AT222803B - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der Tetracyclinantibiotika - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der   Tc1racyclinantibiotika   
Bei der Verwendung eines Antibiotikums des Tetracyclintyps in der Medizin ist die verhältnismässig geringe Wasserlöslichkeit dieser Antibiotika von grossem Nachteil. Als wasserlösliches Derivat wurde z. B. das   Pyrrolidino-methyl-oxytetracyclin   in den Verkehr gebracht. 



   Es wurde nun gefunden, dass man pharmazeutisch sehr vorteilhaft anwendbare neue Derivate der Antibiotika vom Tetracyclintyp herstellen kann, wenn man ein Antibiotikum des Tetracyclintyps (Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin) mit einem Benzoesäurechloridsulfosäurechlorid umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein neutrales Salz überführt. 



   Die so erhaltenen Verbindungen sind wasserlöslich ; sie zeigen die gesamte antibiotische Wirksamkeit des jeweils verwendeten Tetracyclinantibiotikums und sind weniger toxisch als z. B. das Pyrrolidino-me- 
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 venös verabreichbaren Injektionspräparaten verwendet werden. 



   Für das Verfahren wird   als Ausgangsstoff zweckmässig Tetraeyclin oder Oxytetracyclin verwendet.   Die Ausgangsstoffe Tetracyclin, Chlortetracyclin und Oxytetracyclin werden vorteilhaft in Form der freien Base eingesetzt. Man kann aber auch irgendein Salz dieser Antibiotika als Ausgangsstoff gebrauchen. 



   Als Benzoesäurechloridsulfochlorid wird vorzugsweise o-Sulfochloridbenzoesäurechlorid verwendet. 



   Bei der Umsetzung des Antibiotikums mit dem Benzoesäurechloridsulfochlorid entsteht ein wasserlösliches Produkt. Falls der PH-Wert der Lösung des erhaltenen Produktes   ausserhalb   des physiologischen Bereiches liegen sollte, kann das Produkt zur Beseitigung dieser Eigenschaft mit ertspre : henden salzbildenden Verbindungen behandelt werden. Zu diesem Zweck können   z. B.   vorteilhaft Borax oder Glukonatsalze, wie Calciumglukonat, Magnesiumglukonat usw., herangezogen werden. Die wässerigen Lösungen dieser Salze sind besonders vorteilhaft als intravenös injizierbare Präparate anwendbar. 



   Bei der Ausführung des Verfahrens nach der Erfindung, wird das Säurechlorid zweckmässig frisch hergestellt. Das Säurechlorid wird vorteilhaft bei   30-600C   in Reaktion gebracht. Bei einer bevorzugten Arbeitsweise wird das frisch hergestellte   Säurechlorid   nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert, sondern unmittelbar mit dem Antibiotikum umgesetzt. 



   Als Reaktionsmedium wird zweckmässig eine tertiäre organische Base wie   z. B. Pyridin   als Lösungsmittel verwendet. Bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches ist es vorteilhaft, das Pyridin mit irgendeinem bekannten Verfahren (z. B. durch Extraktion mit Äther) zu entfemen. Das zurückgebliebene Produkt wird hierauf aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert, gegebenenfalls nach vorherigem Ansäuern. 



  Ein brauchbares Lösungsmittel für diesen Zweck ist z. B. Methanol. 



   Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen. 



     Beispiel l :   Pyridincarbonsäure   (1   Mol) wird mit Thionylchlorid (8 Mole) bei 40-500C 1-2 Stunden lang erwärmt und dann 10 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird der Überschuss an Thionylchlorid unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. 

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    salzsauremMethanollangsamSchmp : 980C.   Unlöslich in Aceton. 



   Beispiel 4 : 2, 4 g o-Sulfochlorido-benzoesäure-chlorid werden nach dem Verfahren, welches in Beispiel 2 beschrieben wurde, hergestellt und in Pyridin als Lösungsmittel mit 4,8 g Chlortetracyclin wie 
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Beispiel 5 : 0, 305 g   o-Sulfonsäure-benzoes ure-oxytetracyclin-HCl(entspricht   250 mg Oxytetracyclin-HCl) wird unter sterilen Bedingungen in eine Pulverampulle gefüllt. Eine Lösung von 0, 15 g Borax in 10 ml destilliertem Wasser pro inj. wird unter sterilen Bedingungen in eine   Flüssigkeitsampulle   eingeschmolzen. Der Inhalt der beiden Ampullen wird vor dem Gebrauch vermischt, bis eine klare Lösung entsteht ; sodann kann die Lösung parenteral verabreicht werden (i. v. oder i. m.). 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der Tetracyclinantibiotika, dadurch gekennzeichnet, dass man   ein Antibiotikum des Tetracyclintyps,   zweckmässig Tetracyclin oder Oxytetracyclin, mit   einem Benzoesäurechloridsulfosäurechlorid umsetzt   und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein neutrales Salz   überführt.  

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Sulfochlorido-benzoesäurecblorid mit dem Antibiotikum umsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das bei der Reaktion des Säurechlorids und des Antibiotikums erhaltene Produkt mit einem Glukonatsalz oder mit Borax in das entsprechende neutrale Salz überführt.

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als salzbildende Verbindung Calciumglukonat oder Magnesiumglukonat verwendet.