Verfahren zur Herstellung von heterocycfischen Verbindungen Es wurde gefunden, dass man zu am Indolstick- stoff substituierten Amiden der Lysergsäure und der Dihydrolysergsäure der Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 eine Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppe, R.., und R, je Wasserstoff, eine Alkyl-, Hydroxy- alkyl-,
Alkoxyalkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylgruppe, oder R., und R3 zusammen eine höchstens fünf Kohlenstoffatome in gerader Kette enthaltende Alky- lenkette und x y die Gruppierung
EMI0001.0027
bedeuten, gelangt,
indem man eine am Indolstick- stoff substituierte Lysergsäure oder Dihydrolyserg- säure der Formel 1I mit Schwefeltrioxyd in ein ge mischtes Anhydrid überführt und dieses mit einem Amin der Formel III umsetzt.
Die praktische Ausführung des Verfahrens ge staltet sich beispielsweise wie folgt: Man löst unter Feuchtigkeitsausschluss 1 Mol eines Alkalisalzes einer Verbindung der Formel II in einer Lösung von 2 Mol Schwefeltrioxyd in Acetonitril oder einem Dialkyl- formamid,
vorzugsweise Dimethylformamid. Das Gemisch lässt man einige Minuten bei einer Tempe ratur zwischen -30 bis -h 20 stehen und versetzt das entstandene gemischte Anhydrid hierauf mit 3 bis 5 Mol eines Amins der Formel 11I, das zweck mässig in Verdünnung mit dem zuerst angewandten Lösungsmittel zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch lässt man anschliessend noch einige Minuten bei der gleichen Temperatur stehen.
Zur Aufarbeitung wird der Schwefeltrioxydkomplex bei tiefer Temperatur durch Zusatz von Wasser zerstört, und die erhaltene mehr oder weniger klare Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, vorzugs- weise mit Essigsäureäthylester, ausgeschüttelt. Nach Trocknen des Essigsäureäthylesterextraktes wird das Lösungsmittel verdampft und das verbleibende Roh produkt durch Chromatographie und/oder Kristalli sation, oder durch Salzbildung mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure gereinigt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Amide der Lysergsäure und der Dihydrolysergsäure sind bei Raumtemperatur zum Teil sehr schön kristallisierte Verbindungen, die mit anorganischen oder orga nischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte Salze bilden. Sie geben mit dem Keller scheu Reagens positive Farbreaktionen.
Es war bekannt, dass man am Indolstickstoff (1-Stellung) substituierte Lysergsäure- oder Dihydro- lySergsäureamide herstellen kann, indem man Lyserg- säure- oder Dihydrolysergsäureamide in flüssigem Ammoniak mit einem Alkaliamid, und die entstan denen Alkalisalze im gleichen Lösungsmittel mit Alkyl-,
Alkenyl- oder Aralkylhalogeniden behandelt. Dieses Verfahren liefert jedoch je nach den ver wendeten Ausgangsmaterialien sehr unterschiedliche Ausbeuten. Dies ist durch die Bildung von Zer setzungsprodukten einerseits und durch die Ent stehung von unerwünschten Nebenprodukten ander seits bedingt.
Unerwünschte Nebenprodukte entstehen vor allem dann, wenn das Molekül der Ausgangssubstan zen noch andere reaktionsfähige Stellen, wie z. B. Hydroxylgruppen oder aktive Wasserstoffatome am Amid-Stickstoff, enthalten. Gelangen nicht hydrierte Lysergsäureamide
EMI0001.0089
als Ausgangsstoffe zur Anwendung, so wird in vielen Fällen auch der Wasserstoff am Kohlenstoff in 8-Stellung des Lysergsäuregerüstes substituiert.
In folge Bildung solcher Nebenprodukte sind häufig zur Isolierung der gewünschten reinen Endprodukte langwierige Reinigungsoperationen, wie vor allem die technisch schwierig durchführbare Adsorptions- chromatographie, notwendig.
Das bekannte Verfahren ist zudem in vielen Fällen auch unwirtschaftlich, weil die technisch schwierige und gelegentlich niedrige Ausbeuten lie fernde Substitution in 1-Stellung in der letzten Ver fahrensstufe der Synthese, also mit kostspieligen Ausgangsmaterialien, durchgeführt werden muss.
Das vorliegende Verfahren ist daher besonders für die technische Herstellung der Verfahrenspro dukte geeignet und gestattet, grosse Mengen dieser Präparate rationell und in guter Ausbeute herzustel len. Hervorzuheben ist dabei die Tatsache, dass aus der gleichen in 1-Stellung substituierten Säure der Formel II mehrere verschiedene Endprodukte her gestellt werden können.
So kann beispielsweise 1-Methyl-D-lysergsäure mit einem Mono- oder Di- alkylamin, mit einem Hydroxylalkylamin, mit einem cycloaliphatischen oder mit einem heterocyclischen Amin umgesetzt werden. Die gleichen Möglichkeiten bieten sich natürlich auch in der Reihe der hydrier ten Lysergsäure
EMI0002.0022
Ein weiterer Vorteil des vorliegenden Verfahrens besteht darin, dass die Ausgangssubstanzen der For mel I leicht zugänglich und relativ billig sind.
Sie können beispielsweise erhalten werden, indem man ein in 1-Stellung substituiertes Mutterkornalkaloid, wie z. B. 1 Methyl-ergotamin oder 1-Methyl-9,10- dihydro-ergotamin, in einem Alkohol mit Barium hydroxyd erhitzt, die Bariumionen mit Schwefelsäure ausfällt und filtriert. Nach Zusatz von Ammoniak und Einengen des Filtrates kristallisiert die ge wünschte, am Indolstickstoff substituierte Säure aus.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestell ten Amide zeichnen sich durch starke Serotonin- hemmende Wirkung aus. Sie sind deshalb zur thera peutischen Verwendung bei arthritischen, allergischen und entzündlichen Erscheinungen geeignet. Ausser dem ist die klinische Verwendung der Verbindungen in solchen Fällen angezeigt, bei denen die Serotonin- Bildung durch das enterochromaffine System (Carci- noid-System) abnorm erhöht ist.
Da Serotonin ein physiologischer Wirkstoff ist, der in den verschie densten Organen und speziell auch im Gehirn vor kommt, eignen sich die Amide auch zur Behandlung von psychischen Erkrankungen. Ausserdem können die Verfahrensprodukte auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten verwendet wer den.
EMI0002.0044
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz punkte sind nicht korrigiert.
<I>Beispiel 1</I> 1-Methyl-D lysergsäure-(+)-butanolamid-(2') Man löst 1,0 g 1 - Methyl- D - lysergsäure und 86 mg Lithiumhydroxyd (89 % ig) unter Schütteln in 150 cm3 abs. Methanol, fügt 0,5g Aktivkohle hinzu, filtriert durch Talk, verdampft das Filtrat zur Trockne und erhitzt anschliessend noch 2 Stunden auf 80 im Hochvakuum.
Das trockene Lithiumsalz der 1-Methyl-D-lysergsäure löst man nun in 30 cm3 Dimethylformamid und versetzt die Lösung bei 0<B>'</B> mit einer Lösung von 547 mg Schwefeltrioxyd in 5,5 cm3 Dimethylformamid. Man hält das Gemisch 10 Minuten bei 0 , kühlt dann auf -10 ab, fügt 1,5 g (+)-Butanolamin-(2) hinzu und hält weitere 10 Minuten bei -10 .
Zur Zersetzung des Schwefel- trioxyd-Komplexes versetzt man nun bei -60 mit 250 cm-' Wasser und schüttelt mit Essigsäureäthyl- ester aus. Beim Verdampfen der über Kaliumcarbo- nat getrockneten Essigsäureäthylesterlösung verbleibt ein Rohprodukt, aus dem das reine 1-Methyl-D- lysergsäure-(+)-butanolamid-(2') in folgender Weise als Bimaleinat abgeschieden wird:
Man löst das Rohprodukt in 5 cms Methanol, fügt eine Lösung von 350 mg Maleinsäure in 2 cm-' Methanol hi<U>nzu</U> und versetzt das spontan kristallisierende Gemisch langsam mit 15 cm3 Äther. Nadeln aus Methanol. Smp. uncharakteristisch, Zers. oberhalb 165'. [a] D = + 40' (c = 0,3 in Wasser).
Kellersche Farbreaktion: blau.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 1-Methyl- D-lysergsäure wird hergestellt, indem man eine methanolische Lösung von 1-Methyl-ergotamin mit Bariumhydroxyd erhitzt, die Bariumionen mit Schwe felsäure ausfällt, nach Filtration mit Ammoniak ver setzt und die Lösung auf ein kleines Volumen ein engt, wobei die 1-Methyl-D-lysergsäure auskristalli siert. Smp. 224 .
<I>Beispiel 2</I> 1-Allyl-D lysergsäure-äthylamid Man löst 1,0 g 1-Allyl-D-lysergsäure (Smp. 209 bis 211') und 88 mg Lithiumhydroxyd (89%ig) unter Schütteln in 150 cms abs. Methanol, fügt 0,5 g Aktivkohle hinzu, filtriert durch Talk, verdampft das Filtrat zur Trockne und erhitzt anschliessend noch 2 Stunden auf 80' im Hochvakuum.
Das trockene Lithiumsalz der 1-Allyl-D-lysergsäure löst man nun in 30 cm3 Dimethylformamid und versetzt die Lö sung bei 0' mit einer Lösung von<B>510</B> mg Schwefel- trioxyd in 5 cm3 Dimethylformamid. Man hält das Gemisch 10 Minuten bei 0', kühlt dann auf -10' ab, fügt 0,72 g wasserfreies Äthylamin hinzu und hält weitere 10 Minuten bei -10'.
Zur Zersetzung des Schwefeltrioxyd-Komplexes versetzt man nun bei -60'' mit 250 cm-' Wasser und schüttelt mit Chloro form aus. Beim Verdampfen der über Kaliumcarbo- nat getrockneten Chloroformlösung verbleibt ein Rohprodukt, das beim Bespritzen mit Essigsäure- äthylesterlösung kristallisiert. Nach einmaliger Kri stallisation aus Essigsäureäthylester/Hexan erhält man farblose Nadeln vom Smp. 169'.
[a] D = -16,5' (c = 0,3 in Pyridin). Aus dem Rohprodukt kann das reine 1-Allyl-D- lysergsäureäthylamid auch als Bimaleinat ausgeschie den werden: Man löst das Rohprodukt in 5 cm3 Me thanol, fügt eine Lösung von 350 mg Maleinsäure in 2 cm3 Methanol hinzu und versetzt das spontan kristallisierende Gemisch langsam mit 15 cm3 Äther. Nadeln aus Methanol. Smp. 190' (Zers.).
Kellersche Farbreaktion: blau.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 1-Allyl-D- lysergsäure wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 1,4 g Natrium in 200 cms flüssigem Ammoniak wird mit Ferrinitrat zum Natriumamid oxydiert, und zu der entfärbten Lösung 5,0 g D-Lysergsäure hinzu gefügt. Nach 5 Minuten versetzt man die Lösung mit einem Gemisch von 10 g Allylbromid und 20 cm3 Äther. Nach weiteren 5 Minuten verdampft man den Ammoniak und nimmt den Rückstand in etwa 100 cm3 Wasser auf.
Anschliessend filtriert man vom Eisenhydroxyd ab, bringt das Filtrat durch Zusatz von Essigsäure auf ein pH von 4-6, dekantiert von der ausgeschiedenen schmierigen 1-Allyl-D-lyserg- säure ab und kristallisiert die Verbindung aus Me thanol um. Smp. 209-211 .
[a] D = + 99' (c = 0,5 in 0,1n Methansulfon- säure).
Kellersche Farbreaktion: graublau. <I>Beispiel 3</I> 1 Äthyl-D-lysergsäure-äthylamid Man löst 2,5 g 1-Äthyl-D-lysergsäure (Smp. 219 bis 220') und 221 mg Lithiumhydroxyd (89 % ig) unter Schütteln in 150 cm3 Methanol, fügt 0,5 g Aktivkohle hinzu, filtriert durch Talk, verdampft das Filtrat zur Trockne und erhitzt anschliessend noch 2 Stunden auf 80' im Hochvakuum.
Das trockene Lithiumsalz der 1 Äthyl-D-lysergsäure löst man nun in 60 cm3 Dimethylformamid und versetzt die Lö sung bei 0' mit 14,7 cm3 einer Schwefeltrioxyd- Dimethylformamid - Komplexlösung (Gehalt 94 mg S03/cm3 Dimethylformamid). Man hält das Gemisch 10 Minuten bei 0', kühlt dann auf -10' ab, fügt 1,91g Äthylamin hinzu und hält weitere 10 Minuten bei -10'.
Zur Zersetzung des Schwefeltrioxydkom- plexes versetzt man nun bei -60' mit 250 cm3 Wasser und schüttelt mit Chloroform aus. Beim Ver dampfen der über Kaliumcarbonat getrockneten Chloroformlösung verbleibt ein Rohprodukt, aus dem das reine 1 Äthyl-D-lysergsäure-äthylamid als Bi- maleinat ausgeschieden wird:
Man löst das Rohpro dukt in 10 cm3 Methanol, fügt eine Lösung von 805 mg Maleinsäure in 5 cm3 Methanol hinzu, und versetzt das spontan kristallisierende Gemisch lang sam mit 15 cm3 Äther.
Nadeln aus Methanol, Smp. 179-180' (Zers.). Kellersche Farbreaktion: blau.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 1-Äthyl- D-lysergsäure wird in analoger Weise wie die 1-Allyl- D-lysergsäure (Beispiel 1, letzter Absatz) aus 5 g D-Lysergsäure, 1,4g Natrium und 12g Äthyljodid in 200 cm3 flüssigem Ammoniak hergestellt. Prismen aus Methanof. Smp. 219-220'.
[a] D = + 113' (c = 0,5 in 0,1n Methansulfon- säure).
Kellersche Farbreaktion: blau. <I>Beispiel 4</I> 1-n-Propyl-D-lysergsäure-(+)-butanolamid-(2') Die Lösung von 2,39g Lithiumsalz der 1-n-Pro- pyl-D-lysergsäure in 30 cm3 Dimethylformamid wird bei 0' mit einer Lösung von 1,2 g Schwefeltrioxyd in 12 cm?, Dimethylformamid versetzt. Man hält das Gemisch 10 Minuten bei 0', fügt dann bei -10' 3,37 g (+)-Butanolamin-(2) hinzu und hält weitere 10 Minuten bei -10'.
Zur Zersetzung des Schwefel trioxyd-Komplexes versetzt man das Reaktions gemisch bei -60' mit 200 cm3 Wasser und schüt telt mit Chloroform aus. Die über Kaliumcarbonat getrocknete Chloroform/Dimethylformamid-Lösung verdampft man sodann bei 40 , am Schluss bei einem Druck von etwa 0,01 mm Hg zur Trockne.
Der Rückstand, das 1-n-Propyl-D-lysergsäure-(+)-butanol- amid-(2'), wird in der folgenden Weise in das kri stallisierte Maleinat übergeführt: Man löst das Amid in 40 em3 Methanol, fügt eine Lösung von 1 g Ma leinsäure in 10 cm3 Methanol hinzu, und versetzt vorsichtig mit etwa 50 cm3 Äther, wobei das 1-n-. Propyl-D-lysergsäure-(+)-butanolamid-(2')-bimaleinat in Form farbloser Nadeln auskristallisiert. Smp. 194 bis 197 .
[a] D = + 36 (c = 0,25 in Wasser). Kellersche Farbreaktion: blau.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 1-n-Propyl- D-lysergsäure wird hergestellt, indem man D-Lyserg- säure in flüssigem Ammoniak mit Natriumamid be handelt und das entstandene Natriumsalz im gleichen Lösungsmittel mit n-Propyljodid umsetzt. Smp. 206 bis 208 .
[a] D = + 102 (c = 0,5 in 0,1n Methansulfon- säure).
Kellersche Farbreaktion: blau. <I>Beispiel 5</I> 1-Allyl-D lysergsäure-cyclopentylamid Man löst 1,1 g 1-Allyl-D-lysergsäure und 86 mg Lithiumhydroxyd (89 % ig) unter Schütteln in 150 cm-' Methanol, fügt 0,5g Aktivkohle hinzu, fil triert durch Talk, verdampft das Filtrat zur Trockne und erhitzt anschliessend 2 Stunden auf 80 im Hochvakuum.
Das trockene Lithiumsalz der 1-Allyl- D-lysergsäure löst man nun in 50 cm3 Dimethyl- formamid und versetzt die Lösung bei 0 mit einer Lösung von 547 mg Schwefeltrioxyd in 5,5 cm3 Di- methylformamid. Man hält das Gemisch 10 Minuten bei 0 , kühlt dann auf -10 ab, fügt 1,5 g Cyclo- pentylamin hinzu und hält weitere 10 Minuten bei -10 .
Zur Zersetzung des Schwefeltrioxydkomplexes versetzt man nun bei -60 mit 250 cm3 Wasser und schüttelt anschliessend mit Essigsäureäthylester aus. Die organische Phase trocknet man über Pottasche, verdampft zur Trockne und chromatographiert den Trockenrückstand an einer Säule von 30 g Alumi niumoxyd.
1-Allyl-D-lysergsäure-cyclopentylamid wird mit Chloroform ins Filtrat gewaschen. Es kristallisiert aus Benzol/Äther in Prismen vom Smp. 148-150 . [a.] D = -65 (c = 0,2 in Pyridin).
Kellersche Farbreaktion: hellbraun bis rosa. Van Urksche Farbreaktion: schwach rosa.