bei dem erwähnten zentralen Nystagmus-Test beobachtet, dass die aktive Dosis beim Kaninchen, intravenös verabreicht, 3 mg/kg des Tiergewich^tes für das (5,5-Dimethyl-2-oxo pyrrolidin)-acetamid und zwischen 10 und 20 mg/kg des Tiergewichts für die anderen nachstehenden erfindungsgemässen Verbindungen beträgt:
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2-(2-0xö-pyrrolidin)-prepionamid
(5-Me thyl-2-oxo-pyrrolidin)-ac e tamid (4-Me thyl-2-oxo-pyrrolidin )ac e tamid
(3,5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-ac etamid 2-(5-Methyl-2-oxo-pyrrolidin)-butyramid (4,5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-N,N-dimethylacetamid.
Andererseits hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine mnesische Aktivität besitzen, bewiesen durch den Test der spinalen Fixation (s.T.J.CHAMBEBA LAIN, P.HALIK und R.W.GERARD, J.Neuro-physiol.26,(1963),662). Eine Verringerung der Zeit der spinalen Fixation ist ein Anzeichen, dass die Verbindungen brauchbar sind bei Gedächtnisstörungen. Biese Verringerung der Fixationszeit bei Verabreichung auf in-traperitonalem Weg bei Ratten ist bei folgenden Dosen festgestellt worden (in mg/kg des Tiergewichts): (3,5,5-Triiaethyl-2-oxo-pyrrolidin) -acetamid : 55 (4-Methyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetamid : 156
2-(2-Oxo-pyrrolidin)-propionamid : 200.
Schliesslich rufen die erfindungsgemässen Verbindungen eine Verringerung der cerebralen Erregbarkeit hervor, nachgewiesen durch den 'lest der audiogenen Krise bei der Maus (E.A.SWINYARD "Some physiological properties of audiogenic seizure in mice and their alteration by drugs" in "Psychophysiologie, neuropharmacologie et biochimie de la cirse audioge"ne", Seite 405-421, Ausgabe Centre Hat.Rech.Scient. ,Paris, 1963). DieBeerfindungsgemässen Verbindungen sind aktiv auf die tonische Phase der audiogenen Krise bei einer Dosis in der Grössenordnung von 200 mg/kg vom Tiergewicht (Verabreichung auf intraperitonalem Weg).
Die Erfindung hat somit zum Gegenstand neue W-substituierte Lactame, welche der allgemeinen Formel
entsprechen, worin η gleich 3 ist,
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X Wasserstoff, ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylradikal mit 1-6 Kohlenstoffatomen,, bedeutet,
ρ eine ganze Zahl von 1-6 Λ
R! R eine Gruppe -GH-CON^
I V
und bedeuten, worin
R»
Y Wasserstoff, ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylradikal mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder ein GycloalkyHIbedeutet , und
R1 und R" einzeln ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Cycloalkyl- oder ^rylradikal bedeuten und zusammen mit dem AmidInstickstoff- ■ atom eine heterocyclische Gruppe bilden können, welche andere Heteroatome enthalten kann,
und wobei mindestens eines der Symbol©- X und Y einen anderen Substituenten als Wasserstoff darstellt.
Die vorgenannten Verbindungen können hergestellt werden insbesondere durch eines der folgenden Verfahren:
(1) Umsetzung eines Metallderivats eines 2-Pyrroiidinons (X) substituiert (II) mit einem 2-Halo-2-Y-N-R'-N-R»-Acetamid (IIlJ) gemäss der Gleichung
Q=O
+ HaICHY-CO-N^ R"
(D
(II)
(in)
worin n, Y, R», R", X und ρ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) besitzen;
Me bedeutet ein Alkalimetall und Hai ein Halogen.
(2) Umsetzung eines Z-ßJL) -Pyrrolidin_7-2-Y-acetat eines Alkyls (IV) mit einer Stickstoffverbindung
HN,
gemäss der Gleichung
C = O
+ NH
(V)
(D
(IV)
COOAIk
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worin η, Y, R1, R", X und ρ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (l) haben und Alk ein niederes Alkylradikal bedeutet.
(5)Umsetzung eines Halogenids von 2-/JX)p-I>yrrolidin__7-2-Y-Acetyls (VI) mit einer Stickstoffverbindung R1
hn( (ν)
Ti"
gemäss der Gleichung
(OH
der G-leichung
+ HN/ > (I)
R"
worin n, Y, R1, R", X und ρ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) haben.
In dem besonderen Fall von Substanzen entsprechend der Formel (I), worin R1 und R" Wasserstoff bezeichnen, kann man sie gleichfalls herstellen durch thermische Dehydratation eines 2-/Tx)p-£yrrolidin7-1-Y-acetats von Ammonium (VII) gemäss
C=O ■> (I)
GHY-COONH4
(VII)
worin n, Y, X und ρ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) besitzen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden" /oraxjr parenteralem (insbesondere durch intravenöse Injektion) oder auf rektalem Weg verabreicht.
Erfindungsgemäss enthalten die für die Behandlung von Reiseübelkeit, Hyperkinesis, Hypertonien, Epelepsie und Gedächtnisstörungen brauchbaren Verbindung als aktiven Bestandteil ein erfindungsgemässes !-substituiertes Lactam und die üblicherweise verwendeten pharmazeutischen ExtLpientien für die Zubereitung der Ansätze, welche sich für die Verabreichung
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auf oralem, parenteral em oder rektalem Weg eignen.
Die für orale Verabreichung brauchbaren erfindungsgemässen Verbindungen können fest oder flüssig sein, beispielsweise in der Form von Tabletten, Pillen, Bragees, Gelatinekapseln, Lösungen, Sirupen u.dgle Die für parenterale Verabreichung brauchbaren Verbindungen haben die bekannten pharmazeutischen Formen für diese Verabreichungsart, beispielsweise Lösungen, wässrige oder ölige Suspensionen oder Emulsionen. J?ür die rektale Verabreichung besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen im allgemeinen die Form von Suppositorien.
Pharmazeutische Formen in der -&rt von injizierbaren Lösungen, injizierbaren Suspensionen, Tabletten, Tropfen, Suppositorien werden gemäss den hierfür üblichen Methoden hergestellt.
Man mischt das erfindungsgemässe aktive Lactam mit einem festen oder flüssigen,ungiftigen pharmazeutisch zulässigen Vehikel und gegebenenfalls mit einem Dispergator, ötabilisator und dergleichen. Man kann gegebenenfalls Konservierungsmittel, G-eschmacksstoffe, Farbstoffe u.dgl. zusetzen.
Die festen oder flüssigen pharmazeutischen Vehikel, brauchbar für die erfindungsgemässen Zubereitungen, sind wohlbekannt. Feste pharmazeutische Exzipientien für die Zubereitung von Tabletten oder Kapseln sind beispielsweise Stärke, Talk, Calciumcarbonat, Lactose, Sucrose, Magnesiumstearat usw.
Der Prozentgehalt an aktivem Produkt in den pharmazeutischen Zubereitungen kann in sehr weiten Frenzen sehwanken gemäss den Anwendungsbedingungen, insbesondere gemäss der Häufigkeit der Verabreichung,,
Die brauchbare Gesamtdosis liegt zwischen .100 und 2000 mg des aktiven Produktes pro Tag.
Die erfindungsgemässen Mittel können beispielsweise auf buccalem weg in einer Dosis von 1 bis 4 Tabletten oder Kapseln pro Tag mit einem Gehalt von 100, 200, 400 oder 500 mg des aktiven Produktes oder auch durch wiederholte intravenöse Injektionen von 1 bis 2 ml einer wässrigen Lösung von 1 des aktiven Produktes verabreicht werden.
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AIs nichtbesehränkendes Beispiel eines Mittels gemäss der Erfindung können auf bucealem Weg in der Form von Tabletten die folgende Zubereitung» .·. verabreicht werden:
(5»5-I>imethyl-2-oxo-pyrrolidin)-Acetamid 400 mg
Stärke 61 mg
Polyvinylpyrrolidon 8 mg
Talk 26 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Zwecks Zubereitung einer wässrigen Lösung mit 10$ zur Verabreichung auf parenteralem Weg kann man folgendermassen vorgehen:
Man löst 10 g (5»5-Dimethy1-2—oxo-pyrrolidin)-acetamid in destilliertem Wasser und stellt das Volumen auf 100 ml ein.
Ampullen mit
Man filtriert, füllt aEyjjjybBI. 2 ml dieser lösung und sterilisiert die Ampullen in üblicher weise.
Die folgenden Beispiele erläutern die ^ifindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 5-M.e thyl-( 2-oxo-Pyrrolidin) -N, M-diäthylac e t amid
Zu einer Lösung von 14,85 g (0,15 Mol) xboc5-Methyl-2-pyrrolidinon in 300 ml Toluol setzt man eine äthanolische Lösung mit einem Gehalt von 10,2 g (0,15 Mol) Natriumäthylat zu. Man destilliert allmählich das Äthanol ab unter stetigem Ersatz durch Toluol, bis die temperatur der Dämpfe 110 G erreicht.
AJSKK Man külllt die Mischung auf 7O0G ab und setzt 25 g(0,15 Mol) ITjN-Diäthylchloracetamid zu und hält die gleiche temperatur während 4 ötundeno
Wenn die Reaktionsmischung Raumtemperatur erreicht hat, filtriert/uber Hyflocel, konzentriert das Filtrat und destilliert den Rückstand unter hohem Vakuum ab«,
Man erhält das (5-Methyl-2-oxo-pyrrolidin)-N,N-diäthylacetamid mit einer Ausbeute von 8O56 der Theorie. Siedepunkt 128°G/O,O1 mm Hg.
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Das Natriumderivat des 5-Methyl-2-pyrrolidinon kann auch erhalten werden durch Einwirkung von Natriumhydrid oder Natriumamid in einem geeigneten Lösungsmittel.
Beispiel 2 (3-Methyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetamid
Man sättigt eine Lösung von 55,5 g (0,3 Mol) (3-Methyl-2-oxo-Pyrrolidin)-acetat von Äthyl in 300 ml Methanol mit gasförmigem Ammoniak bei 200O. Nach stehenlassen über Nacht .dampft man das Reaktionsgemisch zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 50 ml Äthanol und setzt 70 ml wasserfreien Äther hinzu. Las (3-Methyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetamid scheidet sich aus als bei 114°C schmelzende .kristalle. Ausbeute: 50/0 der i'heorieo
Man kann die gleiche Synthese ebenfalls ausführen im Autoklaven durch Erwärmen auf ungefähr 100 C während mehrerer Stundet Man dampft das Reaktionsmilieu zur '-L'rockne ein und kristallisiert den Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel aus. Nach dieser Arbeitsweise stellt man unter Ausgehen von 2-(2-0xo-pyrrolidin)-propionat des Äthyls das 2-(2-üxopyrrolidinj-propionamid (Schmelzpunkt 125°C (isopropanol) Ausbeute 30fo) her und ebenso auch die in Beispiel 5 genannten Verbindungen.
Die als Ausgangsmaterial bei dieser äsxse Arbeitsweise dienenden Ester wurden erhalten, indem man das i»"atriumderivat des geeigneten' Pyrrolidinon-2 beispielsweise mittels Natriummethylat oder Natriumhydrid herstellt und dann dieses Natriumderivat mit dem Haloalkylcarboxylat des geeigneten Alkyls reagieren lässt. Auf diese Weise wurden die nachstehenden neuen Verbindungen gewonnen:
4-Methyl-2-oxo-pyrrolidin-acetivt des Äthyl0s, Siedepunkt
9O-^b°u/O,O5 mm Hg
5-Lethyl-2-Oxo-pvrroiidin-aceta L des ^thrls, , „>ieuenunkt
14 0-14 50C/K- iniiiHf
3 ,5"-l>i'flethyl-r'-oxo^.uyrrolidin-acotat dec üthyIs (,(Jio-traiu-:-
; 100-1OS0G/0,0H imn HS. M schul!*;
-üinie tl-yl-^-oxo-pyri'olidin-aaetat d<vs iittiy Ip ' .ii-t-Moia ^20-V.:*.oeί■0tb mm Wg '
10983A/16Ö9
BAD ORIGINAL
21G6418
3,3i>imethyl-2-oxo-pyrrolidin-acetat des, Äthyls, Siedepunkt
85°C/O,O3 mm Hg.
5,5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidinacetat des Äthyls, Siedepunkt
112-115OG/0,1 mm Jig,
3,5,5-Trimethyl-2-oxo-pvrrolidin-acetat des Äthyls, Siedepunkt
120-125 G/O,1 mm Hg.
5-Äthyl-2-oxo-pyrrolidin-acetat des Äthyls, Siedepunkt
95°C/0,4 mm Hg.
2-(2-0xo-pyrrolidin)t)utyrat des Methyls, Siedepunkt
80°G/0,01 mm Hg.
(unter Verwendung von 2-Brombutyrat des Methyls)
2-(2-0xo-pyrrolidin)-3-methyl-tratyrat des Äthyls, Siedepunkt
148°G/13 mm Hg. (unter Verwendung von 3-Methyl-2-Brombutyrat des Äthyls)
2-(5-iviethyl-2-oxo-pyrrolidin)-propionat des Äthyls,
Siedepunkt 11O-115°G/2 mm Hg.
2-(5-i«iethyl-2-oxo-pyrrolidin)-'butyrat des Äthyls,
Siedepunkt 118-120°G/2 mm Hg.
2-(4-Methyl-2-oxo-pyrrolidin)-propionat des Äthyls,
Siedepunkt 162-166°C/1 mm Hg.
2-(4-jxiethyl-2-oxo-pyrrolidin)-'butyrat ^68 Äthyls,
Siedepunkt 93-95°C/O,O5 mm Hg
4,5-JJimethyl-2-oxo-pyrrolidin-acetat des ethyls (Cis-trans-
Mischung), Siedepunkt 1O2-1O5°G/1,5 mm H,
(3,4-Uimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetat des ethyls,
Siedepunkt 110°G/0,1 mm Hg.
(4,4-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetat des Äthyls,
Siedepunkt 90°G/0,1 mm Hg.
2-(2-0x0-5,5-dimethyl-pyrrolidin)--butyrat des Äthyls,
oiedepunkt 130°G/
brjlfjpiftl 3 '2f -(5~nethyl--2-oxo-pyrTOlidin j-butyramid .
oiedepunkt 130°G/2 mm Hg.
Man behandelt 1h ,l> β (0,1 ι·Ίυΐ) 2-(2-Methyl-2-oxo-pyrrol Ldin)-but terfjüure (.'vohmelzpunk. t 106-107 G) in Juüpemsion in 100 ml wiiiii(irL'rei(:ui i.thor mi.L !■' ,^ v/a£j;;<jx"freiem l-yrLditi. Dniin :;rjt;',L ü-jn bei f-irmr ι feiiirv^j/a tar uriLer O O eine jji.i,fjuii. voti 12 te
10983 4/1689
-Thionylchlorid in 100 ml wasserfreiem Benzol* zu und rührt während 3 otunden/~Man trennt das Pyridinchlorhydrat durch Dekantation ab„ /""bei gewöhnlicher Temperatur. Man dampft im Vakuum "bei 3O-35°G die Lösung des gebildeten
nimmt
Säurechlorids ein, fecxngt den rOickstand in Aceton auf und setzt einen Überschuss an gasförmigem AmmoniaJc in Methanollösung hinzu.
Nach mehrstündigem Rühren bei Raumtemperatur dampft man zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 100 ml Isopropanol auf ο Man filtriert das Ammoniumchlorid ab und dampft das PiItrat zur Trocne ein. Man kristallisiert den so gewonnenen Rückstand in einer mischung aus Äthanol-Hexan um und erhält so in einer Ausbeute von 60$ des Theorie das 2-(5-Methy1-2-oxo-pyrrolidin)-butyramid, Schmelzpunkt 93°G.
Die 2-(5-wethyl-2-oxo-pyrrolidin)-buttersäure ebenso wie die anderen bei dieser Synthese brauchbaren verwandten Säuren werden erhalten durch Verseifung der entsprechenden -^ster wie die in Beispiel 2 erwähnten, oder auch durch Einwirkung/Alkali-2-Halogen-2-Y-acetat#i auf ein Metallderivat des gewünschten 2-Oxo-pyrrolidins. Kies gilt oeispielsweise für die 2-(5,5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-buttersäure, Schmelzpunkt 1640G, und für die (3-Methyl-2-oxo-pyrrolidin)-essigsäure, Schmelzpunkt 96°0.
Beispiel 4. 2-(5-Methyl-oxo-pyrrolidin)-propionamid.
Man stellt das 2-(5-kethyl-2-oxo-pyrrolidin)-propionat des Ammoniums durch Neutralisation der freien Säure (Schmelzpunkt 128-129 G) mit einem überschuss einer methanolischen Lösung von gasförmigem Ammoniak hero Man dampft dann unter Vakuum die Lösung des so erhaltenen Ammoniumsalzes ein und man destilliert den Rückstand unter hohem Vakuum, siedepunkt 14O-145°C/OfO1 mm Hg.
Nach Umkristallisieren aus einer /ithanol-Hexan-Lösung erhält man in einer -"-usbeute von 7O76 der Theorie dan 2-(t>-i-!ein,v 1-L·1-oxo-pyrrolidiri)-piOpLonaiiiid, ochuieizpunkt 1 ;>0°ΰ.
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Das 2-(5J-Methyl-2-oxo-pyrrolidin)-butyrat von Ammonium, erhalten durch Neutralisation mit Ammoniak der entsprechenden freien Säure (Schmelzpunkt 106-107 G) gibt durch thermische Zersetzung des 2-(5-wethyl-2-oxo-pyrrolidin)-butyramid (wie schon in .üeispiel 3 genannt), Schmelzpunkt 93 C (Äthanol-Hexan ).
nach dem Verfahren des Beispiels 4 kann man auch alle 2-(2-Oxopyrrolidin)-2-Y-acetamide herstellen, deren Amidgruppe nicht substituiert ist„
Beispiel 5
i)ie folgenden erfindungsgemässen Verbindungen wurden nach dem einen oder anderen der vorhergehenden Verfahren gewonnen:
(4-Hethyl-2-oxo-pyrrolidin)acetamid, Schmelzpunkt 12O0G
(Isopropanol-Äther )^.
i5-^etliyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetamid, Schmelzpunkt 124 G
(Isopropanol) .
(3,3--L*imethyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetamid, Schmelzpunkt 1300G
(Isopropanol).
(5,5-i)imetiiyl-2-oxo-p3''rrolidin)-acetaniid (Isomergemisch),
Siedepunkt 15C-155°C/O,2 mm Hg.
(4,5-^imet""iyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetamid (Isomergemisch)
Schmelzpunkt 132-1580G(Isopropanol).
('->, ο-ύIn.!-:thv 1-2-oxo-pyrrolidin^acetaaiid, Schmelzpunkt 1490G
(Isopropanol).
(3 , :·, T-i1rii;ietryl-2-oxo-pyrrolidin )-acetamid,
Siedepunkt 150-155°ö/"Gfü5 min Hg.
2-i,2-0xo-p--rj.'Oj.idin;-'butyrai!iid, Schiaelzpumct 1220G (ethanol). 2-(2-0xo-pyrrolidiii)-5-:nethyl-butyramid, ijchiüelzpunkt 166 G
1^thyiace tat). 2-( •,■-i-.etliyl-.V'-oxo-pyrroliäin)—propionamid, ■jchmelspunkt 130 ·ΰ
(iithanoi-Hexan) ο 2-(5-I--ex!:yi-.--oxo-pyrroIidin}-"butyrairiid, .jchu.elz])unkt 93°G,
(Äthanol-hexan;.
(:.:.-Ι. {.hyl-i:-o:-:o-pyrrolidin)-acetamid, Siedepunkt 1 ρ50G/0, 02 mm
üchmelzpunkt 97°G(iithonol-^ther). np>'
(-1 ,'·,-JiKiC "..<i«--':-oxo-pyrrolidin)-i< ^ii-dimethylacetamid^ '
Siedepunkt 14&-1vG°G/1r5· mi?; ::··-.
10983^/1689
BAD ORIGINAL
(5,5-Mmethyl-2-oxo-pyrrolidin)-N,N-diäthylacetamid, Siedepunkt 128-129°G/O,1 mm Hg.
2-(4-Methyl-2-oxo-pyrrolidin)-propionamid, Schmelzpunkt 1O6°G
(Athan-uol-Hexan) 2-(4Me thyl-2-oxo-pyrrolidin)-"butyramid, Schmelzpunkt 1260G
(Äthanol-Hexan).
2-(4,5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-propionamid, Schmelzpunkt
138-1390G (Äthanol-Hexan)ο N-^llyl-(3-Methyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetamid, Siedepunkt
148°G/O,O5 mm Hg.
N-n-Butyl-(3-methyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetamid, Siedepunkt
175°G/D,O1 mm Hg.
Schmelzpunkt 54°C (Toluol-Hexan).
(3,4-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-ac etamid.Schmelzpunkt 123 0C
(Athanol-Ather).
(4,4-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetamid, Schmelzpunkt 15O°G
(Äthanol) o
N-n-Propyl-(5,5-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetamid,
Schmelzpunkt 77°G (Hexan).
N-Isopropyl-(5,5-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetamid,
Schmelzpunkt 10O0G (Äther-Hexan
N-Allyl-(5,5-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetamid,
Schmelzpunkt 1020C(Äther).
N-Propargyl-(5,5-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetamid,
Schmelzpunkt 118°C(Äthylacetat).
N-n-Butyl-2-(5,5-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-butyramid,
Siedepunkt 12O°C/O,O2 mm Hg.
N-Zr5,5-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetyl7-pyrrolidin,
Siedepunkt 160°C/0,1 mm Hg.
Schmelzpunkt 68°G (Hexan).
N-ZT5f5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetyl7-morpholin,
Schmelzpunkt 129°G (Äther).
109834/1689

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Neue N-substituierte lactame, dadurch gekennzeichnet, dass sie der allgemeinen Formel
    G=O
    entsprechen, worin η gleich 3 ist,
    X Wasserstoff, ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylradikal mit 1-6 Kohlenstoffatome bedeutet,
    ρ eine ganze Zahl von 1-6 und
    R eine Gruppe -CH-CON' bedeuten, worin
    Y Wasserstoff, ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylradikal mit 1-6 Kohlenstoffato-r men oder ein Cycloalkyl bedeutet, und R1 und R" einzeln ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Cycloalkyl- oder Arylradikal bedeuten und zusammen mit dem Amidinstickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden können, welche andere Heteroatome enthalten kann,
    und wobei mindestens eines der Ssmbole- X und Y einen anderen Substituenten als Wasserstoff darstellte
    2. .Folgende neue N-substituierte Lactame, welche der allgemeinen Formel des Anspruchs 1 entsprechen:
    (5-Wethyl-2-oxo-pyrrolidin)-K,N-diäthylacetamid, (3-Hethyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetamid, 2-(2-0xo-pyrrolidin)-propionamid,
    2-(5-Methyl-2-oxo-pyrrolidin)-butyramid, 2-(5-Methyl-2-oxo-pyrrolidin)-propionamid, (4-Methyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetamid, (5-Methvl-2-OXO-Pvrrolid in ^-
    109834/168
    (3,3-I>imethyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetamid, ' (3,5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidin}-acetamid, (4,5--üimethyl-2-oxo-pyrIol^idin)-acetamid, (5,5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetamid, (3,5,5-Trimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetamid, 2-(2-0xo-pyrrolidin)-butyramid, 2-(2-0xo-pyrrolidin)-3-methyl-butyramid, (5-Äthyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetamid, (4,5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-N,N-dimethylacetamid, (5,5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-N,W-diäthylacetamid, 2-(4-Methyl-2-oxo-pyrrolidin)-propionamid, 2-(4-Methyl-2-oxo-pyrrolidin)-butyramid, 2-(4,5-Mmethyl-2-oxo-pyrrolidin)-propionamid, N-Allyl-(3-methyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetamid, ft-n-Butyl-(3-methyl~2-oxo-pyrrolidin)-acetamid, (3,4-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetamid, (4,4-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidinj-acetamid, N-n-Propyl-(5,5-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetamid, N-Isopropyl-(5,5-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetamid, N-Allyl-(5,5-dimethyl-2-oxo-pyrrolidinAcetamid, N-Propargyl-(5,5-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetamid, N-n-Butyl-2-(5»5-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin}-butyramid, N-/T5,5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetyl7-pyrrolidin, N-/f5,5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-aeety2-7-piperidin, N-/X5,5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidin)-acetyl7-morpholin.
    3. Verfahren zur Herstellung der neuen N-substituierten Lactame gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man sich umsetzen lässt ein AlkalijHetallderivat eines 2-Pyrrolidinons, (X) -substituiert mit einem 2-Halo-2-Y-N-R'-N-R "-Ac et amid, wobei die Symbole n, Y, R',R", X und ρ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.
    4ο Verfahren zur Herstellung der neuen N-substituierten Lactamf gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man sich umsetzen lässt ein 2-J/IX)T)-Pyri'olidin7-2-Y-acetat eines Alkyls mit einer stickstoffhaltigen Verbindung Rf(R")NH, wobei die Symbole n, Y, R1,R", X und ρ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.
    1098 34/1689
    5. Verfahren zur Herstellung der neuen N_substituierten lactame gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man sich umsetzen lässt eine Halogenid von 2-JJü) ~pyrrolidin7-2-Y-acetyl mit einer stickstoffhaltigen Verbindung Rf(R")NH, wöbe die Symbole n, Y, R1, R», X und ρ die gleiche Sedeutung wie in Anspruch 1 haben.
    6. Verfahren zur Herstellung der neuen H-substituierten Lactame gemäss Anspruch 1, in deren Formel R! und R" Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man thermisch ein 2-/tX)p-pyrrolidin7-2-I-acetat des Ammoniums dehydratisiert wobei die Symbole n, Y, X und ρ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 habeno
    7. ii'este oder flüssige medizinische Zubereitungen für die Verwendung auf oralem, parenteralem oder rekklem Weg, welche ein oder mehrere der N-substituierten Lactame gemäss den Ansprüchen 1 oder 2 enthalten.
    1Q983W1689
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