DE2206890A1 - Substituted methoxyamine derivatives, their use and processes for the preparation of substituted methoxyamine derivatives - Google Patents
Substituted methoxyamine derivatives, their use and processes for the preparation of substituted methoxyamine derivativesInfo
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betreffendconcerning
Substituierte Methoxyaminderivata, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung von substituierten Methoxyaminderivaten Substituted methoxyamine derivatives , their use and processes for the preparation of substituted methoxyamine derivatives
Die Erfindung betrifft neue substituierte Methoxyaminderivate, ihre Verwendung, insbesondere als Antihist aninmittel, und ein Verfahren zur Herstellung derselben und anderer substituierten Methoxyaminderivate.The invention relates to new substituted methoxyamine derivatives, their use, especially as antihist anine agents, and a process for the preparation of the same and other substituted ones Methoxyamine derivatives.
Aus dem Fachschrifttum sind mehrere Verfahren, mittels welcher am Sauerstoffatom substituierte Hydroxylamine (im folgenden handelt es sich dabei um substituierte Methoxyamine) aus am Stickstoffatom eine Schutzgruppe aufweisenden Hydroxylaminen hergestellt werden können, bekannt.There are several methods from the technical literature by means of which hydroxylamines (hereinafter they are substituted methoxyamines) from hydroxylamines having a protective group on the nitrogen atom can be produced, known.
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Nach einem seit längerer Zeit bekannten Verfahren (Chem. Ber. 15, 175 [1883J) wird Acetonoxim in Gegenwart von Natriumäthylat in Äthanol mit Benzylchlorid umgesetzt, worauf das erhaltene O-Benzylacetonoxim mit wäßriger Salzsäure zum Sieden erhitzt wird. So wird Benzyloxyaminhydrochlorid erhalten.According to a process that has been known for a long time (Chem. Ber. 15, 175 [1883J), acetone oxime is obtained in the presence of sodium ethylate reacted in ethanol with benzyl chloride, whereupon the O-benzylacetone oxime obtained is heated to boiling with aqueous hydrochloric acid will. Benzyloxyamine hydrochloride is thus obtained.
Nach einem anderen Verfahren (J. Chem. Soc. .195Oi 226) wird Benzhydroxamsäure mit Allylbromid in alkoholischer Kaliumhydroxydlösung in den Allyläther der Benzhydroxamsäure überführt, worauf diese Verbindung unter alkalischen oder sauren Bedingungen zu Allyloxyamin debenzoyliert wird.According to another method (J. Chem. Soc. .195Oi 226) Benzhydroxamic acid is converted with allyl bromide in alcoholic potassium hydroxide solution into the allyl ether of benzhydroxamic acid, whereupon this compound is debenzoylated to allyloxyamine under alkaline or acidic conditions.
Nach einem dritten Verfahren (HeIv. Chim. Acta 4£, 1381According to a third method (HeIv. Chim. Acta 4 £, 1381
wird N-Hydroxyurethan in Gegenwart von Natriumäthylat in Äthanol mit Benzylchlorid umgesetzt und das erhaltene N-Beηzyloxyurethan in alkoholischer Ealiumhydroxydlösung zum Sieden erhitzt, wodurch Benzyloxyamin erhalten wird.becomes N-hydroxy urethane in the presence of sodium ethylate reacted in ethanol with benzyl chloride and the N-Beηzyloxyurethan obtained in alcoholic Ealiumhydroxydlösung for Heated to boiling, whereby benzyloxyamine is obtained.
Nach einem weiteren Verfahren (britische Patentschrift 983 664) wird N-Hydroxyphthalimid in Gegenwart von Triethylamin in Dimethylformamid mit 4-Methoxybenzylchlorid umgesetzt, worauf das erhaltene N-(4-Methoxybenzyloxy)-phthalimid durch Hydrazinolyse in 4-Methoxybenzyloxyamin überführt wird.According to a further process (British patent specification 983 664), N-hydroxyphthalimide is obtained in the presence of triethylamine reacted in dimethylformamide with 4-methoxybenzyl chloride, whereupon the obtained N- (4-methoxybenzyloxy) phthalimide by hydrazinolysis is converted into 4-methoxybenzyloxyamine.
Ein gemeinsamer Zug der genannten bekannten Verfahren besteht darin, daß ein am Stickstoffatom mit einer Schutzgruppe versehenes Derivat des Hydroxylamines (Acetonoxim beziehungsweise Benzhydroxamsäure beziehungsweise N-Hydroxyurethan) mit Hilfe einer Halogenverbindung am Sauerstoffatom substituiert und aus dem erhaltenen Zwischenprodukt die Schutzgruppe (Isopropylidengruppe beziehungsweise«<-Hydroxybenzylidengruppe beziehungsweise Carbäthoxygruppe) entfernt wird.A common feature of the known methods mentioned is that one on the nitrogen atom with a protective group provided derivative of hydroxylamine (acetone oxime or benzhydroxamic acid or N-hydroxy urethane) with Using a halogen compound substituted on the oxygen atom and the protective group (isopropylidene group or «<- hydroxybenzylidene group respectively Carbethoxy group) is removed.
Die Nachteile der bekannten Verfahren sind wie folgt:The disadvantages of the known methods are as follows:
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Sowohl beim ersten als auch beim zweiten und dritten Verfahren wird eine reaktions&hige Halogenverbindung in Äthanol mit einem an seinem Stickstoffatom eine Schutzgruppe aufweisen- wden Hydroxylaminderivat in Gegenwart von Natriumathylat/umg&^ - setzt ι und zwar beim ersten Verfahren mit Acetonoxim, beim zweiten Verfahren mit Benzhydroxamsäure und beim dritten Verfahren mit N-Hydroxyurethan. Bei allen drei Umsetzungen wird ein Teil der Halogenverbindung solvolysiert, das heißt sie reagiert mit dem Äthanol. Demzufolge wird ein Teil der in Reaktion tretenden Substanz in ein Nebenprodukt überführt und andererseits sinkt der pH-Wert des Reaktionsgemisches infolge der Solvolyse, wodurch auch die Reaktionsgeschwindigkeit vermindert wird. Darüberhinaus ist der Schmelzpunkt der in der ersten Stufe der ersten beiden Verfahren erhaltenen Zwischenprodukte (beim ersten Verfahren O-substituierte Acetonoxime und beim zweiten Verfahren O-substituierte Hydroxamsäuren) meistens zu niedrig und diese Zwischenprodukte können in reiner Form nur schwierig und in geringer oder mittelmäßiger Ausbeute abgetrennt werden. Demzufolge war es üblich, die Zwischenprodukte der ersten beiden Verfahren ohne Abtrennung in reiner Form unmittelbar in die nachfolgende Hydrolysereaktion weiterzuführen. Es ist leicht ersichtlich, daß die Gewinnung des substituierten Methoxyaminendproduktes von den vielen Verunreinigungsprodukten schwierig ist.Both the first and the second and third methods, a reaction & hige halogen compound in ethanol with one being at its nitrogen atom is a protecting group aufweisen- WDEN hydroxylamine derivative in the presence of sodium ethoxide / coll & ^ - sets ι and that the first method with acetone oxime, in the second method with benzhydroxamic acid and in the third method with N-hydroxy urethane. In all three reactions, part of the halogen compound is solvolyzed, i.e. it reacts with the ethanol. As a result, part of the reacting substance is converted into a by-product and, on the other hand, the pH value of the reaction mixture decreases as a result of the solvolysis, whereby the reaction rate is also reduced. In addition, the melting point of the intermediate products obtained in the first stage of the first two processes (O-substituted acetone oximes in the first process and O-substituted hydroxamic acids in the second process) is mostly too low and these intermediates can only be obtained with difficulty in pure form and in low or moderate yield be separated. Accordingly, it was customary to continue the intermediate products of the first two processes in pure form directly into the subsequent hydrolysis reaction without being separated off. It can be readily seen that recovery of the final substituted methoxyamine product from the many contaminant products is difficult.
Ein weiterer gemeinsamer Nachteil der beiden ersten Verfahren besteht darin, daß, wenn diese zwei Verfahren zur Herstellung von komplizierteren substituierten Methoxyaminen mit höherem Molekulargewicht herangezogen werden sollen, solche Halogenverbindungen mit komplizierter Struktur, die wegen ihrer Zersetzllchkeit entweder nicht kristallisierbar und destillierbar sind oder aber deren Reinigung mit sehr großen Verlusten verbunden ist, verwendet werden müssen. Deshalb müssen diese Verbindungen in roher Form verwendet werden und in diesem FalleAnother common disadvantage of the first two methods is that when these two methods of manufacture of more complicated substituted methoxyamines with higher molecular weight are to be used, such Halogen compounds with a complicated structure which, because of their decomposition, are either not crystallizable or distillable or whose cleaning is associated with very large losses, must be used. Therefore these connections need can be used in raw form and in this case
oertiÄBoertiÄB
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ist es sehr wichtig, daß die erste Stufe der zwei Verfahren, und zwar die Umsetzung der Halogenverbindung mit Acetonoxim beim ersten Verfahren beziehungsweise die Umsetzung der ^aIogenverbindung mit Benzhydroxamsäure beim zweiten Verfahren ein Zwischenprodukt, welches leicht sowie in guter Ausbeute und reiner Form abgetrennt werden kann, ergibt. Dies ist aber wegen der oben dargelegten Gründe sehr schwierig und die Ausbeute ist im allgemeinen niedrig oder höchstens mittelmäßig.It is very important that the first step of the two processes, namely the reaction of the halogen compound with acetone oxime in the first process or the implementation of the halogen compound with benzhydroxamic acid in the second process, an intermediate product which is easy and in good yield and pure form can be separated results. However, this is very difficult and the yield because of the reasons set out above is generally low or at most mediocre.
Ein weiterer gemeinsamer Nachteil der ersten drei Verfahren besteht darin, daß sie überhaupt nicht angewandt werden können oder nur eine niedrige bis mittelmäßige Ausbeute ergeben, wenn die Herstellung substituierter Methoxyamine, die säure- oder alkaliempfindliche Gruppe (beispielsweise Ester- oder Säureamidgruppen) aufweisen, erwünscht ist. Die saure oder alkalische Hydrolyse der gebildeten Zwischenprodukte (O-substituierte Acetonoxime beziehungsweise O-substituierte Benzhydroxamsäuren beziehungsweise O-substituierte N-Hydroxyurethane) erfordert nämlich energische Bedingungen, unter welchen sich die empfindlichen Gruppen teilweise oder völlig zersetzen und die Ausbeute sehr nachteilig beeinflußt oder sogar praktisch auf Null herabgesetzt werden kann. Ferner ist im Schrifttum festgestellt, daß sich die als Endprodukt erhaltenen Methoxyamine unter energischer alkalischer oder saurer Einwirkung zersetzen, wodurch die Ausbeute am Endprodukt weiter herabgesetzt wird (Zhur. Org. Chim. 5, 1207 £196$.Another common disadvantage of the first three methods is that they cannot be used at all or only give a low to mediocre yield if the preparation of substituted methoxyamines that are acidic or alkali-sensitive group (e.g. ester or acid amide groups) have, is desirable. The acidic or alkaline hydrolysis of the intermediate products formed (O-substituted Acetone oximes or O-substituted benzhydroxamic acids or O-substituted N-hydroxy urethanes) namely requires energetic conditions under which the sensitive Groups partially or completely decompose and the yield has a very adverse effect or even reduced to practically zero can be. It is also found in the literature that the methoxyamines obtained as the end product are under vigorous alkaline or acidic action, which further reduces the yield of the end product (Zhur. Org. Chim. 5, 1207 £ 196 $.
Im Gegensatz zu den ersten drei Verfahren können die Zwischenprodukte des vierten Verfahrens, nämlich die am Stickstoffatom eine substituierte Methoxygruppe aufweisenden Phthalimide durch Umsetzen des am Stickstoffatom mit einer Schutzgruppe versehenen Hydroxylaminderivates, das heißt des N-Hydroxyphthalimides mit der entsprechenden Halogenverbindung zwar in guten Ausbeuten hergestellt werden, die überführung dieser am Stickstoffatom eine substituierte Methoxygruppe aufweisendenIn contrast to the first three processes, the intermediates of the fourth process, namely the phthalimides having a substituted methoxy group on the nitrogen atom by reacting that provided with a protective group on the nitrogen atom Hydroxylamine derivative, i.e. the N-hydroxyphthalimide with the corresponding halogen compound, is in good quality Yields are produced, the conversion of these on the nitrogen atom having a substituted methoxy group
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Phthalimide in die erwünschten Endprodukte, das heißt in substituierte Methoxyamine erfordert jedoch die Entfernung der Phthaloy!gruppe, was durch Hydrazinolyse durchgeführt werden kann und mit zahlreichen schwerwiegenden Problemen verbunden ist. Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß die Ausbeute der Umsetzung je nach der Art der substituierten Methoxygruppe außerordentlich veränderlich und nicht genügend reproduzierbar ist und die Ausbeuten bei Erhöhung der umgesetzten Mengen (schon bei der Umsetzung von Mengen von etwa 50 his 100 g) infolge der zahlreichen liebenreaktionen (beispielsweise Dimerisation) noch weiter sinken. Darüberhinaus reagieren bei der Hydazinolyse von am Stickstoffatom eine substituierte Methoxygruppe aufweisenden Phthalimiden, die zur Reaktion mit Hydrazin fähige Gruppen (beispielsweise Estergruppen beziehungsweise Halogenatome) aufweisen, diese Gruppen la unerwünschten Nebenreaktionen mit dem Hydrazinhydrat. Es Ist auch zu erwähnen, daß das während der Dephthaloylierung stets entstehende Phthalsaurehydrazid sich in dem als Reaktionsmedium verwendeten Alkohol teilweise löst, wodurch das Gewinnen des Endproduktes in reinem Zustand erschwert wird. Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß bei der Umsetzung mit Hydrazinhydrat gearbeitet werden muß, da die Herstellung des wasserfreien Hydrazines mit Explosionsgefahr verbunden ist. Andererseits ist die Trennung des reinen Hydrazinhydrates der Formel Ν2Η^.Η2θ vom Wasser sehr schwierig, weil sein Siedepunkt dem des Wassers nahezu völlig gleich ist, weshalb die Hydrazinolyse mit einer 75 bis 85%-igen wäßrigen Lösung des Hydrazinhydrates durchgeführt wird. So wird mit dem Hydrazinhydrat beziehungsweise mit dem wäßrigen Hydrazinhydrat auf jeden Fall Wasser in das Reaktionsgemisch hineingebracht, wodurch aber die Gewinnung des Endproduktes in Form eines Salzes erschwert wird, weil durch den Wassergehalt die Löslichkeit des Salzes beträchtlich erhöht wird.Phthalimides into the desired end products, that is, into substituted ones However, methoxyamine requires the removal of the Phthaloy! Group, which can be done by hydrazinolysis can and is associated with numerous serious problems. Another disadvantage of this method is that that the yield of the reaction is extremely variable and insufficient depending on the nature of the substituted methoxy group is reproducible and the yields when increasing the converted amounts (even when converting amounts of about 50 to 100 g) as a result of the numerous love reactions (e.g. dimerization) decrease even further. In addition, in the hydazinolysis of a substituted one reacts on the nitrogen atom Methoxy group-containing phthalimides, the groups capable of reacting with hydrazine (for example ester groups or halogen atoms) have these groups la undesirable side reactions with the hydrazine hydrate. It It should also be mentioned that the phthalic hydrazide which is always formed during the dephthaloylation dissolves partially in the alcohol used as the reaction medium, which leads to the recovery of the end product in its pure state is made more difficult. Another disadvantage is that with the implementation Hydrazine hydrate must be worked because the production of the anhydrous hydrazines is associated with the risk of explosion. On the other hand, the separation of the pure hydrazine hydrate is the Formula Ν2Η ^ .Η2θ from water very difficult because of its boiling point that of water is almost exactly the same, which is why hydrazinolysis is carried out with a 75 to 85% strength aqueous solution of hydrazine hydrate is carried out. This is definitely the case with the hydrazine hydrate or with the aqueous hydrazine hydrate Water is introduced into the reaction mixture, which makes it difficult to obtain the end product in the form of a salt, because the water content increases the solubility of the salt considerably.
Ein Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuenAn object of the invention is to provide new
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substituierten Methoxyaminderivaten mit überlegener therapeutischer Wirkung, insbesondere Antihistaminwirkung.substituted methoxyamine derivatives with superior therapeutic Effect, especially antihistamine effect.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist das Vorsehen eines Verfahrens, welches auch im Großbetrieb angewandt werden kann und die Herstellung der verschiedensten Ttypen von substituierten Methoxyaminen, die in der pharmazeutischen Industrie eine immer mehr zunehmende Bedeutung erlangen (Arch. Pharmacodyn. 166, 305 [1967] j Science 1j?4, 1 017 [1966J), in höheren Ausbeuten als bei den bisherigen Verfahren ermöglicht.Another object of the invention is to provide a method which can also be used in large-scale operations and the production of a wide variety of types of substituted Methoxyamines, which are used in the pharmaceutical industry becoming more and more important (Arch. Pharmacodyn. 166, 305 [1967] j Science 1j? 4, 1017 [1966J), in higher yields than with previous procedures.
Es wurde nun festgestellt,. daß die substituierten Methoxyamine der allgemeinen FormelIt has now been established. that the substituted Methoxyamines of the general formula
R1-C-O- NH2 ,R 1 -CO- NH 2 ,
E2 E 2
worin R1 für einen Crotyl-, A—n-Octyloxy-^^-dimethoxybenzyl-, 1-(Pyrid-3-yl)-äthyl- oder Dibenzo [a,eJ-cycloheptatrien-5-ylrest steht und R2 Wasserstoff oder einen gesättigten oder urigesättigtten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihre Salze eine überlegene therapeutische Wirkung, insbesondere Histidindecarboxylase und 5-Hydroxytryptophandecarboxylase hemmende Wirkung, bei niedriger , Toxizität aufweisen.wherein R 1 is a crotyl, A-n-octyloxy - ^^ - dimethoxybenzyl, 1- (pyrid-3-yl) ethyl or dibenzo [α, eJ-cycloheptatrien-5-yl radical and R 2 is hydrogen or a saturated or urigesättigtten straight or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and their salts is superior in therapeutic effect, in particular histidine decarboxylase and 5-Hydroxytryptophandecarboxylase inhibitory effect, at a low, have toxicity.
Ferner wurde festgestellt, daß substituierte Methoxyamine der allgemeinen FormelIt was also found that substituted methoxyamines the general formula
R1-C-O-NH2 , R2 R 1 -CO-NH 2 , R 2
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worin R- für einen aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest steht und Rp Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihre Salze in reiner Form, in guten Ausbeuten, sicher und einfach durch Umsetzen der entsprechenden am Stickstoffatom eine substituierte Methoxygruppe aufweisenden Phthalimide mit bestimmten Basen hergestellt werden können.where R- is aliphatic, aromatic or heterocyclic The remainder is and Rp is hydrogen or a saturated one or unsaturated straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms means, as well as their salts in pure form, in good yields, safe and easy through Reaction of the corresponding phthalimides having a substituted methoxy group on the nitrogen atom with certain bases can be produced.
Diese Peststellung ist aus den folgenden Gründen überraschend. Bekanntlich können die am Stickstoffatom eine substituierte Methoxygruppe aufweisenden Phthalimide (außer der oben beschriebenen Hydrazinolyse) nur unter sehr energischer alkalischer oder saurer Einwirkung zu substituierten Methoxyaminen dephthaloyliert werden. Die saure Dephthaloylierung kann auch bei den eine einfache Struktur aufweisenden N-Alkoxyphthalimiden, wie bei N-Methoxy- beziehungsweise N-£.thoxyphthalimid, nur mit niedrigen Ausbeuten durchgeführt werden (J. Org. Chem. JK), 1970 tl965j); das saure Medium kann bei Benzyloxyaminen sogar zur direkten Debenzylierung angewandt werden (J. Chem. Soc. I960, 229)· Unter alkalischen Bedingungen und unter normalem Druck spaltet sich die eine der Amidbindungen des Phthaloylringes in einer augenblicklichen Reaktion, wodurch ein O-substituiertes Phthalmonohydroxamsäurederivat entsteht; die Aufspaltung der anderen Amidbindung kann aber nur mittels einer Reaktion unter Druck durchgeführt werden. Aus dem Schrifttum ist aber bekannt (Zhur. Org. Chim. j>, 1 207 [^967])» daß das alkalische Erhitzen zur Zersetzung der Alkoxyamine führt.This plague position is surprising for the following reasons. It is known that the phthalimides having a substituted methoxy group on the nitrogen atom (apart from the hydrazinolysis described above) can only be dephthaloylated to substituted methoxyamines under very vigorous alkaline or acidic action. The acidic dephthaloylation can only be carried out with low yields in the case of the N-alkoxyphthalimides, which have a simple structure, such as N-methoxy- or N- £ .thoxyphthalimide (J. Org. Chem. JK), 1970 t1965j); the acidic medium can even be used for direct debenzylation with benzyloxyamines (J. Chem. Soc. 1960, 229) · Under alkaline conditions and under normal pressure, one of the amide bonds of the phthaloyl ring splits in an instantaneous reaction, creating an O-substituted phthalmonohydroxamic acid derivative arises; however, the other amide bond can only be cleaved by means of a reaction under pressure. However, it is known from literature (Zhur. Org. Chim. J>, 1 207 [^ 967]) " that alkaline heating leads to the decomposition of the alkoxyamines.
Daher ist es überraschend und auf Grund der Schrifttumsangaben völlig unerwartet, daß die am Stickstoffatom eine substituierte Kethoxygruppe aufweisenden Phthalimide mit bestimmten Aminen unter sehr milden Bedingungen dephthaloyliert werden können und in dieser Weise die substituierten Methoxyamine in außerordentlich guten Ausbeuten hergestellt werden können.It is therefore surprising and, on the basis of the literature, completely unexpected that the one on the nitrogen atom is substituted Phthalimides containing kethoxy groups can be dephthaloylated with certain amines under very mild conditions can and in this way the substituted methoxyamines can be prepared in extremely good yields.
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Gegenstand der Erfindung sind substituierte Methoxyaminderivate. der allgemeinen FormelThe invention relates to substituted methoxyamine derivatives. the general formula
E1-C-O-NH,E 1 -CO-NH,
worin R. für einen Crotyl-, 4—n-Qctyloxy-J^-dimethoxybenzyl-, 1-(Pyrid-3-yl)-äthyl- oder Dibenzo£a,eJ-cycloheptatrien-5- -ylrest steht und R2 Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihre Salze.in which R. is a crotyl, 4-n-octyloxy-1-4 -dimethoxybenzyl-, 1- (pyrid-3-yl) -ethyl or dibenzo £ a, eJ-cycloheptatrien-5-yl radical and R 2 is hydrogen or denotes a saturated or unsaturated straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, as well as their salts.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 beziehungsweise mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten beziehungsweise aus dieser beziehungsweise diesen bestehen, vorgesehen.Furthermore, according to the invention, medicaments which 1 or contain several of the above compounds as an active ingredient or active ingredients or from this or these exist, provided.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen wie bereits erwähnt die Wirkung der Histidindecarboxylase; dementsprechend setzen diese Verbindungen die Bildung von Histamin in den Geweben und somit den Histamingehalt herab. Auf dieser Grundlage können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise zur Behandlung von solchen Krankheiten, die durch Histaminüberproduktion hervorgerufen werden, wie Magengeschwüren beziehungsweise Mastocytoma, oder in Fällen, in welchen die Herabsetzung des Histamingehaltes in verschiedenen Geweben das Abschwächen der Symptome zur Folge hat, wie gegen Allergie, Entzündungen oder Kopfschmerz vaskularen Ursprunges, verwendet werden.As already mentioned, the compounds according to the invention inhibit the action of histidine decarboxylase; accordingly these compounds reduce the formation of histamine in the tissues and thus the histamine content. On this basis the compounds according to the invention can preferably be used for the treatment of diseases caused by histamine overproduction caused, such as gastric ulcer or mastocytoma, or in cases in which the reduction the histamine content in various tissues leads to a weakening of the symptoms, such as allergies and inflammations or headache of vascular origin.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Methoxyaminderivaten der allgemeinen FormelThe invention also relates to a process for the preparation of substituted methoxyamine derivatives in general formula
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H1-O-O- β
R2 H 1 -OO- β
R 2
worin R^ für einen aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest steht und.R2 Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylreet mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein am Stickstoffatom eine substituierte Methoxygruppe aufweisendes Phthalimid der allgemeinen Formelwhere R ^ is an aliphatic, aromatic or heterocyclic radical and.R 2 is hydrogen or a saturated or unsaturated straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, and its salts, which is characterized in that one methoxy group is substituted on the nitrogen atom containing phthalimide of the general formula
H
I
RC-O-N-A ,H
I.
RC-ONA,
.' I. ' I.
worin A für eine, gegebenenfalls substituierte, Phthaloylgruppe steht und R^. und R2 wie oben festgelegt sind, mit einer Base der allgemeinen Formel wherein A is an optionally substituted phthaloyl group and R ^. and R 2 are as defined above, with a base of the general formula
Rj - NH2 ,Rj - NH 2 ,
worin R, für Wasserstoff oder einen aliphatischen, alicyclischen, aromatischen, arylaliphatischen oder heterocyclischen Rest steht, gegebenenfalls in Form eines Salzes, umgesetzt wird, und gegebenenfalls die erhaltene Base durch Umsetzen mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt oder das erhaltene Salz durch Behandeln mit einer starken Base in die freie Base überführt wird.wherein R, for hydrogen or an aliphatic, alicyclic, aromatic, arylaliphatic or heterocyclic radical, optionally in the form of a salt, converted is, and optionally the base obtained is converted into an acid addition salt by reaction with an acid or that obtained salt is converted into the free base by treatment with a strong base.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform. des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das am Stickstoffatom eine substituier taAccording to an advantageous Ausführungsfor m. Of the process of the invention is the nitrogen atom on a substitutability ta
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Methoxygruppe aufweisende Phthalimid mit einer äquimolaren Menge eines aliphatischen Amines, vorzugsweise eines solchen mit niedrigem Molekulargewicht, wie Allylamin oder n-Butylamin, erwärmt, worauf dem Reaktionsgemisch eine anorganische Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure beziehungsweise Bromwasserstoffsäure, oder eine organische Säure, wie Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure beziehungsweise Mandelsäure, zugesetzt und das gebildete Salz des substituierten Methoxyamines abgetrennt wird.Methoxy group-containing phthalimide with an equimolar Amount of an aliphatic amine, preferably one with a low molecular weight such as allylamine or n-butylamine, heated, whereupon the reaction mixture contains an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or hydrobromic acid, or an organic acid, such as tartaric acid, maleic acid, fumaric acid or mandelic acid, is added and the resultant Salt of the substituted methoxyamine is separated.
Die Umsetzung des am Stickstoffatom eine substituierte Methoxygruppe aufweisenden Phthalimides mit dem primären Amin wird vorzugsweise in einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, als Lösungsmittel beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.The reaction of the phthalimide, which has a substituted methoxy group on the nitrogen atom, with the primary amine is preferably used in a lower alcohol such as methanol or ethanol as the solvent at the boiling point of the solvent carried out.
Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Umsetzung ohne Lösungsmittel durch Vereinigen der Reaktionsteilnehmer beim Siedepunkt des verwendeten aliphatischen Amines durchgeführt.According to a further advantageous embodiment of the invention The solvent-free reaction is carried out by combining the reactants at the boiling point of the process used aliphatic amines.
Als Amine wurden vorzugsweise n-Butylamin, Allylamin, Cyclopropylamin, Cyclohexylamin oder Anilin verwendet.The preferred amines were n-butylamine, allylamine, Cyclopropylamine, cyclohexylamine or aniline are used.
Die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendeten am Stickstoffatom eine substituierte Methoxygruppe aufweisenden Phthalimide, näalich N-(Crotyloxy)-phthalimid, N-(4-n-Octyloxy-3,5-dimethoxybenzyloxy)-phthalimid, N-(1-[Pyrid-3-yl] -äthyloxy)-phthalimid und N-(Dibenzo[a,e3-cycloheptatrien-5-yloxy)-phthalimid,die ebenfalls neue Verbindungen sind, können in an sich bekannter Weise (Chimia 18, 1 [1964J) hergestellt worden sein.The starting materials used as starting materials in the preparation of the new compounds according to the invention are on the nitrogen atom phthalimides containing a substituted methoxy group, namely N- (crotyloxy) phthalimide, N- (4-n-octyloxy-3,5-dimethoxybenzyloxy) phthalimide, N- (1- [pyrid-3-yl] ethyloxy) phthalimide and N- (dibenzo [a, e3-cycloheptatrien-5-yloxy) phthalimide, the which are also new compounds can have been prepared in a manner known per se (Chimia 18, 1 [1964J).
Bei der Auswahl des als Reaktionsteilnehmer verwendbaren primären Amines ist es empfehlenswert, die folgenden Gesichtspunkte zu beachten:When choosing the one that can be used as a reactant primary amines, it is advisable to consider the following points:
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Bei der Umsetzung des am Stickstoffatom eine substituierte Methoxygruppe aufweisenden Phthalimides mit dem primären Amin entsteht neben dem als Endprodukt gewünschten substituierten Methoxyamin auch ein N-substituiertes Phthalimid, falls das primäre Amin in äquimolarer Menge verwendet wird, und es entsteht neben dem gewünschten substituierten Methoxyamin auch ein N,N'-disubstituiertes Phthalsäurediamid, falls das primäre Amin in einem Überschuß von 2 oder mehr Molen angewandt wird. Das primäre Amin wird also zweckmäßigerweise so gewählt, daß das substituierte Methoxyamin nach der Durchführung der Dephthaloylißrungsreaktion von dem N-substatuierten Phthalimid beziehungsweise von dem K^N'-disbustituierten Phthalsäurediamid getrennt werden kann. Beispielsweise wenn das entstandene substituierte Methoxyamin im verwendeten Reaktionsmedium, wie in einem Alkohol, unlöslich ist, wird das primäre Amin zweckmäßigerweise so gewählt , daß das während der Dephthaloylierung entstandene N-substituierte Phthalimid oder N,N'-disubstituierte Phthalsäurediamid in diesem Reaktionsmedium gut löslich ist, und in diesem Falle kann das erwünschte substituierte Methoxyamin durch Filtrieren abgetrennt werden. Wenn aber das entstandene substituierte Methoxyamin im Reaktionsmedium löslich ist, dann wird das primäre Amin zweckmäßigerweise so gewählt, daß das als Nebenprodukt entstandene N-substituierte Phthalimid oder NjN'-disubstituierte Phthalsäurediamid im Reaktionsmedium unlöslich ist. In diesem Falle gelangt das substituierte Methoxyamin beim Filtrieren in das Filtrat und kann nach dein Eindampfen oder in Form eines gewünschten Salzes isoliert werden.In the reaction of the phthalimide, which has a substituted methoxy group on the nitrogen atom, with the primary amine In addition to the substituted methoxyamine desired as the end product, there is also an N-substituted phthalimide, if that primary amine is used in an equimolar amount, and in addition to the desired substituted methoxyamine, a N, N'-disubstituted phthalic diamide if the primary one Amine is used in an excess of 2 or more moles. The primary amine is expediently chosen so that the substituted methoxyamine after carrying out the dephthaloyl disruption reaction from the N-substituted phthalimide respectively separated from the K ^ N'-disbustituted phthalic acid diamide can be. For example, if the resulting substitute Methoxyamine is insoluble in the reaction medium used, such as in an alcohol, the primary amine is expediently chosen in this way that the N-substituted phthalimide or N, N'-disubstituted phthalic acid diamide formed during the dephthaloylation is readily soluble in this reaction medium, and in this case the desired substituted methoxyamine can be obtained by filtration be separated. But if the resulting substituted methoxyamine is soluble in the reaction medium, then the primary one Amine expediently chosen so that this is a by-product resulting N-substituted phthalimide or NjN'-disubstituted Phthalic acid diamide is insoluble in the reaction medium. In this case, the substituted methoxyamine gets into the filtering process the filtrate and can after your evaporation or in the form of a desired Isolated from the salt.
Zur Herstellung der Salze können scwohl anorganische Säuren, wie Salzsäure beziehungsweise Schwefelsäure in äthanolischer oder isopropanolischer Lösung, als auch organische Säuren, wie Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure beziehungsweise Mandelsäure in äthanolischer, isopropanolischer oder acetonischer Lösung, verwendet werden.Inorganic acids, such as hydrochloric acid or sulfuric acid in ethanolic or isopropanolic solution, as well as organic acids, such as Fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid or mandelic acid in ethanol, isopropanol or acetone solution.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber den bekannten Verfahren die folgenden Vorteile:The inventive method has compared to the known Procedure has the following advantages:
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a) Es ist einfach und eindeutig.a) It's simple and clear.
b) Die Reaktion kann chromatographisch gut verfolgt werden und so kann der Endpunkt gut beobachtet werden.b) The reaction can be followed well by chromatography and so the end point can be observed to be observed.
c) Die Ausbeute ist auch bei Umsetzen von größeren Mengen (mehreren Kilogrammen) der Reaktionsteilnehmer ausgezeichnet.c) The yield is the reactants even when larger amounts (several kilograms) are converted excellent.
d) Die Qualität des Endproduktes ist ausgezeichnet. d) The quality of the end product is excellent.
e) Das bei der Umsetzung verwendbare primäre Amin kann aus einem sehr weiten Bereich gewählt werden; so kann die Umsetzung, wenn das am Stickstoffatom eine substituierte Methoxygruppe aufweisende Phthalimid Gruppen, welche gegen die Einwirkung von stark basischen Aminen empfindlich sind, wie eine Estergruppe oder ein Halogenatom, aufweist, mit solchen primären Aminen, die in Bezug auf diese funktionellen Gruppen weniger reaktionsfähig sind, beispielsweise aromatischen Aminen, durchgeführt werden.e) The primary amine which can be used in the reaction can be selected from a very wide range; the reaction can be carried out if the methoxy group on the nitrogen atom is substituted Phthalimide groups, which are sensitive to the action of strongly basic amines are, such as an ester group or a halogen atom, with such primary amines, which are less reactive with respect to these functional groups, for example aromatic ones Amines.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.The process according to the invention is explained in more detail with reference to the following examples, which are not to be interpreted as limiting.
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Beispiel 1
Herstellung von Allyloxyamin example 1
Manufacture of allyloxyamine
Es wurde ein Gemisch von 10,16 g N-(Allyloxy)-phthalimid, 50 cm* Äthanol und 3,7 g n-Butylamin 20 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit salzsaurem Äthanol bis zur Kongoblaufärbung angesäuert, worauf das Allyloxyaminhydrochlorid mit Äther gefällt wurde. Der Niederschlag wurde filtriert, .mit Äther mehrmals gewaschen und getrocknet. Ausbeute; 4,65 g (84,5% der Theorie) Allyloxyaminhydrochlorid; Schmelzpunkt: 175 bis 1760C.A mixture of 10.16 g of N- (allyloxy) phthalimide, 50 cm * ethanol and 3.7 g of n-butylamine was heated to the boil for 20 minutes. After cooling, the solution was acidified with ethanolic acid until it turned Congo blue, whereupon the allyloxyamine hydrochloride was precipitated with ether. The precipitate was filtered, washed several times with ether and dried. Yield; 4.65 g (84.5% of theory) allyloxyamine hydrochloride; Melting point: 175 to 176 0 C.
Beispiel 2
Herstellung von Crotyloxyamin Example 2
Manufacture of crotyloxyamine
Stufe ALevel a
Es wurde einem Gemisch von 10,5 g N-Hydroxyphthalimid, 8,5 g Crotylbromid und 50 cnr Dimethylformamid unter Eiskühlung und Rühren ein Gemisch von 6,5 g Triäthylamin und 10 cnr Dimethylformamid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde auf dem Eis/Wasser-Bad gerührt und schließlich 2 Tage lang stehengelassen. Das kristalline Gemisch wurde in 100 cnr 5%-ige Salzsäure eingegossen. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol kris_talli- siert. So wurden 11,8 g (84,5% der Theorie) N-(Crotyloxy)- -phthalimid mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 1000C erhalten.A mixture of 6.5 g of triethylamine and 10 cm of dimethylformamide was added dropwise to a mixture of 10.5 g of N-hydroxyphthalimide, 8.5 g of crotyl bromide and 50 cm of dimethylformamide while cooling with ice and stirring. The reaction mixture was stirred for an additional hour on the ice / water bath and finally left to stand for 2 days. The crystalline mixture was poured into 100 cnr 5% hydrochloric acid. The deposited precipitate was filtered off, dried and crystallized from ethanol . Thus, 11.8 g (84.5% of theory) of N- (crotyloxy) - phthalimide having a melting point of 97-100 0 C.
Stufe BLevel B.
2,17 g des obigen Produktes wurden in 45 cnr Methanol gelöst und der erhaltenen Lösung wurde 0,87 g n-Pentylamin in Lösung in 5 cnr Methanol bei 1Q°C zugetropft.. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen.2.17 g of the above product was dissolved in 45 cnr methanol and 0.87 g of n-pentylamine in solution in 5 cnr methanol was added dropwise at 110 ° C. to the resulting solution. The reaction mixture was left to stand at room temperature overnight.
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Nach dem Abdest!liieren des Lösungsmittels wurde der Rück-* stand in 10 cnr Äthanol gelöst und der Lösung wurden 2,5 cnr 20%-iges' schwefelsaures Äthanol zugesetzt. So wurden 2,95 g (87% der Theorie) Di-(crotyloxyamin)-sulfat erhalten; Schmelzpunkt: 160 bis 1640C (unter Zersetzung).After the solvent had been distilled off, the residue was dissolved in 10 cubic centimeters of ethanol, and 2.5 cubic centimeters of 20% sulfuric acid ethanol were added to the solution. 2.95 g (87% of theory) of di (crotyloxyamine) sulfate were obtained in this way; Melting point: 160 to 164 ° C. (with decomposition).
Beispiel 5
Herstellung von n-Hexyloxyamin Example 5
Production of n-hexyloxyamine
Es wurde ein Gemisch von 2,4-7 g N-(n-Hexyloxy)-phthalimid, 50 cnr Äthanol und 1,98 g Cyclohexylamin 20 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das ausgeschiedene N,N'-(Dicyclohexyl)-phthalsäurediamid (5,1 g [94,% der Theorie]; Schmelzpunkt: 255 his 2540C) abfiltriert, worauf die Lösung eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in 50 cnr Äther gelöst und die Lösung wurde mit äthanolischer Salzsäure bis zur Kongoblaufärbung angesäuert. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther mehrmals gewaschen und getrocknet. So wurden 1,2 g (78% der Theorie) n-Hexyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von I5I bis 152°C erhalten. A mixture of 2.4-7 g of N- (n-hexyloxy) phthalimide, 50 cnr of ethanol and 1.98 g of cyclohexylamine was heated to the boil for 20 minutes. After cooling, the precipitated N, N 'was - (dicyclohexyl) -phthalsäurediamid (5.1 g [94% of theory] Melting point: 255 his 254 0 C) was filtered, concentrated and the solution. The residue was dissolved in 50 ml of ether and the solution was acidified with ethanolic hydrochloric acid until it turned Congo blue. The deposited precipitate was filtered off, washed several times with ether and dried. 1.2 g (78% of theory) of n-hexyloxyamine hydrochloride with a melting point of 15 to 152 ° C. were thus obtained.
Beispiel 4
Herstellung von n-Hexadecyloxyamin Example 4
Production of n-hexadecyloxyamine
Ks wurde wie im Beispiel 5 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 5*87 g N-(n-Hexadecyloxy)-phthalimid verwendet wurden. So wurden 2,5 g (81% der Theorie) n-Hexadecyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 1540C erhalten.The procedure for Ks was as described in Example 5, with the difference that 5 * 87 g of N- (n-hexadecyloxy) phthalimide were used as the starting compound. 2.5 g (81% of theory) of n-hexadecyloxyamine hydrochloride with a melting point of 155 to 154 ° C. were thus obtained.
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Herstellung von Benzyloxyamin .Verfahrensweise 1Manufacture of benzyloxyamine Procedure 1
Es wurde wie im Beispiel 2, Stufe B vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 2,53 g N-(Benzyloxy)-phthalimid verwendet wurden. So wurden 1,44 g Benzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 236°C erhalten.The procedure was as in Example 2, stage B, with the difference that the starting compound was 2.53 g N- (benzyloxy) phthalimide were used. Thus 1.44 g of benzyloxyamine hydrochloride with a melting point of 234 to 236 ° C.
Verfahrensweise 2Procedure 2
Es wurde ein Gemisch von 2,53 g N-(Benzyloxy)-phthalimid, 45 em* Methanol und 0,93 g Anilin 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt und darauffolgend unter Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wurde in einem Gemisch von 20 cnr Äther und 5 cnr Äthanol verrieben. Der dabei ungelöst gebliebene feste Rückstand bestand aus 1,7 g (76,5% der Theorie) N-(Phenyl)- -phthalimid mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 2040C.A mixture of 2.53 g of N- (benzyloxy) phthalimide, 45 em * methanol and 0.93 g of aniline was heated to boiling for 4 hours and then evaporated in vacuo. The solid residue was triturated in a mixture of 20 cubic meters of ether and 5 cubic meters of ethanol. Of this undissolved solid residue consisted of 1.7 g (76.5% of theory) of N- (phenyl) - phthalimide having a melting point of 202-204 0 C.
Der Mutterlauge wurden 10 cnr einer 17%-igen alkoholisehen Salzsäure zugesetzt, worauf durch Zugabe von 30 cur Äther das salzsaure Salz des Benzyloxyamines gefällt wurde. Ausbeute: 1,1 g (70,0% der Theorie); Schmelzpunkt: 232 bis10 cnr of a 17% alcoholic solution were added to the mother liquor Hydrochloric acid was added, whereupon the hydrochloric acid salt of the benzyloxyamine was precipitated by adding 30 cur of ether. Yield: 1.1 g (70.0% of theory); Melting point: 232 to
Beispiel 6
Herstellung von 4-Hethoxybenzyloxyamin Example 6
Production of 4-ethoxybenzyloxyamine
Es wurde wie im 3eispiel Λ beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als AusrrangsverbindungIt was proceeded as described in 3 example Λ , but with the difference that as an exit connection
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6 N-(4-Methoxybenzyloxy)-phthalimid verwendet wurden. So wurden 1,66 g (88% der Theorie) 4-Methoxybenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 216°C (unter Zersetzung) erhalten.6 N- (4-methoxybenzyloxy) phthalimide were used. So 1.66 g (88% of theory) of 4-methoxybenzyloxyamine hydrochloride were obtained obtained with a melting point of 214 to 216 ° C (with decomposition).
Beispiel 7
Herstellung von 3-Nitrobenzyloxyamin Example 7
Production of 3-nitrobenzyloxyamine
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 2,98 g N-(J-Nitrobenzyloxy)-phthalimid verwendet wurden. So wurden 1,7 g (85,5% der Theorie) 3-Nitrobenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 1710C erhalten.The procedure described in Example 1 was repeated, with the difference that 2.98 g of N- (J-nitrobenzyloxy) phthalimide were used as the starting compound. 1.7 g (85.5% of theory) of 3-nitrobenzyloxyamine hydrochloride with a melting point of 168 to 171 ° C. were thus obtained.
Herstellung von 4-Nitrobenzyloxyamin Verfahrensweise 1Preparation of 4-nitrobenzyloxyamine Procedure 1
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß von 2,98 g N-(4—Nitrobenzyloxy)-phthalimid als Ausgangsverbindung ausgegangen wurde. So wurden 1,8 g (88% der Theorie) 4-Nitrobenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 199°C erhalten.The procedure described in Example 1 was repeated, with the difference that 2.98 g of N- (4-nitrobenzyloxy) phthalimide were used was assumed as the starting compound. 1.8 g (88% of theory) of 4-nitrobenzyloxyamine hydrochloride were thus obtained obtained with a melting point of 197 to 199 ° C.
Verfahrensweise 2Procedure 2
Es wurde ein Gemisch von 2,98 g N-(4-Hitrobenzyloxy)- -phthalimid, 10 cnr Äthanol und 0,48 g Allylamin 20 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit äthanolischer Salzsäure bis zur Kongoblaufärbung angesäuert, worauf zum Gemisch 50 cnr Äther zugegeben wurden.A mixture of 2.98 g of N- (4-nitrobenzyloxy) - -phthalimide, 10 cnr ethanol and 0.48 g allylamine for 20 minutes heated to the boil for a long time. After cooling, the solution was acidified with ethanolic hydrochloric acid until it turned Congo blue, whereupon 50 cnr of ether was added to the mixture.
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Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther mehrmals gewaschen und getrocknet. Bo wurden 1,6 g (78,5% der Theorie) 4-Nitrobenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 1980C erhalten.The deposited precipitate was filtered off, washed several times with ether and dried. Bo 1.6 g (78.5% of theory) of 4-nitrobenzyloxyamine hydrochloride with a melting point of 197 to 198 ° C. were obtained.
Verfahrensweise 3Procedure 3
Es wurde eine Lösung von 5? 96 g N-(4-Nitrobenzyloxy-)- -phthalimid in 150 cm 5%-iger wäßrig-alkoholischer Ammoniumhydroxydlösung 6 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und darauffolgend über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wurde mit wäßriger Salzsäure bis zur Kongoblaufärbung angesäuert und der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 3,1 g (95,5% der Theorie) Phthalsäurediamid. Das Filtrat wurde mit einer 20%-igen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit 5 x 70 cnr Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen wurden über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach demAbfdltirieren des Trockenmittels wurde die Lösung mit alkoholischer Salzsäure bis zur Kongoblaufärbung angesäuert. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. So wurden 3,3 g (81,5% der Theorie) 4-Nitrobenzyloxyaminhydrοchlorid mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 1960G erhalten.A solution of 5? 96 g of N- (4-nitrobenzyloxy -) - -phthalimide in 150 cm of 5% strength aqueous-alcoholic ammonium hydroxide solution were stirred for 6 hours at room temperature and then left to stand overnight. The mixture was acidified with aqueous hydrochloric acid until it had a Congo blue color, and the precipitate which had separated out was filtered off and dried. Yield: 3.1 g (95.5% of theory) of phthalic acid diamide. The filtrate was made alkaline with a 20% sodium hydroxide solution and extracted with 5 x 70 cm ether. The combined ethereal solutions were dried over potassium carbonate. After removing the desiccant, the solution was acidified with alcoholic hydrochloric acid until it turned Congo blue. The deposited precipitate was filtered off, washed with ether and dried. 3.3 g (81.5% of theory) of 4-nitrobenzyloxyamine hydrochloride with a melting point of 194 to 196 0 G were thus obtained.
Verfahrensweise 4Procedure 4
Es wurde ein Gemisch von 2,98 g N-(4-Hitrobenzyloxy)- -phthalimid, 80 cm5 Äthanol und 15,2 cm5 alkoholischem Butylamiaoniumacetat 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt und darauffolgend unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer 5%-igen wäßrigen Salzsäure verrührt und mit 3 χ 50 cnr Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung wurde nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels unterA mixture of 2.98 g of N- (4-nitrobenzyloxy) phthalimide, 80 cm 5 of ethanol and 15.2 cm 5 of alcoholic butylammonium acetate was heated to boiling for 3 hours and then evaporated in vacuo. The residue was stirred with a 5% strength aqueous hydrochloric acid and extracted with 3 × 50 cnr chloroform. The combined chloroform phases were dried over magnesium sulfate and the solution was, after filtering off the drying agent, under
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Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde unter Vakuum fraktioniert destilliert. So wurden 1,56 g (78% der Theorie) N-(Butyl)- -phthalimid mit einem Siedepunkt von 125 bis 13O°C/2 mm Hg erhalten". Die saure Lösung wurde mit Kaliumcarbonat gesättigt, mit 3 χ 50 cur Chloroform extrahiert und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren, des Trockenmittels wurde das Gemisch mit alkoholischer Salzsäure bis zur Kongoblaufärbung angesäuert und das Endprodukt wurde durch Zugabe von Äther gefällt. So wurden 1.32 g (66% der Theorie) 4-Nitrobenzyloxyaminhydrochlorid ■«im? einem Stkmatptnklw»» 1f*t hs-ißo'C Evaporated in vacuo. The residue was fractionally distilled under vacuum. 1.56 g (78% of theory) of N- (butyl) phthalimide with a boiling point of 125 to 130 ° C./2 mm Hg were thus obtained. "The acidic solution was saturated with potassium carbonate, with 3 50% of chloroform and dried over potassium carbonate. After filtration, the drying agent the mixture with alcoholic hydrochloric acid was acidified to the Congo blue color and the final product was precipitated by addition of ether. Thus, 1:32 g (66% of theory) of 4-Nitrobenzyloxyaminhydrochlorid ■ "in? a Stkmatptnkl w »» 1f * t hs-ißo'C
Beispiel 9
Herstellung von 3-Methoxybenzyloxyamin Example 9
Manufacture of 3-methoxybenzyloxyamine
Es wurde ein Gemisch von 2,83 g N-(3-Methoxybenzyloxy)- -phthalimid, 50 cnr Äthanol und 2,14 g Benzylamin 20 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das ausgeschiedene N,N'-(Dibenzyl)-phtiialsäurediamid filtriert und getrocknet. Ausbeute: 1,6 g (84% der Theorie). Das äthanolische, FiI-trat wurde mit salzsaurem Äthanol bis zu Kongoblaufärbung angesäuert, worauf das Produkt durch Zugabe von Äther gefällt wurde. So wurden 1,8 g (81% der Theorie) 3-Methoxybenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 125°C erhalten. A mixture of 2.83 g of N- (3-methoxybenzyloxy) - -phthalimide, 50 cnr ethanol and 2.14 g benzylamine for 20 minutes heated to the boil for a long time. After cooling, the precipitated N, N '- (dibenzyl) -phiialic acid diamide was filtered and dried. Yield: 1.6 g (84% of theory). The ethanolic solution was acidified with hydrochloric acid ethanol until it turned Congo blue, whereupon the product was precipitated by adding ether. 1.8 g (81% of theory) of 3-methoxybenzyloxyamine hydrochloride were thus obtained obtained with a melting point of 123 to 125 ° C.
Beispiel 10 Herstellung von 4-Chlorbenzyloxyamin Example 10 Preparation of 4-chlorobenzyloxyamine
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 2,88 g N-(4-Chlorbenzyloxy)-phthalimid verwendet wurden. So wurden 1,7 g (87,5% der Theorie) 4-Chlorbenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 242 bis 243°C erhalten.The procedure described in Example 1 was followed, however with the difference that 2.88 g of N- (4-chlorobenzyloxy) phthalimide were used as the starting compound. So were 1.7 g (87.5% of theory) 4-chlorobenzyloxyamine hydrochloride obtained with a melting point of 242 to 243 ° C.
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209836/1250209836/1250
Beispiel 11
Herstellung von 4-Methylbenzyloxyamin Example 11
Production of 4-methylbenzyloxyamine
Es wurde wie im Beispiel 5» Verfahrensweise 2 beschrieben vorgegangen, Jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 2,65 g N-(4-Methylbenzyloxy)-phthalimid verwendet wurden. So wurden 1,52 g (88,5% der Theorie) 4-Methylbenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 233 bis 234- C erhalten. It was described as in Example 5 »Procedure 2 proceeded, but with the difference that as a starting compound 2.65 g of N- (4-methylbenzyloxy) phthalimide was used. This gave 1.52 g (88.5% of theory) of 4-methylbenzyloxyamine hydrochloride obtained with a melting point of 233 to 234-C.
Beispiel 12
Herstellung von 2-Chlorbenzyloxyamin Example 12
Manufacture of 2-chlorobenzyloxyamine
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 2,87 g N-(2-Chlorbenzyloxy)-phthalimid verwendet wurden. So wurden 1*7 S (88% der Theorie) 2-Chlorbenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 145°C erhalten.The procedure described in Example 1 was followed, with the difference that the starting compound was 2.87 g N- (2-chlorobenzyloxy) phthalimide were used. So were 1 * 7 S (88% of theory) 2-chlorobenzyloxyamine hydrochloride with obtained a melting point of 143 to 145 ° C.
Beispiel 13
Herstellung von 1-(3-Nitrophenyl)-äthyloxyamin Example 13
Production of 1- (3-nitrophenyl) ethyloxyamine
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 3*1 g N-£i-(3-Nitrophenyl)-äthyloxy]-phthalimid verwendet wurden. So wurden 1,15 g (63% der Theorie) 1-(3-Nitrophenyl)-äthyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 1120G erhalten.The procedure was as described in Example 1, but with the difference that 3 * 1 g of N- £ 1- (3-nitrophenyl) ethyloxy] phthalimide were used as the starting compound. Thus 1.15 g (63% of theory) of 1- (3-nitrophenyl) -äthyloxyaminhydrochlorid were obtained with a melting point of 109-112 0 G.
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209836/1250209836/1250
Beispiel 14
Herstellung von 3-Nitro-4-hydroxybenzyloxyamin Example 14
Manufacture of 3-nitro-4-hydroxybenzyloxyamine
Es wurde wie im Beispiel 9 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 3,14 g N-(3-Nitro-4-hydroxybenzyloxy)-phthalimid verwendet wurden. So wurden 1,83 g (83% der Theorie) 3-Nitro-4-hydroxybenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 187°C erhalten. The procedure described in Example 9 was followed, but with the difference that 3.14 g as the starting compound N- (3-nitro-4-hydroxybenzyloxy) phthalimide were used. So 1.83 g (83% of theory) of 3-nitro-4-hydroxybenzyloxyamine hydrochloride were obtained obtained with a melting point of 184 to 187 ° C.
Beispiel 15
Herstellung von 3-Nitro-4-chlorbenzyloxyamin Example 15
Production of 3-nitro-4-chlorobenzyloxyamine
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 3»3 g N-(3-Nitro-4-chlorbenzyloxy)-phthalimid verwendet wurden. So wurden 2,2 g (94,8% der Theorie) 3-Nitro-4-chlorbenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 175 C erhalten.The procedure was as described in Example 1, but with the difference that 3 »3 g as the starting compound N- (3-nitro-4-chlorobenzyloxy) phthalimide were used. So 2.2 g (94.8% of theory) of 3-nitro-4-chlorobenzyloxyamine hydrochloride with a melting point of 172 to 175 ° C. were obtained obtain.
Beispiel 16
Herstellung von 3~Nitro-4-brombenzyloxyamin Example 16
Production of 3 ~ nitro-4-bromobenzyloxyamine
Aus 3»77 g N-(3-Nitro-4-brombenzyloxy)-phthalimid wurden in der im Beispiel 1 beschriebenen V/eise 2,8 g (81% der Theorie) 3~Nitro-4-brombenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 1820C erhalten.From 3 77 g of N- (3-nitro-4-bromobenzyloxy) phthalimide, 2.8 g (81% of theory) of 3-nitro-4-bromobenzyloxyamine hydrochloride with a melting point of 179 were obtained in the procedure described in Example 1 to 182 0 C.
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,209836/1250, 209836/1250
Beispiel 17
Herstellung von 3-Nitro-4-methoxybenzyloxyamin Example 17
Preparation of 3-nitro-4-methoxybenzyloxyamine
Es wurde ein Gemisch von 3,24 g N-(3-Nitro-4-methoxybenzyloxy)-phthalimid, 0,94 g 2-Aminopyridin und 50 cnr Äthanol 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt, worauf das Gemisch unter Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit einer 4%-igenA mixture of 3.24 g of N- (3-nitro-4-methoxybenzyloxy) phthalimide, 0.94 g 2-aminopyridine and 50 cnr ethanol Heated to the boil for 1 hour, whereupon the mixture under Vacuum was evaporated. The residue was with a 4%
7.7th
wäßrigen Salzsäure verrührt und mit 3 χ 50 cnr Chloroform extrahiert. Die wäßrige saure Lösung wurde mit KaliumcarbonatStirred aqueous hydrochloric acid and with 3 χ 50 cnr chloroform extracted. The aqueous acidic solution was made with potassium carbonate
7.7th
gesättigt, mit 3 x 50 cnr Chloroform extrahiert und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wurde die Lösung mit äthanolischer Salzsäure bis zur Kongoblaufärbung angesäuert, worauf der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und getrocknet wurde. So wurden 1,78 g (76% der Theorie) 3-Nitro-4-methoxybenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 169 bis - 172°C erhalten. ,saturated, extracted with 3 x 50 cnr chloroform and dried over Dried potassium carbonate. After filtering off the desiccant, the solution with ethanolic hydrochloric acid was up to Congo blue coloration acidified, whereupon the precipitate which has separated out is filtered off, washed with chloroform and dried became. 1.78 g (76% of theory) of 3-nitro-4-methoxybenzyloxyamine hydrochloride were thus obtained obtained with a melting point of 169 to - 172 ° C. ,
Beispiel 18
Herstellung von 2,6-Dichlorbenzyloxyamin Example 18
Production of 2,6-dichlorobenzyloxyamine
Es wurde wie im Beispiel 17 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 5,5 g N-(2,6- -Dichlorbenzyloxy)-phthalimid verwendet wurden. So wurden 3»55 6 (91% der Theorie) 2,6-Dichlorbenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 2010C erhalten.The procedure was as described in Example 17, with the difference that 5.5 g of N- (2,6- -dichlorobenzyloxy) phthalimide were used as the starting compound. Thus 3 »55 6 (91% of theory) 2,6-dichlorobenzyloxyamine hydrochloride with a melting point of 199 to 201 ° C. were obtained.
Beispiel 19
Herstellung von 3-Hydroxy~4-nitrobenzyloxyamin Example 19
Preparation of 3-hydroxy ~ 4-nitrobenzyloxyamine
Aus 31»4 g N-(3-Hydroxy-4-nitrobenzyloxy)-phthalimid wurden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 1,87 g (85% der Theorie.31 »4 g of N- (3-hydroxy-4-nitrobenzyloxy) phthalimide became in the manner described in Example 1 1.87 g (85% of theory.
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209836/1250209836/1250
3-Hydro3q7-4-nitrobenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 215°C (unter Zersetzung) erhalten.3-Hydro3q7-4-nitrobenzyloxyamine hydrochloride with a melting point obtained from 210 to 215 ° C (with decomposition).
Herstellung von 3-(Aminooxymethyl)-4-(hydroxy)-benzoesäuremethylester Production of 3- (aminooxymethyl) -4- (hydroxy) -benzoic acid methyl ester
Verfahrensweise 1Procedure 1
Es wurde ein Gemisch von 3,27 g 3-(Phthalimido-N-oxymethyl)-4-(hydroxy)-benzoesäuremethylester und 1,71 g Cyclopropylamin 20 Minuten lang auf 60°C erhitzt. Der Rückstand wurde mit 25 cnr η Salzsäure verrieben. Das säureunlösliche N,N'-(Dicyclopropyl)-phthalsäurediamid wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 2,32 g (95% der Theorie).A mixture of 3.27 g of methyl 3- (phthalimido-N-oxymethyl) -4- (hydroxy) benzoate was obtained and 1.71 g Cyclopropylamine heated to 60 ° C for 20 minutes. The residue was triturated with 25 cnr hydrochloric acid. The acid insoluble N, N '- (Dicyclopropyl) -phthalic acid diamide was filtered off and dried. Yield: 2.32 g (95% of theory).
Das saure Filtrat wurde mit festem Kaliumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und der abgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. So wurden 1,8 g (91»5% der Theorie) 3-(Aminooxymethyl)-4-(hydroxy)-benzoesäuremettyLester mit einem Schmelzpunkt von 14-6 bis 149°C (unter Zersetzung) erhalten.The acidic filtrate was made up with solid potassium bicarbonate adjusted to a pH of 7 and the deposited precipitate was filtered off and dried. So 1.8 g (91 »5% of theory) 3- (Aminooxymethyl) -4- (hydroxy) -benzoic acid mettyL ester obtained with a melting point of 14-6 to 149 ° C (with decomposition).
Verfahrensweise 2Procedure 2
Aus 3,27 g 3-(Phthalimido-N-oxymethyl)-4-(hydroxy)-benzoesäuremethylester wurden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 1,7 g (87% der Theorie) 3-(A.minooxymethyl)-4-(hydroxy)- -benzoesäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 147 1490C (unter Zersetzung) erhalten.From 3.27 g of methyl 3- (phthalimido-N-oxymethyl) -4- (hydroxy) -benzoate, 1.7 g (87% of theory) 3- (A.minooxymethyl) -4- were obtained in the manner described in Example 1 (hydroxy) - -benzoic acid methyl ester with a melting point of 147 149 0 C (with decomposition) obtained.
- 23 209836/1250 - 23 209836/1250
Beispiel 21
Herstellung von 3j4--Dichlorbenzyloxyamin Example 21
Preparation of 3j4 - dichlorobenzyloxyamine
Es wurde wie im Beispiel 8, Verfahrensweise 2 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 3,22 g N-(3»4-Dichlorbenzyloxy)-phthalimid verwendet wurden. So wurden 2,0 g (88% der Theorie) 3J4~Dichlorbenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 197°C erhalten.The procedure was as described in Example 8, procedure 2, with the difference that 3.22 g of N- (3 »4-dichlorobenzyloxy) phthalimide were used as the starting compound. 2.0 g (88% of theory) 3 I 4 -dichlorobenzyloxyamine hydrochloride with a melting point of 196 to 197 ° C. were thus obtained.
Beispiel 22
Herstellung von 3,4~Dimethoxybenzyloxyamin Example 22
Production of 3,4 ~ dimethoxybenzyloxyamine
Aus 6,26 g N-(3,4-Dimethoxybenzyloxy)-phthalimid wurden in der im Beispiel 8, Verfahrensweise 3 beschriebenen Weise 3»7 g (84% der Theorie) 3j4-Dimethoxybenzyloxyamin mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 153°C erhalten.6.26 g of N- (3,4-dimethoxybenzyloxy) phthalimide became in the manner described in Example 8, procedure 3 3 »7 g (84% of theory) 3j4-dimethoxybenzyloxyamine with a Melting point of 152 to 153 ° C obtained.
Herstellung von 1-(3-Nitro-4-hydroxyphenyl)- -äthyloxyaminProduction of 1- (3-nitro-4-hydroxyphenyl) - ethyloxyamine
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 1,97 g N-[1-(3-Nitro-4-hydroxyphenyl)-äthyloxyj-phthalimid verwendet wurden. So wurden 1,07 g (73,4% der Theorie) -1-(3-Nitro-4- -hydroxyphenyl)-äthyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 206°C (unter Zersetzung) erhalten.The procedure described in Example 1 was followed, however with the difference that 1.97 g of N- [1- (3-nitro-4-hydroxyphenyl) ethyloxyj-phthalimide are used as the starting compound became. So 1.07 g (73.4% of theory) -1- (3-nitro-4- hydroxyphenyl) ethyloxyamine hydrochloride with a melting point from 203 to 206 ° C (with decomposition).
- 24 -- 24 -
209836/1250209836/1250
Beispiel 24
Herstellung von 3»4-,5-Trimethoxybenzyloxyamin Example 24
Production of 3 »4-, 5-trimethoxybenzyloxyamine
Aus 3»4-4· 6 N-(3»4,5-Trimethoxybenzyloxy)-phthalimid wurden in der im Beispiel 17 beschriebenen Weise 2,0 g (80% der Theorie) 3»^»5-TrimethoxybenzyloxyaminhydroChlorid mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 186°C erhalten.From 3 »4-4 x 6 N- (3» 4,5-trimethoxybenzyloxy) phthalimide in the manner described in Example 17 2.0 g (80% of theory) 3 »^» 5-TrimethoxybenzyloxyaminhydroChlorid with a Melting point of 185 to 186 ° C obtained.
Herstellung von 3-Nitro-4-hydroxy-5- -me thoxybenzyloxyaminProduction of 3-nitro-4-hydroxy-5-methoxybenzyloxyamine
Es wurde wie im Beispiel 2, Stufe B beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 4,1 g N-(3-Nitro-4-hydroxy-5-methoxybenzyloxy)-phthalimid verwendet wurden.The procedure was as described in Example 2, stage B, but with the difference that as the starting compound 4.1 g of N- (3-nitro-4-hydroxy-5-methoxybenzyloxy) phthalimide were used became.
So wurden 1,66 g (69% der Theorie) 3-Nitro-4-hydroxy- -5-methoxybenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 231 bis 234OC (unter Zersetzung) erhalten.Thus 1.66 g (69% of theory) of 3-nitro-4-hydroxy -5-methoxybenzyloxyaminhydrochlorid having a melting point 231-234 o C (with decomposition).
Herstellung von 4-Methoxy-3»5-dichlorbenzyloxyamin Production of 4-methoxy-3 »5-dichlorobenzyloxyamine
Es wurde wie im Beispiel 8, Verfahrensweise 4 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 3»53 g N-(4-Methoxy-3,5-dichlorbenzyloxy)-phthalimid verwendet wurden. So wurden 2,26 g (87% der Theorie) 4-Methoxy- -315-dichlorbenzyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 1970C erhalten.The procedure was as described in Example 8, procedure 4, but with the difference that 3 »53 g of N- (4-methoxy-3,5-dichlorobenzyloxy) phthalimide were used as the starting compound. Thus 2.26 g (87% of theory) of 4-methoxy--315 dichlorbenzyloxyaminhydrochlorid obtained with a melting point of 195-197 0 C.
- 25 -- 25 -
209836/1250209836/1250
Herstellung von 4-n-Octyloxy-3,5-dimethoxybenzyloxyamin Preparation of 4-n-octyloxy-3,5-dimethoxybenzyloxyamine
Stufe ALevel a
Es wurde wie im Beispiel 2, Stufe A "beschrieben vorgegangen, Jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 8,6 g 4-n-0ctyloxy-$i5-dimethoxybenzylbromid verwendet wurden. So wurden 8,0 g (75,5% der Theorie) N-(4-n-0ctyloxy-3,5-diaethoxybenzyloxy)-phthalimid mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 1O7°C erhalten.The procedure was as described in Example 2, Step A ", but with the difference that 8.6 g of 4-n-octyloxy- $ i 5-dimethoxybenzyl bromide were used as the starting compound. 8.0 g (75.5% of theory) N- (4-n-octyloxy-3,5-diaethoxybenzyloxy) phthalimide with a melting point of 105 to 107 ° C.
Stufe BLevel B.
Aus 4,44 g nach der obigen Stufe A erhaltenem Produkt wurden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 3,12 g (69% der Theorie,) 4-n-0ctyloxy-3»5-dimethoxybenzyloxyamintartrat mit einem Schmelzpunkt von 65 bis 67°C erhalten.From 4.44 g of product obtained after Step A above were in the manner described in Example 1 3.12 g (69% of theory) of 4-n-octyloxy-3 »5-dimethoxybenzyloxyamine tartrate obtained with a melting point of 65 to 67 ° C.
Herstellung von 3-(Amia»xymethyl)-4-(hydroxy)- -5-(nitro)-benzoesäuremethylesterProduction of 3- (Amia »xymethyl) -4- (hydroxy) - -5- (nitro) -benzoic acid methyl ester
Aus 3i?2 g 3-(Phthalimido-N-oxymethyl)-4-(hydroxy)-5- -(nitro)-benzoesäuremethylester wurden in der im Beispiel 1 ■beschriebenen Weise 2,4 g (86% der Theorie) 3-(Aminooxyiiethyl)-4-(hydroxy)-5-(nitro)-benzoesäuremethylesterhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 2010C (unter Zersetzung) erhalten.From 3i? 2 g of methyl 3- (phthalimido-N-oxymethyl) -4- (hydroxy) -5- - (nitro) -benzoate in the manner described in Example 1 ■ 2.4 g (86% of theory) 3- (Aminooxyiethyl) -4- (hydroxy) -5- (nitro) -benzoic acid methyl ester hydrochloride with a melting point of 195 to 201 0 C (with decomposition).
- 26 -- 26 -
209836/1250209836/1250
Herstellung von 3-(Aminooxymethyl)-4,5-(dihydroxy )-benzoesäuremethylesterPreparation of methyl 3- (aminooxymethyl) -4,5- (dihydroxy) benzoate
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 3,43 g 3-(Phthalimido-N-oxymethyl)-4,5-(dihydroxy)-benzoesäuremethylester verwendet wurden. So wurden 2,36 g (65% der Theorie) 3-(Aminooxymethyl)-4,5-(dihydroxy)-benzoesäurernethy1-estertartrat mit einem Schmelzpunkt von 65°C (unter Zersetzung) erhalten.The procedure described in Example 1 was followed, however with the difference that the starting compound is 3.43 g of methyl 3- (phthalimido-N-oxymethyl) -4,5- (dihydroxy) benzoate were used. Thus, 2.36 g (65% of theory) of 3- (aminooxymethyl) -4,5- (dihydroxy) benzoic acid methyl ester tartrate were obtained obtained with a melting point of 65 ° C (with decomposition).
Herstellung von 3-(Aminooxymethyl)-4-(hydroxy)- -benzoesäure-N,N-diäthylamidProduction of 3- (aminooxymethyl) -4- (hydroxy) - -benzoic acid-N, N-diethylamide
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 3»68 g 3-(Phthalimido-H-oxymethyl)-4-(hydroxy)-benzoesäure-N,N- -diäthylamid verwendet wurden. So wurden 1,97 g (51% der !Eheorie) 3- (Aminooxymethyl)-4-{fcydroxy)-benzoesäure-N,N-diäthylamidtartrat, welches sich bei 35°C zersetzt (das Salz ist sehr stark hygroskopisch) erhalten.The procedure was as described in Example 1, but with the difference that the starting compound 3 »68 g 3- (Phthalimido-H-oxymethyl) -4- (hydroxy) -benzoic acid-N, N- diethylamide were used. Thus 1.97 g (51% of the theory of marriage) 3- (Aminooxymethyl) -4- {fcydroxy) -benzoic acid-N, N-diethylamide tartrate, which decomposes at 35 ° C (the salt is very hygroscopic).
Herstellung von Dibenzofa.eJ-cycloheptatrien- -5-yloxyaminProduction of Dibenzofa.eJ-cycloheptatriene- -5-yloxyamine
Stufe ALevel a
Aus 37ι9 g 5-Chlordibenzo[a,e]-Cycloheptatrien wurden in der im Beispiel 2, Stufe A beschriebenen Weise 39,9 gFrom 37ι9 g of 5-chlorodibenzo [a, e] -cycloheptatriene were in the manner described in Example 2, stage A 39.9 g
- 27 -- 27 -
209836/1250209836/1250
(68% der Theorie) N-(Dibenzo[a,eJ-cycloheptatrien-5-yloxy)- -phthalimid mit einem Schmelzpunkt von 223 bis 227°C erhalten,(68% of theory) N- (Dibenzo [a, eJ-cycloheptatrien-5-yloxy) - -phthalimide obtained with a melting point of 223 to 227 ° C,
Stufe BLevel B.
Aus 7»06 g nach der obigen Stufe A erhaltenem Produkt wurden im der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 4,25 g (85»5% der Theorie) Dibenzo[a,ej-cycloheptatrien-5-yloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 212°C erhalten.From 7 »06 g of product obtained after step A above in the manner described in Example 1 4.25 g (85 »5% of theory) dibenzo [a, ej-cycloheptatrien-5-yloxyamine hydrochloride obtained with a melting point of 209 to 212 ° C.
Beispiel 32
Herstellung von 3-(Aminooxymethyl)-pyridin Example 32
Preparation of 3- (aminooxymethyl) pyridine
Verfahrensweise 1Procedure 1
Es wurde ein Gemisch von 2,54- g 3-(Phthalimido-N-oxymethyl)-pyridin und 0,57 g Cyclopropylamin 20 Minuten lang auf 600C erwärmt. Danach wurde das Gemisch unter Vakuum über Phosphorpentoxyd vom Amin befreit. Das Produkt wurde mit 25 enr einer η Salzsäure verrieben, worauf das säureunlösliche N-(Cyclopropyl)-phthalimid abfiltriert und getrocknet wurde (Ausbeute: 1,6 g (8596 der Theorie); Schmelzpunkt: 13^ bis 1360C). Die salzsaure Lösung wurde vorsichtig eingedampft und nach dem Verreiben mit wenig Äthanol filtriert. So wurden 1 »4"2 g (72% der Theorie) 3-(Aminooxymethyl)-pyridinhydroChlorid mit einem Schmelzpunkt von 180°C (unter Zersetzung) erhalten.A mixture of 2,54- g of 3- (phthalimido-N-oxymethyl) -pyridine and 0.57 g cyclopropylamine for 20 minutes at 60 0 C heated. The mixture was then freed from the amine in vacuo using phosphorus pentoxide. The product was triturated with 25 enr of hydrochloric acid, whereupon the acid-insoluble N- (cyclopropyl) phthalimide was filtered off and dried (yield: 1.6 g (8596 of theory); melting point: 13 ^ to 136 ° C.). The hydrochloric acid solution was carefully evaporated and, after trituration with a little ethanol, filtered. 1 »4" 2 g (72% of theory) of 3- (aminooxymethyl) pyridine hydrochloride with a melting point of 180 ° C. (with decomposition) were obtained.
Verfahrensweise 2Procedure 2
Es wurde wie im Beispiel 3 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 2,5**· g 3-(Phthalimido-N-oxymethyl)-pyridin verwendet wurden. So wurden 1»8 S (9^9» der Theorie) 3-(Aminooxymethyl)-pyridinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182°C (unter Zersetzung) erhalten. The procedure described in Example 3 was followed, but with the difference that 2.5 ** · g 3- (Phthalimido-N-oxymethyl) pyridine were used. So were 1 »8 S (9 ^ 9» of theory) 3- (aminooxymethyl) pyridine hydrochloride obtained with a melting point of 180 to 182 ° C (with decomposition).
- 28 -- 28 -
209836/1250209836/1250
Verfahrensweise 3Procedure 3
Aus 2,3#· g 3-(Phthalimido-N-oxymethyl)-pyridin wurden in der im Beispiel 1 beschriebenen V/eise 1,65 g (84% der Theorie) 3-(Aminooxymethyl)-pyridinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 1800C (unter Zersetzung) erhalten.From 2.3 # g of 3- (phthalimido-N-oxymethyl) pyridine, 1.65 g (84% of theory) of 3- (aminooxymethyl) pyridine hydrochloride with a melting point of 180 were obtained in the procedure described in Example 1 0 C (with decomposition) obtained.
Beispiel 33
Herstellung von 4-(Aminooxymethyl)-pyridin Example 33
Preparation of 4- (aminooxymethyl) pyridine
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, Jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 2,54 g 4-(Phthalimido-N-oxymethyl)-pyridin verwendet wurden. So wurden 1,6 g (83% der Theorie) 4-(Aminooxymethyl)-pyridinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 2000C (unter Zersetzung) erhalten. The procedure was as described in Example 1, but with the difference that 2.54 g of 4- (phthalimido-N-oxymethyl) pyridine were used as the starting compound. Thus 1.6 g (83% of theory) of 4- (aminooxymethyl) -pyridinhydrochlorid were obtained with a melting point of 196-200 0 C (with decomposition).
Beispiel 34
Herstellung von 2-(Aminooxymethyl)-pyridin Example 34
Production of 2- (aminooxymethyl) pyridine
Aus 2,54 g 2-(Phthalimido-N-oxymethyl)-pyridin wurden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 1,65 g (84% der Theorie) 2-(Aminooxymethyl)-pyridinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 1750Q erhalten.From 2.54 g of 2- (phthalimido-N-oxymethyl) -pyridine were as described in Example 1, 1.65 g (84% of theory) of 2- (aminooxymethyl) -pyridinhydrochlorid having a melting point 171-175 0 Q obtain.
·, Herstellung von 1-(Pyrid-3-yl)-äthyloxyamin ·, Manufacture of 1- (pyrid-3-yl) ethyloxyamine
Stufe ALevel a
Aus 8,9 g 1-(Pyrid-3-yl)~äthylchlorid wurden in der im Beispiel 2, Stufe A beschriebenen Weise 10,5 g (78%· der Theorie) N-[.1-(Pyrid-3-yl)-äthyloxy]-phthalimid mit einem SchmelzpunktFrom 8.9 g of 1- (pyrid-3-yl) ~ ethyl chloride in the im As described in Example 2, Step A, 10.5 g (78% of theory) of N - [. 1- (Pyrid-3-yl) ethyloxy] phthalimide with a melting point
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209836/1250209836/1250
von 102 bis 1O5°C erhalten.obtained from 102 to 1O5 ° C.
Stufe BLevel B.
Aus 2,68 g nach der obigen Stufe A erhaltenem Produkt wurden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 1,53 S (72,5% der Theorie) 1-(Pyrid-3-yl)-äthyloxyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 1620G (unter Zersetzung) erhalten.From 2.68 g of the product obtained after step A above, 1.53 S (72.5% of theory) 1- (pyrid-3-yl) ethyloxyamine hydrochloride with a melting point of 159 to 162 were obtained in the manner described in Example 1 0 G (with decomposition) obtained.
Beispiel 36
Herstellung von 5-(Aminooxymethyl)-imidazol Example 36
Production of 5- (aminooxymethyl) imidazole
Es wurde wie im Beispiel 2, Stufe B beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 2,43 g 5-(Hithalimido-N-oxymethyl)-imidazol verwendet wurden. So wurde 0,9 g (61% der Theorie) 5-(Aminooxymethyl)-imidazolhydrochlorid erhalten.The procedure was as described in Example 2, stage B, but with the difference that the starting compound was 2.43 g 5- (Hithalimido-N-oxymethyl) -imidazole were used. So became 0.9 g (61% of theory) 5- (aminooxymethyl) imidazole hydrochloride obtain.
Herstellung von £1 -(Methy])-2-(aminooxymethyl)J- -benzimidazolManufacture of £ 1 - (Methy]) - 2- (aminooxymethyl) J- -benzimidazole
Aus 6,14 g Ci-(Methyl)-2-(phthalimido-N-oxymethyl)J-benzimidazol wurden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 4,1 g (82% der Theorie) [1-(Methyl)-2-(aminooxymethyl)]-benzimidazolhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 1280C (unter Zersetzung) erhalten.From 6.14 g of Ci- (methyl) -2- (phthalimido-N-oxymethyl) J-benzimidazole were in the manner described in Example 1 4.1 g (82% of theory) [1- (methyl) -2- (aminooxymethyl)] benzimidazole hydrochloride with a melting point of 127 to 128 0 C (with decomposition).
Beispiel 38
Herstellung von 2-(Aminooxymethyl)-benzthiazol Example 38
Production of 2- (aminooxymethyl) benzothiazole
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedochThe procedure described in Example 1 was followed, however
- 30 -- 30 -
209836/1250209836/1250
mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverb'indung 3,1 g 2-(Phthalimido-N-oxymethyl)-benzthiazol verwendet wurden. So wurden 1,8 g (87»5% der Theorie) 2-(Aminooxymethyl)-benzthiazolhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 1400C (unter Zersetzung) erhalten.with the difference that 3.1 g of 2- (phthalimido-N-oxymethyl) benzothiazole were used as the starting compound. Thus 1.8 g (87 »5% of theory) of 2- (aminooxymethyl) -benzthiazolhydrochlorid were obtained with a melting point of 137-140 0 C (with decomposition).
PatentansprücheClaims
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Legal Events
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| OD | Request for examination | ||
| OHN | Withdrawal |