DE1695402A1 - Process for producing a sulfur-containing pyridine derivative - Google Patents
Process for producing a sulfur-containing pyridine derivativeInfo
- Publication number
- DE1695402A1 DE1695402A1 DE19671695402 DE1695402A DE1695402A1 DE 1695402 A1 DE1695402 A1 DE 1695402A1 DE 19671695402 DE19671695402 DE 19671695402 DE 1695402 A DE1695402 A DE 1695402A DE 1695402 A1 DE1695402 A1 DE 1695402A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- methyl
- hydroxymethyl
- disulfide
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(früher: M 73 338 IVd/12p)(previously: M 73 338 IVd / 12p)
E. M e r c k 10. Januar 1970E. M e r c k January 10, 1970
DarmstadtDarmstadt
Verfahren zur Herstellung eines schwefelhaltigen PyridinderivatsProcess for the preparation of a sulfur-containing pyridine derivative
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung eines schwefelhaltigen Pyridinderivats der Formel IThe present invention relates to a new process for the preparation of a sulfur-containing pyridine derivative of the formula I.
CH2OHCH 2 OH
und dessen Salzen.and its salts.
Die Verbindung I ist bekannt als Therapeutikum zur Behandlung von cerebralen Riickbildungsprozessen, nervösen Erschöpfungszuständen im Involutionsalter, Entwicklungshemmungen im Kindesalter und anderen cerebralen Insuffizienzen.Compound I is known as a therapeutic agent for treatment of cerebral regression processes, nervous states of exhaustion in involutional age, developmental inhibitions in childhood and other cerebral insufficiencies.
Man kennt schon verschiedene Verfahren zur Herstellung des Disulfide I:Various processes for the preparation of the disulfide I are already known:
Nach den deutschen Patenten 1 135 460 und 1 197 455 läßt sich die Verbindung aue einem Salz des 4ι5-Bis-broInmethyl-3-hydroxy-2-methylpyridin durch Umsetzung mit einem Alkalixanthogenat und anschließende Behandlung mit Basen bzw. duroh Umsetzung mit einem anorganischen Disulfid herstellen. Nach anderen bekanntenAccording to German patents 1,135,460 and 1,197,455, the compound can be aue a salt of 4ι5-bis-brominmethyl-3-hydroxy-2-methylpyridine by reaction with an alkali oxanthate and subsequent treatment with bases or duroh reaction with an inorganic disulfide. According to other acquaintances
109812/1822109812/1822
Verfahren (deutsche Patente 1 222 062 und 1 227 908) gewinnt man das Disulfid I durch Oxydation von 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxTmethyl-5-mercaptomethyl-pyridin bzw. durch Umsetzung der entsprechenden 5-Halogenmethylverbindung mit einem Disulfid, wobei in den Ausgangsprodukten die Hydroxygruppen z. B. durch Acyl geschützt sind, und durch anschließende Abspaltung der Schutzgruppen. Ferner kennt man ein Verfahren, nach dem die Verbindung I durch Behandlung von 5-Chlormethyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin mit Thioharnstoff, Alkali und einem Oxydationsmittel erhältlich ist (spanisches Patent 305 156). Nach einer japanischen Publikation kann das Disulfid auch durch alkalische Behandlung von 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-thiocyanatomethyl-pyridin oder durch Einwirkung von Thioharnstoff, Kaliumiodid oder Ammoniumrhodanid auf 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-thiosulfatomethyl-pyridin in saurer lösung gewonnen werden (Vitamines /Kyoto/, Vol. 30, Nr. 6, Seite 431 (1964)). Aus der japanischen Patentanmeldung 1966-19097 ist ferner ein Verfahren bekannt geworden, nach dem aus 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-thiosulfatomethyl-pyridin durch Reaktion mit einem Alkalihydrogensulfid oder einem niederen Alkylmercaptansalz die Verbindung I entsteht.In the process (German patents 1,222,062 and 1,227,908), the disulfide I is obtained by oxidation of 2-methyl-3-hydroxy-4-hydrox-methyl-5-mercaptomethyl-pyridine or by reacting the corresponding 5-halomethyl compound with a disulfide, wherein the hydroxyl groups in the starting materials z. B. are protected by acyl, and by subsequent cleavage of the Protecting groups. A process is also known in which the compound I can be obtained by treating 5-chloromethyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridine with thiourea, alkali and an oxidizing agent (Spanish patent 305 156). According to a Japanese publication, the disulfide can also be obtained by alkaline treatment of 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-thiocyanatomethyl-pyridine or by the action of thiourea, potassium iodide or ammonium rhodanide on 2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-thiosulfatomethyl-pyridine obtained in acidic solution (Vitamines / Kyoto /, Vol. 30, No. 6, Page 431 (1964)). From the Japanese patent application 1966-19097 a method has also become known, according to which from 2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-thiosulfatomethyl-pyridine by reaction with an alkali hydrogen sulfide or a lower one Alkyl mercaptan salt the compound I is formed.
Von den bekannten Verfahren zur Herstellung des Disulfide I sind nur wenige für die Praxis geeignet, da die Ausbeuten z. T. gering sind und außerdem die Reinigung der Endprodukte vielfach Schwierigkeiten bereitet. Der Hauptnachteil bei der Mehrzahl der bekannten Verfahren liegt darin, daß das Endprodukt in unreiner Form anfällt. Da das Disulfid I als Wirkstoff in Arzneimitteln eingesetzt wird, ist die Herstellung einer reinen Verbindung, die möglichst frei von toxischen Nebenprodukten ist, unbedingt erforderlich. Nachteilig ist ferner bei den meisten bekannten Herstellungsverfahren, daß durch die Verwendung von Sulfiden oder Mercaptansalzen, insbesondere bei Arbeiten in saurer Lösung, wie beispielsweise in dem Verfahren der japanischen Patentanmeldung 1966-19097 t eine erhebliche Geruchsbelästigung auftritt.Of the known processes for the preparation of the disulfide I, only a few are suitable for practice, since the yields, for. T. are low and, moreover, the cleaning of the end products often causes difficulties. The main disadvantage of the majority of the known processes is that the end product is obtained in impure form. Since the disulfide I is used as an active ingredient in pharmaceuticals, it is essential to produce a pure compound that is as free as possible from toxic by-products. A further disadvantage is in most known manufacturing method, that by the use of sulfides or Mercaptansalzen, especially when working in an acidic solution, such as in the method of Japanese Patent Application 1966-19097 t a considerable odor nuisance occurs.
1 0 9 8 12/18221 0 9 8 12/1822
Es wurde nun gefunden, daß nach einem neuen technisch einfach zu handhabenden Verfahren die Verbindung I in ausgezeichneter Ausbeute und weitgehend frei von Verunreinigungen hergestellt werden kann.It has now been found that after a new technically easy-to-use process, the compound I in excellent Yield and largely free of impurities can be produced.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung des schwefelhaltigen Pyridinderivate der Formel I, das darin besteht, daß man eine 2-Methyl-5-alkalithiosulfatomethyl-pyridin-verbindung der Formel IIThe present invention relates to a new process for the preparation of the sulfur-containing pyridine derivatives of the formula I, which consists of a 2-methyl-5-alkali thiosulfatomethyl pyridine compound of formula II
• R1O
CH2 • R 1 O
CH 2
RQ0 —f> Τ» CH9-S-SO^-MR Q 0 -f> Τ »CH 9 -S-SO ^ -M
^ I Il *· s ^ I Il * · s
worinwherein
H* und Rp gleich oder verschieden sind undH * and Rp are the same or different and
Wasserstoff, Acyl oder zusammen dasHydrogen, acyl or together that
Radikal C^ bedeuten,Radical C ^ mean,
R4 R 4
R, und R. gleich oder verschieden sind undR, and R. are identical or different and
Wasserstoff oder niederes Alkyl oder gemeinsam eine niedere Alkylidengruppe bedeuten oder miteinander unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen Kohlenwasserstoff ringes verbunden sind undHydrogen or lower alkyl or together a lower alkylidene group mean or with one another to form a 5- or 6-membered hydrocarbon ringes are connected and
M ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium oder Kalium bedeutet,M is an alkali metal, preferably sodium or potassium,
mit einem sauren Mittel behandelt und das Reaktionsgemisch anschließend auf einen neutralen oder gegebenenfalls schwachtreated with an acidic agent and then the reaction mixture to a neutral or possibly weak
109817/1822109817/1822
sauren oder schwach alkalischen pH einstellt. Falls erwünscht, kann die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Welse in ihre Säureadditionssalze oder quartären Ammoniumsalze übergeführt werden·adjusts to acidic or weakly alkaline pH. If desired, the compound obtained can be used in catfish known per se in their acid addition salts or quaternary ammonium salts are converted
Es ist überraschend, daß sich das Disulfid I aus dem Bunte-SaIz II durch einfache Säurebehandlung herstellen läßt. Aus der Literatur ist bekannt, daß ein Bunte-Salz unter der Einwirkung von Säure kein Disulfid ergibt. (Vgl. Journ. Chem. Soc. 1962, Seite 2172, letzter Absatz). Es war deshalb nicht vorauszusehen, daß das Disulfid I nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung in hohen Ausbeuten und reiner Form zu erhalten ist.It is surprising that the disulfide I from the Bunte salt II can be produced by simple acid treatment. From the literature it is known that a Bunte salt under the action no disulfide results from acid. (Cf. Journ. Chem. Soc. 1962, Page 2172, last paragraph). It was therefore not foreseeable that the disulfide I by the process of the present Invention can be obtained in high yields and in pure form.
In den Ausgangsprodukten II des erfindungsgemäßen Verfahrens bedeuten die Reste R1 und R2 Wasserstoff oder auch Acyl, insbesondere niederes Acyl, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl. R·* und/oder R^ können Wasserstoff oder auch beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder Butyl bedeuten, so daß die Reste R.J und R2 zusammen ein Methylen-, Äthyliden-, n-Propyliden-, Isopropyliden-, Butyliden-, Pentyliden-, Hexyliden-, Heptyliden-, Octyliden- oder Nonylidenradikal darstellen. Außerdem können die Reste R^ und R4 auch zusammen unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes, vorzugsweise eines Cyclopentan- bzw. Cyclohexanringes, verbunden sein. Besonders bevor-" zugt sind Ausgangsprodukte II, in denen R^ und R2 H und M Natrium bedeutet. Die Ausgangsverbindungen II können beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden 5-Halogenmethylpyridin-verbindungen mit Alkalithiosulfat hergestellt werden. Es ist nicht erforderlich, die so hergestellten Ausgangsprodukte zu isolieren. Vielmehr können diese auch in einer Lösung direkt durch Zusatz eines sauren Mittels nach dem Verfahren der Erfindung in das Endprodukt I bzw. dessen Salze übergeführt werden.In the starting materials II of the process according to the invention, the radicals R 1 and R 2 denote hydrogen or else acyl, in particular lower acyl, such as acetyl, propionyl, butyryl. R * and / or R ^ can mean hydrogen or, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or butyl, so that the radicals RJ and R 2 together represent a methylene, ethylidene, n-propylidene, isopropylidene, Represent butylidene, pentylidene, hexylidene, heptylidene, octylidene or nonylidene radical. In addition, the radicals R 1 and R 4 can also be linked together to form a 5- or 6-membered ring, preferably a cyclopentane or cyclohexane ring. Starting materials II in which R 1 and R 2 are H and M are particularly preferred. The starting compounds II can be prepared, for example, by reacting the corresponding 5-halomethylpyridine compounds with alkali thiosulphate. It is not necessary to use the starting products prepared in this way Rather, these can also be converted directly into the end product I or its salts in a solution by adding an acidic agent according to the process of the invention.
109817/18 2109817/18 2
169S4Ü2169S4Ü2
Als saure Mittel können in dem erfindungsgemä'ßen Verfahren anorganische oder organische Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoff säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Mono- oder Disulfonsäuren, z. B. Benzolsulfonsäuren und p-Toluolsulfonsäure verwendet werden. Ferner können gegebenenfalls auch saure Salze bzw. Lewis-Säuren, z. B. Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid eingesetzt werden. Bevorzugt sind starke Mineralsäuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, wobei die Chlorwasserstoffsäure am besten geeignet ist.In the process according to the invention, inorganic or organic acids, for example hydrogen halide, can be used as acidic agents acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, Hydriodic acid or sulfuric acid, phosphoric acid, Perchloric acid, mono- or disulfonic acids, e.g. B. benzenesulfonic acids and p-toluenesulfonic acid can be used. Furthermore can optionally also acidic salts or Lewis acids, e.g. B. zinc chloride or aluminum chloride can be used. Are preferred strong mineral acids, especially hydrohalic acids, hydrochloric acid being the most suitable.
Im allgemeinen empfiehlt es sich, die saure Verbindung, insbesondere die Säure, in einer Konzentration von etwa 5 bis 20 Gew.Proz. einzusetzen. Die Reaktionszeiten für eine optimale Umsetzung sind von der jeweils angewandten sauren Verbindung und vor allem von der angewandten Temperatur abhängig. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die saure Verbindung für eine Zeit von 10 Minuten bis zu mehreren Stunden auf die Ausgangsprodukte II einwirken zu lassen. Bei höheren Temperaturen, z. B. bei Rückflußtemperatur, ist die Reaktionszeit kürzer, bei niedrigen Temperaturen entsprechend langer. Zweckmäßigerweise wird bei höheren Temperaturen, insbesondere bei Rückflußtemperatur, gearbeitet, um die Reaktionszeit abzukürzen. Man erhält beispielsweise ein sehr reines Endprodukt in sehr hoher Ausbeute, wenn man die Ausgangsprodukte II ca. 15 bis Minuten lang mit verdünnter Salzsäure, insbesondere mit etwa 2 - 3 η Salzsäure am Rückfluß kocht. Ebenfalls zu quantitativem Umsatz gelangt man beispielsweise durch fünfstündige Behandlung der Ausgangsprodukte mit etwa 4 η Salzsäure bei 80°. Bei einer noch niedrigeren Temperatur von etwa 60° ist eine Reaktionszeit von ca. 18-20 Stunden ausreichend für die Erzielung hoher Ausbeuten. Bromwasserstoffsäure wird vorteilhaft in einer Konzentration von etwa 8 Gew.Proz. z. B. für eine Zeit von etwa 15 bis 45 Minuten bei höherer Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur, angewandt. Bei Verwendung von Schwefelsäure hat eich eine Säurekonzentration von 15 bis 25 Gew.Proz. alsIn general, it is best to use the acidic compound, in particular the acid, in a concentration of about 5 to 20 percent by weight. to use. The response times for optimal Implementation depend on the acidic compound used and, above all, on the temperature used. In general it has proven to be useful to keep the acidic compound on for a period of 10 minutes to several hours to let the starting products II act. At higher temperatures, e.g. B. at reflux temperature, is the reaction time shorter, longer at low temperatures. Appropriately is carried out at higher temperatures, especially at the reflux temperature, in order to shorten the reaction time. For example, a very pure end product is obtained high yield if the starting materials II for about 15 to minutes with dilute hydrochloric acid, in particular with about 2 - 3 η hydrochloric acid boils under reflux. A quantitative conversion can also be achieved, for example, by a five-hour treatment the starting products with about 4 η hydrochloric acid at 80 °. At a At an even lower temperature of about 60 °, a reaction time of about 18-20 hours is sufficient to achieve a higher temperature Exploit. Hydrobromic acid is advantageously used in a concentration of about 8 percent by weight. z. B. for a time of about 15 to 45 minutes at a higher temperature, preferably at the boiling point, applied. When using sulfuric acid has an acid concentration of 15 to 25 percent by weight. as
10981?/182210981? / 1822
~6~ 16954Q2~ 6 ~ 16954Q2
günstig erwiesen. Bei p-Toluolsulfonsäure empfiehlt sich eine Säurekonzentration von etwa 15 Gew.Proz. und ca. 1 1/2 bis 3stündiges Kochen am Rückfluß.proven favorable. For p-toluenesulfonic acid, one is recommended Acid concentration of about 15 percent by weight. and refluxing for about 1 1/2 to 3 hours.
Durch Entnahme von Proben und Titration mit n/10 Jodlösung kann jeweils der Zeitpunkt festgestellt werden, zu dem die Umsätze optimal sind. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf einen schwach sauren, neutralen oder schwach alkalischen pH gebracht. Dies geschieht z. B. durch Zugabe von alkalischen Verbindungen, wie einem Alkali- oder Erdalkalihydraxyd, z. B. Kalium-, Natrium-, Calciumhydroxyd oder einem alkalisch reagierenden Salz, z. B. einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat wie Natrium-, Kalium- oder Calciumbicarbonat oder durch Zugabe von Ammoniak. Zweckmäßigerweise wird das Gemisch auf einen pH-Wert zwischen 4 und etwa 9 bis 10 eingestellt. Das gewünschte Endprodukt der obigen Formel I fällt hierbei aus und kann in üblicher Weise abgetrennt werden. Bei stärker alkalischem pH geht allerdings das Endprodukt wieder zum Teil in Lösung. Deshalb ist ein pH-Bereich von etwa 4-8, insbesondere ein ungefähr neutraler pH von 6,5 - 8, für die Ausfällung bevorzugt. Das Endprodukt kann, falls erwünscht, durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise n-Butanol oder Dirnethylformamid/Wasser, weiter gereinigt werden.By taking samples and titrating with n / 10 iodine solution, the point in time at which the sales are optimal can be determined. Then the reaction mixture is on a weakly acidic, neutral or weakly alkaline pH. This happens e.g. B. by adding alkaline compounds, such as an alkali or alkaline earth metal hydroxide, e.g. B. Potassium, Sodium, calcium hydroxide or an alkaline salt, e.g. B. an alkali or alkaline earth carbonate or bicarbonate such as sodium, potassium or calcium bicarbonate or by adding ammonia. Appropriately, the mixture is on a pH value between 4 and about 9 to 10 is set. The desired end product of the above formula I precipitates here and can be separated in the usual way. At a more alkaline pH, however, the end product partially reverts to Solution. Therefore, a pH range of about 4-8, especially an approximately neutral pH of 6.5-8, is preferred for the precipitation. The final product can, if desired, by recrystallization from a suitable solvent, for example n-butanol or dimethylformamide / water, can be further purified.
Gegebenenfalls kann das nach dem neuen Verfahren hergestellte Disulfid I auch in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz oder ein quartäres Ammoniumsalz übergeführt werden. Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze erhält man beispielsweise durch Zusatz von anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder von organischen Säuren wie Alkylsulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure, oder p-Toluolsulfonsäure zu der freien Base X. Quartäre Ammoniumsalze erhält man durch Zusatz von Alkylhalogeniden, wie Methyljodid oder Äthylbromid zu der Verbindung I. Gegebenenfalls kann auch aus einem unerwünschten Säureadditionssalz der Verbindung I die Base freigesetzt und diese, falls erwünscht, in ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt werden.If appropriate, the disulfide I prepared by the new process can also be converted into an acid addition salt in a manner known per se or a quaternary ammonium salt can be converted. Physiologically acceptable acid addition salts are obtained, for example by adding inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, Nitric acid or organic acids such as alkyl sulfonic acids, e.g. B. methanesulfonic acid, or p-toluenesulfonic acid to the free base X. Quaternary ammonium salts are obtained by adding alkyl halides, such as methyl iodide or ethyl bromide of the compound I. Optionally, the base can also be liberated from an undesired acid addition salt of the compound I and if desired, these are converted into another acid addition salt.
109817/182 2 ORIGINAL INSPECTED109817/182 2 ORIGINAL INSPECTED
~7~ 1695/, 0 2~ 7 ~ 1695 /, 0 2
Zu einer Suspension von 93,5 g 5-Chlormethyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin in 500 ml Wasser wird eine Lösung von 124 g Natriumthi ο sulfat in 500 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Nach 1-1 1/2stündigem Erwärmen auf 6O0C werden 200 ml konzentriertes HCl zugesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 1/2 Stunde am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das pH der Lösung mit verdünnter NaOH auf 6-7 eingestellt, das ausgefallene Bis-^-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl-(5)-methyl7-disulfid abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen» Ausbeute 92 g (= 100 % der Theorie), F. 222°C (Zersetzung).A solution of 124 g of sodium thi ο sulfate in 500 ml of water is added with stirring to a suspension of 93.5 g of 5-chloromethyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridine in 500 ml of water. After 1-1 1/2 hours heating at 6O 0 C 200 ml of concentrated HCl are added. The reaction mixture is then refluxed for 1/2 hour. After cooling, the pH of the solution is adjusted to 6-7 with dilute NaOH, the precipitated bis - ^ - hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) -methyl7-disulfide is suctioned off and washed with water and acetone » Yield 92 g (= 100 % of theory), mp 222 ° C. (decomposition).
23,2 g 5-Brommethyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin werden in 70 ml Wasser suspendiert, mit einer Lösung von 24,8 g Natriumthiosulfat in 130 ml Wasser versetzt und 1 1/2 Stunden auf 40 - 45°C erwärmt. Danach werden ,50 ml konzentriertes HCl zugesetzt; anschließend wird das Gemisch 1/2 Stunde am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das pH der Lösung auf 6,5 eingestellt und das ausgefallene Bis-ZB-hydroxy^-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl-(5)-methyl7-disulfid abgesaugt. Ausbeute 17 g, P. 220 - 2220G (Zersetzung).23.2 g of 5-bromomethyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridine are suspended in 70 ml of water, a solution of 24.8 g of sodium thiosulphate in 130 ml of water is added and the mixture is set to 40 for 1 1/2 hours - 45 ° C heated. Then 50 ml of concentrated HCl are added; then the mixture is refluxed for 1/2 hour. After cooling, the pH of the solution is adjusted to 6.5 and the precipitated bis-ZB-hydroxy ^ -hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) -methyl7-disulfide is suctioned off. Yield 17 g, P. 220-222 0 G (decomposition).
5 g 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl-(5)-methylthiοsulfatnatrium werden in 50 ml 4n H2SO^ 30 Minuten am Rückfluß gekocht und nach dem Erkalten neutralisiert. Anschließend wird das ausgefallene Bis-/3-kydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylpyridyl-(5)-methyl7-disulfid abgesaugt. Ausbeute 2,97 g (» 93 io der Theorie), F. 220 - 222°C (Zersetzung)1.5 g of 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) -methylthio sulfate sodium are refluxed in 50 ml of 4N H 2 SO ^ for 30 minutes and neutralized after cooling. The precipitated bis- / 3-ky drox y-4-hydroxymethyl-2-methylpyridyl- (5) -methyl7-disulfide is then filtered off with suction. Yield 2.97 g (93 % of theory), mp 220-222 ° C. (decomposition) 1 .
'109817/1822'109817/1822
- 8 - ■ 1 B 9 ό /: U 2- 8 - ■ 1 B 9 ό /: U 2
10 g 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl-(5)-methylthiοsulfatnatrium werden mit 100 ml 2n HBr 30 Minuten am Rückfluß gekocht und anschließend neutralisiert. Ausbeute 4,6 g (= 72 % der Theorie) Bis-^-hydroxy^-hydroxymethyl^-methylpyridyl-(5)-methyl7-dißulfidr F. 220 - 2220C (Zersetzung)·10 g of 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) -methylthio sulfate sodium are refluxed with 100 ml of 2N HBr for 30 minutes and then neutralized. Yield 4.6 g (= 72 % of theory) bis - ^ - hydroxy ^ -hydroxymethyl ^ -methylpyridyl- (5) -methyl7-disulfide r F. 220 - 222 0 C (decomposition)
5 g 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl-C5)-methylthiοsulfatnatrium werden in 50 ml 15 %iger wäßriger p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden am Rückfluß gekocht und anschließend neutralisiert. Ausbeute 2,85 g (» 89 $ der Theorie) Bis-/3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl-(5)-methylj-disulfid, F. 220 - 2220C (Zersetzung).5 g of 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl-C5) -methylthio sulfate sodium are refluxed in 50 ml of 15 % strength aqueous p-toluenesulfonic acid for 2 hours and then neutralized. Yield 2.85 g ( »89 $ of theory) of bis- / 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl (5) -methylj-disulfide, mp 220-222 0 C (decomposition).
6 g 2-Methyl-3-acetoxy-4-acetoxymethyl-pyridyl-(5)-methylthiosulfat-natrium (hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden 5-Brommethyl-pyridin-verbindung mit Natriumthiοsulfat) werden in 60 ml 2n Salzsäure 1/2 Stunde am Rückfluß gekocht und anschließend mit 2n Natronlauge neutralisiert. Das ausgefallene Bi s-^j-hydroxy^-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- ( 5) methyl7~disulfid wird abgesaugt. Ausbeute 2,8 g (= 85 % der Theorie), F. 220 - 2220C (Zersetzung).6 g of 2-methyl-3-acetoxy-4-acetoxymethyl-pyridyl (5) -methylthiosulfate sodium (prepared by reacting the corresponding 5-bromomethyl-pyridine compound with sodium thiοsulfate) are dissolved in 60 ml of 2N hydrochloric acid for 1/2 hour on Boiled under reflux and then neutralized with 2N sodium hydroxide solution. The precipitated Bi s- ^ j-hydroxy ^ -hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) methyl7-disulfide is filtered off with suction. Yield 2.8 g (= 85% of theory), mp 220-222 0 C (decomposition).
24 g Natriumthi ο sulfat werden in 200 ml Wasser gelöst, anschließend mit 22,8 g 4f,5f-Isopropyliden-3-chlormethyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-pyridin (P. 1000C) versetzt und 2 Stunden unter Rühren auf 600C erwärmt. Die Lösung wird mit 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und anschließend 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird der pH24 g of sodium thi ο sulfate are dissolved in 200 ml of water, then with 22.8 g of 4 f , 5 f -isopropylidene-3-chloromethyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-pyridine (P. 100 0 C) added and heated to 60 ° C. for 2 hours with stirring. The solution is mixed with 50 ml of concentrated hydrochloric acid and then refluxed for 30 minutes. After cooling down, the pH
1 0 9 8 1 2 / 1 8 2 2 ÖRK3INAL INSPECTE°1 0 9 8 1 2/1 8 2 2 WCC3INAL INSPECTE °
der Lösung mit verdünnter Natronlauge auf 6-7 eingestellt und das ausgefallene Bis-£5-hydroxy~4-hydroxymethyl-2-methylpyridyl-(5)-metnyl7-disulfid abgesaugt. Ausbeute 17,3 g, P. 220 - 222° (Zersetzung). ·the solution adjusted to 6-7 with dilute sodium hydroxide solution and the precipitated bis- £ 5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylpyridyl- (5) -metnyl7-disulfide sucked off. Yield 17.3 g, P. 220-222 ° (decomposition). ·
5,35 g 4', 5'-Cyclohexyliden^-chlomethyl^-hydroxy^-hydroxymethyl-6-methyl-pyridin werden in 50 ml Wasser suspendiert, hierauf mit 4,5g Natriumthiοsulfat versetzt und unter Rühren 3 Stunden auf 600C erwärmt. Danach werden 10 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt, anschließend wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird die saure Lösung - zur Entfernung des abgespaltenen Cyclohexanone mit Äther extrahiert. Die Lösung wird mit verdünnter Natronlauge neutralisiert und das ausgefallene Bis-/3-hydroxyr4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl-(5)-methy^-disulfid abgesaugt. Ausbeute 3,1 g; F. 220 - 222° (Zersetzung).5.35 g of 4 ', 5'-cyclohexylidene ^ -chlomethyl ^ -hydroxy ^ -hydroxymethyl-6-methyl-pyridine are suspended in 50 ml of water, then 4.5 g of sodium thiosulfate are added and the mixture is heated to 60 ° C. for 3 hours with stirring . Then 10 ml of concentrated hydrochloric acid are added, then the reaction mixture is refluxed for 30 minutes. After cooling, the acidic solution is extracted with ether to remove the split-off cyclohexanone. The solution is neutralized with dilute sodium hydroxide solution and the precipitated bis- / 3-hydroxyr4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) -methy ^ -disulfide is suctioned off. Yield 3.1 g; M.p. 220-222 ° (decomposition).
1 0 9 H 1 ? / 1 8 2 2 1 0 9 H 1 ? / 1 8 2 2
Claims (2)
Ammoniumsalz überführt.treated with an acidic agent, the reaction mixture is then adjusted to a neutral or optionally weakly acidic or weakly alkaline pH and optionally the end product of the formula I thus obtained is converted into an acid addition salt or quaternary in a manner known per se
Ammonium salt transferred.
daß verdünnte, vorzugsweise 1 - 4n, Salzsäure verwendet
wird.3 · Method according to claim 1 and 2, characterized in that
that dilute, preferably 1-4N, hydrochloric acid is used
will.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK83868A DK118284B (en) | 1967-03-25 | 1968-03-01 | Process for the preparation of a sulfur-containing pyridine derivative or acid addition salts or quaternary ammonium derivatives thereof. |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEM0073338 | 1967-03-25 | ||
DEM0073338 | 1967-03-25 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1695402A1 true DE1695402A1 (en) | 1971-03-18 |
DE1695402B2 DE1695402B2 (en) | 1975-07-24 |
DE1695402C3 DE1695402C3 (en) | 1976-02-26 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES351960A1 (en) | 1969-06-01 |
YU49468A (en) | 1975-06-30 |
SE336791B (en) | 1971-07-19 |
IL29534A (en) | 1971-07-28 |
FR1568119A (en) | 1969-05-23 |
CH494759A (en) | 1970-08-15 |
CS150572B2 (en) | 1973-09-04 |
DE1695402B2 (en) | 1975-07-24 |
NL6802320A (en) | 1968-09-26 |
YU32925B (en) | 1975-12-31 |
BE711087A (en) | 1968-07-01 |
NL151074B (en) | 1976-10-15 |
GB1153555A (en) | 1969-05-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1012914B (en) | Process for the preparation of benzthiazolyl-2-sulfenemorpholide | |
DD140041B1 (en) | METHOD FOR THE PRODUCTION OF LONG-CHAINED N-ALKYLDIMETHYLMORPHOLINES | |
DE2105473C3 (en) | ||
DE1695402A1 (en) | Process for producing a sulfur-containing pyridine derivative | |
DE1695402C3 (en) | Process for the production of square brackets on 3-hydroxy-4hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) methyl square brackets on disulfide | |
DE2601700A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-AMINO-BENZOTHIAZOLES | |
AT275520B (en) | Process for the preparation of bis- [3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) -methyl] -disulfide and its salts | |
DE2922785A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING CYSTEAMINES AND / OR CYSTAMINES | |
DE3517084A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING BENZOTHIAZOLE SULFEN AMIDES | |
DE1618962C3 (en) | N-alkoxycarbonylaminoalkylguanidines, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
DE68924506T2 (en) | Aminocarbonyl-substituted pyridinesulfinic acid or its salts. | |
DE1518608C3 (en) | Process for the preparation of N-PhenyW-alkoxy-NP-alkyl-ureas | |
DE2327988A1 (en) | Long-chain alkyl-ketene dimers prodn. - from fatty acid chloride and tert amine, and purificn. by washing | |
DE2218248C3 (en) | Picolinic acid dithiocarbamates | |
DE2415748A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING POLYHALOGENATED NICOTIC ACIDS | |
AT257612B (en) | Process for the preparation of sulfonamides | |
DE1545652C (en) | 3- (alpha-hydroxyethyl) -6-chloro-7sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide | |
AT274843B (en) | Process for the preparation of N-benzyl-N ', N "-dimethylguanidine and its acid addition salts | |
DE2164104A1 (en) | 10-carbamoyl-phenothiazine-3-sulfonamide | |
AT71163B (en) | Process for the preparation of Β-aminoanthraquinone. | |
DE2653834A1 (en) | 2-CYANAMINO-4,6-BIS-ALKYL (DIALKYL) AMINO-SYM.-TRIAZINE AND PROCESS FOR THE PREPARATION | |
DE1210892B (en) | Process for the preparation of 5 [3- (1, 2-dithiacylopentyl)] - pentane acid amides | |
DEM0021967MA (en) | ||
DE1155434B (en) | Process for the production of mercured propylureas | |
CH605814A5 (en) | 5-Nitroimidazoles as antiparasitic agents and bactericides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |