DE1695402B2 - Process for the production of square brackets on 3-hydroxy-4hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) methyl square brackets on disulfide - Google Patents
Process for the production of square brackets on 3-hydroxy-4hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) methyl square brackets on disulfideInfo
- Publication number
- DE1695402B2 DE1695402B2 DE19671695402 DE1695402A DE1695402B2 DE 1695402 B2 DE1695402 B2 DE 1695402B2 DE 19671695402 DE19671695402 DE 19671695402 DE 1695402 A DE1695402 A DE 1695402A DE 1695402 B2 DE1695402 B2 DE 1695402B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- disulfide
- acid
- pyridyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedermolekulare Acylgruppen oder zusammen das Radikalin which R 1 and R 2 are identical or different and are hydrogen atoms, low molecular weight acyl groups or together the radical
R4 R 4
bedeuten, wobei R5 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylgruppe oder gemeinsam eine niedermolekulare Alkylidengruppe bedeuten oder miteinander unter Bildung eines 5- oder 6gliedrigen Kohlenwasserstoflfringes verbunden sind und M ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einem sauren Mittel behandelt, das Reaktionsgemisch anschließend auf einen neutralen oder gegebenenfalls schwach sauren oder schwach alkalischen pH-Wert einstellt und gewünsohtenfalls das so erhaltene Endprodukt der Formel I in bekannter Weise in ein Säureadditionssalz überführt.where R 5 and R 4 are identical or different and denote hydrogen atoms or low molecular weight alkyl group or together denote a low molecular weight alkylidene group or are connected to one another to form a 5- or 6-membered hydrocarbon ring and M denotes an alkali metal atom, treated with an acidic agent, the reaction mixture then adjusts to a neutral or optionally weakly acidic or weakly alkaline pH and, if desired, converts the end product of the formula I thus obtained into an acid addition salt in a known manner.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als saures Mittel eine verdünnte starke Mineralsäure verwendet wird.2. The method according to claim 1, characterized in that a dilute acidic agent strong mineral acid is used.
3. Verfallen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß verdünnte 1 bis 4 n-Salzsäure verwendet wird.3. Expire according to claim 1 and 2, characterized in that dilute 1 to 4 n-hydrochloric acid is used.
thyl-pyridyl-(5)-methyI]-disulfid der Formel 1ethyl pyridyl (5) methyl] disulfide of the formula 1
1. Verfahren zur Herstellung von Bis-[3-hydroxy - 4 - hydroxymethy 1 - 2 methyl - pyridyl - (5)-methyl]-disulfid der Formel I1. Process for the preparation of bis [3-hydroxy - 4 - hydroxymethy 1 - 2 methyl - pyridyl - (5) methyl] disulfide of formula I.
CH1OHCH 1 OH
CH7OHCH 7 OH
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Bis-[3-hydroxy-4-hydroxymeihyl-2-me- und dessen Säureadditionssalzen.The invention relates to a new process for the preparation of bis [3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-me- and its acid addition salts.
Diese Verbindung ist als Therapeutikum zui Behandlung von cerebralen Rückbildungsprozessen, ner-This compound is useful as a therapeutic agent for treatment of cerebral regression processes, ner-
,5 vösen Erschöpfungszuständen im Involutionsalter, Entwicklungshemmungen im Kindesalter und anderen cerebralen Insuffizienzen bekannt., 5 vous states of exhaustion in involutional age, developmental inhibitions in childhood and other cerebral insufficiencies known.
Man kennt schon verschiedene Verfahren zu ihrer Herstellung.Various processes for their production are already known.
Nach den deutschen Patentschriften 11 35 460 und 11 97 455 läßt sich die Verbindung aus einem Salz des 4,5 - Bis - brommethyl - 3 - hydroxy - 2 - methylpyridins durch Umsetzung mit einem Alkalixanthogenat und anschließende Behandlung mit Basen bzw. durch Umsetzung mit einem anorganischen Disulfid herstellen. Nach anderen bekannten Verfahren (vgl deutsche Patentschriften 12 22062 und 12 27 90Xi gewinnt man das Disulfid durch Oxydation von 2- Methyl - 3 - hydroxy - 4- hydroxymethyl - 5 - mercaptomethyl-pyridin bzw. durch Umsetzung der entsprechenden 5-Halogt-nmethylverbindung mit einem Disulfid. wobei in den Ausgangsprodukten die Hydroxygruppen z. B. durch Acylgruppen geschützt sind. und durch anschließende Abspaltung der Schut7-gruppen. Ferner kennt man ein Verfahren, nach dem diese Verbindung durch Behandlung von 5-Chlormethyl - 3 - hydroxy - 4 - hydroxymethyl - 2 - methylpyridin mit Thioharnstoff. Alkali und einem Oxydationsmittel erhältlich ist (vgl. spanische Paten'-schrift 3 05 156). Nach einer japanischen Publikation kann das Disulfid auch durch alkalische Behandlung von S-Hydroxy^-hydroxymethyl^-methyl^-thiocyanatomethyl-pyndin oder durch Einwirkung von Thioharnstoff, Kaliumiodid oder Ammoniumrhodanid auf 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-thiosulfatomethyl-pyridin in saurer Lösung gewonnen werden (vgl. Vitamines [Kyoto]. Vol. 30, Nr. 6, S. 431 [1964]). Aus der japanischen Patentschrift 5 25 708 ist ferner ein Verfahren bekannt geworden, nach dem aus 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-thiosulfatomethyl-pyridin durch Reaktion mit einem Alkalihydrogensulfid oder einem niederen Alkylmercaptansalz das Bis-[3-hydroxy-4-hydroxymer.hyl-2-methyl-pyridyl-(5)-methyl]-disulfid entsteht.According to German patents 11 35 460 and 11 97 455, the compound can be obtained from a salt of 4,5-bis-bromomethyl-3-hydroxy-2-methylpyridine by reaction with an alkali metal oxanthate and subsequent treatment with bases or by Produce reaction with an inorganic disulfide. According to other known methods (cf. German patents 12 22062 and 12 27 90Xi wins the disulfide by oxidation of 2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridine or by reacting the corresponding 5-Halogt-nmethyl compound with a disulfide. wherein the hydroxyl groups in the starting materials z. B. are protected by acyl groups. and through the subsequent splitting off of the Schut7 groups. A method is also known by which this compound is obtained by treating 5-chloromethyl - 3 - hydroxy - 4 - hydroxymethyl - 2 - methylpyridine with thiourea. Alkali and an oxidizing agent is available (see Spanish patent specification 3 05 156). According to a Japanese publication the disulfide can also be obtained by alkaline treatment of S-hydroxy ^ -hydroxymethyl ^ -methyl ^ -thiocyanatomethyl-pyndin or by the action of thiourea, potassium iodide or ammonium rhodanide on 2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-thiosulfatomethyl-pyridine can be obtained in acidic solution (cf. Vitamines [Kyoto]. Vol. 30, No. 6, p. 431 [1964]). From Japanese Patent 5 25 708 a method has also become known, according to which from 2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-thiosulfatomethyl-pyridine by reaction with an alkali hydrogen sulfide or a lower alkyl mercaptan salt the bis [3-hydroxy-4-hydroxymer.hyl-2-methyl-pyridyl- (5) -methyl] disulfide is formed.
Von den bekannten Verfahren zur Herstellung des Disulfids sind nur wenige für die Praxis geeignet, da die Ausbeuten zum Teil gering sind und außerdem die Reinigung der Endprodukte vielfach Schwierigkeiten bereitet. Der Hauptnachteil bei der Mehrzahl der bekannten Verfahren liegt darin, daß das Endprodukt in unreiner Form anfällt. Da das Disulfid als Wirkstoff in Arzneimitteln eingesetzt wird, ist die Herstellung einer reinen Verbindung, die möglienst frei von toxischen Nebenprodukten ist, unbedingt erforderlich. Nachteilig ist ferner bei den meisten bekannten Herstellungsverfahren, daß durch die Verwendung von Sulfiden oder Mercaptansalzen, insbesondere bei Arbeiten in saurer Lösung, wie beispiels-Of the known processes for the preparation of the disulfide only a few are suitable for practice, since the Yields are sometimes low and, moreover, the purification of the end products is often difficult prepares. The main disadvantage with the majority of the known processes is that the end product is obtained in impure form. Since the disulfide is used as an active ingredient in pharmaceuticals, the manufacture is a pure compound that is as free as possible from toxic by-products is essential. Another disadvantage of most known manufacturing processes is that the use of sulfides or mercaptan salts, especially when working in acidic solutions, such as
weise in dem Verfahren der japanischen Patentschrift 5 25108, eine erhebliche Geruchsbelästigung auftrittwise in the method of Japanese Patent Publication 5 25108, a significant odor nuisance occurs
Es wurde nun überraschend gefunden, daß nach einem neuen technisch einfach zu handhabenden Verfahren das Bis-[3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylpyridyl-(5)-methyi]-disulfid in ausgezeichneter Ausbeute und weitgehend frei von Verunreinigungen hergestellt werden kann.It has now been found, surprisingly, that according to a new technically easy-to-use process bis- [3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylpyridyl- (5) -methyi] -disulfide produced in excellent yield and largely free of impurities can be.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein neues Verfahren zur Herstellung des Bis-[3-hydroxy-4-hy-The invention accordingly provides a new process for the preparation of the bis [3-hydroxy-4-hy-
droxymethyl-2-methyl-pyridyl-(5)-methyl]-disurfids der Formel 1, das darin besteht, daß man eine 2 - Methyl - 5 - alkalithiosulfatomexhyl - pyridin - verbindung der allgemeinen Formel Ilhydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) -methyl] -disurfids of formula 1, which consists in that a 2 - methyl - 5 - alkali thiosulfatomexhyl - pyridine - connection of the general formula II
R1OR 1 O
CH2-S-SO3-M (II)CH 2 -S-SO 3 -M (II)
in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedermolekulare Acylgruppen oder zusammen das Radikalin which R 1 and R 2 are identical or different and are hydrogen atoms, low molecular weight acyl groups or together the radical
bedeuten, wobei R5 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylgruppen oder gemeinsam eine niedermolekulare Alkylidengruppe bedeuten oder -.niteinander unter Bildung eines 5- oder ögliedrigen Kohlenwasserstoffringes verbunden sind und M ein Alkalimetallatom, vorzugsweise ein Natrium- oder Kaliumatom bedeutet, mit einem sauren Mittel behandelt und das Reaktionsgemisch anschließend auf einen neutralen oder gegebenenfalls schwach sauren oder schwach alkalischen pH-Wert einstellt. Falls erwünscht, kann die so erhaltene Verbindung in bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.where R 5 and R 4 are identical or different and denote hydrogen atoms or low molecular weight alkyl groups or together denote a low molecular weight alkylidene group or are linked to one another to form a 5- or 6-membered hydrocarbon ring and M denotes an alkali metal atom, preferably a sodium or potassium atom, treated with an acidic agent and then the reaction mixture is adjusted to a neutral or optionally weakly acidic or weakly alkaline pH. If desired, the compound thus obtained can be converted into its acid addition salts in a known manner.
Es ist überraschend, daß sich das E>isulfid aus einem Bunte-Salz der allgemeinen Formel II durch einfache Säurebehandlung herstellen läßt, denn aus der Literatur ist bekannt, daß ein Bunte-Salz unter der bloßen Einwirkung von Säure kein Disulfid ergibt (vgl. J. Chem. Soc. 1962, S. 2172, letzter Absatz). Es war deshalb nicht vorauszusehen, daß das Disulfid nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in hohen Ausbeuten und reiner Form zu erhalten ist.It is surprising that the E> isulfide from a Bunte salt of the general formula II can be produced by simple acid treatment, because from the literature it is known that a Bunte salt does not produce a disulphide under the mere action of acid (cf. J. Chem. Soc. 1962, p. 2172, last paragraph). It was therefore it cannot be foreseen that the disulfide in high yields by the process according to the invention and obtainable in pure form.
In den Ausgangsverbkidungen der allgemeinen Formel II bedeuten die Reste R1 und R2 Wasserstoffatome oder niedermolekulare Acylgruppen, wie Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppen, R3 und/oder R4 können Wasserstoffatome oder auch beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyi- oder Butylgruppen bedeuten, oder gemeinsam einen Methylen-, Äthyliden-,n-Propyliden-, Isiopropyliden- oder Butylidenrest. Außerdem können die Reste R3 und R4 auch zusammen unter Bildungeines 5- oder 6gliedrigen Kohlenwasserstoffringes, wie eines Cyclopentan- oder Cyclohexanringes, verbunden sein. Besonders bevorzugt sind Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, in denen R1 und R2 Wasserstoffatome und M ein Natriumatom bedeutet. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il können beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden 5-Halogenmethylpyridin-Verbindungen mit Alkahthiosulfat hergestellt werden. Es ist nicht erforderlich, die so hergestellten Ausgangsverbindungen zu isolieren. Vielmehr können diese auch in einer Lösung direkt durch Zusatz eines sauren Mittels nach dem Verfahren der Erfindung in das Endprodukt übergeführt werden.In the starting compounds of general formula II, the radicals R 1 and R 2 are hydrogen atoms or low molecular weight acyl groups, such as acetyl, propionyl or butyryl groups, R 3 and / or R 4 can be hydrogen atoms or, for example, methyl, ethyl or n-propyl -, isopropyl or butyl groups, or together a methylene, ethylidene, n-propylidene, isiopropylidene or butylidene radical. In addition, the radicals R 3 and R 4 can also be linked together to form a 5- or 6-membered hydrocarbon ring, such as a cyclopentane or cyclohexane ring. Starting materials of the general formula II in which R 1 and R 2 are hydrogen atoms and M is a sodium atom are particularly preferred. The starting compounds of general formula II can be prepared, for example, by reacting the corresponding 5-halomethylpyridine compounds with alkahthiosulfate. It is not necessary to isolate the starting compounds produced in this way. Rather, these can also be converted directly into the end product in a solution by adding an acidic agent according to the method of the invention.
Als saure Mittel können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren anorganische oder organische Säuren, beispielsweise Halogen wasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Mono- oder Disulfonsäuren. z. B. Benzolsulfonsäuren uüd p-Toluolsulfonsäure verwendet werden. Ferner können gegebenenfalls auch saure Salze bzw. Lewis-Säuren, z. B. Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid eingesetzt werden. Bevorzugt sind stärkt; Mineralsäuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, wobei die Chlorwasserstoffsäure am besten geeignet ist.The acidic agents that can be used in the process according to the invention are inorganic or organic Acids, for example hydrohalic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid or sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid, mono- or disulfonic acids. z. B. Benzenesulfonic acids and p-toluenesulfonic acid are used will. Furthermore, acid salts or Lewis acids, eg. B. zinc chloride or Aluminum chloride can be used. Preferred are starches; Mineral acids, especially hydrohalic acids, hydrochloric acid being the most suitable.
Im allgemeinen empfiehlt es sich, die saure Verbindung, insbesondere die Säure, in einer Konzentration von etwa 5 bis 20 Gewichtsprozent einzusetzen. Die Reaktionszeiten für eine optimale Umsetzung sind von der jeweils angewandten sauren Verbindung und vor allem von der angewandten Temperatur abhängig. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die saure Verbindung für eine Zeit von IU Minuten bis zu mehreren Stunden auf das Ausgangsprodukt einwirken zu lassen. Bei höheren Temperaturen, 7. B. bei Rückflußtemperatur, ist die Reaktionszeit kürzer, bei niedrigen Temperaturen entsprechend langer. Zweckmäßigerweise wird bei höheren Temperaturen, insbesondere bei Rückflußtemperatur, gtarbeitet, um die Reaktionszeit abzukürzen. Man erhält beispielsweise ein sehr reines Endprodukt in sehr hoher Ausbeute, wenn man das Ausgangsprodukt etwa 15 bis 45 Minuten lang mit verdünnter Salzsäure, insbesondere mit etwa 2 bis 3 n-Salzsäure unter Rückfluß kocht. Ebenfalls zu quantitativem Umsatz gelangt man beispielsweise durch Sstündige Behandlung des Ausgangsprodukts mit etwa 4 n-Salzsäure bei HO C. Bei einer noch niedrigeren Temperatur von etwa 60 C ist eine Reaktionszeit von etwa 18 bis 20 Stunden ausreichend für die Erzielung hoher Ausbeuten. Bromwasserstoffsäure wird vorteilhaft in einer Konzentration von etwa 8 Gewichtsprozent z. B. für eine Zeit von etwa 15 bis 45 Minuten bei höherer Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur, angewandt. Bei Verwendung von Schwefelsäure hat sich eine Säurekonzentration von 15 bis 25 Gewichtsprozent als günstig erwiesen. Bei p-Toluolsulfonsäure empfiehlt sich eine Säurekonzentration von etwa 15 Gewichtsprozent und etwa I1 2- bis 3stündigcs Kochen unter Rückfluß.In general, it is advisable to use the acidic compound, in particular the acid, in a concentration of about 5 to 20 percent by weight. The reaction times for optimal implementation depend on the acidic compound used and, above all, on the temperature used. In general, it has been found to be expedient to allow the acidic compound to act on the starting product for a period of from 1U minutes to several hours. At higher temperatures, 7. B. at reflux temperature, the reaction time is shorter, correspondingly longer at low temperatures. It is expedient to work at higher temperatures, in particular at the reflux temperature, in order to shorten the reaction time. For example, a very pure end product is obtained in a very high yield if the starting product is refluxed for about 15 to 45 minutes with dilute hydrochloric acid, in particular with about 2 to 3 N hydrochloric acid. A quantitative conversion is also achieved, for example, by treating the starting product with about 4N hydrochloric acid at HO C for 5 hours. At an even lower temperature of about 60 ° C., a reaction time of about 18 to 20 hours is sufficient to achieve high yields. Hydrobromic acid is advantageously used in a concentration of about 8 percent by weight e.g. B. for a time of about 15 to 45 minutes at a higher temperature, preferably at the boiling point, applied. When using sulfuric acid, an acid concentration of 15 to 25 percent by weight has proven to be favorable. When p-toluenesulfonic acid is recommended concentration of about 15 weight percent to about 1 I 2 - to 3stündigcs refluxing.
Durch Entnahme von Proben und Titration mit n/10 Jodlösung kann jeweils der Zeitpunkt festgestellt werden, zu dem die Umsätze optimal sind. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf einen schwach sauren, neutralen oder schwach alkalischen pH-Wert gebracht. Dies geschieht z. B. durch Zugabe von alkalischen Verbindungen, wie einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, z. B. Kalium-, Natrium- oder Calciumhydroxyd, oder einem alkalisch reagierendenThe point in time can be determined by taking samples and titrating with n / 10 iodine solution at which the sales are optimal. Then the reaction mixture is on a weakly acidic, neutral or weakly alkaline pH. This happens e.g. B. by adding of alkaline compounds such as an alkali or alkaline earth metal hydroxide, e.g. B. potassium, sodium or Calcium hydroxide, or an alkaline reacting one
Salz, ζ. B. einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumbicarbonat, oder durch Zugabe von Ammoniak. Zweckmäßigerweise wird das Gemisch auf einen pH-Wert zwischen 4 und etwa 9 bis Hi eingestellt. Das Endprodukt fällt hierbei aus urd kann in üblicher Weise abgetrennt werden. Bei stärker basischem pH-Wert geht allerdings das Endprodukt wieder zum Teil in Lösung. Deshalb ist ein pH-Ben ich von etwa 4 bis 8, insbesondere ein schwach basischer pH-Wert von 6,5 bis 8, für die Ausfällung bevorzugt. Das Endprodukt kann durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise n-Butanol oder Dirnethylformamid/Wasser, weiter gereinigt werden.Salt, ζ. B. an alkali or alkaline earth carbonate or bicarbonate, such as sodium, potassium or calcium bicarbonate, or by adding ammonia. The mixture is expediently adjusted to a pH value between 4 and about 9 to Hi. That The end product precipitates and can be separated off in the usual way. With more basic pH value, however, the end product goes back into solution in part. That is why I am a pH beneath about 4 to 8, in particular a weakly basic pH value of 6.5 to 8, is preferred for the precipitation. The end product can be obtained by recrystallization from a suitable solvent, for example n-butanol or dirnethylformamide / water, can be further purified.
Gewünschtenfalls kann das nach dem neuen Verfahren hergestellte Disulfid I auch in bekannter Weise ki ein Säureadditionssalz übergeführt werden. Physiologisch verträgliche Säureadditionssafee erhält man beispielsweise durch Zusatz von anorganischen Sauren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder von organischen Säuren wie Alkylsulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure, oder p-Toluolsulfonsäure zu der freien Base der Formel I. Gegebenenfalls kann auch aus einem unerwünschten Säureadditionssalz der Verbindung 1 die Base freigesetzt und diese, falls erwünscht, in ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt werden. If desired, the disulfide I prepared by the new process can also be used in a known manner ki an acid addition salt can be converted. Physiologically acceptable acid addition safe is obtained for example by adding inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, Phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid or organic acids such as alkyl sulfonic acids, e.g. B. methanesulfonic acid, or p-toluenesulfonic acid to the free base of the formula I. Optionally, can also liberated the base from an undesired acid addition salt of the compound 1 and this, if desired, be converted into another acid addition salt.
Zu einer Suspension von 93,5 g 5-C'hlormethyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin in 500 ml Wasser wird eine Lösung von 124 g Natriumthiosulfat in 500 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Nach 1- bis l'^stündigem Erwärmen auf 60 C werden 200 ml konzentrierte HCl zugesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch ' 2 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird der pH-Wert der Lösung mit verdünnter NaOH auf 6 bis 7 eingestellt, das ausgefallene Bis-[3-hydroxy-4-hydroxymethyl-J-methyl-pyridyl-(5)-methyl]-disulfid abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen, \usbeute 92 g (= 100% der Theorie), F. 222°C (Zersetzung).A solution of 124 g of sodium thiosulfate in 500 ml of water is added with stirring to a suspension of 93.5 g of 5-chloromethyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridine in 500 ml of water. After 1 to 1.5 hours of heating at 60 ° C., 200 ml of concentrated HCl are added. The reaction mixture is then refluxed for 2 hours. After cooling, the pH of the solution is adjusted to 6 to 7 with dilute NaOH, and the precipitated bis- [3-hydroxy-4-hydroxymethyl-1-methyl-pyridyl- (5) -methyl] disulfide is filtered off with suction and washed with water and acetone washed, yield 92 g (= 100% of theory), mp 222 ° C (decomposition).
Zur Herstellung des Dihydrochlorids wird das erhaltene Disulfid in einem geringen Überschuß 15%iger alkoholischer Salzsäure gelöst, und durch Zutropfen von Äther wird das Säureadditionssalz ausgefällt. Man erhält so das Bis-[3-hydroxy-4-hy,1roxymethyl-2 - methyl - pyridyl - (5) - methyl] - disulfid - dihydrochlcrid-monohydrat in 98%iger Ausbeute. F. 133 bis 135° C.To prepare the dihydrochloride, the disulfide obtained is a slight excess of 15% alcoholic hydrochloric acid is dissolved, and the acid addition salt is precipitated by dropping ether. The bis- [3-hydroxy-4-hy, 1roxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) -methyl] disulfide-dihydrochloride monohydrate is obtained in this way in 98% yield. F. 133 to 135 ° C.
23,2 g 5 - Brommethyl - 3 - hydroxy - 4 - hydroxymethyl-2-methyl-pyridin werden in 70 ml Wasser suspendiert, mit einer Lösung von 24,8 g Natriumthiosulfat in 130 ml Wasser versetzt und l'/2 Stunden auf 40 bis 45° C erwärmt. Danach werden 50 ml konzentrierte HCl zugesetzt; anschließend wird das Gemisch l/2 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird der pH-Wert der Lösung auf 6,5 eingestellt und das ausgefallene Bis-[3-hydroxy-4-hydroxymethyl - 2 - methyl - pyridyl - (5) - methyl] - disulfid abgesaugt. Ausbeute 17 g, F. 220 bis 222 C (Zersetzung). 23.2 g of 5 - bromomethyl - 3 - hydroxy - 4 - hydroxymethyl-2-methyl-pyridine are suspended in 70 ml of water, treated with a solution of 24.8 g of sodium thiosulphate in 130 ml of water and l '/ 2 hours at 40 heated to 45 ° C. Then 50 ml of concentrated HCl are added; then the mixture l / is boiled for 2 hour under reflux. After cooling, the pH of the solution is adjusted to 6.5 and the precipitated bis- [3-hydroxy-4-hydroxymethyl - 2 - methyl - pyridyl - (5) - methyl] disulfide is filtered off with suction. Yield 17 g, mp 220-222 ° C. (decomposition).
5 g 3 . Hydroxy - 4 - hydroxymethyl - 2 - methylpyridyl-(5)-methyl-thiosuifatnatrium werden in 50 ml 4 n-H2SO4 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und nach dem Erkalten neutralisiert. Anschließend wird das ausgefallene Bis-[3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl-{5)-methyl]-disulfid abgesaugt. Ausbeute 2,97g (= 93% der Theorie), F. 220 bis 222 C (Zersetzung).5 g 3. Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylpyridyl- (5) -methyl-thiosulfate sodium are refluxed in 50 ml of 4NH 2 SO 4 for 30 minutes and neutralized after cooling. The precipitated bis- [3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- {5) -methyl] disulfide is then filtered off with suction. Yield 2.97 g (= 93% of theory), melting point 220 to 222 ° C. (decomposition).
10 g 3 - Hydroxy - 4 - hydroxymethyl - 2 - methylpyridyl - (5) - methyl - thiosulfatnatrium werden mit 100 ml 2n-HBr 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und anschließend neutralisiert Ausbeute 4,6 g (= 72% derTheorie)Bis-[3-hydroxy-4-hydrox ymeihyl-2-methyl-pyridyl-(5)-methyl]-disulfid, F. 220 bib 222 C (Zersetzung).10 g of 3 - hydroxy - 4 - hydroxymethyl - 2 - methylpyridyl - (5) - methyl - thiosulfate sodium are refluxed with 100 ml of 2N HBr for 30 minutes and then neutralized yield 4.6 g (= 72% of theory) bis [3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) -methyl] disulfide, F. 220 bib 222 C (decomposition).
5 g 3 - Hydroxy - 4 - hydroxymethyl - 2 - methylpyridyl-(5)-methyl-thiosulfatnatrium werden in 50 ml 15%iger wäßriger p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend neutralisiert. Ausbeute 2,85 g (= 89% der Theorie) Bis-[3-hydroxy - 4 - hydroxymethyl - 2 - methyl - pyridyl - (5) - methyl]-disulfid, F. 220 bis 222" C (Zersetzung).5 g of 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylpyridyl- (5) -methyl-thiosulfate sodium are refluxed for 2 hours in 50 ml of 15% strength aqueous p-toluenesulfonic acid and then neutralized. Yield 2.85 g (= 89% of theory) bis [3-hydroxy - 4 - hydroxymethyl - 2 - methyl - pyridyl - (5) - methyl] disulfide, M.p. 220 to 222 "C (decomposition).
6g 2-Methyl-3-acetoxy-4-acetoxymethyl-pyridyl-(5)-methyI-thiosulfat-natrium (hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden 5-Brommeth) 1-pyridin-Verbindung mit Natriumthiosulfat) werden in 60 ml6g of 2-methyl-3-acetoxy-4-acetoxymethyl-pyridyl- (5) -methyI-thiosulphate-sodium (produced by reacting the corresponding 5-bromometh) 1-pyridine compound with sodium thiosulphate) in 60 ml
2 η-Salzsäure 1Z2 Stunde unter Rückfluß gekocht und anschließend mit 2 η-Natronlauge neutralisiert. Das ausgefallene Bis - [3 - hydnxy - 4 - hydroxyrnethyl-2-methyl-pyridyl-(5)-methyl]-disulfid wird abgesaugt. Ausbeute 2,8 g (= 85% der Theorie), F. 220 bis 222 C (Zersetzung).2 η hydrochloric acid 1 Z boiled under reflux for 2 hours and then neutralized with 2 η sodium hydroxide solution. The precipitated bis - [3 - hydroxy - 4 - hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) -methyl] disulfide is filtered off with suction. Yield 2.8 g (= 85% of theory), melting point 220 to 222 ° C. (decomposition).
24 g Natriumthiosulfat werden in 200 ml Wasser gelöst, anschließend mit 22,8 g 4\5'-Isopropyliden-24 g of sodium thiosulfate are dissolved in 200 ml of water, then with 22.8 g of 4 \ 5'-isopropylidene
3 - chlormethyl - 5 - hydroxy - 4 - hydroxymethyl - 6 - methyl-pyridin (F. 1000C) versetzt und 2 Stunden unter Rühren auf 6O0C erwärmt. Die Lösung wird mit 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und anschließend 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird der pH-Wert der Lösung mit verdünnter Natronlauge auf 6 bis 7 eingestellt und das ausgefallene Bis-[3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylpyridyl-(5)-methyl]-disulfid abgesaugt. Ausbeute 17,3 g, F. 220 bis 222°C (Zersetzung).3 - chloromethyl - 5 - hydroxy - 4 - hydroxymethyl - 6 - methylpyridine (F. 100 0 C) and heated for 2 hours under stirring to 6O 0 C. The solution is mixed with 50 ml of concentrated hydrochloric acid and then refluxed for 30 minutes. After cooling, the pH of the solution is adjusted to 6 to 7 with dilute sodium hydroxide solution and the precipitated bis- [3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylpyridyl- (5) methyl] disulfide is filtered off with suction. Yield 17.3 g, mp 220 to 222 ° C (decomposition).
5,35 g 4',5'-Cyclohexyliden-3-chlormethyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-pyridin werden in 50 ml Wasser suspendiert, hierauf mit 4,5 g Natrium-5.35 g of 4 ', 5'-cyclohexylidene-3-chloromethyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-pyridine are suspended in 50 ml of water, then with 4.5 g of sodium
^ 8 ^ 8
thiosulfat versetzt und unter Rühren 3 Stunden auf liiert. Die Lösung wird mit verdünnter Natronlaugeadded thiosulphate and stirred for 3 hours. The solution is made with dilute sodium hydroxide solution
600C erwärmt. Danach werden K) ml konzentrierte neutralisiert und das ausgefallene Bis-[3-hydroxy-60 0 C heated. Thereafter, K) ml concentrated are neutralized and the precipitated bis [3-hydroxy-
Salzsäure zugesetzt, anschließend wird das Reaktions- 4 - hydroxymethyl - 2 - methyl - pyridyl - (5) - methyl]-Hydrochloric acid is added, then the reaction is 4 - hydroxymethyl - 2 - methyl - pyridyl - (5) - methyl] -
gemisch 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach disulfid abgesaugt. Ausbeute 3.1 g; F. 220 bis 222 Cmixture refluxed for 30 minutes. Sucked off after disulfide. Yield 3.1 g; F. 220 to 222 C.
dem Erkalten wird die saure Lösung zur Entfernung 5 (Zersetzung),
des abgespaltenen Cydohexanons mit Äther extra-When it cools down, the acidic solution is used for removal 5 (decomposition),
of the split off cydohexanone with ether extra-
Claims (1)
V-ri2 ο — ο —*-**;V-ri2 ο - ο - * - **;
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK83868A DK118284B (en) | 1967-03-25 | 1968-03-01 | Process for the preparation of a sulfur-containing pyridine derivative or acid addition salts or quaternary ammonium derivatives thereof. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEM0073338 | 1967-03-25 | ||
| DEM0073338 | 1967-03-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1695402A1 DE1695402A1 (en) | 1971-03-18 |
| DE1695402B2 true DE1695402B2 (en) | 1975-07-24 |
| DE1695402C3 DE1695402C3 (en) | 1976-02-26 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES351960A1 (en) | 1969-06-01 |
| YU49468A (en) | 1975-06-30 |
| IL29534A (en) | 1971-07-28 |
| FR1568119A (en) | 1969-05-23 |
| NL151074B (en) | 1976-10-15 |
| NL6802320A (en) | 1968-09-26 |
| YU32925B (en) | 1975-12-31 |
| DE1695402A1 (en) | 1971-03-18 |
| BE711087A (en) | 1968-07-01 |
| CH494759A (en) | 1970-08-15 |
| GB1153555A (en) | 1969-05-29 |
| SE336791B (en) | 1971-07-19 |
| CS150572B2 (en) | 1973-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1620694B2 (en) | Process for the preparation of 5-methyl-7-diethylamino-s-triazolo [1,5-a] pyrimidine and its salts with acids | |
| DE950465C (en) | Process for the preparation of benzthiazolyl-2-sulfenemorpholide | |
| DE1695402C3 (en) | Process for the production of square brackets on 3-hydroxy-4hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) methyl square brackets on disulfide | |
| DE1695402B2 (en) | Process for the production of square brackets on 3-hydroxy-4hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) methyl square brackets on disulfide | |
| DE1015416B (en) | Process for the chloromethylation of monoalkylated benzene hydrocarbons | |
| AT275520B (en) | Process for the preparation of bis- [3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) -methyl] -disulfide and its salts | |
| DE2105473B2 (en) | ||
| DE2922785A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING CYSTEAMINES AND / OR CYSTAMINES | |
| DE3517084A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING BENZOTHIAZOLE SULFEN AMIDES | |
| DE2231985C3 (en) | 2,6-pyridyl-bis (thiourea derivative), method of using it | |
| DE3512295A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING 2-MERCAPTOBENZOXAZOLES | |
| DE1241440B (en) | Process for the production of new isothiocyanates | |
| DE2645703A1 (en) | METHOD FOR MANUFACTURING HEXAMETHYLDISILAZANE | |
| EP0006151B1 (en) | Process for preparing 17-hydroxyspartein | |
| DE2327988A1 (en) | Long-chain alkyl-ketene dimers prodn. - from fatty acid chloride and tert amine, and purificn. by washing | |
| DE1695297C3 (en) | 5-Fluoro-1- (2-tetrahydrofuryl) -uracil and its alkali metal salts, processes for their preparation and agents containing them | |
| AT249048B (en) | Process for the preparation of new benzimidazolone derivatives | |
| DE2400419B2 (en) | METHOD FOR PRODUCING 2-ALKYL-SULFINYL-6-NITROBENZOTHIAZOLES | |
| DE1024954B (en) | Process for the preparation of N-disubstituted dithiocarbamic acid esters which contain sulfonic acid groups in the alcohol residue | |
| DE719830C (en) | Process for the production of salts of higher molecular phosphatidic acids | |
| DE1187234B (en) | Process for the preparation of N-benzenesulfonyl isourea ethers | |
| DE1518608C3 (en) | Process for the preparation of N-PhenyW-alkoxy-NP-alkyl-ureas | |
| DE870276C (en) | Process for the preparation of a double salt of p-amino-salicylic acid | |
| AT233573B (en) | Process for the preparation of 4-azaphenthiazine derivatives | |
| DE568549C (en) | Process for the preparation of 2-alkoxy-5-nitropyridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |