MXPA00002833A - Un sistema de liberacion transdermica de medicamento para agente analgesico y anti-inflamatorio que comprende sal dietilamonica de diclofenac, y el proceso para la fabricacion del mismo - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un sistema de liberación transdérmica de medicamente para agente analgésico y anti-inflamatorio que comprenden sal dietilamónica de diclofenac, en donde están laminados una película de respaldo (1), una capa de matriz (2) conteniendo ingredientes activos, un recubrimiento de liberación (3) que es retirado antes de la aplicación sobre la piel. Más particularmente, a presente invención se refiere a un sistema de liberación transdérmica de medicamento para agente analgésito y anti-inflamatorio que comprende sal dietilamónica de diclofenac, en donde la penetración transdermica y la adhesión del parche al cuerpo son mejoradas por medio de una capa de matriz que comprende sal dietilamónica de diclofenac como ingrediente activo, además de polímero acrílico como constituyente adhesivo, tensoactivo no iónico como mejorar de la absorción, terpeno, y coadyuvante de la disolución, y los constituyentes volátiles y no-volátiles de la composición son aplicados en forma separada para reducir la manera importante el tiempo de fabricación del mismo.

Description

UN SISTEMA DE UBE RACIÓN TRANSDÉRMfiCA DE MEDICAMENTO PARA . -GENTE ANALGÉSICO Y ANTI IFLA-1MTQRIG QUE COM PRENDE SAL DIETflLAi ÓNSCA DE ICLOFENAC, Y EL PROC ESO PARA LA FABRICACIÓN DEL Campo de la Snver-c-ór- La preseníe invención se refiere a un sistema de liberación transdérmica de medicamentos para agente analgésico y anti-inflamatorio que comprende sai dietilamónica de diclofenac, en donde una película de respaldo, una matriz conteniendo ingredientes activos, un recubrimiento de liberación que es retirado antes de la aplicación sobre la piel están laminados en eso. Más particularmente, esta invención se refiere a un sistema de liberación transdérmica de medicamentos para un agente analgésico y anti-inflamatorio que comprende sal dieíilamónica de diclofenac, en donde la penetración transdérmica y la adhesión de un parche al cuerpo son mejoradas por medio de una capa matriz que comprende una sal dietilamónica de diclofenac como ingrediente activo, además de polímero acrílico no acuoso como un constituyente adhesivo, tensoacíivo no iónico como mejorador de la absorción, terpeno y coadyuvante de la disolución, y los constituyentes volátiles y no volátiles de la composición son separadamente aplicados alií para reducir de manera importante el tiempo de fabricación de ello.

Antecedentes d© la Invención La sal diclofenac, un medicamento aníi-inflamaíorio, no esferoide, (NSAIDs), muestra eficacia terapéutica por medio de la inhibición de una ruta de reacción bioquímica que es necesaria para la biosíntesis de un inductor del dolor, la prosíaglandina. El diclofenac es un medicamento que íiene los efectos de mitigar el dolor, combatir la fiebre y anti-inflamatorio, y es ampliamente aplicado en artritis reumática, osteoartriíis, espondilitis espásíica, gota aguda, e inflamación o gota de lesiones postoperatorias. Sin embargo, si el diclofenac es administrado en forma oral duraníe largos periodos de tiempo, se induce una úlcera péptica conjuntamente con otros efectos laterales íales como anemia por hemorragia. Con el objeto de reducir tales efectos laíerales en el estómago, lo cual es lo más problemático para una forma de dosificación oral, se ha investigado activamente el método para la formulación del mismo en una matriz de administración transdérmica. En general, la materia de todas las investigaciones hechas puede ser clasificada en una forma de dosificación tópica y un parche (sistema de liberación íransdérmica de medicamento). La técnica anterior que se relaciona con la forma de dosificación tópica se describe en las patentes de los E.U.A. No. 4,537,776; 5,350,769; 5,422,102 y en la patente Europea, no examinada, No. 0,428,352 A1 y la pateníe internacional no examinada WO 92/20377. La íécnica aníerior mencionada se refiere principalmente a gel, emulsión y ungüento, los cuales son directamente aplicados sobre ía pie! sin una película de respaldo para el sellado de los ingredientes activos. Como tal, la dosis tópica es inconveniente debido a que la composición farmacéutica puede embarrarse en la ropa, resultando en una dosis de aplicación variable, despidiendo olor y requiriendo de múltiples aplicaciones diarias. Por otra parte, un parche tiene una dosis constante para aplicación sin la inconveniencia de manchar la ropa o de las aplicaciones múltiples. Un parche generalmente puede ser clasificado en los tipos de reserva y de matriz. Respecto al íipo de reserva, la composición farmacéutica del gel, emulsión o ungüento puede ser usada pero no puede ser aplicada a articulaciones y partes corporales curvas. Por otro lado, el tipo de matriz resulta conveniente porque puede aplicarse a cualquier parte del cuerpo dependiendo de las propiedades de una película de respaldo y del adhesivo consíituyeníe. Si bien la matriz puede ser aplicada a la piel por un largo periodo de tiempo sin irritación, surge una dificultad en la arquiíecíura del sistema porque debe agregarse un mejorador de la absorción con el objeto de mantener una penetración íransdérmica continua. Con respecío al parche de íipo maíriz, para mejorar la peneíración transdérmica, la paíeníe de los E.U.A. No. 4,738,848 emplea diclofenac en una forma de ácido libre convertido a partir de sal de diclofenac de sodio vía ácidos orgánicos íales como el ácido cítrico. En la paíeníe Coreana no examinada No. 94-23471, la peneíración íransdérmica del diclofenac acumulado fue incremeníada hasta 180 µg/cm2-día uíilizando una composición que comprende hidroxietilpirroliclona o hidroxietilpiperidina como mejorador de la absorción. Además, la patente Coreana no examinada No. 93-1896 describe un emplasío de sal de díclofenac de sodio que comprende un mejorador de la absorción de meíanol y propilenglicol, y un subsíraío hidrofílico que íiene un polímero soluble en agua. En la íécnica previa aníes mencionada, los ejemplos de polímeros solubles en agua generalmente empleados en el emplasto como consíiíuyeníes del subsíraío incluyen ácido poliacrílico, poliacrilato de sodio, polímero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, alcoho. de polivinilo y gelatina. La parte sólida del emplasto, comprendiendo el polímero soluble en agua como el substrato principal, humidificador, lisosoma humectante, rellenador inorgánico, conírolador de la viscosidad, agente de reticulación, ingrediente activo, fue fabricada mediante un proceso de mezclado de ios componentes, con agitación y posteriormente ia aplicación de superficie. Sin embargo, si la aplicación de superficie de todas las composiciones farmacéuticas se lleva a cabo al mismo tiempo con el emplasío que coníiene meíanol voláíii y propilenglicol, el proceso de secado prolongado a un rango de baja íemperaíura de 40 - 50 °C fue necesario después de la aplicación. Además, en el caso de dicho emplasío sólido, era muy espeso hasía el punió de que la sensación de adhesión era indudablemeníe excesiva con una pobre adhesividad, lo cual a su vez resultó en un desprendimiento fácil.

Objetivos de ¡a -?mve.?e-ó-1 La presente invención emplea sal dietilamónica de diclofenac como ingrediente activo y polímero acrílico no acuoso con solubilidad superior en disolventes orgánicos en lugar de un consíiíuyeníe adhesivo soluble en agua. Con el objeto de incrementar la absorción, la invención incluye un suríacíaníe no iónico y terpeno en una cierta proporción de mezclado. Para incrementar la conceníración del medicamento, la invención incluye un coadyuvante de la disolución en una cierta caníidad para que la liberación íransdérmica del medicamento del ingrediente activo sea más del doble en comparación con el de la patente Coreana no examinada No. 94-23741. Por lo íanío, el objetivo de la presente invención consisíe en proveer un sistema de liberación íransdérmica de medicamento que comprende sal dieíilamónica de diclofenac, en donde la liberación transdérmica del medicamento del ingrediente activo es con mucho superior a aquel de la técnica anterior, sin el deterioro indebido de la adhesión al cuerpo aún para una aplicación de largo plazo. Además, respecío a la capa de maíriz de la preseníe invención, de manera diferente con otros emplastos de la técnica anterior, la capa de adhesivo (2a') se forma aplicando un consíiíuyeníe no voláíil eníre la composición farmacéutica íotal sobre un costado de la película de respaldo, después de lo cual es secado duraníe un corto periodo de tiempo a una alia temperaíura. Posteriormente, una capa volátil mejoradora de la absorción (2b) es formada aplicando en forma separada constituyentes volátiles que comprenden un coadyuvante de la disolución y un compuesto tal como íerpeno para conferir una sensación de frescura duraníe la aplicación inicial al cuerpo. Otra capa adhesiva (2a") se forma sobre el recubrimiento de liberación (3) mediante el méíodo aníes mencionado, después de io cual se lamina sobre la porción superior de la capa voláíil del mejorador de absorción (2b), formando de esía manera la capa de maíriz (2). En consecuencia, oíro objetivo de la preseníe invención recae en el proveer un méíodo de fabpcación de un sisíema de liberación íransdérmica de medicamento que íiene sal dieíilamónica de diclofenac, en donde el tiempo de fabricación es significativamente reducido.

Breve Descripción de ios Dibujos La Figura 1 es una vista de sección transversal del sistema de liberación transdérmica de medicamento. En la Figura 1 , (1), como se indicó es una película de respaldo, (2) es una capa de maíriz que coniiene ingredientes acíivos. La capa de maíriz incluye dos capas adhesivas que contienen consíiíuyeníes no volátiles, íss cuaies se indican mediante 2a1 y 2a". Dentro de la capa de maíriz, existe oíra capa 2b que contiene consíiíuyeníes voláíiles, la cual se denoía como mejorador de la absorción. Finalmente, (3) indica un recubrimiento de liberación dei sistema de liberación transdérmica de medicamento. La Figura 2 es una gráfica que muestra las cantidades acumuladas de los ingredientes activos penetrados para los ejemplos 1 - 9. La Figura 3 es una gráfica que muestra las caníidades acumuladas de los ingredientes activos penetrados para los ejemplos 10 - 12. La Figura 4 es una gráfica que muesíra las cantidades acumuladas de los ingredientes activos penetrados para los ejemplos 13 - 15. La Figura 5 es una gráfica que muestra las cantidades acumuladas de los ingredientes activos penetrados para los ejemplos 16 - 18. La Figura 6 es una gráfica que muesíra las caníidades acumuladas de los ingredientes activos penetrados para los ejemplos 19 - 22. La Figura 7 es una gráfica que muestra las caníidades acumuladas de los ingredientes activos penetrados para los ejemplos 23 - 26.

Descripción Detallada de la Invención Un sistema de liberación transdérmica de medicamento de la presente invención comprenden una película de respaldo (1), una capa de matriz (2) que posee ingredientes activos, un recubrimiento de liberación (3) que es retirado antes de la aplicación sobre la piel. En particular, la capa de matriz (2) comprende 1-25% en peso de sal dieíilamónica de diclofenac como ingrediente acíivo, 40-95 por ciento en peso de polímero acrílico no acuoso como consfiiuyeníe adhesivo, 0.1-20 por ciento en peso de íensoactivo no iónico, 0.1-10 por ciento en peso de terpeno, y 0.1-10 por ciento en peso de coadyuvante de la disolución. La presente invención es descriía con mayor deíalle a confinuación. La invención utiliza un polímero acrílico no acuoso que tiene una adhesión y durabilidad superior en sustitución de un polímero soluble en agua como el constituyente adhesivo, el cual generalmente es utilizado en el emplasto. En consecuencia, la cantidad del componente adhesivo es reducida, disminuyendo de manera importante la densidad dei parche. La invención no es solo aplicable sobre las áreas planas del cuerpo sino que íambién sobre partes curvas duraníe un largo periodo de íiempo y con una sensación relativa de confort a la aplicación. Además, un íensoacíivo no ionice y terpeno en una cierta proporción de mezclado son utilizados como mejoradores de la absorción. Con el objeto de incrementar la conceníración del medicamento deníro del parche, se emplea un coadyuvante de la disolución, resultando de esía forma en un efecto sinérgico de la liberación íransdérmica del medicamento de la sal dieíilamónica de diclofenac además de aumentar de manera importante la dosis de administración del ingrediente activo. En la preseníe invención, es apropiado incluir un ingrediente acíivo en la caníidad de 1-25 por ciento en peso de sal dieíilamónica de diclofenac a la composición total deníro de la capa de mairiz. Sí la caníidad de un ingrediente aciivo es menor de 1 por ciento en peso la absorción íransdérmica es reducida de manera importante debido a una disminución en la concentración del medicamento. Por otra parte, si la cantidad es más del 25 por ciento en peso el ingredieníe acíivo deníro del parche es extraído fuera de la capa de maíriz debido a la insuficiente solubilidad del mismo. Además, para incremeníar la conceniración del ingredieníe activo deníro de la matriz, la invención utiliza un polímero acrílico no acuoso como constituyente adhesivo, el cual tiene alta solubilidad en compuesíos orgánicos y una adhesión superior en comparación con el polímero soluble en agua. Como tal, la capa de matriz es delgada y con una alta conceníración del ingrediente acíivo deníro del parche. Entonces, la absorción transdérmica es incrementada de esta manera, lo cual a su vez resulta en una adhesión superior, duraníe su aplicación de largo plazo sobre ¡a piel. Además, debido a la delgada capa adhesiva coníeniendo el ingredieníe activo, se logra el proceso de secado de la capa de adhesivo en un periodo de tiempo corto, lo cual a su vez tiene el efecto de reducir de manera importante el tiempo de fabricación. Por lo que toca al consíiíuyeníe de adhesión, se seleccionan polímeros acrílicos no acuosos íales como aquellos sensible a la presión, los cuales se Incluyen en la cantidad de 40-95 por ciento en peso a la composición íoíal de la capa de maíriz. Si la caníidad del constituyente de adhesión es menor de 40 por ciento en peso, la capa de matriz se forma sin adhesión epidermal apropiada. Si es más del 95 por ciento en peso, la matriz no puede soportar las canfidades activas del ingredieníe acíivo, mejorador de la absorción y coadyuvante de la disolución. El polímero acrilico no acuoso utilizado como el consíiíuyeníe de la adhesión puede incluir polímero de acrilato, o un copolímero de acrilaío y vinilacetato con o sin grupos funcionales carboxilo (-COOH) e hidroxilo (-OH). Además, se utilizan un íerpeno y iensoacíivo no iónico como mejoradores de la absorción. El mejorador de la absorción incrementa la absorción del ingrediente activo sobre ia piel, en una manera directamente proporcional a la cantidad de la dosis, hasta un cierto punto de la concentración. Sin embargo, el mejorador de la absorción en o por arriba de dicho punto de la conceníración íiende a irritar la piel en lugar de mejorar la absorción. Con esto en mente, el mejorador de la absorción es usado dentro del iníervalo aproximado de conceníración. Respecto al íensoacíivo no iónico, uno o más se selecciona del grupo formado por monooleaío de glicerilo, monolauraio de glicerilo, monooleato de sorbiíán, írioleato de glicerilo e mirisíato de isopropilo. El íensoacíivo no iónico es utilizado en la caníidad de 0.1-20 por ciento en peso a la composición íoíal de la capa de matriz. Un íerpeno se selecciona del grupo consistente en meniol, D-limoneno, geraniol y neroiidol e incluido en la composición íoíal de la capa de maíriz en 0.1-10 por ciento en peso de ella. Además, un coadyuvante de la disolución es agregado en esto para incremeníar ía conceníración del ingrediente acíivo deníro de la capa de maíriz. Respecto al coadyuvante de la disolución, se selecciona uno o más del grupo formado por íriaceíina, alcohol de isopropilo, propilenglicol, dimeíilaceiamida, carbonato de propileno, dieíileíanolamina, diefilamina, írieíilamina, N-meíil morforina y cloruro benciamónico, el cual es agregado en la caníidad de 0.1-10 por ciento en peso a ¡a composición íoíal de la capa de maíriz. Con respecío a la combinación del íensoacíivo no iónico, íerpeno y coadyuvante de la disolución, las siguientes combinaciones muesíran peneíración transdérmica superior: monooleato de glicerilo/meníol/propilenglicol; monolauraío de glscerina/mentol/propilenglicol; monooleato de sorbitán/meíanol/íriaceíina. alcohol de isopropiio/rnonooleaío de sorbitán/propilenglicol; monolauraío de glicerilo/meníol/íriaceíina. Adicionalmenie, puede agregarse un polímero gelificante además de los constituyentes aníes mencionados de la capa de matriz. Por lo que toca al polímero de gelificación, pueden emplearse aquí hidroxipropilcelulosa, hidroximeíilcelulosa, carbómero y oíros agentes de gelificación comúnmente utilizados. Se agrega en una cantidad de menos de 5 por ciento en peso al consíiíuyenie de composición de la capa de matriz. El consíiíuyeníe de composición de la capa de maíriz de la preseníe invención preferiblemeníe comprende 1-20 por ciento en peso de sal diefilamónica de diclofenac, 40-95 por cienío en peso de agente adhesivo de polímero acrílico no acuoso, 1-15 por cienío en peso de monooleaío de sorbiíán, 0.1-5 por ciento en peso de mentol, 0.1-5 por cienío en peso de triacetina, alcohol de isopropilo o propilenglicol como coadyuvantes de la disolución y 0-1 por cienío en peso de polímero de gelificación. El sistema de liberación íransdérmica de medicamento, como tal, demuestra tener penetración íransdérmica y adhesión superiores. Además, ei emplasío convencional que coníiene un polímero soluble en agua tenía una pobre adhesión para su aplicación sobre las partes corporales curvas duraníe un largo periodo de tiempo debido a la gruesa capa de adhesivo. Siendo soluble en agua, el emplasío convencional mosíraba limitación con respecío a la posibilidad de soportar una gran caníidad de ingredientes activos debido a la pobre solubilidad del medicamento por el agua. Por oíra parte, la presente invención utiliza un polímero acrílico no acuoso en lugar de un polímero soluble en agua de la técnica anterior con el propósito de disolver los ingredientes acíivos a alta conceníración y, en consecuencia, una capa relaíivameníe delgada de adhesivo, de menos de 300 µm es incorporada deníro de la capa de maíriz. Con respecío a la fabricación del sistema de liberación íransdérmica de medicamento de la preseníe invención, una capa de respaldo es una tela o película no tejida que comprende substratos de polímero seleccionados del grupo consistente en poliureíano, poliésíer, polieíileno y rayón. Por lo que toca al recubrimiento de liberación, se utiliza una película desechable e impermeable a los medicamentos, la cual es comúnmente utilizada en la fabricación del parche. La Figura 1 es una vista de sección transversal del sistema de liberación íransdérmica de medicamento coníeniendo sal dieíilamónica de diclofenac. El sistema de liberación íransdérmica de medicamento de la presente invención comprende una película de respaldo (1), una capa de maíriz coníeniendo ingredientes activos, y una recubrimiento de liberación (3) que es reíirado antes de la aplicación sobre la piel. Sobre la capa de maíriz (2) coníeniendo ingredientes activos, las capas de adhesivos (2a1, 2a") con sal dieíilamónica de diclofenac y consiifuyenies no voláíiles están laminados en dos capas. Eníre las dos capas de adhesivo (2a', 2a") se insertan la capa del mejorador de la absorción (2b) comprendiendo dichos constituyentes voláíiles como mejoradores voláíiles de la absorción y los coadyuvantes de la disolución. En el caso de la capa de adhesivo (2a') adyacente a la película de respaldo (1), es posible fabricar la misma mediante el uso de un agente adhesivo solamente. Además, la preseníe invención esíá caracterizada por el método de fabricación del sistema de liberación transdérmica de medicamento porque ios constituyentes volátiles y no volátiles son aplicados en forma separada para la formación de la capa de maíriz (1) en lugar de la aplicación simultanea de las composiciones farmacéuíicas. En oirás palabras, de íodas las composiciones farmacéuíicas solamente los consíiíuyenies no voláíiles son seleccionados y aplicados sobre un cosíado de la película de respaldo (1) y el recubrimiento de liberación (3). Posteriormente, ias capas de adhesivo (2a', 2a") son formadas secando ías mismas a un intervalo de altas temperaturas de 80-120 °C duraníe un corto periodo de tiempo de 1-10 minutos. Entonces, sobre la capa de adhesivo seca (2a1) se aplica una solución de alta viscosidad que confiene consíiíuyenies voláíiles, la cual se filtra sobre la capa de adhesivo a una íemperaíura ambiente, formando de esta manera la capa del mejorador volátil de la absorción (2b). Posteriormente, sobre la porción superior de la capa del mejorador voláíil de la absorción (b), la capa de adhesivo (2a") es oíra vez laminada allí con el propósito de ia fabricación del sistema de liberación iransdérmica de medicamento. Sobre la base del proceso antes mencionado, ei tiempo de secado para la capa de maíriz (2) es reducido de manera importante mientras que se suprime la volatilización de los consíiíuyeníes volátiles por medio de un proceso de secado apropiado después de la aplicación. Además, el preseníe proceso de fabricación carece de un procedimiento de manufactura complicado cuando se compara con la fabricación de un emplaste y íambién írabaja para mejorar el uso y la adhesión del sistema de liberación íransdérmica de medicamento a! aplicarse sobre el cuerpo. La preseníe invención se explica con mayor deíalie en los siguientes ejemplos, pero no se limiía a íales ejemplos.

Ejemplos 1 - 26 Se fabricó un sistema de liberación íransdérmica de medicamento de acuerdo con el siguiente méíodo, y la composición de la capa de mairiz (2) se muesíra en las Tablas 1-6. En una botella de muesíra de 30 ml se colocaron ageníes adhesivos de acrilaío (National Síarch & Durotak™, 87-2852, 87-2196, 87-4098). Después de agregar sal dietilamónica de diclofenac (DDA) se agitó a 300 rpm hasía que las composiciones farmacéuticas fueron completamente disuelías en la solución de adhesión. Entonces, se agregó un tensoactivo no iónico a la solución de adhesión y se agitó a 300 rpm para mezclar todos los consíiíuyeníes en la botella de muestra, después de ío cual se permiíió reposar durante 20 minutos. Después de esto, se utilizaron un revesíidor (coaíer) y un secador de laboratorio (¡ laihis Co., Suiza) para vaciar ia mezcla sobre la película del recubrimiento de liberación (Scoíchpak® 1022 de 3 ) y se secó a un rango de alia íemperaíura 80-120 °C duraníe 10 minutos. La película de respaldo (1) como en la Figura 1 y la capa de adhesivo (2a') coníeniendo composiciones farmacéuíicas fueron formadas laminando la mezcla aníes mencionada sobre una película de respaldo (poliureíano no tejido 9905 3M®, poliéster no tejido 1538 3M®, rayón no tejido 1533 3M®, acetato de rayón 3M®). Sobre ¡a parte superior de la película del recubrimiento de liberación (Scoíchpak® 1022 de 3M, recubrimiento de liberación 1361 de papel 3M®, 9743) se formó oíra capa de adhesivo (2a") mediante el mismo méíodo que se usó en la capa de adhesivo aníes mencionada (2a1). Posteriormente, se preparó una solución de adhesión mezclando la solución de íerpeno y los coadyuvantes de disolución además de una pequeña caníidad de polímero de gelificación como se juzgó necesario. La capa del mejorador voláíil de absorción (2b) se formó dispersando directamente una cantidad apropiada de la mezcla o recubriendo la misma sobre la capa de adhesivo seco (2a") mediante una boquilla. Por medio de dispersión a través de un méíodo de revestimiento, fue posible la impregnación de cantidades apropiadas de íerpeno y coadyuvante de la disolución deníro del constituyente adhesivo. La cantidad impregnada de la solución de mezcla fue controlada de manera apropiada mediante la debida manipulación del íiempo de dispersión, midiendo la velocidad de la bomba y el íamaño de la boquilla. Se fabricó un sistema de liberación transdérmica de medicamento laminando ía capa de adhesivo (2a") y la capa de respaldo (1), la cual había sido preparada como consíiíuyeníes de la composición duraníe la formación de la aníes mencionada capa de adhesivo (2a") sobre la porción superior de la capa de mejorador voláíil de absorción (2b) seca. Las pruebas de peneíración de medicamento del respectivo sistema de liberación transdérmica de medicamento fabricado como se mencionó anteriormente, fueron llevadas a cabo en un culíivo de fosfato (0.05 , pH 7.4) con respecío a la piel de un ratón sin pelo de 6 semanas de edad después de reíirar la grasa subcuiánea mediante eí equipo de extracción automático de células de Franz (Hanson Research Co., de E.U.A.) las muestras recolecíadas fueron analizadas mediante HPLC1100 (Hewleit- Packard Co. De E.U.A.) y los resulíados se clasificaron en 6 grupos separados que se muesíran aquí. Un sistema de liberación iransdérmica de medicamento de conformidad con la presente invención está caracterizado por un agente de penetración transdérmica que comprende íerpeno, tensoactivo, y coadyuvante de la disolución, el cual muestra efectos mejorados cuando los constiiuyentes antes mencionados son utilizados en forma simultánea. Con el objeto de mostrar los montos de la penetración del eó.¡camento de acuerdo con los tipos del agente de penetración transdérmica, montos y proporciones de las composiciones, ias pruebas apropiadas se llevaron a cabo sobre ia base de las composiciones en las Tablas 1-6. Más específicamente, las pruebas fueron llevadas a cabo con respecío a mentol, propilenglicol, glicerina, alcohol de isopropilo, íriaceíina, monooleaio de glicerilo, monolauraío de glicerilo y monooleaío de sorbitán, los cuales particularmente mostraron compatibilidad superior y efectos sinérgicos cuando se utilizaron simultáneamente. Los montos de penetración de los ingredientes activos acumulados de los grupos respectivos se muestran en ias Figuras 2-7. A partir de las figuras, se observó que el efecto de peneíración fue significaiivameníe mejorado sobre la base de un pequeño cambio en la cantidad del agente de penetración transdérmica por medio de un efecto sinérgico debido a la acción mutua de ellos. También se observó que el monto de la peneíración de la sal dieíilamónica de diclofenac fue mejorado en una forma más importante cuando se compara con otros agentes convencionales.

Tabla 1 Constituyente de la composición de la capa de matriz (% peso) Monto de i o MedicaAgente Oíros constituyentes (mejorador de peneíramento Adhesivo absorción, coadyuvante de disolución, ción del polímero gelificante) medicasal dieíil- DT Mentol PropilenMonoHidroximento amónica 87-2852 glicol oleato de propil(µcm2/ de glicerilo celulosa día) diclofenac Ejemplo 19.6 68.8 1.2 1.2 9.1 0.1 318 Ejemplo 18.9 68.1 2.1 2.1 8.7 0.1 359 i Ejemplo 19.0 66.4 3.2 3.3 7.9 0.2 425 Ejemplo 10.3 79.4 1.1 1.1 8.0 0.1 285 Ejemplo 10.7 76.1 2.3 2.3 8.5 0.1 305 Ejemplo 10.9 74.5 3.1 3.1 8.2 0.2 367 ] Ejemplo 5.0 84.6 1.2 1.2 7.9 0.1 252 Ejemplo 5.2 82.6 2.1 2.1 7.9 0.1 273 Ejemplo 5.1 79.8 3.3 3.3 8.3 0.2 287 Ta l :e 4 l abia 5 Constituyente de a composición de la capa de matriz (% peso) Monto de MedicaAgente Otros constituyentes (mejorador de penetraupo mento adhesivo absorción, coadyuvaníe de disolución, ción del polímero gelificanie) medicasal dieíilAlcohol MonoHidroxi- mento amónica DT Mentol Tri- de ¡so- oleato propil- (µcm2/ de di87-4098 aceíina propilo de sor- celulo- día) clofenac biíán sa Ejemplo 19 17.2 68.6 2.6 1.3 1.3 8.9 0.2 483 Ejemplo 20 12.0 73.1 2.6 1.3 1.3 9.7 0 442 Ejemplo 21 9.6 77.0 1.4 0.7 0.7 10.6 0 350 Ejemplo 22 5.6 80.2 2.6 1.3 1.3 8.8 0.2 300 i afola ß Ejemplo 23 18.0 67.2 3.2 1.3 10.1 10.1 0.2 331 Ejemplo 24 11.2 72.7 3.3 1.6 11.2 11.2 0 280 Ejemplo 25 8.5 75.6 2.2 2.2 11.3 11.3 0.2 273 Ejemplo 26 5.6 80.7 2.3 1.3 10.1 10.1 0 245 Como se muestra arriba, el sistema de liberación fransdérmica de medicamento de conformidad con la preseníe invención fue fabricado recubriendo la película (2b) conteniendo mejoradores voláíiles de absorción y coadyuvaníe de la disolución eníre las capas de adhesivo secas (2a', 2a") coníeniendo sal dietilamónica de diclofenac y mejorador no voláíil de la absorción. Además, con el objeto de mejorar la peneíración fransdérmica del ingrediente acíivo, la invención uíiliza consíiíuyeníes adhesivos con propiedades de adhesión superiores mientras se incluye mejoradores voláíiles y no voláíiles de la absorción y coadyuvaníe de la disolución en una cierta proporción de mezclado por medio del método aníes mencionado. Por lo íanío, la invención íiene los efectos de incremeníar la peneíración íransdérmica de los ingredieníes activos, mejorando el uso y adhesión sobre partes corporales curvas, y reduciendo de manera importaníe el íiempo de fabricación de la misma.

Claims (8)

1. Novedad de la -nvenc-ó- 1. Un sistema de liberación transdérmica de medicamento para agente analgésico aníi-inflamaíorio que comprende sal dieíilamónica de diclofenac, en donde se laminan una película de respaldo, una capa de maíriz coníeniendo ingredieníes acíivos y un recubrimiento de liberación que es reíirado aníes de la aplicación sobre la piel, y dicha capa de mairiz comprende 1-25% en peso de sal dieíiiamónica de diclofenac como el ingredieníe acíivo, 40-95% en peso de polímero acrílico no acuoso como consiiíuyeníe adhesivo, 0.1-20% en peso de tensoactivo no-iónico como mejorador de la absorción, 0.1-10% en peso de íerpeno y 0.1-10% en peso de coadyuvante de disolución.
2. 2. Un sistema de liberación íransdérmica de medicamento para agente analgésico anii-inflamatorio que comprende sal dieíilamónica de diclofenac, de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicho polímero acrílico no acuoso comprende polímero de acrilato o un copolímero de acrilaío y vinilaceíaío.
3. 3. Un sistema de liberación íransdérmica de medicamento para agente analgésico anfi-inflamaíorio que comprende sal dieíilamónica de diclofenac, de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicho íensoacíivo no-iónico es uno o más elementos que se seleccionan del grupo formado por monooleafo de glicerilo, monoiauraío de gíicerilo, monooleato de sorbitán, trioleaío de glicerilo y mirisíaio de isopropilo.
4. 4. Un sistema de liberación iransdérmica de medicamento para agente analgésico aníi-inflamaiorio que comprende sal dieíilamónica de diclofenac, de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicho íerpeno se selecciona del grupo consistente en mefanol, d-limoneno, geraniol y nerolidol.
5. 5. Un sistema de liberación íransdérmica de medicamento para agente analgésico aníi-inflamaíorio que comprende sal dieíilamónica de diclofenac, de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicho coadyuvaníe de la disolución es uno o más que se selecciona del grupo consistente en íriaceíina, alcohol de ¡sopropü' o, propilenglicol, dimeíilaceíamida, carbonato de propileno, dietiletanol amina, dieíilamina, írieiilamina, N-meíil morforina y cloruro benciamónico.
6. 6. Un sistema de liberación íransdérmica de medicamento para agente analgésico aníi-inflamaíorio que comprende sal dieíilamónica de diclofenac, de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicha capa de maíriz adicionalmeníe comprende 5% en peso o menos de un polímero de gelificación que se selecciona del grupo consistente en hidroxipropilcelulosa, hidroximeíilcelulosa y carbómero.
7. 7. Un sistema de liberación transdérmica de medicamento para agente analgésico anti-inflamatorio que comprende sal dieiilamónica de diclofenac, de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicha película de respaldo es una tela o película no tejida que comprende subsíraíos de polímero seleccionados del grupo consistente en poliureíano, poliéster, polieíileno y rayón.
8. 8. Un método para la fabricación de un sistema de liberación transdérmica de medicamento para agente analgésico aníi-inflamaíorio que comprende sal dieíilamónica de diclofenac, el cual comprende: un proceso de formación de capas de adhesivo por medio de la aplicación de una solución de adhesión que comprende sal dieiilamónica de diclofenac y íensoacíivo no-iónico sobre un cosíado de la película de respaldo y el recubrimiento de liberación, respectivamente, después de lo cual se seca a una temperaíura en el rango de 80-120 °C; un proceso de formación de una capa volátil mejoradora de la absorción mediante la aplicación de una solución que comprende íerpeno, coadyuvaníe de la disolución y polímero de gelificación sobre un cosiado de dicha capa de adhesivo; y un proceso de laminado de oíra capa de adhesivo sobre la porción superior de dicha capa voláíil de mejorador de la absorción.