DE1150684B - Verfahren zur Herstellung von tumoraktivem O-Dichloracetyl-DL-serin, seinen Salzen und seinem Methylester - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von tumoraktivem O-Dichloracetyl-DL-serin, seinen Salzen und seinem Methylester

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DE1150684B
DE1150684B DEF34382A DEF0034382A DE1150684B DE 1150684 B DE1150684 B DE 1150684B DE F34382 A DEF34382 A DE F34382A DE F0034382 A DEF0034382 A DE F0034382A DE 1150684 B DE1150684 B DE 1150684B
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Germany
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serine
dichloroacetyl
methyl ester
tumor
salts
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DEF34382A
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Inventor
Irving Levi
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Merck Frosst Canada and Co
Original Assignee
Charles E Frosst and Co
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Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
F 34382 IVb/12q
ANMELDETAG: 7. JULI 1961
BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABEDEK AUSLEGESCHRIFT: 27. JUNI 1963
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der O-Dichloracetylserinderivate folgender allgemeiner Formel I
CI8CH-Co-O-CH2-CH-COOR I
ι
NH2
worin R Wasserstoff, eine Methylgruppe oder ein nichttoxisches Metallion bedeutet.
Erfindungsgemäß werden diese Verbindungen dadurch hergestellt, daß man Serin bzw. seinen Methylester mit einem Dichloracetylierungsmittel, vorzugsweise mit reiner Dichloressigsäure und Halogenwasserstoff oder mit Dichloressigsäureanhydrid, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt. Man kann auch die O-Dichloracetylserinverbindungen in der Weise herstellen, daß man N-Dichloracetylserin mit einer starken anorganischen Säure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umlagert und gegebenenfalls das Verfahrensprodukt in an sich bekannter Weise mit der Methylgruppe verestert.
Das unstabile freie O-Dichloracetyl-serin wird aus dem Reaktionsgemisch durch Bildung des stabilen nichttoxischen Salzes isoliert, indem man eine organische Säure, wie Zitronensäure, Weinsäure, oder eine anorganische Säure, z. B. Chlorwasserstoff, einwirken läßt.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen sind wirksame Mittel gegen Tumore. Sie zeigen gute Wirkung bei Sarcoma 37 und Sarcoma 180 bei Mäusen. Sie können angewendet werden in einer Dosis von etwa 10 bis 100 mg/kg und zeigen eine letale Dosis LD30 von 300 mg/kg, wenn sie intraperitoneal bei Mäusen appliziert werden.
O-Dichloracetyl-serin ebenso wie dessen Methylester weisen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf. Sie können daher in zwei optisch aktiven Formen existieren. Es sei daher ausdrücklich vermerkt, daß die Formel die d-, l- und DL-Form dieser Serinverbindungen umfaßt.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Substanzen können in Verbindung mit den üblichen Trägerstoffen appliziert werden.
Beispiel 1
100 g üL-Serin (1,0 Mol) werden in 500 ecm redestillierter Chloressigsäure in einem 3-1-Dreihalskolben, der mit einem Tropftrichter, einem Thermometer und einem Calciumchloridtrockenrohr versehen ist, gelöst. Die klare Lösung wird in einem Eiswasserbad gekühlt und mit Hilfe eines magnetischen Rührers gerührt. Nun werden 312 g Dichloressigsäure-Verf ahren zur Herstellung
von tumoraktivem O-Dichloracetyl-DL-serin, seinen Salzen und seinem Methylester
Anmelder:
Charles E. Frosst & Co.,
Westmount (Kanada)
Vertreter: Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann, Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 8. August 1960 und 30. Mai 1961
(Nr. 27 407)
Irving Levi, Montreal, Quebec (Kanada),
ist als Erfinder genannt worden
anhydrid (1,3 Mol) mit einer solchen Geschwindigkeit zugefügt, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 32 bis 33° C nicht überschreitet. Der Kolben wurde dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen und das Reaktionsprodukt durch Einleiten eines langsamen Chlorwasserstoffstroms in die Reaktionslösung während einer Stunde in das Chlorwasserstoffsalz übergeführt. Überschüssiger Chlorwasserstoff wurde unter vermindertem Druck entfernt, worauf 1250 ecm wasserfreies Benzol zugefügt und der Kolben gekühlt wurde. Das Produkt kristallisierte in feinen weißen Nadeln aus, das durch Filtrieren, Waschen mit wasserfreiem Benzol, anschließend mit Petroläther (30 bis 6O0C) und Trocknen bei 45° C in einem Vakuumofen isoliert wurde. Die Ausbeute betrug 85 g; der Schmelzpunkt 115 bis bis 120° C. Aus dem Filtrat konnte noch ein zweiter Anteil in einer Menge von 5,4 g gewonnen werden. Das Produkt wurde aus wasserfreiem Aceton-Äther-Gemisch umkristallisiert, wobei reines kristallines O - Dichloracetyl - dl - serinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 126° C in 29,5%iger Ausbeute erhalten wurde. Die Verbindung ist löslich in Wasser, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran und Dioxan, jedoch in Chloroform und Äthylendichlorid unlöslich. Die Analyse ergab für C-H8CLNO4:
C 23,88, H 3,29, N 5,61 «/0.
(Theorie: C 23,78, H 3,19, N 5,55 Vo.)
309 618/266
Beispiel 2
Erne Suspension von 3,0 g DL-Serin (0,286 Mol) in 100 ecm Dichloressigsäure wurde mit Chlorwasserstoff bei 0° C gesättigt, wodurch eine klare Lösung erhalten wurde. Diese wurde 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Zugabe von 100 ecm wasserfreiem Äther bewirkte eine schnelle Kristallisation des Verfahrensprodukts in Form weißer Kristalle. Ausbeute: 5,4 g, entsprechend 72,Γ°/ο der Theorie. Die Infrarotanalyse zeigte eine Kurve, die identisch war mit der des O-Dichloracetyl-DL-serinhydrochlorids, das gemäß Beispiel 1 mit Dichloressigsäureanhydrid in Dichloressigsäure erhalten worden war.
Beispiel 3
2 g feinpulverisiertes N-Dichloracetyl-DL-serin wurden in 100 ecm Äther in einem 200-ccm-Rundkolben suspendiert, worauf ein Strom von Chlor-Wasserstoff mit mittlerer Geschwindigkeit 6V2 Stunden lang in die Suspension geleitet wurde. Über Nacht wurde der Gasstrom unterbrochen und dann nochmals für IV2 Stunden durchgeführt. Von Zeit zu Zeit wurde wasserfreier Äther zugefügt, um das Volumen des Reaktionsgemisches auf gleichem Wert zu halten. Es trat während dieser Reaktion keine merkliche Wärmeentwicklung auf. Die Äthersuspension wurde zur Trockene eingedampft, 75 ecm wasserfreies Äthylacetat zugefügt und der Inhalt des Kolbens etwa V2 Stunde lang erwärmt. Der unlösliche Rückstand des O-Dichloracetyl - dl - serinhydrochlorids wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Äthylacetat und Äther gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 1,65 g entsprechend 70% der Theorie; Schmelzpunkt 125 bis 126° C. Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte eine Kurve, die mit der identisch war, welche man im Produkt des Beispiels 1 erhielt.
Beispiel 4
40
15,5 g DL-Serinmethylester-hydrochlorid (0,1 Mol) wurden unter leichter Erwärmung in 100 ecm Dichloressigsäure in einem 500 ccm-Zweihalskolben, der mit einem Tropftrichter, einem Calciumchloridtrockenrohr und einem magnetischen Rührer versehen war, gelöst. Zur der klaren gerührten Lösung wurden nun 30,0 g Dichloressigsäureanhydrid tropf enweise zugefügt. Die sehr schwache Temperaturerhöhung während dieser 45 Minuten lang dauernden Zugabe wurde nicht kontrolliert. Die Lösung wurde anschließend noch für 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, um die Veresterung zu vervollständigen.
Es wurden dann 100 ecm Diäthyläther hinzugegeben, gefolgt von einer genügend großen Menge Petroläther (30 bis 60° C), um eine feine Trübung zu erreichen, worauf der Kolben 5 Stunden lang gekühlt wurde. Der weiße kristalline Niederschlag des O - Dichloracetyl-DL-serinmethylester-hydrochlorids wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit 50 ecm Äther und dann mit 50 ecm Petroläther gewaschen und im Vakuumofen bei 30 bis 40° C getrocknet. Es wurden 18,8 g in 73,5°/oiger Ausbeute erhalten. Nach Rekristallisieren aus Methanol-Äther-Gemisch erhielt man weiße Nadeln mit Schmelzpunkt von 101 bis 106° C. Die Substanz ist löslich in Wasser, Äthanol und Dioxan, jedoch unlöslich in Äther, Petroläther, Chloroform und Äthylacetat. Die Analyse ergab: N=5,26'°/o, entsprechend einem theoretischen Wert von N=5,25 Vo für C0H10Cl3NO4.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von tumoraktivem O-Dichloracetyl-DL-serin, seinen Salzen und seinem Methylester, dadurch gekennzeichnet, daß man Serin bzw. seinen Methylester mit einem Dichloracetylierungsmittel, vorzugsweise mit reiner Dichloressigsäure und Halogenwasserstoff oder mit Dichloressigsäureanhydrid, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt oder daß man N-Dichloracetyl-serin mit einer starken anorganischen Säure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umlagert und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt in ein Salz überführt oder in an sich bekannter Weise mit der Methylgruppe verestert.
2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man O-Dichloracetyl-DL-serin in an sich bekannter Weise in den Methylester überführt.
Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind ein Prioritätsbeleg und eine Prioritätsrechts-Übertragungs-
erklärung ausgelegt worden.
© 309 618/266 6.63
DEF34382A 1960-08-08 1961-07-07 Verfahren zur Herstellung von tumoraktivem O-Dichloracetyl-DL-serin, seinen Salzen und seinem Methylester Pending DE1150684B (de)

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