DE1468759A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Bicyclo-[2,2,2]-octanen - Google Patents

Description

reienianwan· ·

Dr.-lfig. von K^isler Dr.- Ing. Sch8nwaM 1 Λ β 8 7 5 9

a. Th. Meyer Dr. Tuas Dr. Eg₉CrI DipL-Pbys. Gravt Kein, Delchroannhaii»

Expl.

15- April 1964 ΑνΚ/Λχ

E_. Ij_du^ Pont_ de_ Nemours^ &_ Company,

JV-St_-. L· Jj.

Verfahren zur Herstellung von substituierten Bicyclo-/2~,2,27octanen.

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Bicyclo/?,2,2_/octanen, in denen eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe an ein tertiäres Ringkohlenstoffatom oder Brückenkopf-Ringkohlenstoffatom gebunden ist.

Im Rahmen der Entwicklung von wirksameren Mitteln zur Bekämpfung von VirusInfektionen wurde eine neue Klasse von 1-Amino- und substituierten 1-Aminobicyclooctanen gefunden, die äußerst v/irksam das Wachstum der verschiedensten schädlichen Viren hemmen und den Eefall mit diesen Viren verhindern.

Bei den Verbindungen dieser Klasse wurde eine bemerkenswerte Wirkungsbreite bei Gewebekulturen und in Tierversuchen festgestellt. Beispielsweise wurde in Gewebekultüren Wirksamkeit gegen Influenza A (Stämme WSN und Schweineinfluenza), Influenza A-2 (Stämme Michigan A/AA, JPC und Jap 505) sowie Influenza D (Sendai-Stamm) beobachtet. Bei Versuchen mit lebenden Mäusen ergab sich Wirksamkeit gegen Schv.-eineinfluenza-Viren, Michigan A/AA, JPC und Sendai sowie gegen den Herpes-Virus und Semliki-Waldvirus. Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen erwiesen sich als prophylaktisch sowie auch als therapeutisch

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v/irksam.

Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen haben -die Formel¹

¹Jl

CH,

CH,

CH,

•C

worin R = Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 C-Atotr.en und

^;CH_O) , wobei η = 4, 5 oder 6

₂
-NR₂R-H⁺X"

worin R₀ Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 - 6 Kohlenstoff atomen oder ein substituiertes Alkyl ist, in dem das Alkyl 1 bis 6 C-Atoir.e enthält und der Substituent Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 2 C-Atomen, -NH₂, -NHR₂^ oder -NR^R₁- ist, wobei R^ und R₁- gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1-4 C-Atoir.en sind;

Rg, Chlor, Brom, Formyl, -CH₂-COOH,

R, =

-CH₀-COOCH, oder -CH₀-COOC₀Hf- und 2 3 2 2 5

X"* ein nicht-toxisches Anion ist.

Verbindungen, die zu den Verbindungen der Formel (l) hydrolysierbar sind, sind für die meisten Zwecke den oben genannten Verbindungen gleichwertig, und ihre Herstellung fällt natürlich in den Rahmen der Erfindung.

Die.unter die Formel (l) fallenden Verbindungen, die eine

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basische Aminogruppe enthalten, bilden Salze dieser basischen Amine. Auch diese Salze fallen in den Rahmen der Erfindung. Eeispiele solcher Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Succinate, Adipate, Propionate, Tartrate, Citrate und Bicarbonate. Hiervon werden die Hydrochloride und Acetate bevorzugt.

Die vorstehend genannten Salze erhöhen den Wert der verhältnismäßig unlöslichen Amine in pharmazeutischen Anwendungen.

Von den Verbindungen der Formel (l) werden solche bevorzugt, in denen R Alkyl, insbesondere Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl und Äthyl ist. Eine große Wirkungsbreite gegen Viren in Verbindung mit therapeutischer und prophylaktischer Wirksamkeit ist bei dieser Klasse von Verbindungen festzustellen.

Besonders einzigartig hinsichtlich der Kombination von antiviraler Wirksamkeit und sonstiger Eigenschaften sind dialkylaminsubstituierte Verbindungen. Zwar wird unsubstituiertes Dialkyl besonders bevorzugt, jedoch sind bei Verwendung spezieller substituierter Produkte, z.B. hydroxyl- oder alkoxysubstituierter Verbindungen, gewisse Vorteile bei der Herstellung der Zubereitungen erzielbar. Am vorteilhaftesten sind hierbei niedere Dialkylsubstituenten, z.B. Dimethyl und Diäthyl. Jedoch werden die Mono-·.« methyl- und Monoäthylderivate sowie die unsubstituierten Aminoverbindungen den meisten substituierten Alkylaminoderivaten vorgezogen.

Eesonders bevorzugt werden die Hydrochloride der folgenden Verbindungen:

!-(N^-Dimethylaminoj-^-methylbicyclo/ä^^/octan l-N-Methylainino-4-methylbicyclp_i/2,2,27octan !-(NjN-Dimethylaminojbicyclo^a^octan l-Amino-^-ir.ethylbicyclo/^^g/octan !-(N-Methylaminojbicyclo/^^ig/octan

ctan .

u 9 a

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l-N-Äthylamino^-methylbicyclo/ä^g/octan

Nach einem weiteren Kennzeichen betrifft die Erfindung die Herstellung einer Klasse von neuen Derivaten einiger Verbindungen der Forir.el (l), in denen R^

v2)

ist, und in denen Rg und R_ gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen sind, und in denen Rg und R₇ unter Bildung eines zweiwertigen Alkylenrestes der Formel -(CHg)_n- aneinander gebunden sein können, wobei η eine positive ganze Zahl von 4 bis 6 ist. Von den Verbindungen dieser Formel werden solche bevorzugt, in denen R ein Alkylrest mit insbesondere 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl und Kthyl, ist. Rg und Ej sind vorzugsweise Methyl oder Äthyl.

Die vorstehend beschriebenen Verbindungen können in verschiedener Weise hergestellt werden. Das 1-Aminobicyclo-/2,2,27octan lässt sich leicht durch Ammonisierung von l^-Dijodbicyclo/^^i^/octan bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck herstellen. Das 1,4-Dijodderivat wird seinerseits durch Erhitzen von l^-Dihydroxybicyclo/?^,^/-octan mit überschüssiger Jodwasserstoffsäure erhalten. Die 1,4-Dihydroxyverbindung wird aus handelsüblichem Perchlorcuinalin durch Erhitzen unter Ä'thylendruck unter Bildung von l,2,3,4-Tetrachlorbicyclo/2~,2,2/octen-2, katalytische Hydrierung des letzteren unter Bildung von 1,4-Dichlorbicyclo/2,2,27octan und Erhitzen des letzteren in Gegenwart von Kupfer(I)-oxyd und metallischem Eisen unter Bildung der 1,4-Dihydroxyverbindung hergestellt.

Wenn.als Substituent R ein Alkylrest gewünscht wird, so kann diese Klasse von l-Amino-4-alkylbicyclo/^,2,27octanen durch Umsetzung von Äthylen mit der entsprechend; substi-

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tuierten 4-Alkylcyclohexadien-l,3-carbonsKure und anschliessende Hydrierung der erhaltenen ^-Alkylbicyclo/IF,2,2/-Octen-2-carbonsäure zur 4-Alkylbicyclo-/2,2_J27octancarbonsaure hergestellt werden. Die letztere wird nach der Schmidt'sehen Methode in l-Amino-4-alkylbicyclo^2,2,27-octan umgewandelt. Auf diese Weise wird beispielsweise Dihydrohuminsäure (^-Isopropylcyclohexadien-l,3-carbonsäure) zur Herstellung von l-Amono-4-isopropylbicyclo-/2,2,2/octan verwendet.

Ein oder beide Wasserstoffatome des 1-Aminostickstoffs des l-Aminobicyclo/SJ^ci/octans oder der 4-Alkyl-l-aminobicyclo/2,2,27octane kann durch Alkyl ersetzt werden. Dies erfolgt am einfachsten durch Acylierung, beispielsweise mit einem Aeylhalogenid, unter Bildung eines 1-Acylaminobicyclo/2,2,;27octans, das dann zum 1-N-Alkylaminobicyclo- ^2,2,2/octan reduziert wird. Ein ausgezeichnetes Reduktionsmittel zu diesem Zweck ist Lithiumaluminiumhydrid, Jedoch kann die Reduktion auch durch katalytische Hydrierung oder beliebige andere Weise erfolgen. Die 1-N-Alkylaminobicyclo-/2,2,27octane und 4-Alkyl-l-N-alkylaminobicyclo_i/2,2,2_7-octane können erneut acyliert und zu den Ι,Ν,Ν-Dialkylaininoverbindungen reduziert werden. Auf diese Weise können verschiedene Alkylreste angelagert werden. Eeispielsv;eise wird durch Reduktion von l-Acetamidobicyclo^^^/octan, anschließende Umsetzung des Produkts mit Butyrylchlorid und Reduktion die 1-'N-Butyl-N-äthylamino)-Verbindung erhalten. Bei Verwendung von Acetylchlorid wird als Produkt natürlich 1-(N,N-Diäthylamino)bicyclo/2~,2,27oc jan erhalten, in dem die Alkylreste gleich sind.

Zwar ist die Formylierung der Aminoverbindung mit anschließender Reduktion eine Möglichkeit zur Herstellung von N-Methylaminoverbindungen (siehe Eeispiel T) > Jaäoch können diese auch durch Verwendung von N-Kethylacetamid in einer Modifikation der Ritterschen Reaktion erhalten werden. In Beispiel 4 wird diese Reaktion zur Umwandlung von ^-Kethylbicyclo/I^^octanol-l in l-Acetamido-^-methyl-. 909827/U98

bicyc:io/2,2,27octan durch Einwirkung von Acetonitril und Schwefelsäure verwendet. In-Eeispiel 6 wird 1-Brombicyclo-/2,2,2/00tan unter Verwendung'von N-Methylacetamid und Silbersulfat in l-N-Methylacetamidobicyclo/2\2,27octan umgewandelt. Durch Entfernung des Acetylrestes durch alkalische Hydrolyse wird l-N-Kethylaminobicyclo/2,2,2/-octan erhalten. Dieses kann durch Acylierung und Reduktion in die l-i'N-Kethyl-N-allcylamino)bicyclo^,2_f27octane umgewandelt werden.

Anstelle von N-Methylacetamid kann bei der Ritter'sehen Reaktion ein cyclisches Lactam, z.B. Pyrrolidinon-2, verwendet werden. Das erhaltene N-^Bieyclo^2,2,27-octyl-(li7-lactam kann zu N-/Bicyelo/2,2,2/octyl- 'ijTcycloimin reduziert werden ulehe Eeispiel 1Oj.

Das Verfahren der Acylierung und Reduktion ist zur Herstellung von Verbindungen anwendbar, in denen die Alkylsubstituenten substituiert sind. Durch Acylierung von l-N-Methylaminobieyclo/2,2,27octan mit 3-^ethoxypropionylchlorid und anschließende Reduktion wird 1-/N- 3-Kethoxypropyl )-N-methylamin£7t>icyclo/_2,2,2_/octan erhalten ,siehe Eeispiel 9) . Durch Uirsetzung des Amins oder Monoalkylamins mit einem Dicarbonsäureanhydrid zur N-substituierten Aminoalkansäure mit anschließender Reduktion v/ird die Hydroxyalkylgrup'pe eingeführt. So ergibt die Reduktion von N-/Bicyclo-/2,2,27octyl-;l27aininobc:rrjst;einsäure beispielsweise l-N-'^-Hydroxybutylj-aminobicyclo/^Q^/'octan.

Einige substituierte Alkylaminoverbindungen lassen sich leichter auf anderem V.'ege herstellen. Kydroxyäthyl- und Bis-hydroxyäthylverbindungen werden durch Umsetzung des Amins mit A'thylenoxyd hergestellt _vsiehe Eeispiei l6). Alkoxycarbonylir-ethylverbindungen werden durch Alkylierung mit Alkylchloracetat und einer Base hergestellt. Aminoalkyl-, Alkylaininoalkyl- und Dialkylaminoalkylverbindungen werden durch Alkylierung mit dem entsprechenden Aminoalkylhalogenid und einer Base erhalten (siehe Eeispiei 12),

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jedoch können sie auch durch Eehandlung der entsprechenden Hydroxyalkylverbindung mit einem Thionylhalogenid unter Ersatz der Hydroxylgruppe mit einem Halogen und anschliessenden Ersatz des Halogens durch die Amino-, Älkylaminocder Dialkylaminogruppe durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin hergestellt werden.

In einigen Fällen werden Alkylamino- und Dialkylaminobicyclo/2,2,2_7octane durch Alkylierung mit Alkylierungsmitteln (z.B. Alkylhalogeniden,¹ hergestellt. Beispielsweise wird bei Vervrendung von l-Aminobicyclo/^^jcVoctan mit Methyljodid ein Gemisch einhalten, das 1-N-Methylaminobicyclo/2,2,27octan, l-N,N-Diir.ethylaminobicyclo/.2\2,27-octan (beide als Hydrojodid) und Ι,Ν,Ν,Ν-Triir.ethylbicyclo-/J2,2,27octanammoniumjodid enthält. Diese Verbindungen können in geeigneter Weise durch Eehandlung mit einer Base und anschließende Destillation, fraktionierte Kristallisation und/oder Chromatographie getrennt werden. Diese Arbeitsweise wird weniger bevorzugt als die Methode der Acylierung und Reduktion. Zuweilen wird jedoch die weniger bevorzugte Methode angewendet, da sie weniger Stufen umfasst.

Zur Alkylierung des Aminostickstoffs können A'thylenchlorhydrin und Ä'thylenbromhydrin und Alkoxyalkylhalogenide verwendet werden, wobei die Hydroxyäthyl- und Alkoxyalkylsubstitutionen erhalten werden. Auch diese Reaktionen werden weniger bevorzugt als die Methode der Acylierung und Reduktion, jedoch kann sie in gewissen Fällen bevorzugt werden. Sie stellt einen alternativen Weg zu substituierten Alkylaininobicyclo/ä^i^octanen durch gewöhnliche Alkylierung mit einem substituierten Alkylierungsmittel dar.

Durch Umsetzung mit Benzaldehyd wird die i-Aminoverbindung in das entsprechende Anil, z.B. 1-Eenzylidenaminobicyclo- ^2,2,2/octan, umgewandelt.

Die Verbindungen der Formel (2) werden durch Umsetzung 909827/1498

von Oxydationsmitteln, .wie Wasserstoffperoxyd oder Perbenzoesäure, mit dem entsprechenden I,N,N^pialkylaminobicyclo/2",2,2/octan oder N-^bicyclo/^^c^/octyl- i'ljl/cycloimin hergestellt. Als Medium für die Reaktion mit Wasserstof fperoxyd 'wird gewöhnlich Wasser verwendet. Die Reaktionstemperatur kann im Eereich von 0° oder etwas darunter bis etwa 100⁰C liegen, jedoch werden die Reaktionen gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt.

Gewöhnlich genügt es, 1 Mol Wasserstoffperoxyd pro Mol Amin zu verwenden, jedoch ist ein Überschuß des Peroxyds vorteilhaft und verkürzt die Reaktionsdauer. In diesem Fall ist es zweckmäßig, nach vollendeter Reaktion einen

Überschuß etwaigen Wasserstoffperoxyd/mit Platinfolie zu zersetzen, um die Möglichkeit auszuschalten, daß sich Wasserstoffperoxyd während der anschließenden Einengungsstufen in explosiver Konzentration anreichert. Die Konzentration des Wasserstoffperoxyds im Reaktionsir.edium sollte 10 bis 40 Gew.-% betragen, jedoch kann bei Konzentrationen von J> bis 90$ gearbeitet werden. In vielen Fällen ist eine Wasserstoffperoxydkonzentration von J>Q% am vorteilhaftesten

Wirtschaftliche Erwägungen und der Wunsch, überschüssiges Peroxyd zu vermeiden in Verbindung mit dem Erfordernis, das Reaktionsgemisch ziemlich dünnflüssig zu halten, machen zuweilen die Verwendung eines inerten Verdünnungsmittels, wie Methanol, notwendig.

Perbenzoesäure ist in Wasser sehr schwer löslich, obwohl sie bei Eerührung mit Wasser flüssig wird. Es ist somit zweckmäßig, Reaktionen mit Perbenzoesäure in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Eenzol, Toluol, Diäthyläther, Methanol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u.dgl., durchzuführen.

Die gleichen Reaktionstemperaturen wie bei Wasserstoffperoxyd sind am vorteilhaftesten, jedoch sind die Reaktionstemperaturen an sich nur durch die Gefrier- und Siedepunkte begrenzt.

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• Sowohl bei Vervrendung von Wasserstoffperoxyd als auch Perbenzoesäure hängen die Reaktionszeiten von den angewendeten Temperaturen ab, jedoch liegen sie im allgemeinen zwischen 30 Minuten und 3 Tagen. Eei Raumtemperatur ist die Reaktion gewöhnlich in 2 Tagen vollendet. Aus wirtschaftlichen Gründen lasse sich diese Zeit auf etwa 6 Stunden verkürzen, indem die Reaktion bei 55°C durchgeführt wird.

Die folgenden Verbindungen sowie ihre Salze seien als repräsentative Eeispiele für gemäß der Erfindung hergestellte Produkte genannt.

1 -Aminobicyclo/c?, 2,2/octan

l-N-Kethylaminobieyclo/2~,2,27octan l-;N,N-Dimethylamino)bicyclo/2,2,2/octan l-N-Hexylaminobicyclo/2~,2,27octan

l-N-Isoamylaminobicyclo/?,2,2/octan l-N-.;i-Kethylpentyl)aminobicyclo/2,2,2/octan l-N-^i-Diir.ethylbutyl^aminobicyclo/I^^octan 1- iNiN-Dihexylamino'jbicyclo^^jg/octan !-(NjN-Diisohexylamino^bicyclo/^, 2,2_7octan l-i.N,N-Di-('l-ir.ethylpentyl)amino£bicyclo/~2,2_J27octan 1-^N.N-Di-_v'l_fl-diir.ethylbutyl)amin^bicyclo/2,2,27octan l-N-fHydroxyir.ethylJaminobicyclo/^, 2,2_7octan l-N-(Kethoxymethyl)aminobicyclo/2,2,27octan 1 -N- (Kthoxymethyl jaininobicyclo/?,2,2/octan 1 -N- (Aniincttetby^aminobicyclo/?, 2,2/octan 1-N- (N V-Kethylaminoir.ethyljaminobicyclo/^^,2/octan l-N-(N'-Butylaminoir.ethyl)aminobicyclo/2,2,27octan l-N-(N'-Isobutylaminoir.ethyl)aminobicyclo/2",2_J27octan l~^N~i_ l-Methylpropyl)aminomethyl7aminobicyclo_J/2^_i2_J2__>7octan 1 -N- (N' -tert. -Butylaniinoir.ethyl )aminobicyclo/2,2,2/octan l-N-fN^N'-jöimethylarainon-ethyljaniinobicyclo/l'^ig/octan l-N-iN'-Butyl-N'-iKethylaminomethylJaminobicyclo/^^i^octan ' 1-N- (N' ,N' -Dibutylaminoir.ethyl)aminobicyclo^ 2,27octan 1-N- (N' ,N V-DiisobutylarainomethylJaminobicyclo/^^^octan 1-N-^N' ,N' -Di- (l-rcethylpentyl'iarninoniethyl/aminobicyclo-

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/2,2,2/octan

1_N-/N',N'-Di-(tert.-butyl !aminoir.ethylVaminobicyclo/1,2,27-

1 -N- _V'6-Hydroxyhexyl)aminobicyclo/2,2,2/octan

1-N-(6-Kethoxyhexyl)aminobicyclo/2, 2,^7octan 1-N-ip-Kethoxyhexyl!aminobicyclo/2,2,27octan 1-N-(6-A'thoxyhexyl)aminobicyclo/2,2,2_7octan l-N-(3-2ithoxy-2-ir.ethylpentyl)aminobicyclo/2_i2,27'octan 1-N-(ö-rtniinohexyDamiriobicyclo/^, 2,2/octan 1 -N- (1 -Amino-1 -äthylbutyl) aniinobicyclo/?', 2, Sl/octan 1 -N- (N '-Kethylaminohexyl jaminobicyclo/^, 2,2_7octan 1-N- ;'N '-Eutylaminohexyl iaminobicyclo/P, 2,g7octan l-N-'v'N'-Isobutylaminohexyl.laminobicyclo/I/^.gZocl-an

1-N-(N '-tert.-EutylaminohexyDaminobicyclo/l'^j^/octan 1-N-^N' ,N '-Diir.ethylaminohexylyaminobicyclo/l'^jgTOctan l-N-^-'N'^N'-Diir.ethylamino^hexyl/arninobicyclo/l'^^^octan 1-Ν-·'Ν '-Butyl-N'-ir.ethylaminohexyDaminobicyclo^^jg/octan 1 -N- (¹N ' ,N ' -Dibutylaminohexyl)aminobicyclo/2,2,2/octan 1-N-i'N' ,N'-Diisobutylaminohexyllaminobicyclo/?,2,27'octan 1-N-£N ^! ,N ^!-Di- ■; l-ir.ethylpentylyaminohexyl/aminobicyclo-/2,2,27octan

1-N- (N ' ,N ' -Di-tert.-butylaminohexyl)aminobicyclo/2,2,2/octan Ι-Ν,Ν-Di-ν hydroxyir.e thy 1) aminobicyclo/2,2,2/octan 1 -N,N-Di- 'inethoxyir.eth.yl)aminobicyclo/2,2,2/octan 1,N,N-Di- v.'äthoxytr.ethyl)aminobicyclo/2,2,27octan

l-vN^-Diäthylamino^bicyclo/l'^^/pctanoxyd l-(N-Äthyl-N-ir.ethylamino)bicyclo/2',2,27octanoxyd l-(N-Äthyl-N-hexylamino)bicyclo/2",2,27octanoxyd

J-(N-3utyl-N-ir.ethylamino)bicyclo/2',2,27octanox:/d

l-(N,N-Diisohexylamino)bicyclo/2_J2,27octanoxyd 1- (N,N-Di- (l-ir.ethylpentyljamino/bicyclo/l^^Octanoxyd

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l-_vN,N-Diisobutylamino)bicyclo/^2,27octanoxyd !-(N-Isoamyl-N-ir.ethylamino^icyclo/^^jiyoctanoxyd l-^N,N-Di-;'l,l-diir.ethylbutyl)amin£7bicyclo/2_J2,27octanoxyd N-/Mcyclo/2\2,27octyl->'l.)7pyrrolidinoxyd NVBicyclo/_2,2,2/octyl- . 1)piperidinoxyd

l-iN,N-Diir.ethylaniino)-4-ir.ethylbicyclo_j/2,2,27octanoxyd

1- ^N-Isobutyl-N-ir.ethylaminoj-^-isohexylbicyclo/^^ig/octan oxyd

l-N_iN-Di(N'-ir.ethylaminoir.ethyl)aminobicyclo/2,2,£7octan l-NiN-Di-fN'-butylaminoir.ethyl^aminobicyclo/^^^/octan Ι-Ν,Ν-Di- (N '-butyl-N '-inethylaminorr.ethyljaminobicyclo-

l-N^-Di-lN'^'-dibutylaininotr.ethyljaminobicyclo/^^^/octan N-Chlor-l-aniinobicyclo/l'^ig/octan N-Chlor-N-ir.ethyl-l-air.inobicyclo/^^ig/octan N-Chlor-N-hexyl-l-aminobicyclo/2,2,2_7octan N-Brom-l-aminobicyclo_i/272.,27octan N-Brom-N-ir.ethyl-l-aminobicyclo^^jg/octan N-Brom-N-hexyl-l-aminobicyclo/^^^/octan 1-Formamidobieye10/2,2,2/0ctan
l-N-Methylformamidobicyclo/^^^/octan l-N-Hexylformamidobicyclo/^^^/octan /?, 2,2/octyl-

^^j/ Kethylester N-_Bicyclo/2,2,27octyl-(li7-N-hexylglycin, Kethylester N-_Bieyclo/2,2,27octyl- (ijjglycin, Ä'thylester N-jBicyclo/^^g/octyl-Al}/⁵^⁰⁰⁵¹¹¹' Äthylester N-J~Bicyclo/2,2,27octyl-(lJ7-N-hexylglycin, Kthylester

N-_Bicyclo/2,2,27oetyl-(iy7pyrrolidin λ¹-^Bicyclo/2,2,2/octyl-ClJ/piperidin N-jBieyclo_i/2,2,27octyl-(l}7hexymethylenimin

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1- (N, N-Diäthylamino; ^-ächylcieycxo/^, 2,2/octan N-/^T-Hexylbicyclo/2,2,27octyi-(l}7elycin, Äthylester l-Amino-4-isohexylbicyclo/^, 2,2/octan l-Amino-4-(l-äthylbutyl)bicyclo^2,2,2y'octan 1 -iUnino-4- ( i, 1 -diir.ethylbutyl; bicyclo/2,2,2/octan

Handelsübliches Perchlorcumalin 150 g) wird in einem 400 ciri -Reaktor aus nichtrostendem Stahl unter, einem Äthylendruck von maximal 1000 Atm. langsam auf 17O⁰C erhitzt. Nach 10 Stunden wird das Produkt gekühlt und durch eine kurze Kolonne destilliert (Siedepunkt 135 C/ 5 mm), wobei im wesentlichen reines 1,2,3,4-Tetrachlorbicyclo/2,2,2/octen-2 erhalten wird. Eei der Umkristallisation eineo Teils diecerj Produkts aus Hexan werden weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 95,5 - 96⁰C erhalten.

In fünf Versuchen v/ird je ein Fünftel einer Lösung von 1230 g des i,2,3,4-Tetrachlorbicyclo/2,2,27octen-2 in 11.840 g Äthanol in einem 8 1-Glasreaktor bei 2,8 kg/cm² mit Wasserstoff behandelt, wobei je 4 g Platinoxyd als Katalysator verv:endet werden. Aus den vereinigten Lösungen scheidet sich unmittelbar kristallines l^-Dichlorbicyclo-/ßj2,2/Octan ab. Die Ausbeute beträgt 752 g.Ein aus Hexan umkristallisierter Teil schmilzt bei 233,5-234,5⁰C.

	c_	6	H_	Cl	6
53	,6	6	Ie	39,	4
53	,9	,6	39,

Berechnet für CnH₁₂Cl₂: Gefunden:

In acht Versuchen werden je 50 g 1,4-Dichlorbicyclo-/2",2,2/octan, 60 g Kupfer(ll)-oxyd, 24 g Eisen (Draht oder Nägel) und 200 cnr Kasser in einen 400 cirr-Reaktor aus korrosionsbeständigem Stahl gegeben, der mit einer Vorrichtung zur kräftigen Eev;egung des Inhalts versehen ist. Der Einsatz wird 14 Stunden unter dem Eigendruck bei 2i5°C gehalten. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden die Produkte aus den Versuchen vereinigt und filtriert. Das

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•Filtrat wird kontinuierlich mit Äther extrahiert. Das aus der A'therlösung auskristallisierende weiße Material wird bei HO⁰C. und 0,1 mm Hg sublimiert, wobei 151 g l^-Dihydroxybicyclo/li^jiVoctan erhalten v:erden. Der bei der Filtration erhaltene Feststoff wird getrocknet und kontinuierlich mit Ä'thanol extrahiert, wobei weitere 115 g !,^-DihydroxybicycloA^jcVoctan erhalten werden. Die Gesamtausbeute beträgt 266 g

	C_	9	H_
67	,56	10	,93
67	,81	,00

Ein zweimal aus Xylol umkristallisierter Teil schmilzt bei 282- 283 C. Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergibt Äquivalenz aller an Kohlenstoff gebundenen Wasserstoff atoire. Die Infrarot-Spektralanalyse in Kaliumbromid ergibt starke Absorptionen bei 3210 und 1112 era"¹, die für Hydroxylgruppen typisch sind.

Analvsej_ Eerechnet für CnH₁ j,0_p:

Gefunden:

Eine Lösung von 1 ,4-Dihydroxybicyclo/2,2,2/octan wird 24 Stunden mit einem großen Überschuß Jodwasserstoffsäure auf 150⁰C erhitzt.Anschließend lässt man das Reaktionsgemisch abkühlen, filtriert> wäscht das Produkt mit Wassertrocknet und reinigt 'durch Sublimation bei vermindertem Druck.

Ein Gemisch von 10 g 1,4-Dijodbicyclo/i>,2,27octan und 30 CHi^ Cyclohexan wird in einem Autoklaven 15 Stunden unter einem Ammoniakdruck von 1000 Atm. bei 260°C gehalten. Das Produkt wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei etwa 2,0 g eines braunen Öls erhalten werden (aus dem farblose Kristalle von 1-Arainobicyclo/2,2,2/octan sublimieren, wenn das öl stehen gelassen wird). Das öl wird unter vermindertem Druck in eine Kältefalle destilliert, die mit festem Kohlendioxyd gekühlt wird. Das erhaltene Gemisch aus Flüssigkeit und Feststoff wird unter vermindertem Druck destilliert, v/obei ein farbloses öl (Siedepunkt 120-121°C/200 mm Hg) erhalten wird,

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das zu einer durchscheinenden kristallinen Masse erstarre, die bei etwa. 120⁰C sublimiert.' Das Produkt hat im Infrarotspektrum starke Peaks bei 3300, 3260, 3190 ,Schulter;, 2660 ischwach), 16OO (breit, mittel), 1452, 1375* 1343, 1327 (schwach;, 1254, 1132, 11O8 'schwach', iOpi, 1019 (schwach*', 988, 965 (schwach), 908 und 8i2 cnf^.JDas kernmagneticche Resonanzspektrum (in CCl^' zeigt CH.-,-, CH- und NH₂-Absorptionen bei T = 8,48, 7,23 und 9,22. Die Massenspektralanalyse ergibt die Forir.el CgH.-N.

Eerechnet für CgH₁₅N: 12,08 11,19

Gefunden: 12,10 11,23

12,24 11,36

Eie Verbindung reagiert leicht mit dem Kohlendioxyd der Luft.

Kenn 20 g 1,4-Di jodbicyclo/2,2,27oetan, 20 g Eisen ; Ulioxyd und 100 cn? Cyclohexan unter einem Ammoniakdruck von 1000 Atm. auf 260°C erhitzt werden, wird dao gleiche Produkt erhalten.

Ein Kolben, der eine Lccung von 5»00 g Bicyclo/_2_J2,2_i/-octan-i-carbonsäure -Grob u.Mitarb., Kelv.Chim.Acta 4j_, II9I (1958)) in 100 ciri Chloroform und 30 cnr Schv.-efelsäure enthält, wird in einem bei 45 C gehaltenen Ölbad erwärmt, wobei insgesamt 3*23 g Natriumazid in kleinen Portionen über einen Zeitraum von einer Stunde zugegeten werden. Die erhaltene Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit ?\ther gewaschen und unter starkem Kühlen versichtig mit überschüssigem wäßrigem Natriumhydroxyd behandelt. Die erhaltene Lösung wird kontinuierlich mit Äther e-xtrahiert. Die Ätherschicht v/ird vorsichtig mit Natriumhydroxydgranulat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck in eine mit festem Kohlendioxyd gekühlte

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~^~ U68759

Kältefalle destilliert, wobei 3>O g weißes, kristallines l-Aininobicyclo/^^j^octan erhalten wird, dessen Infrarotspektrum mit dem des in Eeispiel 1 beschriebenen Produkts identisch ist. Schmelzpunkt l4i,b - ⁰

Ein Gemisch von 78,2 g a-Terpinen und 1 g Phenthiazin wird in einen mit Silber ausgekleideten l80 cirr-Autoklaven gegeben. Das Gemisch wird unter einem Äthylendruck von 2000 Atm. auf l80°C erhitzt. Das Produkt wird mit dem Produkt aus einem anderen, gleichen Versuch vereinigt, bei dem 40,7 g a-Terpinen und 1 g Phenthiazin in der gleichen Weise behandelt wurden. Das Gemisch wird durch eine 23 cm-Helipak-Kolonne destilliert, wobei 29,5 g Vorlauf und 60",9 g l-Methyl-4-isopropylbicyclo/T,2,27octen-2 vom Siedepunkt 92-94°C/25 mm erhalten werden. n"_D ⁵ = i,47l8. Der Vorlauf wird mit 0,5 g Phenthiazin zusamir.engegeten und unter einem Ä'thylendruck von 2000 Atm. auf 200° erhitzt. Durch Destillation dieses letztgenannten Produkts werden weitere 24,2 g l-Methyl-4-isopropylbicyclo/2,2,27octen-2 vom Siedepunkt 91-92°C/23 mm erhalten. Dia Gesamtausbeute beträgt 64$.

Berechnet für C₁₃H₃₀ 87,7 12,3 Gefunden: 88,0 12,3

Eine Lösung von 15,6 g l-Kethyl-4-isoprppylbicyclo^/2,2,27-octen-2 in Methanol und Ä'ther wird in einer Parr'sehen Apparatur unter Verwendung von 0,1 g Platinoxyd als Katalysator hydriert. Das Produkt wird filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird durch eine 23 cm-Heligrid-Kolonne destilliert, wobei 13,2 g (84$) 1-Kethyl-4-isopropylbicyclo/2,2,27'octan vom Siedepunkt 88-S9°C/l9 mm erhalten werden, ntf 1,4666.

Analyse^.	für C12H	2P: 86 86	C	H	,3 ,4	Molgewicht
Berechnet Gefunden:		,7 ,9	13 13	166 157

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Ein Gemisch von 25 g 4-I>:ethyl-l-isopropylbicyclo/2,?.,2_/-octan, 1Ό0 cn? 70#iger Salpetersäure und 200 cnr Wasser wird J5 Tage am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wird zweimal mit je 75 cnr' Tetrachlorkohlenstoff extrahiert und die organische Schicht abgetrennt. Die Tetrachlorkohlenstoff lösung wird zweimal mit je 50 cnr 5$iger Natriumhydroxydlösung extrahiert. Der alkalische Extrakt wird kurz erwärmt. Zur Entfernung des Lösungsmittels wird Stickstoff durchgeleitet. Die Lösung wird gekühlt und mit Salzsäure angesäuert. Die ausgefällte rohe 4-Kethylbicyclo-/2,2,2/octan-i-carbonsäure wird abfiltriert und wiegt nach Trocknen an der Luft 7.5p g. (Weitere 1,52 g werden durch Eindampfen der neutralen Fraktion gewonnen, die durch Eindampfen der Tetrachlorkohlenstofflösung erhalten wird.) Die Gesamtausbeute an roher Säure beträgt J>6%. Ein Teil wird aus 60$igem Aceton umkristallisiert, wobei farblose Kristalle der Verbindung vom Schmelzpunkt iS^,2 l86,O°C erhalten werden.

9,59-

Das Infrarotspektrum im Fingerabdruckbereich ist dem von Bicyclo/2,2,2/octan-l-carbonsäure sehr ähnlich, weist jedoch die charakteristische isolierte C-CH^-Absorption bei 1375 cm"¹ auf.

Kernmagnetisches Resonanzscektrum:

Tau_ AuGsehen Zuordnung

-1,97 einzeln, scharf -COCH

8,42 'Mitte) symmetrisches -CHp-CHp-A,B -Muster

Analyse:	für	C	10Hl6°2:	71	C_
Eerechnet				71	.39
Gefunden:				71	.32
				.13

9,22 einzeln, scharf -CH

Diese Ergebnisse zeigen, daß keine Umlagerung des Bicyclo-/2,2,2/octankerns unter den Reaktionsbedingungen stattfindet . .

Eine Lösung von 5,05 g ^-M

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BAD ORIGJNAl

- ^ίΊ - Η68759

carbonsäure in 75 cirr Chloroform (mit Wasser gewaschen und

•3 über Calciumchlorid getrocknet) und 20 cm konzentrierter Schwefelsäure wird in einem Kolben gerührt, der in ein bei 50⁰C gehaltenes Ölbad getaucht ist. Innerhalb einer Stunde werden 3,0 g Natriumazid in kleinen Portionen zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei 5O⁰C gehalten und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wird auf 150 g zerstoßenes Eis gegossen. Eine erhebliche Menge an festem ^-Methyl-l-aminobicyclo/^^iVoctansulfat scheidet sich ab und wird abfiltriert. Die organische Schicht wird abgetrennt und verworfen. Restliches Chloroform wird durch eine Extraktion mit Pentan von der wäßrigen Schicht entfernt. Der Feststoff und die wäßrige Schicht werden vereinigt und unter Stickstoff in eine 250 crrr Extraktionsapparatur gegeben. Unter starkem Kühlen und Rühren des Gemisches werden 40 g Natriumhydroxyd als Granulat innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Die alkalische Lösung wird dann 8 Stunden mit Äther kontinuierlich extrahiert. Der Ä"therextrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 3,44 g (82$) 4-Methyl-laminobicyclo^/2,2,2/octan erhalten werden. Nahezu die gesamte Menge des Produkts geht bei 84°C/75 mm über. Das Produkt ist ein farbloses Öl, das bei Kühlung auf -80°C zu einem durchscheinenden Feststoff vom Schmelzpunkt -20 bis -21°C erstarrt.

_c	.63	H	.31	N	06
77	.31	12	.30	10,	75
77	12	9.

Berechnet für CqH,„N: Gefundenι

Das Produkt reagiert schnell mit Kohlendioxyd der Luft unter Bildung eines weißen Feststoffs. Das Infrarotspektrum ist dem von l-Aminobicyclo/_2~,2,27octan sehr ähnlich, zeigt jedoch die erwartete C-CHU-Absorption bei 1375 cm Das kernmagnetische Resonanzspektrum hat folgende Werte ι

Tau Gemessenes Berechnetes Aussehen Zuordnung ^l^I Verhältnis

9.26 3,2 3,0 einzeln, scharf CH-

9.13 2,0 2,0 einzeln -NH

⁸·^{59 12} 9098277^SU98

BADORIGtNAt

Ein Gemisch von 44 g i-Kethylbicyclo/_2_J2>-2/octan-4-ol-2-on (J. Cologne und R. Vuilleir.et, Bull. Soc . chim. France 196i,

■7. -Z.

2235!, 50 cm Hydrazinhydrat, 100 cn. Triethylamin und 100 cnr absolutem Alkohol wird 3,75 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Dann werden 200 cm des Reaktionsgemisches über einen Zeitraum von 5 Stunden atdestilliert. Abschließend lässt man den Inhalt des Kolbens auf Raumtemperatur abkühlen. Die sich abscheidende feuchte Kristallmasse wird mit Eenzol verdünnt,, filtriert und 48 Stunden unter vermindertem Druck bei 50⁰C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 39 g (82$;. Das Produkt wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei 1-Methylbicyclo/2,2,2/octan-4-ol-2-on, Hydrazon, vom Schmelzpunkt II8-121 C mit erneuter Erstarrung und endgültigem Schmelzpunkt von 205-206°C erhalten wird.

AnalysejL Berechnet für C H₁₅N₂O: l6,75# N Gefunden: 16,6% N

Eine Lösung von 4/4O g (0,0262 MoIj 1-Kethylbicyclo-/2,2,2:7octan-4-ol-2-on, 4,0 g Kaliumhydroxyd und 12 Tropfen 95/öigem Hydrazin in 40 cnr Diäthylenglykol wird in einen 100 ciri -Rundkolben gegeben, der mit Rührer, Thermometer und Kühler versehen ist, dessen Austritt zu einer Gasbürette führt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rühren auf l40°C erhitzt, worauf die Temperatur auf 170⁰C erhöht ' und 19 Stunden bei diesem Wert gehalten wird. Während dieser

-7.

Zeit findet stetige Gasentwicklung statt, bis 89O cnr (etwa 0,04 Mol als Stickstoff) aufgefangen sind. Die hellbraune Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt, in 40 cnr Wasser gegossen und die erhaltene Lösung fünfmal mit je 30 cnr Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem dunkelbraunen, gummiartigen Rückstand eingeengt. Dieser wird bei 85⁰C und etwa 20 mm Hg sublimiert. Die Ausbeute beträgt 1,95 g eines farblosen, öligen, kristallinen Feststoffs, nämlich 4-Methylbicyclo/2,2,27octanol-'l. Das

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Infrarotspektrum zeigt die Anwesenheit einer geringen Menge Diäthylenglykol, jedoch eignet sich das Produkt k,ur Verwendung in der nächsten Stufe. Sie Ausbeute beträgt ο'*

Eine Lösung von 1,95 g ^-Kethylbicyclo/^^^Joctanol-l in

•χ
15 cnr Acetonitril wird in ein 20 cm-Reegenzglas gegeben, das mit Kühler und Thermometer versehen "und mit einen! ölbad erhitzt wird. Nach Zugabe von 4,5 S SiLbarsulfat und 3,0 onr konzentrierter Schwefelsäure wird das Gemisch auf 90⁰G erhitzt. Hierbei findet leichter Rückfluß statt. Das Gemisch'wird 8.Stunden am Rückflußkühler erhitzt, heiß filtriert und das Fiitrat in 200 cnr Wasser gegessen. Nach Stehenlassen über Nacht scheiden sich Kristalle ab, die filtriert, mit etwas Wasser gewaschen und in einem Yakv.ur.>Exsiccatcr "eel 0,5 mm über Phosphorpentoxyd getrocknet werden. Die Ausbeute an j.-Acetamido-^-methylbicyclo-/2,2,27cctan vom Schelvpvnkt 1J5,'!-1-15,8⁰C beträgt 0,66 g oder, 26£.

Ein© Lösung vfb 0,66 g l-Acetp.mido-4-ir.ethylbiuy5lo/^,2,27'-octan ysrö 1,26 g pulverförmigem Natriumhydroxyd in 8,5 enr' DiäthyienglykOl wird 6 Stunden unter Rühren bei 170 C ., am RUoiifiuflkUiiler frhitztV 4ann auf Raumtemperatur gekühlt und mitj 2i cm? yi^ßßjßr verdünnt. Das Gemisch v;ird viermal mit je £0 citr^.Jttiiei»-..extrahiert. ."Die Extrakte werden Vff- ^r einigt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum ^Ead von 4o°C) zu einem braunen öl eingeengt. Dieses Öl wird bei*Raumtemperatur unc i mm sublimiert» Die weiße Kruste am kalten Kühler wird in eine Phiole geschabt^ wo sie zu einem klaren, farblosen öl sehirdlEt. Dieses öl wird in 10 cnr *rther gelöst und mit 10 cm"' Wasser ^; extrahiert, das 5 Tropfen konzentrierte Salzsäure enthält. Die wäßrige Schicht wird im Vakuum (Bad von 6O⁰C) zur Trockene eingedampft. Die Feststoffe werden im Vakuum (80⁰C ) getrocknet, wobei 0,11 g Ί-Amine-4-ir.ethyXM cycle-

3::c.:

/2.₃ 2,27c c tar.hydr ο Chlorid in V: ,ötolgev Ausbeute erhalten veräen. Diese Verbinaung hat das gleiche Infrarotspektrum z. die aus is::i xe^.V.2 '-eispiel J hergestellten

309827/1%$®
BAD ORIGINAL

freien Amin erhalten wurde.

Eeispiel_5 ■ .

In einen 250 oir^-Kolben mit Rückflußkühler, Trockenröhrchen und Rührer v/erden 0,10 Mol .l-Acetamido-^-methylbicyclo-/2,2,2/octan (siehe Beispiel 4), 100 cm-⁵ Diäthylenglykoldiir.ethyläther und 5,7 g (0,15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das Gemisch wird in einem ölbad 8 Stunden auf 6O⁰C und abschließend 2 Stunden auf 1-20⁰C erhitzt.Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Die unlöslichen Aluminiumverbindungen werden durch Zusatz einer 20#igen Lösung von Natriumkaiiumtartrat gelöst. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, der Ä'therextrakt mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 50 cm Wasser suspendiert, mit konzentrierter Salzsäure auf einen pjj-Wert von 2 gebracht und die erhaltene Lösung mit Ä'ther extrahiert, um etwaige Spuren von'nicht umgesetztem Ausgangsmaterial zu entfernen. Das Raffinat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei festes l-N-A'thylamino-4-ir.ethylbicyclo^,2,2/octanhydrochiorid erhalten wird.

In einen 500 cm^-Kolben mit Rührer und Troekenröhrchen werden 102 g (l,40 Mol) N-Methylacetamid, 0,386 Mol 1-Brombicyclo^2,2,27octan (C.A.Grob u.Mitarb., Helv.Chim./lcta 4.1, 1191 (1958)) und 121 g (0,388 Mol) Silbersulfat gegeben Wenn das N-Methylacetamid nicht frei von Wasser oder Essigsäure ist, sinken die Ausbeuten erheblich. Hier genügt einfache Destillation bei vermindertem Druck. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde in einem ölbad auf 100°C · erhitzt. Das Produkt wird in 100 cnr kaltes Wasser gegossen Das Gemisch wird mit Kther extrahiert, der mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wird, wobei l-N-Kethylacetamidobicyclo/2%2,,27octan ernalten wird.

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- 21 - -U68759

In einen mit Magnetrührer und Rückflußkühler versehenen ,250 cnP-Kolben werden Ο,ΟβΟ KoI l-N-MethylaoetamidobicyQlo- /2^2,2/oQtanr 12,0 g (0,30 Mol) Natriumhydroxyd und 120 cnr Diäthylenglykol gegeben. Das Gfmisch wird 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und das kalte Produkt in 900cnr "Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei l-N-Methylaminobicyclo-/2~,2,27betan erhalten wird.

Man lässt eine Lösung von 0,10 Mol l-N-Methylaminobioyclo- ^,2,2/Qetan in 46,Jg (1,0 Mol) 98-lOO^iger Ameisensäure l8 Stunden bei Raumtemperatur stehen und engt das Gemisch unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand besteht aus 1-K-Kethylforraamidobicyelo/2,2,2/ostan„-■

l-N-Methylformamidobicyclo^^igToctan v;ird mit Lithiumaluminiurahydrid zu 1-(U,N-Dimethylamino)bicyclop,2_t2/-octan reduziert, indem diese Verbindung anstelle von l-Acetamido-4-methylbicyclo₄/2',2,2/^roctan in 0,10-mQlärer Kenge bei dem in Eeispiel 5 beschriebenen Verfahren verwen det wird. ...

Beispiel 8 ;

Zu einer Lösung von OiIO Mol 1-N-Kethylaminobicyclo-/2,2,2_7octan in 75 cnsr trockenem Pyridin werden unter Rühren tropfenweise 10,6 g (0,10 Mol) n-Butyrylchlo^id in einer solchen ßgschviindigkeit gegeben, daß. .die Temperatur 50⁰C nicht überschreitet. Das Geraisch wird dann eine halbe Stunde ψβ Rückflußkühler erhitzt, gekühlt und in 500 Ialtes Wasser gegossen. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet, wobei' 1-N-Methylbutyramldobicyclo>^,2,27octan erhalten wird.

Eei Verwendung von 0,10 Mol .1-N-Methylbutyramidobieyclo-22,2,27octan anstelle des l-Äcetamido-^-jKethylbicyclb-

von Eeispiel 5 wird l-(N-Eutyl~N-ir.ethyla»iinjo-9O0827/U98

erhalten..

Eeispiel_£

Eei Verwendung von 12,25 g (0,10 Mol) 3-Methoxypropionylchlorid anstelle von 0,10 Mol n-Butyrylchlori^ blR|* 4§|^ 4§f| 3t5ei dem in Beispiel 8 beschriebenen Versuch wird _;i 1-N-Kethyl- (3-!neth.ocypropionamido)bicyclo/2_J2,2/octan erhalten.

Eei Vervrendung von 0,10 Mol l-N-Methyl-(3-ir.ethoxypropionamido)bicyclo/2,2,27octan anstelle des l-Acetamido-^- rcethylbicyclo/2~,2,27octans von Eeispiel 5 wird 1-/N- (3-Kethoxypropyl) -N-inethylamino/bicyclo/?, 2,2/Octan erhalten.

Eeispiel_10

Eei einer Wiederholung des in Eeispiel 6 beschriebenen Versuchs, jedoch unter Verwendung von 119 g {1*^0 Mol) Pyrrolidinon-2 anstelle von 1,40 KoI N-Kethylacetamid, liird N-^icyclo/2',2_f27octyl-(lJ7pyi'rolidinon-2 erhalten.

Eei Vervrendung von 0,10 Mol N-2^Bicyelo/2,2,27octyl-(ll7-pyrrolidinon-2 anstelle des l-Acetamido-4-irethylbicyclo-/2",2,2/OCtans von Eeispiel 5 wird N-/äieyelo^,2,27octyl-(X>7pyrrolidin erhalten.

Beispiel ,-11
In einen 100 cnr-Kolben mit Magnetrührer'und Rückflußkühler

0,050 Mol l-Aπlino-4-llexylbicyclOy/2,2,27όctan, 6*13 g (0,050 Mol) Äthylehloracetat, 5,00 g (0,060 Mol) Natriumbicarbonat und 20 cm Methanol gegeben. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat' zur Trockene eingedampft. 0er,Rückstand wird in 60 cvP In-Salzsäure gelöst und mit 10 cn? 70#iger Perchlorsäure versetzt. Das ausgefällte Perchloratsalz wird filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Die freie Base wird mit !Obigem Natriumhydroxyd regeneriert und zur Entfernung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial destilliert. Die höher-

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H68759

siedende Fraktion besteht aus dem Äthylester von

,2,27'octyl- (ij/glycin.

Eeispiel_12

In einen 100 cm^-Kolben mit Magnetrührer und'Rückfluß kühler werden 0,050 Mol l-N-Kethylaminobicyclo/p^^oefcan,· 0,050 Mol frisch hergestelltes 2-DiäthylaminoäthylChlorid (aus dem Hydrochlorid von 2-Diäthylaminoäthylchlorid durch Neutralisation und Extraktion mit Äther), 5,00 g (Ο,ΟβΟ Mol) Natriumbicarbonat und 20 cnr Methanol gegeben. Das Gemisch wird über Nacht am Rückflußkühler erhitzt und dann in 50 cirr kaltes Kasser gegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1-N-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-irethylaminobicyclo/2,2,27octan erhalten wird.

Beispiel 13

In einen mit Dean-Stark-Wasserabscheider versehenen Kolben werden 0,10 Mol l-Aminobicyclo/2~,2,27octan (siehe Eeispiel 1 und 2), ί5Λ g (0,10 Mol) frisch destillierter Benzaldehyd und 50 cm Toluol gegeben. Die Lösung wird 45 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Toluol wird abgedampft und der Rückstand umkristallisiert, wobei N-/Bicyclo/?,2,2/octyl-(l_y7benzaldimin erhalten wird.

Eeisplel_l4

In einen mit Rührer, Tropftrichter, Kühler und Eisbad versehenen 100 cir^-Dreihalskolben werden 5,00 g 1-Brombicyclo/2**2.27Octan und 20 cirr^ flüssiges HCN gegeben. Dann werden 4 cm ^ konzentrierte Schwefelsäure zugetropft, worauf das Gemisch 4 Stunden gerührt wird. Überschüssiges HCN wird zur gesonderten Verwendung in eine Falle abgedampft. In den Reaktionskolben wird vorsichtig Wasser gegeben. Die Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird sie an Kieselsäure mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert, v;obei l-Formamidobioyclo/^^Zoctan erhalten wird. 909827/U98

Eelspiel_l!5

In einen mit Kühler, Rührer und Thermometer versehenen 300 cnr'-Rundkolben werden 0,10 Mol 1-Brombicyclo^2,2,2_7-octan, 128 g (4,1 Mol) trockenes Formamid, 51,l8 g (0,10 Mol) Silbersulfat und 32 cnr konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und dann gekühlt und mit 300 cnr

■χ

Kasser verdünnt. Das Gemisch wird mit 300 cnr Chloroform extrahiert, das mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus'Cyclohexan und aus Wasser wird l-Formamidobicyclo/^^g/bctan erhalten.

Eeispiel l6

Eine Lösung von 0,5 Mol l-Aminobicyclo/^^^octan in 120 cm Tetrahydrofuran und 30 cm Wasser wird in einen 400 cnr-Autoklaven aus korrosionsbeständigem Stahl gefüllt. in den 5,0 g (0,11 Mol) A'thyienoxyd .eingeführt'werden. Der Autoklav wird 24 Stunden bei 70⁰C gehalten und dann gekühlt und vorsichtig entspannt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit A'ther extrahiert. Der A'therextrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zur Entfernung von nicht umgesetztem l-*Aminobieyclo/2,2,2_7octan bei 100°C/20 nun sublimiert. Der Sublimationsrückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei l-(ß-Hydroxy~ äthyi)-ajninöbicyclo/2",2,27octan erhalten wird.,

Beispiel 17

Eine Suspension von 0,1 Mol l-Aminobicyclo^/SiS/octen in IQO cnr Eisvrasser wird in einen 500 cnr'-Kolben gegeben, der mit mechanischem Rührer» und Thermometer versehen ist. per Kolben'wird in einem Eisbad gekühlt, wobei 142 g einer 5*25#igen Natriumhypochloritlösung (Handelsbezeleimung "Chlorox") so zugegeben werden, daß die Temperatur 10°C nicht Überschreitet..

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-25- H68789

Hach erfolgtem Zusatz wird das Bad entfernt und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Es wird dann dreimal mit Je 50 erar Ither extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Calciumchlorid getrocknet. Die lösung v/ird filtriert und das !lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei N-Chlor-1-Jiminobieyelo/2%2,g7oetan erhalten wird*

BeisjJ.ig.LJ8

Ein Gemisch von Q, 10 Mol i-Jiminobicyclo/2%2,27octan (siehe Beispiel 1) und 9,87 g (0,10 Mol) 38$iger Salzsäure in 100 enr Wasser wird unter -vermindertem Druck bei 60⁰O eingeengt. Das erhaltene Salz, 1-Jüninobicyclo/2%2₅27octan··- hydrochlorid, wird unter vermindertem Druck bei 6Q⁰C getrocknet.

Eer in Beispiel 18 beschriebene Versuch wurde wiederholt, wobei jedoch die nachstehend genannten Reaktionskoraponenton verwendet und die folgenden Produkte erhalten wurden:

Bei- Produkt von Säure Produkt

19" 2 48#ige Bromv/asser- i-iminobicyclo-(0,10 Mol) stoff säure /2,2,27oetan, (0,10MoI) Hydro'Broraid

20 3 85?oige Phosphor- 1-Amino-4-methyl-

(0,10MoI) säure (0,033 Mol) bicyclo/^^^octan,

Phosphat

1-N-Methylamihobicyclo-/2,2,|7oetan, Sulfat

1-(1I,N-Mmothylamino)-bicyclo/2,2,2/bctan, Bitartrat

1-(H,N-Dimethylamine)-bicyclc/2, 2. ^q et an, Sartrat

8. Maleinsäure 1-(N-Eutyl-H-raothyl-(0,10MoI) (0,050 Mol) amino)bieyclo/2~, 2,2/-

oetan, Maleat

25 9 Pcrchlorsäure 1-^-(3--Mothoxypropyl)- "

(0,10 Mol) (0,1OJJoI) N-nothylamino/bicyclc- '

/?,2._2/octan, Pcrciilorat

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6AD ORIGINAL

21	(	ο,	6 10	Mol)	Sehwefölsäure (0,050 Mol)
22	(	0,	7 10	Mol)	V/einsäure (0,10 Mol)
23	(	0,	7 10	Mol)	Weinsäure (0,050 Mol)
24			8		Maleinsäure

Bei- Produkt von Säure

spiel Ee ± sui, el

26 10 Essigsäure (0,10HoI) (0,10LIoI)

27 11 Citronensäure (0,10HoI) (0,033 Mol)

28 12 Citronensäure (0,10MoI) (0,10 KoI)

29 16 Bernsteinsäure (0,10 Mol) (0,050,MoI)

30 2 Mandelsäure (0,10 Mol) (0,10 Mol)

31 3 Milchsäure (0,10 Mol) (Q,TO Mol)

Produkt

U 2, 27-

fli

yQ₁

ociyl-(I^ Acetat *

N-/4-Hexylbicyelo-/27227tl(iX7

y(X

glycinäthyleater, Citrat .

1 -.N-(2-Diäthylaminoäthyl)-W^raothylamino bicyclo/2", 2,2/octan, Dihydrogencitrat

i-(ß-Hydroxyäthyl)-arainolaicyclo/a*, 2,2joctan, Succinat

1 -Jtainobicy clo/2% OG tan, Mandel al;

1 -J\iaino-4-me thylbicyclo/2% 2_? 2/oetan, Iiactat """

Eine Iiösung von 0,20 Mol 1-Arainobicyolo_J/2,2_s27ootanhydrochlorid in 100 cm Waasor wird zu einer Lösung.von 0,10 Mol des Binatriumsülzes von 4,4'-Mothylen-bia(3-nydrQ3iy-2-naphthoesäuro in 500 cm^ Wasser gegeben, Die erhaltene' Fällung wird filtriert, mit Wasser gut gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei daa-Paraoat von ,

j2,^7octan erhalten v/ird-:

Kohlondioxyd wird in eine lösung von 0,10 Mol 1-Arainobioyclo/^y^j^ootan in 100 cet Xthyläther geleitet, bis · die Ausfällung beendet ist» Die Pällung wird filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei das Bicarbonat von 1-Aminobicyclo/2~_s2,27octan erhalten wird*

Beispiel

Eine lösung von 0,1 Mol 1-(lI,H-mmethylamino)bicyclo- £?,2.27octan, 0,1 Mol 30^igem Wasserstoffpero;cyd und

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20 cnr Methanol worden gemischt und 2 lage stehen gelassen. Nach Eindampfen und Umkristallisation aus iColuol wird 1-(N,N-Dimethylamino)bicyclo/li^2,27octanoxyd in guter Ausbeute erhalten»

Eine lösung von 0,1 Mol 1-(lI,n-I/iäthylamino)bicyclo-/2,2.^7o^c"fca^{n un}d 0,1 Mol Perbenzoesäure in 25 cur Benzol wird 6 Stunden auf 50⁰C erhitzt und dann gekühlt und mit 50 cm^ Wasser extrahiert. Die Wassersehicht wird mit 25 cm Benzol gewaschen und unter vermindertem Brück eingeengt, bis die letzten Benzolspuron entfernt sind» Dann wird die wäßrige Lösung über eine Säule eines schwach basischen organischen Anionenaustauschharzos ("Rexyn EG 3") geleitet» um etwaige restliche Benzoesäure zu entfernen. Der Ablauf wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1-(N, N-DiHt hylamino)bicyclo/2, 2.27octanoxyd erhalten wird»

Der in Beispiel 34 beschriebene Versuch wird unter Vorwendung von i-iN-Äthyl-N-hexylaminoibicyclo/I^.^octan und 30 cm³ Methanol wiederholt. Als Produkt wird 1-(lT-Äthyl-N-hexylamino)bicyclo/2,2.270ctanoxyd erhalten.

Der in Beispiel 34 beschriebene Versuch v/ird unter Verwendung von 1-(N-Isoamyi-K-methylamino)-4-niethylbicyclo-/2. 2.27octan und 30 cnr Methanol wiederholt. Als Produkt wird 1-(N-lcoamyl-N-raetbylamino)-4-methylbicyclo/2,2.27-oetanoxyd erhalten.

ler Versuch gemäß Beispiel 37 wird unter Verwendung von N-^Bicyclo/I^j^octyl-CijJpyrrolidin wiederholt, wobei N-JBicyclop, 2 _5<27octyl-( Ij/pyrrolidinoxyd erhalten wird ο

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In den vorstehenden Beispielen' können äquivalente Mengen anderer geeigneter Ausgangsmaterialicn zur Herstellung weiterer, unter die Erfindung fallender Verbindungen einschließlich der vorstehend aufgeführton verwendet werdenο

Die Verbindungen der Formel (1) können bei der antiviralen Behandlung auf jede Vieise vorabfolgt werden, bei der der Y/lrkstoff dem von der Virusinfektion befallenen Bereich im Körper zugeführt wird» Hierzu gehören- natürlich die Bereiehe" vor dem Beginn der Infektion sowie danach„ Beispielsweise kann die Behandlung parenteral, do subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal, erfolgenο Als Alternative oder gleichzeitig sind die Vorbindungen bei oraler Behandlung wirksame Da sie besonders wirksam gegen Infektionen der Atmungswege sind, z.B. gegen Virus-Pneumonio, kann die Behandlung mit Dämpfen oder Spray durch den Mund oder die Nasenwege erfolgen.;

Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind wertvolle Mittel zur Prophylaxe sowie zur Therapie vor Virusinfektionenc

Die Dosierung hängt ab von dem zu bekämpfenden Virus, vom Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Patienten, vom Ausmaß der Infektion, der Art einer etwaigen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der gewünschten Wirkung, Im allgemeinen liegt die Tagesdosis an Wirkstoff zwischen etwa 1 und 50 mg/kg Körpergewicht, jedoch können auch höhere Mengen angewandt werden. Gewöhnlich werden mit Mengen von 1 - 20 mg, vorzugsweise 1-10 mg/kg/ Tag, die auf einmal oder über den Tag verteilt gegeben werden, die gewünschten Ergebnisse erhalten.

Der Wirkstoff der Formel (1) kann in Zubereitungen, λ'/ie Tabletten, Kapseln, Pulvern oder flüssigen lösungen* Suspensionen oder Elixieren zur oralen Applikation oder in ^ flüssigen Lösungen zur parenteralon Anwendung und in· gewissen Fällen in Suspensionen zur parenteralen Anwendung

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BAD OFUGINAt

"(ausgenommen intravenös) vorwendetwerden. Diese Zubereitungen enthalten'den Wirkstoff gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 0,5 Gew_o-$ und höchstens 90 Gev/O-$, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats.

Außer dem Wirkstoff der Formol (1) enthält das Antivirusmittel einen feston oder flüssigen nicht-toxischen pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoff für den Wirkstoff.

Bei einer Ausführungsforra eines gemäß der Erfindung hergestellten Arzneimittels besteht der fento Trägerstoff aus einer Kapsel, die aus gewöhnlicher Gelatine bestehen kann» Die Kapsel enthält etwa 30 - 60 Gew,-$ einer Verbindung der Formol (1) oder (2) und 70 - 40$ eines Trägerstoffs. Bei einer anderen Ausführungsform wird der Wirkstoff mit oder ohne Hilfsstoff tablettiert=, Ferner ist es möglich, den Wirkstoff in ein Pulver einzuarbeiten und als Pulver anzuwenden. Diese Kapseln, Tabletten und Pulver machen gewöhnlich etwa 5 - 95$, vorzugsweise 25 - 90 Gew„-$ aus, Sie enthalten vorzugsweise etwa 5 - 500 mg Wirkstoff, wobei etwa 25 - 250 j"g besonders bevorzugt werden.

Als pharmazeutische Trägerstoffo eignen sich sterile Flüssigkeiten, wie Wasser und Öle, die aus Erdöl erhalten wurden oder tierischen, pflanzlichen oder synthetischen. Ursprungs sind, z.B. Erdnußöl, Sojabohnonöl, Mineralöl, Scsamöl Uodgl« Im allgemeinen werden Wasser, Salz- und wäßrige Dextrosolösungon (Glucose) und ähnliche Zuckerlösungen sowie Glykole, wie propylenglykol oder Polyäthylonglycole, als flüssige Trägerstoffe bevorzugt, insbesondere für injiziorbaro lösungen,, Die sterilen injizierbaren lösungen enthalten gewöhnlich etwa 0,5 - 25$, vorzugsweise etwa 1-10 Gew„-$, des Wirkstoffs,

Die orale Applikation kann in einer Suspension oder in einen Sirup erfolgen, wobei der Wirkstoff gewöhnlich etwa 0,5 - 10$, vorzugsweise 2-5 Gev/o-$, ausmacht. Als pharma-' zeutische Hilfsstoffe können bei diesen Formen wäßrige

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Träger, ζ,B. aromatisches Wasser, Sirupe oder pharmazeiti sche Schleime verwendet worden. Geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe werden von B.Vi. Martin und E P. Cook in "Reramington's Practice of Pharmacy" beschrieben..

Zur weiteren ErlKutcrung worden die folgenden Beispiele gegeben»

Einhoitskapseln werden hergestellt, indem übliche zweiteilige Hartgelatinekapsoln, die je etwa 50 mg wiegen, mit 50 rag pulverförraigom 1-Aminobicyclo/2,2.£7octan als Hydrochloride 125 rag Lactose und 1 mg "Cab-o-sil" gefüllt werden»

Anstelle der in Eeispiol 39 genannten Hartgolatinckapsein werden Y/e ichgelat inekap sein verwendet, Ferner wird das pulverförmigo i-Aminobicycio/2,2.2/octan vorher in Mineral öl gelöst.

Beispiel 39 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß die Γ-osierungseinheit aus 50 mg Wirkstoff, 5 mg Gelatine, 1,5 mg Magnesiumstearat und 100 mg Lactose besteht und nach Vermischung mit einer üblichen Tablettiermaschine zu Tabletten gepresst wird. Es können auch mit geeignetem Überzug versehene Pillen oder Tabletten vorwendet v/erden₅ die den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum langsam freigeben1

Eine parcnterale, injizierbare Zubereitung wird hergestellt; indem 5 Gewc-# des Wirkstoffs gemäß Beispiel■39 in steriler, wäßriger 0,9$iger Salzlösung verrührt werden.

Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind besonders wirksam gegen Schweineinfluenza. Eine wichtige

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BAD ORIGINAL

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Anwendung dor gemäß der Erfindung hergestellton Verbindungen ist somit die Bekämpfung dieser Infektion durch Zugabe eines Wirkstoffs zum Futter der befallenen !Eiere Für die meisten Zwecke wird der Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,0COI .bis 0,1 Gew*-0, vorzugsweise von 0,001 bis 0,02 Gev/o-#, bezogen auf das Gesamtgewicht des aufgenommenen Futters, verwendet.

Die Erfindung bezieht sich ferner auf die Herstellung von Tier-Beifuttermitteln durch Vermischen eines feinvortcilten Tierfuttcmittels mit einem erfindungsgomäß hergestellten Wirkstoffο

Geeignete Futtermittel sind in dem Euch "Feeds and Feeding" von Frank B» Morrison (Morrison Publishing Company of Ithaca, New York 1948, 21»Auflage) beschriebene Die Wahl, des jeweiligen Futters ist natürlich dem Fachmann überlassen und hängt von den Tieren, der Wirtschaftlichkeit, den verfügbaren natürlichen Stoffen, den örtliche^ Eedingungen und der gewünschten Wirkung ab, Besonders wichtig unter diesem Aspekt der Erfindung ist ein Konzentrat, das sich zur Herstellung und zum Vorkauf an Landwirte oder Viehzüchter zwecks Zugabe zum Viehfutter eignet» Diese Konzentrate enthalten gewöhnlich etwa O₅5 bis etwa 95 Gevia-fo des Wirkstoffs zusammen mit einem feinteiligen Feststoff₅ vorzugsweise Mehl, wie Weizen-, Sojabohnen- und" Baumwollsamenmehl» Je nach dem zu behandelnden Tier können als feste Hilfsstoffe gemahlenes Getreide, Holzkohle, Fullercrde, gemahlene Muschelschalen u,dgl- verwendet werden« Geeignet sind auch feinteiliger Attaptilgit und Bentonit, die gleichseitig als feste Dispergiermittel wirken.

Die Futtermittel sowie die vorstehend beschriebenen Konzentrate können natürlich weitere Komponenten von Futtorkonzentraten oder Viehfutter enthalten. Als besonders wichtige Zusatzstoffe kommen Proteine, Kohlehydrate, Fette, \^ritamine, Mineralien, Antibiotika usw_o infrage» Dieser

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Aspekt der Erfindung v/ird durch das folgende Beispiel veranschaulicht.

Ein Schweinefutter wird aus folgenden Bestandteilen
zubereitet:

Hafergrütze 350 kg

Maismehl ' · 1000 kg

' Melasse 100 kg

Sojabohnonmehl 450 kg

5!rockenmagemilch 100 kg

Kalkmehl 20 kg

Dicalciumphosphat 20 kg

Salz und. Spurenmineralien als Gemisch 10 kg

Staiidard-Vitaminvormischung «Lj?i![

2051 kg

Zu diesem lütter v/ird ein Konzentrat aus 50^£/ 1-(N-LIethy 1-amino)Mcyclo/2,2.j27octanhydrochlorid ala Wirkstoff und 50 Gev/o-$ Maismehl in einer solchen Menge gegeben, daß die Wirkstoffmenge 0,015 Gev/„-fj des Gesamtfutters ausmacht =

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Claims (1)

- 33 Patent ans'pr. uch »Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der all> gemeinen Formel I H2C CH, CH, H2C. CH, bzw. von deren Salzen oder von Verbindungen, die sich zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I hydrolysieren lassen, wobei in dieser allgemeinen Formel R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist und R. die folgenden Bedeutungen haben kann:

1.) 2.) 3·)

CH₂) ■ (n eine Zahl von Ψ bis 6)

-NR₂R₃H⁺X"

worin wiederum R₂ eine der folgenden Bedeutungen hat: Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, substituiertes Alkyl mit l bis 6 C-Atomen und folgenden Substituentem

OH, Alkoxy mit 1 bis 2 C-Atomen, -NH₂, -NHR^

wobei

-NR₄R₅, und He gleiche oder verschiedene Alkylreste

mit 1 bis 4 C-Atomen sind und weiterhin R, R₂,Chlor, Brom, Formyl, -CH₂-COOH, -CH₂-COOCH₅ OdBrZ und X~ ein nioht-toxisches Anion bedeuten,

und schliesslich R. noch den Rest

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5·) Ο^κ ' -N

bedeuten kann,

worin Rg und R„ Alkylreste mit l bis 6*C-Atomen sind oder auch zur Gruppe -(CH₂)- (n eine positive ganze Zahl von 4 bis 6) miteinander verbunden sein können,

dadurch gekennzeichnet, dass man

a) 1,4-Diiodobicyclo(2,2,2)octan mit Ammoniak behandelt

oder

b) entsprechende 4-Alkylbicyclo(2,2,2)octancarbonsäuren oder Derivaten davon dem Hoffmann/sehen-, Curtius'sehen- oder Schmidt'schen-Abbau unterwirft oder

c) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₁ -NHp oder -NHRp ist, mit einem geeigneten Acylierungsmittel aeyliert und das Acylamid gegebenenfalls reduziert oder

d) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R -NH₂ oder -NHR₂ ist, mit einem geeigneten Alkylenoxyd, einer Halogenalkancarbonsäure oder ihren Derivaten, einem Alkylhalogenid, Aminoalkylhalogen' de, Hydroxyalkylhalogenid oder AlkoxyalkyInalpgenid umsetzt oder

e) ein entsprechendes l-ol oder l-en der Ritter-Reaktion unterwirft oder

f) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₁ -NHR₂ oder -NRgR, ist und R₂ und/oder R, eine OH-Gruppe enthalten, mit einem Halogenierungsmittel behandelt und anschliessend das Halogen durch -NH₂, -NHR^ oder -NR^R,- ersetzt oder

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Original inspected

g) eine Verbindung der allgemeinen Formel I/ worin R. -NHg ist, mit Benzaldehyd umsetzt oder

h) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R. -NRgFU ist, mit einem Oxydationsmittel behandelt.

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ORIGINAL INSPECTED