CN1271280A - 用于包含双氯芬酸二乙铵盐的抗炎止痛剂的经皮给药体系及其生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于包含双氯芬酸二乙铵盐的抗炎止痛剂的经皮给药体系,其中,层压了:背衬膜(1),含活性组分的基质层(2),以及在贴到皮肤上之前应揭去的剥离衬里(3)。更具体地说,本发明涉及用于包含双氯芬酸二乙铵盐的抗炎止痛剂的经皮给药体系,其中,所述贴片对身体的经皮渗透和粘附是通过基质层增强的,该基质层包含:作为活性组分的双氯芬酸二乙铵盐,还有作为粘合剂成分的丙烯酸类聚合物,作为吸收增强剂的非离子型表面活性剂、萜和助溶剂,并且该组合物的挥发性和非挥发性成分被独立地应用于其中,从而大为缩短其生产时间。

Description

用于包含双氯芬酸二乙铵盐的抗炎止痛 剂的经皮给药体系及其生产方法
本发明涉及用于包含双氯芬酸二乙铵盐的抗炎止痛剂的经皮给药体系，其中，层压了一层背衬膜，一层含活性组分的基质层，一层在贴到皮肤上之前应揭去的剥离衬里。更具体地说，本发明涉及用于包含双氯芬酸二乙铵盐的抗炎止痛剂的经皮给药体系，其中，所述贴片对身体的经皮渗透和粘附是通过基质层增强的，该基质层包括：作为活性组分的双氯芬酸二乙铵盐，还有作为粘合剂成分的丙烯酸类聚合物，作为吸收增强剂的非离子型表面活性剂，萜和助溶剂，并且该组合物的挥发性和非挥发性成分被独立地应用于其中从而大为缩短其生产时间。
作为非甾体抗炎药物(NSAIDs)之一的双氯芬酸盐，通过抑制生物合成疼痛诱发物(前列腺素)所需的生化反应途径而表现治疗效果。双氯芬酸是一种具有减轻疼痛、退热和抗炎效果的药物，所以可广泛地用于风湿性关节炎、骨关节炎、痉挛性脊椎炎、急性痛风，以及手术后损伤的发炎或痛风。但是，如果长期口服双氯酚酸，就会引发消化性溃疡，伴随其它副作用(例如出血性贫血)。为了减小这类对胃的副作用(这是口服剂型最成问题的)，人们一直在积极研究将该药物配成经皮给药基质的方法。总体来说，迄今所做的研究主题可分成局部剂型和贴片(经皮给药体系)。
涉及局部剂型的现有技术被公开于USP No.4,537,776、5,350,769、5,422,102和欧洲未经审查的专利No.0,428,352 A1以及国际未经审查的专利No.WO92/20377中。前述现有技术主要涉及凝胶剂、乳剂和软膏剂，它们被直接施用到皮肤上而不用背衬膜密封活性组分。照这样，不便于局部给药，因为药物组合物会弄脏衣服，导致施药剂量的变化，散发气味，并且必需每天多次涂药。
另一方面，贴片具有施药的恒定剂量，没有弄脏衣服或多次涂药的不便。贴片通常可分为贮存型和基质型。就贮存型来说，可应用凝胶剂、乳剂或软膏剂的药物组合物，但不能用于关节和弯曲的身体部位。另一方面，基质型方便，因为它可被用于身体的任何部位(取决于背衬膜和粘合剂成分的性质)。虽然所述基质可被长时间应用在皮肤上而不刺激皮肤，但该体系结构的困难是必须添加吸收增强剂以便保持连续的经皮渗透。
至于基质型贴片，为了增强经皮渗透作用，USP No.4,738,848应用了呈游离酸形式的双氯芬酸，它是通过例如柠檬酸这样的有机酸从双氯芬酸钠转化而得的。在韩国未经审查的专利No.94-23471中，通过应用包含作为吸收增强剂的羟乙基吡咯烷酮或羟乙基哌啶的组合物将累积双氯芬酸的经皮渗透量提高到180μg/cm2·天。
此外，韩国未经审查的专利No.93-1896公开了一种双氯芬酸钠盐膏药，它包括：吸收增强剂醇和丙二醇，以及具有水溶性聚合物的亲水性基质。在前述现有技术中，常用于所述膏药中作为基质成分的水溶性聚合物实例包括：聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和明胶。所述膏药的固体部分(包含作为主要基质的水溶性聚合物、增湿剂、保湿溶酶体、无机填料、粘度调节剂、交联剂、活性成分)是通过将组合成分混合、搅拌然后表面涂覆的方法生产的。但是，如果对含挥发性醇和丙二醇的膏药同时进行所有药物组合物的表面涂覆，涂覆后就需要延长在40～50℃的低温范围的干燥过程。此外，就这种固体膏药来说，它太厚，粘性感太强，粘附力差，这又导致容易脱离。
本发明应用双氯芬酸二乙铵盐作为活性组分，并且用在有机溶剂中具有优良的溶解性的丙烯酸类聚合物代替水溶性粘合剂成分。为了增大吸收，本发明包含了一定混合比的非离子型表面活性剂和萜。为了增大药物浓度，本发明包含了一定量的助溶剂，以致经皮给药的活性组分是韩国未经审查的专利No.94-23741的两倍以上。因此，本发明的目的是提供包含双氯芬酸二乙铵盐的经皮给药体系，其中，活性组分的经皮给药远远优于现有技术的给药体系，即使长期施用也不会过度恶化对身体的粘附。
此外，就本发明的基质层来说，与现有技术的其它膏药不同，粘合层(2a’)是通过将全部药物组合物中的非挥发性成分涂到背衬膜的一侧，然后在高温下短时间干燥而形成的。接着，这样形成挥发性吸收增强层(2b)，即独立地涂覆包括助溶剂和例如萜的化合物(在开始贴到身体上时赋予清凉感)的挥发性成分。通过前述方法在剥离衬里(3)上形成另一粘合层(2a”)，然后将它层压到挥发性吸收增强层(2b)的上部，于是在其中形成基质层(2)。因此，本发明的另一目的在于提供含双氯芬酸二乙铵盐的经皮给药体系的生产方法，其中，生产时间大为缩短了。
图1是该经皮给药体系的剖视图。在图1中，标示的(1)是背衬膜。(2)是含活性组分的基质层。该基质层包括两层含非挥发性成分的粘合层(它们被标示为2a’和2a”)。在基质层中，存在含挥发性成分(它被称为吸收增强剂)的另一层2b。最后，(3)标示该经皮给药体系的剥离衬里。图2示出实施例1～9渗透的活性组分累积量。图3示出实施例10～12渗透的活性组分累积量。图4示出实施例13～15渗透的活性组分累积量。图5示出实施例16～18渗透的活性组分累积量。图6示出实施例19～22渗透的活性组分累积量。图7示出实施例23～26渗透的活性组分累积量。
本发明的经皮给药体系包括：背衬膜(1)，含活性组分的基质层(2)，在贴到皮肤上之前应揭去的剥离衬里(3)。具体地说，基质层(2)包含1～25wt％作为活性组分的双氯芬酸二乙铵盐，40～95wt％作为粘合剂成分的丙烯酸类聚合物，0.1～20wt％非离子型表面活性剂，0.1～10wt％萜，以及0.1～10wt％助溶剂。
本文对本发明更详细地描述如下：本发明应用了具有优良的粘性和耐久性的丙烯酸类聚合物代替水溶性聚合物(它常被用于膏药中)作为粘合剂成分。因而，减少了该粘合剂成分的量，于是大为降低了膏药的厚度。本发明不仅可应用到身体的平坦部位，还可长时间应用到弯曲部位，在应用时感觉较为舒适。此外，将一定混合比的非离子型表面活性剂和萜用作吸收增强剂。为了提高膏药中药物的浓度，应用了助溶剂，从而导致经皮给药双氯芬酸二乙铵盐的协同作用，还大为提高了活性组分的施用剂量。
本发明中，合适的是在基质层内包括占全部组合物用量1～25wt％的双氯芬酸二乙铵盐活性组分。如果活性组分的量少于1wt％，就会因药物浓度的降低而大为减少经皮吸收的量。另一方面，如果用量大于25wt％，膏药中的活性组分就会因其不充分的溶解而从基质层析出。
此外，为了增大基质中活性组分的浓度，本发明应用了丙烯酸类聚合物作为粘合剂成分，它在有机化合物中具有高溶解性，并且与水溶性聚合物相比具有优良的粘性。这样，基质层虽薄，但膏药中的活性组分浓度却高。于是，增大了经皮吸收量，这又导致长期贴在皮肤上优良的粘性。此外，由于含活性组分的粘合层薄，所以在短时间内实现了粘合层的干燥作用，这又起到了大为缩短生产时间的作用。至于粘合成分，选定了丙烯酸类聚合物(例如压敏粘合剂)，它被包含的量占基质层全部组合物的40～95wt％。如果粘合成分的量少于40wt％，形成的基质层就没有适当的表皮粘附力。如果多于95wt％，基质就不能承载活性量的活性组分、吸收增强剂和助溶剂。用作粘合成分的丙烯酸类聚合物可以包括：丙烯酸酯聚合物，或者丙烯酸酯和乙烯基乙酸酯的共聚物(含有或不含羧基(-COOH)和羟基(-OH)官能团)。
此外，将非离子型表面活性剂和萜用作吸收增强剂。该吸收增强剂以与剂量成正比例的方式增大了皮肤对活性组分的吸收至一定的浓度点。但是，处于或高于该浓度点的吸收增强剂倾向于刺激皮肤而不是增强吸收。考虑到这一点，在合适的浓度范围内应用该吸收增强剂。
至于非离子型表面活性剂，从下组物质中选择一种或多种：甘油单油酸酯、单月桂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、三油酸甘油酯和肉豆蔻酸异丙酯。应用的非离子型表面活性剂的量占基质层全部组合物的0.1～20wt％。
萜选自下组物质：醇、D-苧烯、香叶醇和橙花叔醇，萜的用量占基质层全部组合物的0.1～10wt％。
此外，往其中添加助溶剂以增大基质层中活性组分的浓度。就助溶剂来说，从下组物质中选择一种或多种：三醋精、异丙醇、丙二醇、二甲基乙酰胺、碳酸异丙烯酯、二乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉和苄基氯化铵，它的添加量占基质层全部组合物的0.1～10wt％。
至于非离子型表面活性剂、萜和助溶剂的组合，下列组合体显示优良的经皮渗透作用：甘油单油酸酯/醇/丙二醇；单月桂酸甘油酯/醇/丙二醇；脱水山梨糖醇单油酸酯/醇/三醋精，异丙醇；脱水山梨糖醇单油酸酯/醇/丙二醇；单月桂酸甘油酯/醇/三醋精。
此外，除了基质层的上述成分外还可添加胶凝聚合物。至于胶凝聚合物，这里可应用羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、卡波姆和其它常用的胶凝聚合物。它的添加量占基质层组合物成分的5wt％以下。
本发明的基质层组合物成分优选包括：1～20wt％双氯芬酸二甲铵盐，40～95％丙烯酸类聚合物粘合剂，1～15wt％脱水山梨糖醇单油酸酯，0.1～5％wt％醇，0.1～5wt％作为助溶剂的三醋精、异丙醇或丙二醇以及0～1wt％胶凝聚合物。证实这样的经皮给药体系具有优良的经皮渗透作用和粘附性。
再者，含水溶性聚合物的常规膏药长时间贴在弯曲的身体部位时粘附性差，是由于粘合层厚的缘故。既然是水溶性的，常规膏药在承载大量活性组分方面表现出局限性，是由于药物的水溶性差。另一方面，本发明为了高浓度地溶解活性组分而应用丙烯酸类聚合物代替现有技术的水溶性聚合物，所以在基质层中引入小于300μm的较薄粘合层。
至于本发明的经皮给药体系的生产，应用的背衬膜是含选自下组的聚合物底物的无纺布或膜：聚氨酯、聚酯、聚乙烯和人造丝。至于所述剥离衬里，应用了常用于生产膏药、不透药物的一次性膜。
图1是含双氯芬酸二乙铵盐的经皮给药体系剖视图。本发明的经皮给药体系包括：背衬膜(1)，含活性组分的基质层，以及在贴到皮肤上之前应揭去的剥离衬里(3)。在含活性组分的基质层(2)上，双氯芬酸二乙铵盐和非挥发性成分的粘合层(2a’，2a”)被层压成两层。在这两层粘合层(2a’，2a”)之间，插入了吸收增强层(2b)，它包含这类挥发性成分作为挥发性吸收增强剂和助溶剂。就毗连背衬膜(1)的粘合层(2a’)来说，可以只应用粘合剂来生产该粘合层。
此外，本发明的特征在于所述经皮给药体系的生产方法，即单独地涂覆挥发性成分和非挥发性成分代替同时涂覆药物组合物而形成基质层(1)。换句话说，在所有药物组合物中，只选择非挥发性成分并涂覆到背衬膜(1)和剥离衬里(3)的一侧。然后，通过在80～120℃的高温范围干燥1～10分钟的短时间而形成粘合层(2a’，2a”)。再在干燥后的粘合层(2a’)上涂覆含挥发性成分的高粘性溶液，它在室温下渗到粘合层上，于是形成挥发性吸收增强层(2b)。接着，在挥发性吸收增强层(2b)的上部再次层压粘合层(2a”)而生产经皮给药体系。基于上述方法，大为缩短了基质层(2)的干燥时间，另一方面则在涂覆后通过合适的干燥方法抑制挥发性成分的挥发。此外，与膏药的生产相比，本文的生产方法没有复杂的生产过程，并且当贴到身体上时还能增强所述经皮给药体系的耐磨性和粘附性。
通过如下实施例更详细地阐释本发明，但本发明不限于这些实施例。实施例1～26
按下列方法生产了经皮给药体系，并且在表1～6中示出了基质层(2)的组成。
在30ml样品瓶中，装入丙烯酸酯粘合剂(National Starch&DurotakTM，87-2852，87-2196，87-4098)。在添加双氯芬酸二乙铵盐(DDA)后，在300rpm下搅拌直至药物成分完全溶于粘合液。然后，往该粘合液中添加非离子型表面活性剂，在300rpm下搅拌而混合该样品瓶中的全部成分，接着让它静置20分钟。随后，应用实验用涂布机和干燥器(Mathis Co.ofSwitzerland)将该混合物浇注到剥离衬里膜(3M Scotchpak1022)上，并在80～120℃的高温范围干燥10分钟。如图1中所示的背衬膜(1)和含药物成分的粘合层(2a’)是通过将上述混合物层压到背衬膜(3M无纺聚氨酯9905，3M射流喷网法无纺聚酯1538，3M无纺人造丝1533，3M人造丝醋酸酯)。
在剥离衬里膜(3M Scotchpak1022，3M纸剥离衬里1361、9743)上面通过与前述粘合层(2a’)中应用的相同方法形成另一粘合层(2a”)。然后，通过混合萜和助溶剂的溶液(还有视所需的少量胶凝聚合物)配制粘合液。挥发性吸收增强层(2b)是通过应用喷射器将适量的该混合物直接分散到或涂到干燥过的粘合层(2a”)上而形成的。通过涂布法分散，有可能使适量萜和助溶剂渗入粘合剂成分中。该混合液的渗透量是通过适当地操纵分散时间、计量泵速度和喷嘴大小而合适地控制的。
通过将粘合层(2a”)和背衬膜(1)(已在前述粘合层(2a”)的形成过程中作为组成成分制备了)层压到干燥后的挥发性吸收增强层(2b)的上部而制作了经皮给药体系。
在磷酸盐培养液(0.05M，pH7.4)中应用6周龄的无毛小鼠皮肤(已通过Franz细胞自动提取器(Hanson Research Co.of USA)除去了皮下脂肪)进行了按前述方法制作的各经皮给药体系的药物渗透试验。通过1100HPLC(Hewlett-Packard Co.of USA)分析了采集的样品，本文给出了所得结果(分成6个独立的组)。
本发明的经皮给药体系特征在于包含萜、表面活性剂和助溶剂的经皮渗透剂，当同时应用上述成分时它表现出增强效果。为了根据经皮渗透剂的类别、用量和组成比示出药物渗透的量，基于表1～6中的组合物进行了适当的试验。更具体地说，关于醇、丙二醇、甘油、异丙醇、三醋精、甘油单油酸酯、单月桂酸甘油酯和脱水山梨糖醇单油酸酯(当同时应用时，它们显著表现出优良的相容性和协同作用)进行了试验。各组的累积活性组分渗透量如图2～7中所示。从这些图可见，通过由于它们相互作用所起的协同作用大为增强了渗透效果(基于经皮渗透剂的量的较小变化)。还发现，以比其它常规药剂更显著的方式提高了双氯芬酸二乙铵盐的渗透量。
                                               表1
  类别                         基质层的组成成分(wt％)     药物渗透量(μg/cm2·天)
   药物   粘合剂 其它成分(吸收增强剂、助溶剂、胶凝聚合物)
 双氯芬酸二乙铵盐     DT87-2852     醇   丙二醇   甘油单油酸酯   羟丙基纤维素
实施例1     19.6     68.8     1.2     1.2     9.1     0.1     318
实施例2     18.9     68.1     2.1     2.1     8.7     0.1     359
实施例3     19.0     66.4     3.2     3.3     7.9     0.2     425
实施例4     10.3     79.4     1.1     1.1     8.0     0.1     285
实施例5     10.7     76.1     2.3     2.3     8.5     0.1     305
实施例6     10.9     74.5     3.1     3.1     8.2     0.2     367
实施例7     5.0     84.6     1.2     1.2     7.9     0.1     252
实施例8     5.2     82.6     2.1     2.1     7.9     0.1     273
实施例9     5.1     79.8     3.3     3.3     8.3     0.2     287
                                             表2
  类别                       基质层的组成成分(wt％)    药物渗透量(μg/cm2·天)
   药物   粘合剂 其它成分(吸收增强剂、助溶剂、胶凝聚合物)
 双氯芬酸二乙铵盐     DT87-2852     醇   甘油   甘油单油酸酯  羟丙基纤维素
实施例10     18.7     67.0     3.3   3.3     7.5     0.2     365
实施例11     10.5     74.8     3.4   3.4     7.7     0.2     326
实施例12     5.7     80.1     3.1   3.1     7.8     0.2     298
                                              表3
  类别                        基质层的组成成分(wt％)    药物渗透量(μg/cm2·天)
  药物   粘合剂 其它成分(吸收增强剂、助溶剂、胶凝聚合物)
 双氯芬酸二乙铵盐     DT87-2852     醇   丙二醇  甘油单油酸酯   羟丙基纤维素
实施例13     17.9     67.9     3.5     3.3     7.2     0.2     356
实施例14     10.4     75.1     3.4     3.4     7.5     0.2     323
实施例15     5.5     80.0     3.1     3.1     8.1     0.2     257
                                             表4
  类别                        基质层的组成成分(wt％)     药物渗透量(μg/cm2·天)
   药物   粘合剂 其它成分(吸收增强剂、助溶剂、胶凝聚合物)
 双氯芬酸二乙铵盐     DT87-2852   醇   甘油  甘油单油酸酯  羟丙基纤维素
实施例16     18.3   67.6   3.2   3.2   7.5     0.2     312
实施例17     10.6   74.3   3.4   3.4   8.1     0.2     267
实施例18     5.2   79.7   3.1   3.1   8.7     0.2     256
                                                     表5
  类别                               基质层的组成成分(wt％)     药物渗透量(μg/cm2·天)
  药物   粘合剂 其它成分(吸收增强剂、助溶剂、胶凝聚合物)
 双氯芬酸二乙铵盐     DT87-4098   醇   三醋精   异丙醇  脱水山梨糖醇单油酸酯   羟丙基纤维素
实施例19     17.2   68.6   2.6   1.3   1.3     8.9     0.2     483
实施例20     12.0   73.1   2.6   1.3   1.3     9.7     0     442
实施例21     9.6   77.0   1.4   0.7   0.7     10.6     0     350
实施例22     5.6   80.2   2.6   1.3   1.3     8.8     0.2     300
                                                  表6
  类别                          基质层的组成成分(wt％)   药物渗透量(μg/cm2·天)
  药物   粘合剂 其它成分(吸收增强剂、助溶剂、胶凝聚合物)
 双氯芬酸二乙铵盐     DT87-2196   醇   三醋精   异丙醇  脱水山梨糖醇单油酸酯  羟丙基纤维素
实施例23     18.0   67.2   3.2   1.3   10.1     10.1   0.2     331
实施例24     11.2   72.7   3.3   1.6   11.2     11.2   0     280
实施例25     8.5   75.6   2.2   2.2   11.3     11.3   0.2     273
实施例26     5.6   80.7   2.3   1.3   10.1     10.1   0     245
如上所示，本发明的经皮给药体系是通过这样制得的：在含有双氯芬酸二乙铵盐和非挥发性吸收增强剂的干燥后的粘合层(2a’、2a”)之间涂覆一层含挥发性吸收增强剂和助溶剂的膜(2b)。此外，为了增强活性组分的经皮渗透作用，本发明在通过上述方法包含一定混合比的挥发性和非挥发性吸收增强剂和助溶剂的同时应用了具有优良粘合性能的粘合剂成分。因此，本发明具有如下作用：增大活性组分的经皮渗透量，增强在弯曲的身体部位上的耐久性和粘附力，并且大为缩短其生产时间。

Claims (8)

1.一种用于包含双氯芬酸二乙铵盐的抗炎止痛剂的经皮给药体系，其中，层压了一层背衬膜、一层含活性组分的基质层以及一层在贴到皮肤上之前应揭去的剥离衬里，并且，所述基质层包括：1～25wt％作为活性组分的双氯芬酸二乙铵盐，40～95wt％作为粘合剂成分的丙烯酸类聚合物，0.1～20wt％作为吸收增强剂的非离子型表面活性剂，0.1～10wt％萜和0.1～10wt％助溶剂。
2.根据权利要求1的用于包含双氯芬酸二乙铵盐的抗炎止痛剂的经皮给药体系，其中，所述丙烯酸类聚合物包括丙烯酸酯聚合物或者丙烯酸酯和乙烯基乙酸酯的共聚物。
3.根据权利要求1的用于包含双氯芬酸二乙铵盐的抗炎止痛剂的经皮给药体系，其中，所述非离子型表面活性剂选自下组物质的一种或多种：甘油单油酸酯、单月桂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、三油酸甘油酯和肉豆蔻酸异丙酯。
4.根据权利要求1的用于包含双氯芬酸二乙铵盐的抗炎止痛剂的经皮给药体系，其中，所述萜选自：醇、d-苧烯、香叶醇和橙花叔醇。
5.根据权利要求1的用于包含双氯芬酸二乙铵盐的抗炎止痛剂的经皮给药体系，其中，所述助溶剂选自下组物质的一种或多种：三醋精、异丙醇、丙二醇、二甲基乙酰胺、碳酸异丙烯酯、二乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉和苄基氯化铵。
6.根据权利要求1的用于包含双氯芬酸二乙铵盐的抗炎止痛剂的经皮给药体系，其中，所述基质层另外还包括5wt％或更少的胶凝聚合物，该胶凝聚合物选自羟丙基纤维素、羟甲基纤维素和卡波姆。
7.根据权利要求1的用于包含双氯芬酸二乙铵盐的抗炎止痛剂的经皮给药体系，其中，所述背衬膜是包含选自下组的聚合物底物的无纺布或膜：聚氨酯、聚酯、聚乙烯和人造丝。
8.一种生产用于包含双氯芬酸二乙铵的抗炎止痛剂的经皮给药体系的方法，该方法包括：形成粘合层的过程，即通过将包含双氯芬酸二乙铵盐和非离子型表面活性剂的粘合液分别涂到背衬膜和剥离衬里的一侧，然后在80～120℃的温度范围干燥；
形成挥发性吸收增强层的过程，即通过将包含萜、助溶剂和胶凝聚合物的溶液涂到所述粘合层的一侧；以及
将另一粘合层层压到所述挥发性吸收增强层的上部的过程。
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