DE1470208C - Process for the preparation of imid azole derivatives and their acid addition salts - Google Patents
Process for the preparation of imid azole derivatives and their acid addition saltsInfo
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Description
i 4/ui 4 / u
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formell:The invention relates to a process for the preparation of compounds of the general formula:
HC-N5.HC-N 5 .
Il /Il /
CH2-CH-OH (I)CH 2 -CH-OH (I)
in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie von deren Additionssalzen mit therapeutisch verwendbaren Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3 bis 6 Mol eines 1,2-Alkylenoxyds der allgemeinen Formel II:in which R is an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms means, as well as their addition salts with therapeutically usable acids, that thereby is characterized in that 3 to 6 mol of a 1,2-alkylene oxide of the general formula II:
CH,CH,
-CH-R-CH-R
v O' v O '
(H)(H)
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit 1 Mol 2-Methyl-5-nitroirnidazol der Formel III:in which R has the meaning given above, with 1 mol of 2-methyl-5-nitroirnidazole of the formula III:
HC-NHC-N
O2N-C-N-'
HO 2 NCN- '
H
V.V.
C-CH3 C-CH 3
(III)(III)
bei Temperaturen zwischen 10 und 50" C in Gegenwart von Ameisensäure umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit Säuren in ihre Salze überführt.at temperatures between 10 and 50 "C in the presence of formic acid and, if appropriate, the compounds obtained in a manner known per se Way converted into their salts by treatment with acids.
Man führt die Kondensation vorteilhaft bei Zimmertemperatur, d. h. bei 20 bis 30" C, durch, doch kann man auch bei einer Temperatur zwischen 10 und'5O0C arbeiten.The condensation is carried advantageously at room temperature, ie at 20 to 30 "C, through, but one can also operate at a temperature between 10 0 C und'5O.
Die Ameisensäure kann in konzentrierter Form oder in mit Wasser oden..irgendeinem anderen geeigneten Lösungsmittel verdünnter Form verwendet werden. Die Säure soll in ausreichender Menge verwendet werden, um das 2-Methyl-5-nitroimidazol bei Zimmertemperatur vollständig zu lösen. Das Alkylenoxyd wird im Überschuß verwendet.The formic acid can be used in concentrated form or in a form diluted with water or any other suitable solvent will. The acid should be used in sufficient quantity to cause the 2-methyl-5-nitroimidazole Completely dissolve at room temperature. The alkylene oxide is used in excess.
Das Kondensationsprodukt wird nach üblichen Abtrennungsmethoden, beispielsweise durch Entfernen des überschüssigen Alkylenoxyds und der das Lösungsmittel bildenden Säure und anschließende Reinigung des Rückstands durch Kristallisation oder durch jedes beliebige andere Verfahren isoliert. Wenn nicht umgesetztes 2-Methyl-5-nitroimidazol vorhanden ist, so kann dieses leicht wiedergewonnen werden.The condensation product is by customary separation methods, for example by removing the excess alkylene oxide and the Solvent-forming acid and subsequent purification of the residue by crystallization or isolated by any other method. When unreacted 2-methyl-5-nitroimidazole is present, it can easily be recovered.
Die Verbindungen der Formel I, die sich durch das Vorhandensein einer 2-Hydroxy-2-alkyläthylkette am Stickstoffatom in 1-Stellung auszeichnen, weisen bemerkenswerte chemotherapeutische Eigenschaften auf und sind insbesondere Amocbicide und Trichomonacide. Ihre trichomonacide Wirksamkeit ist derjenigen von entsprechenden Verbindungen mit 2-HydroxyäthyI- oder 3-Hydroxypropylkctte überlegen. The compounds of formula I, which are characterized by the presence of a 2-hydroxy-2-alkylethyl chain on the nitrogen atom in the 1-position have remarkable chemotherapeutic properties and are especially amocbicides and trichomonacids. Their trichomonacide effectiveness is superior to those of corresponding compounds with 2-HydroxyäthyI- or 3-Hydroxypropylkctte.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Säuren nach an sich bekannten Methoden in Additionssalze übergeführt werden. So können diese Salze" durch Umsetzung einer Säure mit einer Verbindung der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, einem Äther oder einem Keton oder Wasser, hergestellt werden. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt. Die Herstellung der Salze der Verbindungen der Formel I gehört zum Bereich der Erfindung wie die Herstellung der Verbindungen I selbst. Diese Salze können Salze von Mineralsäuren, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, oder Salze von organischen Säuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure,. Benzoesäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Salicylsäure, Methylenbis-ß-hydroxynaphthoesäure, Gentisinsäure, sein.The compounds of the general formula I can be prepared with acids by methods known per se be converted into addition salts. So these salts can "by reacting an acid with a Compound of formula I in a suitable solvent, for example an alcohol, a Ether or a ketone or water. The salt formed falls, if necessary Concentrate its solution, and is separated by filtration or decantation. The production of the salts of the compounds of the formula I belongs to the scope of the invention, as does the preparation of the compounds I themselves. These salts can Salts of mineral acids, for example hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, or Salts of organic acids, for example acetic acid, propionic acid, succinic acid ,. Benzoic acid, Fumaric acid, maleic acid, salicylic acid, methylenebis-ß-hydroxynaphthoic acid, Gentisic acid.
Unter den Verbindungen der Formel I sollen die folgenden besonders genannt sein: l-(2-Hydroxypropyl)-2-methyl-5-nitroimidazol und 1 -(2-Hydroxy - η - butyl) - 2 - methyl - 5 - nitroimidazol sind wegen ihrer trichomonaciden Wirksamkeiten zwei ganz besonders wertvolle Produkte. . !>'■Among the compounds of the formula I, the following should be mentioned in particular: 1- (2-hydroxypropyl) -2-methyl-5-nitroimidazole and 1 - (2-hydroxy - η - butyl) - 2 - methyl - 5 - nitroimidazole two particularly valuable products because of their trichomonacid effects. . !> '■
In der österreichischen Patentschrift 205 028 wird zwar schon, ein Verfahren zur Herstellung von 1 - (3 - Hydroxypropyl) - 2 - methyl - 5 - nitro - imidazolhydrochlorid beschrieben. Nach diesem Verfahren liegt aber die Ausbeute unter Berücksichtigung der zurückgewonnenen Ausgangssubstanz 2-Methyl-5-nitro-imidazol mit etwa 22% erheblich unter den Ausbeuten des erfindungsgemäßen Verfahrens, welche bei etwa 50% liegen. Auch arbeitet man im erfindungsgemäßen- Verfahren bei Raumtemperatur im Gegensatz zu der Reaktionstemperatur in der Größen-Ordnung von 130° C des Verfahrens der obengenannten österreichischen Patentschrift.In the Austrian patent specification 205 028 is already, a method for the production of 1 - (3 - hydroxypropyl) - 2 - methyl - 5 - nitro - imidazole hydrochloride described. According to this procedure but the yield is taking into account the recovered starting substance 2-methyl-5-nitro-imidazole with about 22% significantly below the yields of the process according to the invention, which be around 50%. The process according to the invention is also carried out at room temperature Contrasted with the reaction temperature on the order of 130 ° C of the method of the above Austrian patent specification.
Die folgenden Beispiele erläutern .die verfahrensgemäße Umsetzung.The following examples explain .the process according to Implementation.
Man löst 127 g 2-Methyl-5-nitroimidazol in 1000 ecm 85%iger Ameisensäure. Die Lösung wird auf 13° C abgekühlt, und 290 g Propylenoxyd werden127 g of 2-methyl-5-nitroimidazole are dissolved in 1000 ecm of 85% formic acid. The solution will be cooled to 13 ° C, and 290 g of propylene oxide are
in l'/2 Stunden eingebracht. Während der Zugabe hält man die Temperatur des Mediums ständig bei etwa 14°C. Man läßt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann verdampft man etwa 860 ecm Ameisensäure unter vermindertem Druck (20 mm* Hg). In dem Rückstand kristallisiert ein Produkt aus. Man setzt 100 ecm Wasser zu und saugt die Kristalle ab. Manwäscht mit 200 ecm Wasser und trocknet bis zur Gewichtskonstanz. Man gewinnt 75,5 g 2 - Methyl - 5 - nitroimidazol vom F. — 254 bis 256"C zurück.introduced in 1/2 hours. The temperature of the medium is kept at around 14 ° C. during the addition. It is left to stand overnight at room temperature. About 860 ecm of formic acid is then evaporated off under reduced pressure (20 mm * Hg). A product crystallizes out in the residue. 100 ecm of water are added and the crystals are filtered off with suction. It is washed with 200 ecm of water and dried to constant weight. 75.5 g of 2 - methyl - 5 - nitroimidazole with a temperature of between 254 and 256 ° C. are recovered.
Man vereinigt die Waschwasser und das Filtrat. Dann setzt man langsam 220 ecm K)n-Natronlauge so zu, daß man niemals einen pH-Wert von 9 überschreitet. Nach beendeter Zugabe kristallisiert das Produkt aus. Man läßt über Nacht im Eisschrank stehen und saugt dann· ab. Man wäscht mit 50 ecm Eiswasser und trocknet unter vermindertem Druck (20 mm Hg). Man erhält 41,2 g einer Verbindung vom F. = 72 bis 74"C. Man kristallisiert aus 410 ecm Toluol um und erhält nach Absaugen, Waschen und Trocknen 36 g (48% unter Berücksichtigung der zurückgewonnenen Ausgangssubstanz) l-(2-IIydroxypropyl)-2-methy!-5-nitroimidazol vom F. — 76" CCombine the wash waters and the filtrate. Then 220 ecm K) n sodium hydroxide solution is slowly added so that you never exceed a pH of 9. After the addition has ended, the product crystallizes out. Leave in the refrigerator overnight stand and then sucks off. It is washed with 50 ecm of ice water and dried under reduced pressure (20 mm Hg). 41.2 g of a compound with a melting point of 72 to 74 ° C. are obtained. It is crystallized from 410 ecm Toluene and obtained after suction, washing and drying 36 g (48% taking into account the recovered starting substance) 1- (2-II-hydroxypropyl) -2-methy! -5-nitroimidazole from F. - 76 "C
B e i s ρ i e 1 2B e i s ρ i e 1 2
Man setzt innerhalb von 20 Minuten unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa 10° C 19 g 1,2-Epoxy-n-butan zu einer Lösung von 6,7 g 2-Methyl-5-nitroimidazol in 50 ecm 85%iger Ameisensäure zu und läßt dann 16 Stünden bei gewöhnlicher Temperatur stehen.It is set within 20 minutes while maintaining a temperature of about 10.degree 19 g of 1,2-epoxy-n-butane to a solution of 6.7 g of 2-methyl-5-nitroimidazole in 50 ecm of 85% formic acid and then let it stand for 16 hours at normal temperature.
Man engt unter einem Druck von etwa 30 mm Hg zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 5 ecm Eiswasser auf, filtriert, wäscht den unlöslichen Bestandteil mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält 4,95 g 2-MethyI-5-nitroimidazol zurück. ' .It is concentrated to dryness under a pressure of about 30 mm Hg, the residue is taken up in 5 cm Ice water, filtered, washes the insoluble component with water and dries it. You get 4.95 g of 2-methyl-5-nitroimidazole were returned. '.
Man vereinigt das Filtrat und die Waschwasser, macht sie mit 20 ecm 10n-Natronlauge bis zu pH 8 bis 9 alkalisch und läßt 16 Stunden bei 0°C stehen. Man entfernt einen gebildeten geringen Niederschlag durch Filtrieren und extrahiert dann mit 250 ecm Äther. Nach Trocknen der Ätherextrakte über wasser-„ freiem Kaliumcarbonat und Einengen zur Trockne erhält man ein braunes öl, das 16,3 g wiegt.The filtrate and the washing water are combined, makes it with 20 ecm 10n sodium hydroxide solution up to pH 8 up to 9 alkaline and left to stand at 0 ° C for 16 hours. A slight precipitate formed is removed by filtration and then extracted with 250 ecm of ether. After drying the ether extracts over water " free potassium carbonate and concentration to dryness gives a brown oil which weighs 16.3 g.
Man löst dieses öl wieder in 25 ecm 2,5n-Salz~ säure, wäscht die Lösung mit Äther, macht sie mit 5,5 g Kaliumcarbonat bis zu pH 8 bis 9 alkalisch, extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit 150 ecm Äther, trocknet die Ätherlösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat und engt zur Trockne ein. Man erhält so 10,4 g gelbbraune ölige gereinigte Base.This oil is dissolved again in 25 ecm 2.5N salt ~ acid, washes the solution with ether, makes it alkaline with 5.5 g of potassium carbonate up to pH 8 to 9, extracts the released base with 150 ecm Ether, dry the ethereal solution over anhydrous potassium carbonate and concentrate to dryness. Man thus obtained 10.4 g of yellow-brown, oily, purified base.
Man löst das öl in 10 ecm wasserfreiem Äther und fällt dann das Hydrochlorid in Form einer Schmiere durch Zugabe von 10 ecm einer wasserfreien ätherischen 3,0n-Chlorwasserstofflösung aus. Man wäscht das Hydrochlorid mit Äther, löst es in 10 ecm Wasser und fällt das Pikrat in kristallisierter Form durch Zugabe von 75 ecm einer wäßrigen O,3n-Lithiumpikratlösung aus. Nach Filtrieren, Waschen mit Wasser, Trocknen und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 3,7 g des Pikrats von l-(2-Hydroxy-n-butyl)-2-methyl-5-nitroimidazol in Form eines gelben kristallinen Pulvers vom F. = 133 bis 134" C.The oil is dissolved in 10 ecm anhydrous ether and then the hydrochloride precipitates in the form of a smear by adding 10 ecm of an anhydrous ethereal 3.0N hydrogen chloride solution. The hydrochloride is washed with ether, dissolved in 10 ecm of water and the picrate precipitates in crystallized form Form by adding 75 ecm of an aqueous O, 3N lithium picrate solution. After filtering, Washing with water, drying and recrystallization from ethanol gives 3.7 g of the picrate of 1- (2-Hydroxy-n-butyl) -2-methyl-5-nitroimidazole in the form of a yellow crystalline powder with a melting point of 133 to 134 "C.
Man führt das Pikrat durch Behandlung· mit 25 ecm 2,0n-Salzsäure und Extrahieren der in Freiheit gesetzten Pikrinsäure"mit 250 ecm Nitrobenzol wieder in das Hydrochlorid über. Nach Einengen der wäßrigen Phase zur Trockne erhält man 1,6 g (49,3% unter Berücksichtigung der zurückgewonnencn Ausgangssubstanz) Hydrochlorid des 1-(2-Hydroxy-n-butyl)-2-methyl-5-nitroimidazoIs, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol iri Form eines weißen kristallinen Pulvers vom F. = 157 bis 158" C . vorliegt.The picrate is carried along by treatment 25 ecm 2.0N hydrochloric acid and extracting it in freedom set picric acid "with 250 ecm nitrobenzene again into the hydrochloride. After concentration 1.6 g of the aqueous phase to dryness are obtained (49.3% taking into account the recovered starting substance) hydrochloride of 1- (2-hydroxy-n-butyl) -2-methyl-5-nitroimidazoIs, after recrystallization from isopropanol in the form of a white crystalline powder of m.p. = 157 to 158 "C . is present.
Claims (3)
RCH 2 CH "OH
R.
HO 2 NCN
H
Family
ID=
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