Verfahren zur Herstellung eines schwefelhaltigen Pyridinderivats
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung eines schwefelhaltigen Pyridinderivats der Formel I
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und dessen Salzen.
Die Verbindung list bekannt als Therapeutikum zur Behandlung von cerebralen Rückbildungsprozessen, nervösen Erschöpfungszuständen im Involutionsalter, Entwicklungshemmungen im Kindesalter und anderen cerebralen Insuffizienzen.
Man kennt schon verschiedene Verfahren zur Herstellung des Disulfids I:
Nach den deutschen Patenten 1135460 und 1197 455 lässt sich die Verbindung aus einem Salz des 4,5-Bis -brommethyl-3-hydroxy-2-methylpyridin durch Umsetzung mit einem Alkalixanthogenat und anschliessende Behandlung mit Basen bzw. durch Umsetzung mit einem anorganischen Disulfid herstellen.
Nach anderen bekannten Verfahren (deutsche Patente 1 222062 und 1 227 908) gewinnt man das Disulfid I durch Oxydation von 2-Me thyl -3 - hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl - pyridin bzw. durch Umsetzung der entsprechenden 5-Halo- genmethylverbindung mit einem Disulfid, wobei in den Ausgangsprodukten die Hydroxygruppen z.B. durch Acyl geschützt sind, und durch anschliessende Abspaltung der Schutzgruppen. Ferner kennt man ein Verfahren, nach dem die Verbindung I durch Behandlung von 5-Chlormethyl-3 -hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin mit Thioharnstoff, Alkali und einem Oxydationsmittel erhältlich ist (spanisches Patent 305 156).
Nach einer japanischen Publikation kann das Disulfid auch durch alkalische Behandlung von 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl -2-methyl-5-thiocyanatomethyl-pyridin oder durch Einwirkung von Thioharnstoff, Kaliumjodid oder Ammoniumrhodanid auf 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl -5-thiosulfatomethyl-pyridin in saurer Lösung gewonnen werden (Vitamines [Kyoto], Vol. 30, Nr. 6, Seite 431 (1964)). Aus der japanischen Patentschrift 525 708 ist ferner ein Verfahren bekannt geworden, nach dem aus 2-Methyl-3-hydroxy - 4 - hydroxymethyl - 5 - thiosulfatomethyl-pyridin durch Reaktion mit einem Alkalihydrogensulfid oder einem niederen Alkylmercaptansalz die Verbindung I entsteht.
Von den bekannten Verfahren zur Herstellung des Disulfids I sind nur wenige für die Praxis geeignet, da die Ausbeuten z.T. gering sind und ausserdem die Reinigung der Endprodukte vielfach Schwierigkeiten bereitet.
Der Hauptnachteil bei der Mehrzahl der bekannten Verfahren liegt darin, dass das Endprodukt in unreiner Form anfällt. Da das Disulfid I als Wirkstoff in Arzneimitteln eingesetzt wird, ist die Herstellung einer reinen Verbindung, die möglichst frei von toxischen Nebenprodukten ist, unbedingt erforderlich. Nachteilig ist ferner bei den meisten bekannten Herstellungsverfahren, dass durch die Verwendung von Sulfiden oder Mercaptansalzen, insbesondere bei Arbeiten in saurer Lösung, wie beispielsweise in dem Verfahren der japanischen Patentschrift 525 708, eine erhebliche Geruchsbelästigung auftritt.
Es wurde nun gefunden, dass nach einem neuen technisch einfach zu handhabenden Verfahren die Verbindung I in ausgezeichneter Ausbeute und weitgehend frei von Verunreinigungen hergestellt werden kann.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung des schwefelhaltigen Pyridinderivats der Formel I, das darin besteht, dass man eine 2- Methyl -5- alkalithiosulfatomethyl - pyridin-verbindung der Formel II
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R1 und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Acyl oder zusammen das Radikal
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bedeuten, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl oder gemeinsam eine Alkylidengruppe be deuten oder zusammen mit dem C-Atom einen 5 oder 6gliedrigen Kohlenwasserstoffring bilden, und M ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium oder Kalium bedeutet, mit einem sauren Mittel behandelt und das Reaktionsgemisch anschliessend auf einen neutralen oder gegebenenfalls schwach sauren oder schwach alkalischen pH einstellt.
Falls erwünscht, kann die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze oder quartären Ammoniumsalze übergeführt werden.
Es ist überraschend, dass sich das Disulfid I aus dem Bunte-Salz II durch einfache Säurebehandlung herstellen lässt. Aus der Literatur ist bekannt, dass ein Bunte Salz unter der Einwirkung von Säure kein Disulfid ergibt. (Vgl. Journ. Chem. Soc. 1962, Seite 2172, letzter Absatz.) Es war deshalb nicht vorauszusehen, dass das Disulfid I nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung in hohen Ausbeuten und reiner Form zu erhalten ist.
In den Ausgangsprodukten II des erfindungsgemässen Verfahrens bedeuten die Reste R1 und R2 Wasserstoff oder auch Acyl, insbesondere niederes Acyl, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl. R5 und/oder R4 können Wasserstoff oder auch Alkyl, insbesondere niederes Alkyl mit bis zu 5 C-Atomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder Butyl bedeuten, so dass die Reste R1 und R2 zusammen beispielsweise ein Methylen-, Äthyliden-, n-Propyliden-, Isopropyliden-, Butyliden-, Pentyliden-, Hexyliden-, Heptyliden-, Octylidenoder Nonylidenradikal darstellen. Ausserdem können die Reste R3 und RA auch zusammen unter Bildung eines 5oder 6gliedrigen Ringes, vorzugsweise eines Cyclopentanbzw. Cyclohexanringes, verbunden sein.
Besonders bevorzugt sind Ausgangsprodukte II, in denen R1 und R2 H und M Natrium bedeutet. Die Ausgangsverbindungen II können beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden 5-Halogenmethyl-pyridin-verbindungen mit Alkalithiosulfat hergestellt werden. Es ist nicht erforderlich, die so hergestellten Ausgangsprodukte zu isolieren.
Vielmehr können diese auch in einer Lösung direkt durch Zusatz eines sauren Mittels nach dem Verfahren der Erfindung in das Endprodukt I bzw. dessen Salze übergeführt werden.
Als saure Mittel können in dem erfindungsgemässen Verfahren anorganische oder organische Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Mono- oder Disulfonsäuren, z.B. Benzolsulfonsäuren und p-Toluolsulfonsäure verwendet werden. Ferner können gegebenenfalls auch saure Salze bzw. Lewis-Säuren, z.B.
Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid eingesetzt werden.
Bevorzugt sind starke Mineralsäuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, wobei die Chlorwasserstoffsäure am besten geeignet ist.
Im allgemeinen empfiehlt es sich, die saure Verbindung, insbesondere die Säure, in einer Konzentration von etwa 5 bis 20 Gew.-% einzusetzen. Die Reaktionszeiten für eine optimale Umsetzung sind von der jeweils angewandten sauren Verbindung und vor allem von der angewandten Temperatur abhängig. Im allgemeinen hat es sich als zweckmässig erwiesen, die saure Verbindung für eine Zeit von 5 Minuten bis zu mehreren Stunden, beispielsweise bis zu 24 Stunden, auf die Ausgangsprodukte II einwirken zu lassen. Bei höheren Temperaturen, z.B. bei Rückflusstemperatur, ist die Reaktionszeit kürzer, bei niedrigen Temperaturen entsprechend länger.
Zweckmässigerweise wird bei höheren Temperaturen, insbesondere bei Rückflusstemperatur, gearbeitet, um die Reaktionszeit abzukürzen. Man erhält beispielsweise ein sehr reines Endprodukt in sehr hoher Ausbeute, wenn man die Ausgangsprodukte II ca. 15 bis 45 Minuten lang mit verdünnter Salzsäure, insbesondere mit etwa 2-3n Salzsäure am Rückfluss kocht. Ebenfalls zu quantitativem Umsatz gelangt man beispielsweise durch fünfstündige Behandlung der Ausgangsprodukte mit etwa 4n Salzsäure bei 800. Bei einer noch niedrigeren Temperatur von etwa 600 ist eine Reaktionszeit von ca. 1820 Stunden ausreichend für die Erzielung hoher Ausbeuten. Bromwasserstoffsäure wird vorteilhaft in einer Konzentration von etwa 8 Gew.- % z.B. für eine Zeit von etwa 15 bis 45 Minuten bei höherer Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur, angewandt.
Bei Verwendung von Schwefelsäure hat sich eine Säurekonzentration von 15 bis 25 Gew.-% als günstig erwiesen. Bei p-Toluolsulfonsäure empfiehlt sich eine Säurekonzentration von etwa 15 Gew.-% und ca. 1y2 bis 3stündiges Kochen am Rückfluss.
Durch Entnahme von Proben und Titration mit n/10 Jodlösung kann jeweils der Zeitpunkt festgestellt werden, zu dem die Umsätze optimal sind. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf einen schwach sauren, neutralen oder schwach alkalischen pH gebracht. Dies geschieht z.B. durch Zugabe von alkalischen Verbindungen, wie einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, z.B. Kalium-, Natrium-, Calciumhydroxyd oder einem alkalisch reagierenden Salz, z.B. einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat wie Natrium-, Kalium- oder Calciumbicarbonat oder durch Zugabe von Ammoniak.
Zweckmässigerweise wird das Gemisch auf einen pH Wert zwischen 4 und etwa 9 bis 10 eingestellt. Das gewünschte Endprodukt der obigen Formel I fällt hierbei aus und kann in üblicher Weise abgetrennt werden. Bei stärker alkalischem pH geht allerdings das Endprodukt wieder zum Teil in Lösung. Deshalb ist ein pH-Bereich von etwa 4-8, insbesondere ein ungefähr neutraler pH von 6,5-8, für die Ausfällung bevorzugt. Das Endprodukt kann, falls erwünscht, durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise n-Butanol oder Dimethylformamid/Wasser, weiter gereinigt werden.
Gegebenenfalls kann das nach dem neuen Verfahren hergestellte Disulfid I auch in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz oder ein quartäres Ammoniumsalz übergeführt werden. Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze erhält man beispielsweise durch Zusatz von anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder von organischen Säuren wie Alkylsulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, oder p-Toluolsulfonsäure zu der freien Base I. Bevorzugt sind starke Mineralsäuren. Quartäre Ammoniumsalze erhält man durch Zusatz von Alkylhalogeniden, insbesondere Methyl- oder Äthylhalogenide, wie Methyljodid oder Äthylbromid zu der Verbindung I.
Gegebenenfalls kann auch aus einem unerwünschten Säureadditionssalz der Verbindung I die Base freigesetzt und diese, falls erwünscht, in ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt werden.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 93,5 g 5-Chlormethyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin in 500 ml Wasser wird eine Lösung von 124 g Natriumthiosulfat in 500 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Nach 1-lY2stün- digem Erwärmen auf 600C werden 200 ml konzentriertes HC1 zugesetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 1%2 Stunde am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das pH der Lösung mit verdünnter NaOH auf 6-7 eingestellt, das ausgefallene Bis-[3-hydroxy-4-hydroxy methyl-2-methyl-pyridyl - (5)-methyl]-disulfid abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen. Ausbeute 92 g (= 100% der Theorie), F. 2220C (Zersetzung).
Beispiel 2
23,2 g 5-Brommethyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2 -methyl-pyridin werden in 70 ml Wasser suspendiert, mit einer Lösung von 24,8 g Natriumthiosulfat in 130 ml Wasser versetzt und 11/2 Stunden auf 40-450C erwärmt.
Danach werden 50 ml konzentriertes HCl zugesetzt; anschliessend wird das Gemisch 1/2 Stunde am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das pH der Lösung auf 6,5 eingestellt und das ausgefallene Bis-[3-hydroxy-4-hy droxymethyl-2-methyl-pyridyl-(5)-methyl]-disulfid abgesaugt. Ausbeute 17 g, F. 220-2220C (Zersetzung).
Beispiel 3 5 g 3 -Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl-(5)- -methylthiosulfatnatrium werden in 50 ml 4n 112504 30 Minuten am Rückfluss gekocht und nach dem Erkalten neutralisiert. Anschliessend wird das ausgefallene Bis -[3 - hydroxy - 4 - hydroxymethyl-2- methyl-pyridyl-(5)-me thyl]-disulfid abgesaugt. Ausbeute 2,97 g (= 93% der Theorie), F. 220 - 2220C (Zersetzung).
Beispiel 4
10 g 3 -Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- -(5)-methylthiosulfatnatrium werden mit 100 ml 2n HBr 30 Minuten am Rückfluss gekocht und anschliessend neutralisiert. Ausbeute 4,6 g (= 72% der Theorie) Bis-L3- -hydroxy-4-hydroxymethyl-2 - methyl-pyridyl-(5)-methyll- -disulfid, F. 220 - 2220C (Zersetzung).
Beispiel 5
5 g 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl -2- methyl - pyridyl- -(5)-methylthiosulfatnatrium werden in 50 ml 15%iger wässriger p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden am Rückfluss gekocht und anschliessend neutralisiert. Ausbeute 2,85 g (= 89% der Theorie) Bis-[3-hydroxy-4-hydroxymethyl- -2-methyl-pyridyl-(5)-methyl]-disulfid, F. 220-2220C (Zersetzung).
Beispiel 6
6 g 2-Methyl-3-acetoxy-4-acetoxymethyl-pyridyl-(5) -methylthiosulfat-natrium (hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden 5-Brommethyl-pyridin-verbindung mit Natriumthiosulfat) werden in 60 ml 2n Salzsäure 1/2 Stunde am Rückfluss gekocht und anschliessend mit 2n Natronlauge neutralisiert. Das ausgefallene Bis-'[3-hy droxy - 4 - hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl-(5)-methyl]-disulfid wird abgesaugt. Ausbeute 2,8 g (= 85% der Theorie), F. 220 - 2220C (Zersetzung).
Beispiel 7
24 g Natriumthiosulfat werden in 200 ml Wasser gelöst, anschliessend mit 22,8 g 4',5'-Isopropyliden-3-chlormethyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-pyridin (F.
1000C) versetzt und 2 Stunden unter Rühren auf 600C erwärmt. Die Lösung wird mit 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und anschliessend 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird der pH der Lösung mit verdünnter Natronlauge auf 6-7 eingestellt und das ausgefallene Bis-[3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-me- thyl-pyridyl - (5) - methyl]-disulfid abgesaugt. Ausbeute 17,3 g, F. 220 - 2220 (Zersetzung).
Beispiel 8
5,35 g 4',5'-Cyclohexyliden-3-chlormethyl-5-hydroxy -4-hydroxy-methyl-6-methyl-pyridin werden in 50 ml Wasser suspendiert, hierauf mit 4,5 g Natriumthiosulfat versetzt und unter Rühren 3 Stunden auf 600C erwärmt.
Danach werden 10 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt, anschliessend wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird die saure Lösung - zur Entfernung des abgespaltenen Cyclohexanons - mit Äther extrahiert. Die Lösung wird mit verdünnter Natronlauge neutralisiert und das ausgefallene Bis- [3 -hydroxy -4- hydroxymethyl - 2 - methyl-pyridyl-(5) -methyl]-disulfid abgesaugt. Ausbeute 3,1 g; F. 220 - 2220 (Zersetzung).
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung eines schwefelhaltigen Pyridinderivats der Formel I
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und von dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2-Methyl-5-alkalithiosulfatomethyl-pyridinverbindung der Formel II
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worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Acyl oder zusammen das Radikal
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bedeuten,
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Process for producing a sulfur-containing pyridine derivative
The present invention relates to a new process for the preparation of a sulfur-containing pyridine derivative of the formula I.
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and its salts.
The compound is known as a therapeutic agent for the treatment of cerebral regression processes, nervous states of exhaustion in the involutional age, developmental inhibitions in childhood and other cerebral insufficiencies.
Various processes for the preparation of disulfide I are already known:
According to German patents 1135460 and 1197 455, the compound can be prepared from a salt of 4,5-bis-bromomethyl-3-hydroxy-2-methylpyridine by reaction with an alkali metal oxanthate and subsequent treatment with bases or by reaction with an inorganic disulfide .
According to other known processes (German patents 1 222062 and 1 227 908), the disulfide I is obtained by oxidation of 2-methyl -3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridine or by reacting the corresponding 5-halo gene methyl compound with a disulfide, the hydroxyl groups in the starting materials, for example are protected by acyl, and by subsequent splitting off of the protective groups. A process is also known by which the compound I can be obtained by treating 5-chloromethyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridine with thiourea, alkali and an oxidizing agent (Spanish patent 305 156).
According to a Japanese publication, the disulfide can also be obtained by alkaline treatment of 3-hydroxy-4-hydroxymethyl -2-methyl-5-thiocyanatomethylpyridine or by the action of thiourea, potassium iodide or ammonium thiocyanate on 2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl -5-thiosulfatomethyl-pyridine can be obtained in acidic solution (Vitamines [Kyoto], Vol. 30, No. 6, page 431 (1964)). A process has also become known from Japanese patent specification 525 708 according to which compound I is formed from 2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-thiosulfatomethyl-pyridine by reaction with an alkali hydrogen sulfide or a lower alkyl mercaptan salt.
Of the known processes for the preparation of the disulfide I, only a few are suitable for practice, since the yields are partly are low and, moreover, the cleaning of the end products often causes difficulties.
The main disadvantage of the majority of the known processes is that the end product is obtained in impure form. Since the disulfide I is used as an active ingredient in drugs, it is essential to produce a pure compound that is as free as possible from toxic by-products. A further disadvantage of most of the known manufacturing processes is that the use of sulfides or mercaptan salts, especially when working in acidic solution, such as, for example, in the process of Japanese patent 525 708, results in a considerable odor nuisance.
It has now been found that the compound I can be prepared in excellent yield and largely free of impurities by a new technically easy-to-use process.
The present invention relates to a new process for the preparation of the sulfur-containing pyridine derivative of the formula I, which consists in that a 2-methyl -5-alkali thiosulfatomethyl-pyridine compound of the formula II
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R1 and R are identical or different and are hydrogen,
Acyl or together the radical
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R3 and R4 are identical or different and are hydrogen or alkyl or together be an alkylidene group or together with the C atom form a 5 or 6-membered hydrocarbon ring, and M is an alkali metal, preferably sodium or potassium, treated with an acidic agent and the reaction mixture then adjusts to a neutral or optionally weakly acidic or weakly alkaline pH.
If desired, the compound obtained can be converted into its acid addition salts or quaternary ammonium salts in a manner known per se.
It is surprising that the disulfide I can be produced from the Bunte salt II by a simple acid treatment. It is known from the literature that a Bunte salt does not produce a disulfide under the action of acid. (Cf. Journ. Chem. Soc. 1962, page 2172, last paragraph.) It was therefore not foreseeable that the disulfide I could be obtained in high yields and in pure form by the process of the present invention.
In the starting materials II of the process according to the invention, the radicals R1 and R2 denote hydrogen or else acyl, in particular lower acyl, such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl. R5 and / or R4 can be hydrogen or alkyl, in particular lower alkyl with up to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or butyl, so that the radicals R1 and R2 together, for example, a methylene, Represent ethylidene, n-propylidene, isopropylidene, butylidene, pentylidene, hexylidene, heptylidene, octylidene or nonylidene radical. In addition, the radicals R3 and RA can also be used together to form a 5 or 6-membered ring, preferably a cyclopentane or. Cyclohexane ring.
Starting materials II in which R1 and R2 are H and M are particularly preferred are sodium. The starting compounds II can be prepared, for example, by reacting the corresponding 5-halomethylpyridine compounds with alkali thiosulfate. It is not necessary to isolate the starting products produced in this way.
Rather, these can also be converted directly into the end product I or its salts in a solution by adding an acidic agent according to the process of the invention.
In the process according to the invention, inorganic or organic acids, for example hydrohalic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid or sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid, mono- or disulphonic acids, e.g. Benzenesulfonic acids and p-toluenesulfonic acid can be used. Furthermore, acid salts or Lewis acids, e.g.
Zinc chloride or aluminum chloride can be used.
Strong mineral acids are preferred, especially hydrohalic acids, with hydrochloric acid being the most suitable.
In general, it is advisable to use the acidic compound, in particular the acid, in a concentration of about 5 to 20% by weight. The reaction times for optimal implementation depend on the acidic compound used and, above all, on the temperature used. In general, it has proven to be expedient to allow the acidic compound to act on the starting materials II for a period of from 5 minutes to several hours, for example up to 24 hours. At higher temperatures, e.g. at reflux temperature, the reaction time is shorter, at lower temperatures it is correspondingly longer.
It is expedient to work at higher temperatures, in particular at the reflux temperature, in order to shorten the reaction time. For example, a very pure end product is obtained in a very high yield if the starting materials II are refluxed for about 15 to 45 minutes with dilute hydrochloric acid, in particular with about 2-3N hydrochloric acid. A quantitative conversion can also be achieved, for example, by treating the starting products with about 4N hydrochloric acid at 800 for five hours. At an even lower temperature of about 600, a reaction time of about 1820 hours is sufficient to achieve high yields. Hydrobromic acid is advantageously used in a concentration of about 8% by weight e.g. for a time of about 15 to 45 minutes at a higher temperature, preferably at the boiling point.
When using sulfuric acid, an acid concentration of 15 to 25% by weight has proven to be favorable. In the case of p-toluenesulfonic acid, an acid concentration of about 15% by weight and refluxing for about 1½ to 3 hours is recommended.
By taking samples and titrating with n / 10 iodine solution, the point in time at which the conversions are optimal can be determined. The reaction mixture is then brought to a weakly acidic, neutral or weakly alkaline pH. This happens e.g. by adding alkaline compounds, such as an alkali or alkaline earth hydroxide, e.g. Potassium, sodium, calcium hydroxide or an alkaline reacting salt, e.g. an alkali or alkaline earth carbonate or bicarbonate such as sodium, potassium or calcium bicarbonate or by adding ammonia.
The mixture is expediently adjusted to a pH value between 4 and about 9-10. The desired end product of the above formula I precipitates here and can be separated off in the customary manner. At a more alkaline pH, however, the end product partially goes into solution again. Therefore a pH range of about 4-8, especially an approximately neutral pH of 6.5-8, is preferred for the precipitation. The end product can, if desired, be further purified by recrystallization from a suitable solvent, for example n-butanol or dimethylformamide / water.
If necessary, the disulfide I prepared by the new process can also be converted into an acid addition salt or a quaternary ammonium salt in a manner known per se. Physiologically acceptable acid addition salts are obtained, for example, by adding inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid or organic acids such as alkylsulfonic acids, e.g. Methanesulfonic acid, or p-toluenesulfonic acid to the free base I. Strong mineral acids are preferred. Quaternary ammonium salts are obtained by adding alkyl halides, in particular methyl or ethyl halides, such as methyl iodide or ethyl bromide, to compound I.
If appropriate, the base can also be liberated from an undesired acid addition salt of the compound I and, if desired, this can be converted into another acid addition salt.
example 1
A solution of 124 g of sodium thiosulfate in 500 ml of water is added with stirring to a suspension of 93.5 g of 5-chloromethyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridine in 500 ml of water. After warming for 1½ hours at 60 ° C., 200 ml of concentrated HCl are added. The reaction mixture is then refluxed for 1% for 2 hours. After cooling, the pH of the solution is adjusted to 6-7 with dilute NaOH, and the precipitated bis- [3-hydroxy-4-hydroxy methyl-2-methyl-pyridyl- (5) -methyl] disulfide is filtered off with suction and washed with water and Acetone washed. Yield 92 g (= 100% of theory), mp 2220C (decomposition).
Example 2
23.2 g of 5-bromomethyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridine are suspended in 70 ml of water, a solution of 24.8 g of sodium thiosulfate in 130 ml of water is added and the mixture is heated to 40% for 11/2 hours. 450C heated.
Then 50 ml of concentrated HCl are added; the mixture is then refluxed for 1/2 hour. After cooling, the pH of the solution is adjusted to 6.5 and the precipitated bis- [3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) -methyl] -disulfide is suctioned off. Yield 17 g, mp 220-2220C (decomposition).
Example 3 5 g of 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) - -methylthiosulfate sodium are refluxed in 50 ml of 4N 112504 for 30 minutes and neutralized after cooling. The precipitated bis - [3 - hydroxy - 4 - hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) -methyl] disulfide is then filtered off with suction. Yield 2.97 g (= 93% of theory), mp 220-2220 ° C. (decomposition).
Example 4
10 g of 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) -methylthiosulfate sodium are refluxed with 100 ml of 2N HBr for 30 minutes and then neutralized. Yield 4.6 g (= 72% of theory) bis-L3- -hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) -methyll- disulfide, mp 220-2220C (decomposition).
Example 5
5 g of 3-hydroxy-4-hydroxymethyl -2-methyl-pyridyl- (5) -methylthiosulfate sodium are refluxed for 2 hours in 50 ml of 15% strength aqueous p-toluenesulfonic acid and then neutralized. Yield 2.85 g (= 89% of theory) of bis [3-hydroxy-4-hydroxymethyl--2-methyl-pyridyl- (5) -methyl] disulfide, mp 220-2220C (decomposition).
Example 6
6 g of 2-methyl-3-acetoxy-4-acetoxymethyl-pyridyl (5) -methylthiosulfate sodium (prepared by reacting the corresponding 5-bromomethyl-pyridine compound with sodium thiosulfate) are dissolved in 60 ml of 2N hydrochloric acid for 1/2 hour on Boiled under reflux and then neutralized with 2N sodium hydroxide solution. The precipitated bis - '[3-hydroxy - 4 - hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) -methyl] -disulfide is filtered off with suction. Yield 2.8 g (= 85% of theory), mp 220-2220C (decomposition).
Example 7
24 g of sodium thiosulphate are dissolved in 200 ml of water, then 22.8 g of 4 ', 5'-isopropylidene-3-chloromethyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-pyridine (F.
1000C) and heated to 600C for 2 hours while stirring. The solution is mixed with 50 ml of concentrated hydrochloric acid and then refluxed for 30 minutes. After cooling, the pH of the solution is adjusted to 6-7 with dilute sodium hydroxide solution and the precipitated bis- [3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) -methyl] -disulfide is filtered off with suction. Yield 17.3 g, mp 220-2220 (decomposition).
Example 8
5.35 g of 4 ', 5'-cyclohexylidene-3-chloromethyl-5-hydroxy -4-hydroxymethyl-6-methyl-pyridine are suspended in 50 ml of water, then 4.5 g of sodium thiosulphate are added and, with stirring, 3 Heated to 600C for hours.
10 ml of concentrated hydrochloric acid are then added, and the reaction mixture is then refluxed for 30 minutes. After cooling, the acidic solution is extracted with ether to remove the split off cyclohexanone. The solution is neutralized with dilute sodium hydroxide solution and the precipitated bis [3-hydroxy -4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) -methyl] -disulfide is filtered off with suction. Yield 3.1 g; F. 220-2220 (decomposition).
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of a sulfur-containing pyridine derivative of the formula I.
EMI3.1
and its acid addition salts, characterized in that a 2-methyl-5-alkali thiosulfatomethyl pyridine compound of the formula II
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where R1 and R2 are identical or different and are hydrogen,
Acyl or together the radical
EMI3.3
mean,
** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.