ES2226102T3 - Administracion transdermica de farmacos basicos usando sistemas adhesivos no polares y agentes sdolubilizantes acidos. - Google Patents
Administracion transdermica de farmacos basicos usando sistemas adhesivos no polares y agentes sdolubilizantes acidos.Info
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Abstract
SE SUMINISTRAN COMPOSICIONES PARA LA MEJORA DE LA SOLUBILIZACION QUE FACILITAN LA ADMINISTRACION TRANSDERMICA DE MEDICAMENTOS BASICOS A PARTIR DE SISTEMAS TRANSDERMICOS COMPUESTOS DE MATERIALES ADHESIVOS NO POLARES. LAS COMPOSICIONES PREFERIDAS PARA LA MEJORA DE LA SOLUBILIZACION COMPRENDEN LIQUIDOS Y MEZCLAS ISOMERICAS DE ACIDOS TALES COMO EL DIMERO DEL ACIDO OLEICO. LA INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A NUEVOS SISTEMAS TRANSDERMICOS, A DEPOSITOS DE MEDICAMENTOS, A FORMULACIONES Y A PROCEDIMIENTOS PARA LA ADMINISTRACION DE MEDICAMENTOS, EN LOS CUALES SE UTILIZAN LAS COMPOSICIONES PARA LA MEJORA DE LAS SOLUBILIZACION PRESENTADAS.
Description
Administración transdérmica de fármacos básicos
usando sistemas adhesivos no polares y agentes solubilizantes
ácidos.
Esta invención se refiere de forma general al
suministro transdérmico de fármacos, y más particularmente, se
refiere a sistemas de suministro de fármacos para la administración
transdérmica de fármacos básicos, a depósitos de fármacos contenidos
en dichos sistemas, a procedimientos para suministrar
transdérmicamente fármacos básicos y a composiciones farmacéuticas
formuladas para suministrar transdérmicamente fármacos básicos.
El suministro de fármacos a través de la piel
proporciona muchas ventajas; en primer lugar, dicho medio de
suministro es una forma cómoda, conveniente y no invasiva de
administrar fármacos. Las tasas de absorción y metabolismo variables
encontradas en el tratamiento oral se evitan, y otros
inconvenientes inherentes –por ejemplo, irritación gastrointestinal
y similares- también se eliminan. La administración transdérmica de
fármacos también hace posible un alto grado de control de las
concentraciones en sangre de cualquier fármaco en particular.
El concepto de suministro transdérmico de un
fármaco es conocido. Por ejemplo, el documento WO97/09985,
documento comprendido en el Artículo 54(3) EPC, desvela la
administración transdérmica de olanzapina y de sales de adición
ácidas farmacéuticamente aceptables de la misma. El procedimiento
implica tratar a un individuo que padece o es susceptible de
padecer psicosis, manía aguda o estados de ansiedad leves,
particularmente, aquellos afectos de esquizofrenia o enfermedades
esquizofreniformes, mediante el suministro de olanzapina o una sal
de la misma a través de la piel o el tejido mucoso.
El documento EP-0582502 desvela
una preparación farmacéutica destinada al suministro transdérmico,
que contiene alfuzosina
(N-[3-[(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)-metilamino]propil]tetrahidro-2-
furancarboxamida) o una de sus sales y una mezcla compuesta por
agua, uno o más disolventes orgánicos y uno o más promotores de la
absorción.
El documento WO93/03697 desvela una disolución
que comprende prazosina y una composición incrementadora de la
penetración en la piel de un compuesto que contiene sulfhidrilo, un
éster de un ácido graso y un disolvente polar, para su suministro
transdérmico, para tratar la hipertensión o la hipertrofia
prostática benigna. La formulación se emplea en forma de parche
cutáneo que comprende (a) una capa de soporte impermeable, (b) un
depósito de una disolución incrementadora de la prazosina, (c) un
miembro de soporte poroso que retiene la disolución pero que no
supone una barrera para la penetración de la disolución, (d) una
capa adhesiva periférica para fijar el parche a la piel, y (e) una
capa de revestimiento de liberación.
El documento WO93/00058 desvela un procedimiento
para ajustar la concentración de saturación de un fármaco en una
composición transdérmica para su aplicación sobre la dermis, que
comprende la mezcla de polímeros con diferentes parámetros de
solubilidad, de forma que se module la administración del fármaco.
En una forma de realización, una composición dérmica comprende un
fármaco, un polímero de acrilato y un polisiloxano.
La piel es una membrana estructuralmente compleja
y relativamente gruesa. Las moléculas que se desplazan desde el
entorno hacia la piel intacta y a través de ésta deben penetrar
primero el estrato córneo y cualquier material en su superficie.
Después deben penetrar la epidermis viable, la dermis papilar y las
paredes capilares hacia el torrente sanguíneo o los canales
linfáticos. Para ser absorbidas, las moléculas deben superar una
resistencia diferente a la penetración en cada tipo de tejido. El
transporte a través de la membrana de la piel es, por lo tanto, un
fenómeno complejo. Sin embargo, son las células del estrato córneo
las que presentan la barrera principal frente a la absorción de
composiciones tópicas o de fármacos administrados transdérmicamente.
El estrato córneo es una fina capa de células densas altamente
queratinizadas de aproximadamente 10-15 micrómetros
de espesor sobre la mayoría del cuerpo. Se cree que el alto grado
de queratinización de estas células, así como su denso
empaquetamiento, es lo que crea, en la mayoría de los casos, una
barrera sustancialmente impermeable ante la penetración de
fármacos.
Con objeto de incrementar la permeabilidad de la
piel, y en particular de incrementar la permeabilidad del estrato
córneo (es decir, de forma que se consiga una penetración
aumentada, a través de la piel, de un fármaco que ha de
suministrarse transdérmicamente), la piel puede pretratarse con un
agente incrementador de la penetración (o "potenciador de la
permeabilidad", como algunas veces se denominará en esta
invención) antes de la aplicación de un fármaco; alternativamente,
se administran conjuntamente un fármaco y un incrementador de la
penetración.
La tasa a la que se produce la administración
transdérmica de un fármaco puede expresarse como flujo cutáneo, es
decir, como una cantidad de fármaco que atraviesa una unidad de área
superficial de la piel por unidad de tiempo. El flujo cutáneo se ve
afectado por numerosos factores, uno de los cuales es la
permeabilidad de la piel.
Otro factor que afecta al flujo cutáneo es la
solubilidad del fármaco en el depósito en el que está contenido. En
ciertos tipos de sistemas transdérmicos, en los que el fármaco es
sólo un poco soluble en el depósito, el flujo cutáneo varía con el
tiempo; esto es, mientras que inicialmente el flujo de fármaco está
por encima del valor mínimo requerido para obtener niveles
farmacéuticamente activos del fármaco, el flujo subsiguientemente
desciende hasta un punto por debajo del valor objetivo.
Este efecto es especialmente problemático en los
casos en los que se desea la administración hasta el estado de
equilibrio de un fármaco durante un periodo prolongado de tiempo. Un
procedimiento para superar este problema y obtener un perfil de
flujo de un estado en equilibrio, es solubilizar un mayor porcentaje
de fármaco en el depósito. Haciendo esto se reduce la tasa de flujo
inicial, y consecuentemente se incrementa el flujo en tiempos
posteriores, debido a la mayor concentración de fármaco disuelto
remanente en el depósito; el resultado neto es una administración al
estado de equilibrio mejorada.
La presente invención está dirigida a un nuevo
procedimiento y a una composición para incrementar la
solubilización de un fármaco en el depósito de fármaco en el que
está contenido. La invención se basa en el descubrimiento de que
añadiendo determinados agentes ácidos al depósito de fármaco se
aumenta la solubilidad del fármaco en el depósito, y se mejora así
la administración al estado de equilibrio del fármaco.
Consecuentemente, es un objeto de la presente
invención proporcionar un sistema de administración de fármacos
para la administración transdérmica de un fármaco básico, que
comprende un compuesto laminado de una capa de soporte y al menos
una capa de depósito polimérica que comprende el fármaco y una
composición incrementadora de la solubilización, según se describirá
en detalle en la presente invención.
Es otro objeto de la invención proporcionar un
depósito de fármaco para su uso en un sistema transdérmico para la
administración de fármacos básicos.
Es aún otro objeto de la invención proporcionar
un procedimiento para incrementar el flujo al estado de equilibrio
de un fármaco básico a través de la piel, que comprende la
administración transdérmica de un fármaco en combinación con una
cantidad incrementadora de la solubilización de una composición
incrementadora de la solubilización, según se describirá en detalle
en la presente invención.
Es todavía otro objeto de la invención
proporcionar una composición en cuestión para administrar un
fármaco a través de la piel a un flujo terapéuticamente eficaz
durante un periodo de tiempo predeterminado, que comprende (a) una
cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco básico; (b) una
composición incrementadora de la solubilización; y (c) un vehículo
adecuado para la administración transdérmica de fármacos.
Los objetos, ventajas y nuevas características
adicionales de la invención se establecerán, en parte, en la
descripción que sigue, y, en parte, serán apreciables por los
expertos en la materia tras el examen de lo siguiente, o podrán
aprenderse mediante la práctica de la invención.
La Fig. 1 ilustra de forma esquemática una forma
de realización de un sistema de administración transdérmica que
puede usarse junto con la presente invención.
La Fig. 2 ilustra de forma esquemática una forma
de realización alternativa de un sistema de administración
transdérmica que puede usarse junto con la presente invención.
La Fig. 3 es un perfil de flujo cutáneo obtenido
para tamsulosina en una formulación que no incluye una composición
incrementadora de la solubilización.
La Fig. 4 es un perfil de flujo cutáneo obtenido
para una formulación de tamsulosina que incluye una composición
incrementadora de la solubilización.
Antes de describir la presente invención
detalladamente, debe entenderse que esta invención no se limita a
fármacos, formulaciones o sistemas transdérmicos concretos ya que,
por supuesto, pueden variar. También debe entenderse que la
terminología se usa en esta invención con el propósito de describir
únicamente formas de realización concretas, y no pretende ser
limitante.
Debe apreciarse que, según se usa en esta memoria
descriptiva y en las reivindicaciones anexas, las formas en
singular "un", "una" y "el/la" incluyen referencias
en plural, salvo que el contenido dictase claramente lo contrario.
Así, por ejemplo, la referencia a "un incrementador de la
penetración" incluye un mezcla de dos o más incrementadores de
la penetración, la referencia a "un portador" o "un
vehículo" incluye mezclas de portadores o vehículos, y
similares.
Salvo que se defina de otro modo, todos los
términos científicos y técnicos usados en esta invención tienen el
mismo significado que entiende habitualmente un experto habitual en
la materia a la que corresponde la invención. Aunque en la práctica
de esta invención puede usarse cualquier procedimiento y material
similar o equivalente a los descritos en esta invención, los
materiales y procedimientos preferibles se describen en esta
invención.
Para describir y reivindicar la presente
invención se usará la siguiente terminología, según las
definiciones descritas a continuación.
Por administración "transdérmica", los
solicitantes pretenden incluir tanto la administración transdérmica
(o "percutáneo") como el suministro a través de mucosas, es
decir, la administración mediante el paso de un fármaco a través de
la piel o tejido mucoso y hacia el torrente sanguíneo.
El "incremento de la penetración" según se
usa en esta invención se refiere a un aumento en la permeabilidad
de la piel ante un agente farmacológicamente activo, es decir, de
forma que se aumente la tasa a la cual el fármaco penetra a través
de la piel y entra en el torrente sanguíneo. La penetración
incrementada efectuada mediante el uso de dichos incrementadores
puede observarse midiendo la tasa de difusión del fármaco a través
de piel animal o humana, usando aparatos de difusión celular según
se describe en los Ejemplos de esta invención.
El "incremento de la solubilización", según
se usa en esta invención, se refiere a un aumento en la solubilidad
de los componentes de una formulación fármacosa en el depósito de
fármaco, incluido el propio fármaco, sin carácter limitativo, de
forma que se obtenga una administración del fármaco al estado de
equilibrio. El efecto de la solubilización incrementada sobre la
administración del fármaco puede observarse representando el perfil
de administración del fármaco obtenido mediante la medición de la
tasa de difusión a través de la piel animal o humana, usando
aparatos de difusión celular, según se describe en los Ejemplos de
esta invención.
Los "portadores" o "vehículos", según
se usa en esta invención, se refieren a los materiales portadores
adecuados para la administración transdérmica de un fármaco, e
incluyen cualquiera de los materiales conocidos en la materia, por
ejemplo, cualquier líquido, gel, disolvente, diluyente líquido,
solubilizante o similares, que no sea tóxico y que no interactúe con
otros componentes de la composición de una forma perjudicial. El
término "portador" o "vehículo", según se usa en esta
invención, también puede referirse a estabilizantes, inhibidores de
la cristalización, agentes dispersantes u otros tipos de aditivos
útiles para facilitar la administración transdérmica de un fármaco.
Se apreciará que los compuestos clasificados como "vehículos"
o "portadores" pueden actuar a veces como incrementadores de
la penetración, y viceversa, y consecuentemente, estas dos clases
de compuestos químicos o composiciones pueden coincidir en algunas
ocasiones
Por "mezcla ácida isómera" se entiende una
composición que incluye dos isómeros de un único ácido, es decir,
dos compuestos que tienen composiciones químicas idénticas pero
diferentes configuraciones geométricas.
Por "farmacéuticamente aceptable" se
entiende un material que no es biológicamente o de otro modo
indeseable, es decir, el material puede ser suministrado a un
individuo junto con la formulación fármacosa deseada sin causar
efectos biológicos indeseables ni interactuar de forma perjudicial
con ninguno de los componentes del depósito del fármaco en el que
está contenido.
Por el término "agente farmacológicamente
activo" o "fármaco" se entiende un material o compuesto
químico adecuado para su suministro transdérmico o a través de las
mucosas que induce un efecto sistémico deseado. Dichas sustancias
incluyen las amplias clases de compuestos administrados normalmente
a través de las superficies y membranas corporales, incluida la
piel. En general, esto incluye: antiinfecciosos tales como
antibióticos y agentes antivíricos; analgésicos y combinaciones
analgésicas; anorexígenos; antihelmínticos; antiartríticos; agentes
antiasmáticos; anticonvulsivantes; antidepresivos; agentes
antidiabéticos; antidiarreicos; antihistamínicos; agentes
antiinflamatorios; preparaciones antimigrañosas; antieméticos;
antineoplásicos; fármacos antiparkinsonianos; antipruriginosos;
antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; anticolinérgicos;
simpaticomiméticos; derivasdos de la xantina; preparaciones
cardiovasculares, incluidos bloqueantes de los canales de calcio y
betabloqueantes tales como pindolol, y antiarrítmicos;
antihipertensivos; diuréticos; vasodilatadores, incluidos coronarios
generales, periféricos y cerebrales; estimulantes del sistema
nervioso central; preparaciones para la tos y el resfriado,
incluidos descongestivos; hormonas tales como estradiol y otros
esteroides, incluidos corsticosteroides; hipnóticos;
inmunosupresores; relajantes musculares; parasimpaticolíticos;
psicoestimulantes; sedantes; y tranquilizantes. Sin embargo, la
invención se dirige principalmente al suministro transdérmico de
fármacos básicos, dado que las composiciones solubilizantes de esta
invención se han encontrado particularmente útiles para facilitar
la administración de fármacos básicos usando sistemas transdérmicos
compuestos por materiales no polares. Algunos ejemplos de fármaco
básicos específicos incluyen, sin carácter limitativo, tamsulosina,
olanzapina, prazosina, terazosina, fentolamina, fenoxibenzamina,
alfuzosina y Rec 15/2739.
Por cantidad "terapéuticamente eficaz" se
entiende una cantidad no tóxica pero suficiente de un compuesto
para proporcionar el efecto terapéutico deseado, es decir, una dosis
de un fármaco que es eficaz para aliviar los síntomas de la
dolencia o enfermedad en tratamiento.
Una cantidad "eficaz" de una composición
incrementadora de la penetración, según se usa en esta invención,
significa una cantidad que proporcionará el aumento deseado en la
permeabilidad de la piel, y consecuentemente, la profundidad de
penetración, la tasa de administración y la cantidad de fármaco
administrado deseados.
Una cantidad "eficaz" de una composición
incrementadora de la solubilización, según se usa en esta
invención, significa una cantidad que proporcionará el aumento
deseado en la solubilidad de los componentes de la formulación
fármacosa en el depósito de fármaco, y consecuentemente, la tasa de
suministro y la cantidad de fármaco administrado deseados.
Por molécula o material "no polar" se
entiende aquel que no tiene un momento dipolar eléctrico permanente
y que por lo tanto no tiene tendencia a interactuar con moléculas
o materiales polares.
Por "área predeterminada de la piel" se
entiende un área definida de piel o tejido mucoso viva continua e
intacta. Esa área estará generalmente en el intervalo desde
aproximadamente 5 cm^{2} hasta aproximadamente 100 cm^{2}, más
generalmente en el intervalo desde aproximadamente 10 cm^{2} hasta
aproximadamente 100 cm^{2}, aún más generalmente en el intervalo
desde aproximadamente 20 cm^{2} hasta aproximadamente 60
cm^{2}. Sin embargo, los expertos en la materia de administración
transdérmica de fármacos apreciarán que el área de piel o tejido
mucoso a través del cual se suministra el fármaco puede variar
significativamente, dependiendo de la configuración del parche, la
dosis y similares.
La invención se centra en la administración
transdérmica de un fármaco básico con una composición
incrementadora de la solubilización. Se ha encontrado que la
presente composición incrementadora de la solubilización es
particularmente útil para facilitar el suministro de fármacos
básicos usando sistemas transdérmicos que contienen depósitos de
fármacos comprendidos por materiales no polares tales como
adhesivos de poliisobutileno o similares. Los sistemas en los que es
útil la invención son típicamente "parches" transdérmicos que
se llevan durante al menos cuatro días; sin embargo, la invención
es más útil en conexión con sistemas transdérmicos diseñados para
llevarse durante aproximadamente siete días.
La propia composición incrementadora
solubilizante es preferiblemente un líquido, que es una mezcla
ácida isómera. Algunos ejemplos de solubilizantes adecuados
incluyen, sin carácter limitativo, dímeros de ácido oleico y ácido
neodecanoico, siendo particularmente preferibles los dímeros de
ácido oleico. El solubilizante constituye al menos aproximadamente
el 0,10% en peso del depósito, y preferiblemente representa
aproximadamente entre el 0,25% en peso y el 1,0% en peso del
depósito.
La composición incrementadora solubilizante se
usa junto con una composición incrementadora de la penetración en
la piel que comprende un componente éster, un componente ácido y un
componente éter. Algunos incrementadores adecuados incluyen, sin
carácter limitativo, dimetilsulfóxido (DMSO),
N,N-dimetilacetamida (DMA), decilmetilsulfóxido
(C_{10}MSO), monolaurato de polietilenglicol (PEGML),
propilenglicol (PG), monolaurato de glicerol (GML), lecitina, las
azacicloheptán-2-onas
1-sustituidas, particularmente 1-n-
dodecilciclazacicloheptán-2-ona
(disponible con la marca registrada Azone® de Whitby Research
Incorporated, Richmond, VA), alcoholes y similares. El
incrementador de la penetración también puede ser un aceite vegetal,
según se describe en la patente de EE.UU. comúnmente asignada con el
nº 5.229.130 a Sharma. Dichos aceites incluyen, por ejemplo, aceite
de girasol, aceite de semilla de algodón y aceite de maíz.
Los incrementadores preferibles para su uso en
combinación con las presentes composiciones solubilizantes
comprenden butirolactona o butirolactona sustituida con uno o más
sustituyentes hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haluro
y/o amino. También son preferibles los incrementadores lipófilos
con la fórmula [RCOO]_{n}R', en la que n es 1 ó 2, R es un
alquilo C_{1}-C_{16} opcionalmente sustituido
con 1 ó 2 grupos hidroxilo, y R' es hidrógeno o un alquilo
C_{1}-C_{16} opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupos hidroxilo.
Dentro del grupo de los incrementadores definidos
por [RCOO]_{n}R', un primer subconjunto de compuestos está
representado por la fórmula
[CH_{3}(CH_{2})_{m}COO]_{n}R', en la
que m es un número entero en el intervalo de 8 a 16, n es 1 ó 2 y
R' es un residuo de un alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}) que puede no estar sustituido o
estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo. Los incrementadores
preferibles dentro de este grupo incluyen un éster que es un
laurato de un alquilo inferior (C_{1}-C_{3}) (es
decir, m es 10 y n es 1) tal como "PGML". Los expertos en la
materia apreciarán que el material disponible comercialmente vendido
como "PGML" es típicamente, aunque no necesariamente, una
mezcla del propio monolaurato de propilenglicol, dilaurato de
propilenglicol y bien propilenglicol, laurato de metilo o ambos.
Así, los términos "PGML" o "monolaurato de propilenglicol"
según se usan en esta invención pretenden englobar tanto el
compuesto puro como la mezcla que típicamente se obtiene
comercialmente. También dentro de este grupo, un segundo
subconjunto de compuestos, a saber, ésteres de alcoholes grasos
representados por la fórmula CH_{3}
(CH_{2})_{m}-O-CO-CHR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, hidroxilo o un alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), y m es como anteriormente. Los incrementadores particularmente preferibles dentro de este grupo son lactato de laurilo y lactato de miristilo. Además, un tercer subconjunto dentro de este grupo son los análogos de ácidos grasos, es decir, ácidos con la fórmula estructural CH_{3}(CH_{2})_{m}-COOH, en la que m es como anteriormente. Un ácido particularmente preferible es el ácido láurico.
(CH_{2})_{m}-O-CO-CHR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, hidroxilo o un alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), y m es como anteriormente. Los incrementadores particularmente preferibles dentro de este grupo son lactato de laurilo y lactato de miristilo. Además, un tercer subconjunto dentro de este grupo son los análogos de ácidos grasos, es decir, ácidos con la fórmula estructural CH_{3}(CH_{2})_{m}-COOH, en la que m es como anteriormente. Un ácido particularmente preferible es el ácido láurico.
Otras composiciones incrementadoras son en las
que un compuesto lipófilo como se acaba de describir,
particularmente PGML, se combina con un compuesto hidrófilo, tal
como un alcanodiol C_{2}-C_{6}.
Un incrementador hidrófilo preferible dentro de
este grupo es el 1,3-butanodiol. Dichas
composiciones incrementadoras se describen detalladamente en la
publicación PCT nº WO95/05137, publicada el 23 de febrero de 1995.
Otro incrementador hidrófilo que puede incluirse en estas
composiciones es un éter seleccionado del grupo formado por
dietilenglicol monoetil éter (Transcutol®) y dietilenglicol
monometil éter. Dichas composiciones incrementadoras se describen
detalladamente en las patentes de EE.UU. n^{os} 5.053.227 y
5.059.426 de Chiang y col., ambas de asignación común incluidas en
la presente invención. También puede incorporarse butirolactona en
la composición incrementadora.
Una composición incrementadora particularmente
preferible para su uso junto con las presentes composiciones
solubilizantes, según se prevé en esta invención, es una
composición de tres componentes que contiene: un compuesto lipófilo
con la fórmula [RCOO]_{n}R', en la que n, R y R' son como
anteriormente, preferiblemente un compuesto lipófilo con la fórmula
[CH_{3}(CH_{2})_{m}COO]_{n}R' o
CH_{3}(CH_{2})_{m}-O-CO-CHR^{1}R^{2},
en las que m, n, R, R^{1} y R^{2} son como se definió
anteriormente; un ácido graso
CH_{3}(CH_{2})_{m}COOH, en la que m es como se
definió para el éster; y un compuesto hidrófilo seleccionado del
grupo formado por dietilenglicol monoetil éter, dietilenglicol
monometil éter, PG, 1,3-butanodiol y
butirolactonas, según se ha descrito anteriormente. Las cantidades
relativas de los tres componentes en esta composición incrementadora
son preferiblemente, aunque no necesariamente, como sigue: (1)
aproximadamente entre el 1 y el 20% en peso, preferiblemente entre
el 1% en peso y el 10% en peso, más preferiblemente el 5% en peso,
del componente lipófilo; (2) aproximadamente entre el 1% en peso y
el 20% en peso, preferiblemente desde aproximadamente entre el 6% en
peso y el 10% en peso, más preferiblemente el 7% en peso, del
componente ácido graso; y (3) aproximadamente entre el 60% en peso
y el 95% en peso, preferiblemente entre el 70% en peso y el 90% en
peso, más preferiblemente el 85% en peso, del componente
hidrófilo.
La cantidad de composición incrementadora
presente en la formulación fármacosa dependerá de varios factores,
por ejemplo, la fuerza de la composición incrementadora en
particular, el aumento deseado en la permeabilidad de la piel y la
cantidad de fármaco que es necesario administrar.
Otros componentes que pueden incluirse en la
formulación fármacosa incluyen portadores, aglutinantes, pigmentos,
colorantes y otros aditivos que no afecten negativamente a las
propiedades mecánicas o adhesivas de la formulación.
El procedimiento de administración de las
presentes composiciones puede variar, pero necesariamente implica
la aplicación de la composición seleccionada sobre una superficie
definida de la piel u otro tejido durante un periodo de tiempo
suficiente para proporcionar el nivel en sangre deseado de fármaco
durante el periodo de tiempo deseado. El procedimiento puede
implicar la aplicación directa de la composición como ungüento,
gel, crema o similares, o puede implicar el uso de un dispositivo
de administración del fármaco tal como se enseña, por ejemplo, en
las patentes de EE.UU. nº 3.742.951, 3.797.494 y 4.568.343. El
procedimiento también puede implicar, si se desea, un
pretratamiento de la piel con un incrementador para aumentar la
permeabilidad de la piel frente al fármaco aplicado.
Puede elaborarse un sistema de administración
transdérmica con la composición incrementadora descrita
anteriormente para administrar fármacos para una administración
prolongada del fármaco. El flujo cutáneo objetivo para la
administración de un fármaco en particular puede conseguirse
ajustando la composición del vehículo y la carga del vehículo, así
como ajustando el área superficial a través del que se suministran
las composiciones en la piel.
Los sistemas de administración transdérmica de
fármacos preferibles para su uso en esta invención contienen uno o
más depósitos de fármaco/incrementador de la penetración, una capa
de soporte y, opcionalmente, una o más capas adicionales, tal y
como apreciarán fácilmente los expertos en la materia de la
administración transdérmica de fármacos.
En la Fig. 1, se muestra un tipo de sistema de
administración de fármacos para la administración transdérmica de
tamsulosina. El sistema está en forma de compuesto laminado,
denominado de forma general (10), que comprende una capa de soporte
(11), una capa de depósito (12) que contiene el fármaco (12a), bien
dispersado en la misma o bien adsorbido o absorbido sobre un
material hidrófilo particulado, y un revestimiento de liberación
(13).
La capa de soporte (11) funciona como elemento
estructural principal del dispositivo, y proporciona al dispositivo
la mayor parte de su flexibilidad, porte y, preferiblemente,
oclusividad. El material usado en la capa de soporte debería ser
inerte e incapaz de absorber el fármaco, el incrementador u otros
componentes de la composición farmacéutica contenidos dentro del
dispositivo. El soporte está hecho preferiblemente con una o más
hojas o láminas de un material elastómero flexible que sirve como
cubierta protectora para evitar la pérdida de fármaco y/o de
vehículo mediante la transmisión a través de la superficie superior
del dispositivo, y preferiblemente impartirá un grado de oclusividad
al dispositivo, de forma que el área de la piel cubierta en su
aplicación quede hidratada. El material usado para la capa de
soporte debería permitir al dispositivo seguir el contorno de la
piel y usarse cómodamente en áreas de la piel tales como
articulaciones u otros puntos de flexión, que normalmente están
sometidos a tensiones mecánicas con poca o ninguna probabilidad de
que el dispositivo se despegue de la piel debido a diferencias en
la flexibilidad o elasticidad de la piel y del dispositivo. Algunos
ejemplos de materiales útiles como capas de soporte son
poliésteres, polietileno, polipropileno, poliuretanos y poliéter
amidas. La capa está preferiblemente en el intervalo desde
aproximadamente 15 micrómetros hasta aproximadamente 250 micrómetros
de espesor, y si se desea, puede estar pigmentada, metalizada o
provista de una terminación mate adecuada para escritura.
La capa de depósito (12) de la Fig. 1 funciona
como el medio para contener el fármaco y como un adhesivo para
asegurar el dispositivo sobre la piel durante el uso. Esto es,
cuando el revestimiento adhesivo (13) se retira antes de la
aplicación del dispositivo sobre la piel, la capa de depósito (12)
sirve como superficie basal del dispositivo que se adhiere a la
piel. La capa de depósito (12) está comprendida por un adhesivo
sensible a la presión adecuado para un contacto a largo plazo con
la piel. También debe ser física y químicamente compatible con la
tamsulosina y con los portadores y vehículos empleados. Los
materiales adecuados para esta capa incluyen, por ejemplo,
polibutilenos, poliisobutilenos, polibutadieno, polietileno,
copolímeros de estireno-butadieno, poliisopreno,
copolímeros de etileno/acrílico, siliconas y sus copolímeros, y
copolímeros de butadieno/acrilonitrilo, aceite mineral gelificado o
espesado, vaselina y varios geles acuosos y polímeros hidrófilos
que pueden servir como agentes espesantes. Los materiales
preferibles son adhesivos no polares, y un material particularmente
preferible es el poliisobutileno.
El revestimiento de liberación (13) es un
elemento desechable que sirve únicamente para proteger el
dispositivo antes de su aplicación. Típicamente, el revestimiento
de liberación está formado a partir de un material impermeable al
fármaco, vehículo y adhesivo, y que es fácilmente despegable del
adhesivo de contacto. Los revestimientos de liberación se tratan
típicamente con silicona o fluorocarbonos. Actualmente es
preferible el poliéster recubierto con silicona.
En una variación de esta forma de realización, la
capa de depósito (12) comprende una matriz de un polímero hidrófobo
en fase continua, con una fase particulada de un silicato
inorgánico hidratado y de fármaco adsorbido o absorbido por el
mismo. Un sistema tal se describe, por ejemplo, en la publicación
PCT nº WO94/07468, titulada "Two-Phase Matrix for
Sustained Release Drug Delivery Device". Como se explica en esta
solicitud, los polímeros que pueden usarse como la fase hidrófoba
continua son polisiloxanos, poliisobutileno, poliacrilatos basados
hidrófobos en disolvente, poliuretanos, copolímeros plastificados de
etileno-acetato de vinilo, copolímeros amida en
bloque de poliéter de bajo peso molecular, polímeros de
estireno-butadieno y adhesivos basados en acetato de
vinilo, constituyendo el polímero hidrófobo generalmente
aproximadamente entre el 30% en peso y el 95% en peso, más
típicamente entre el 40% en peso y el 60% en peso de la matriz. El
silicato inorgánico dispersado está en forma de particulados que
típicamente están en el intervalo de tamaño no coloidal de 0,001 a
0,1 mm, más habitualmente de 0,01 a 0,05
mm.
mm.
En otra variación de esta forma de realización,
se prevé un depósito de polímero que contiene partículas
absorbentes. En este caso, el polímero usado es un adhesivo que está
sustancialmente libre de grupos funcionales y por sí mismo tiene
unas propiedades de flujo en frío aceptables (por ejemplo,
siliconas, poliisobutileno, copolímeros en bloque de poliestireno y
polibutadieno/poliisopreno).
Un excesivo flujo en frío puede dar lugar a
sistemas matriciales transdérmicos con altas cargas vehiculares. En
ausencia de otros aditivos, los polímeros adhesivos pueden volverse
plastificados por acción del vehículo. Por esta razón se incluyen
materiales absorbentes porosos en el adhesivo. Los absorbentes
constituyen típicamente entre el 5% y el 15% en peso de los
componentes de la formulación fármacosa, y son capaces de absorber
aproximadamente entre el 10% y el 50% en peso de estos componentes.
Algunos ejemplos de materiales absorbentes usados para este
propósito incluyen gel de sílice porosa, tierra de diatomeas porosa
y polímeros de sorción no hilados. Los adhesivos poliméricos
seleccionados para su uso en el sistema matricial transdérmico
carecen de grupos funcionales y son incapaces de formar enlaces con
las partículas absorbentes.
Las propiedades de flujo en frío de los adhesivos
poliméricos de la presente invención se consideran aceptables
cuando la adhesión del parche transdérmico a la piel del usuario
permanece alta a lo largo del periodo de administración del
fármaco, y el adhesivo no se extiende más allá de los límites del
parche.
La Fig.2 ilustra un tipo diferente de compuesto
laminado que puede servir como sistema de administración
transdérmica en esta invención. Ese sistema se muestra de forma
general en (14), con la capa de soporte (15), una capa de adhesivo
superior de sujeción (16), un adhesivo de contacto inferior (17),
una capa de origen (18) colocada entre las dos capas adhesivas y un
revestimiento de liberación (19). La capa de soporte y el
revestimiento de liberación son como se describió anteriormente con
relación a la estructura de la Fig. 1. Con respecto a las capas de
depósito de fármaco (16) y (17), los materiales adecuados son según
se describió anteriormente, por ejemplo, polisiloxanos,
poliisobutilenos, poliacrilatos, poliuretanos, copolímeros
plastificados de etileno-acetato de vinilo,
polímeros en bloque de amidas de poliéter de bajo peso molecular,
gomas adhesivas y mezclas de los mismos.
La capa de origen (18) es una capa fina y
flexible de un material adsorbente que proporciona la superficie
sobre la que se imprime o, de otro modo, se deposita, la
formulación fármacosa o los componentes de la misma. La capa de
origen permite que una formulación líquida se imprima en su
superficie como resultado de tener unas propiedades superficiales
que no se encuentran en las capas adhesivas típicas, y está
colocada entre las capas adhesivas para eliminar el flujo adhesivo
en frío. Durante la fabricación, el fármaco y/o la formulación
incrementadora se depositan en forma líquida sobre la capa de origen
superyacente a la capa adhesiva de contacto, con un patrón
sustancialmente uniforme. La capa de origen debería ser de un
material capaz de adsorber temporalmente la formulación depositada
sobre el mismo, de forma que la formulación no pueda ser desplazada
de la capa durante el proceso de laminado, y no se vea así
deteriorada su difusibilidad hacia la capa adhesiva en el parche
transdérmico ensamblado. Por las razones anteriores, es preferible
un material no tejido tal como polietileno, polipropileno,
poliamidas, algodón, rayón o un poliéster 100% no tejido, de
aproximadamente 25 \mum a 250 \mum (de 0,001'' a 0,010'') de
espesor.
Las capas de depósito adhesivas en estos sistemas
tendrán generalmente, aunque no necesariamente, un intervalo de
espesores de desde aproximadamente 25 \mum hasta aproximadamente
635 \mum (entre aproximadamente 1 y aproximadamente 25 milésimas
de pulgada), preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 25
\mum hasta 380 \mum (entre 1 y 15 milésimas de pulgada). Si se
usan dos o más capas de depósito, las capas de depósito en conjunto
deberían cumplir los criterios de espesor anteriormente mencionados.
Sin embargo, el espesor del depósito dependerá, sin embargo, de
varias consideraciones, incluida la cantidad de fármaco a
incorporar en el depósito, el tamaño deseado del parche y
similares.
Los expertos en la materia apreciarán que pueden
preverse variaciones de los sistemas anteriormente mencionados en
las que aún se incluyan capas de depósito de fármaco adicionales
junto con capas de origen, tales como de tela no tejida, entre las
mismas.
En cualquiera de estos sistemas transdérmicos
puede ser deseable incluir una membrana de control de la tasa en el
dispositivo, en el lado de la piel de uno o más de los depósitos de
fármaco. Los materiales usados para formar dicha membrana se
seleccionan para limitar el flujo de uno o más componentes, es
decir, incrementadores, vehículos y similares, contenidos en la
formulación fármacosa. Algunos materiales representativos útiles
para formar membranas de control de la tasa incluyen poliolefinas
tales como polietileno y polipropileno, poliamidas, poliésteres,
copolímero de etileno-etacrilato, copolímero de
etileno-acetato de vinilo, copolímero de
etileno-metilacetato de vinilo, copolímero de
etileno-etilacetato de vinilo, copolímero de
etileno-propilacetato de vinilo, poliisopreno,
poliacrilonitrilo, copolímero de etileno-propileno y
similares. Una material particularmente preferible útil para formar
la membrana de control de la tasa es el copolímero de
etileno-acetato de vinilo.
En la siguiente sección experimental se han
realizado esfuerzos para asegurar la precisión con respecto a las
cifras usadas (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero
deberían justificarse algunos errores y desviaciones
experimentales. Salvo que se indique de otro modo, la temperatura es
en grados C y la presión es atmosférica o próxima a esta.
Se proporcionó tamsulosina base libre por parte
de Yamanouchi Pharmaceutical. El adhesivo de poliisobutileno (PIB)
se formuló con componentes GRAS. Todos los otros compuestos
químicos fueron de pureza médica o analítica.
El actual diseño de sistema está compuesto por
dos capas adhesivas con un material no tejido en el medio. En un
tarro se colocaron la tamsulosina, los rellenos, los aditivos o los
incrementadores sólidos. Los disolventes se añadieron a los
componentes secos hasta que la mezcla era una suspensión gruesa
(aproximadamente 3 veces el peso del relleno usado). La suspensión
se agitó usando una pala de alto cizallamiento durante
10-30 minutos, para romper cualquier aglomeración
grande. La disolución de poliisobutileno premezclada se añadió a la
suspensión que contenía el fármaco, que entonces se rotó durante 12
horas para formar una mezcla adhesiva uniforme. La mezcla se enmoldó
en un revestimiento de liberación con un cuchillo Gardner. Las
láminas de molde se secaron a 80ºC durante 1,5 horas para eliminar
todo el disolvente. El material no tejido se laminó sobre una mitad
de las láminas adhesivas; un material de soporte se laminó sobre la
otra mitad. Los laminados se cortaron en troquel a 30 cm^{2}
antes de pulverizar los vehículos líquidos. La disolución de la
combinación de vehículos se pulverizó sobre el lado no tejido del
parche, y entonces se raspó con Kimwipes para eliminar el exceso de
vehículo. El material soporte/adhesivo/no tejido se laminó en la
cubierta de revestimiento de liberación/adhesiva después de que el
material no tejido fuera pulverizado con el vehículo. Los sistemas
se almacenaron en bolsas de almacenaje precintadas durante al menos
tres días antes de los estudios de flujo cutáneo, para permitir un
equilibrado completo.
Se montó piel cadavérica humana pretratada sobre
una célula de difusión de Franz modificada para los estudios de
penetración. La cámara receptora estaba llena de tampón fosfato, 7,5
ml, a un pH de 7,0 para la penetración desde los vehículos
incrementadores. En la cámara emisora se colocaron las combinaciones
de vehículo saturado con tamsulosina. Para los sistemas de matriz
sólida, se descubrieron los revestimientos de liberación de parches
perforados (de 0,9525 cm de diámetro), y se colocó la capa adhesiva
de fármaco sobre el estrato córneo. Las muestras de disolución
receptora (7,5 ml) se tomaron generalmente cada 24 horas durante el
experimento de flujo de siete días. Se añadieron otros 7,5 ml de
disolución tampón nueva para rellenar el receptor. La concentración
de tamsulosina en las disoluciones receptoras se cuantificó
mediante un análisis por HPLC. El flujo cutáneo (mg/cm^{2}/h) se
calculó a partir de la pendiente de la cantidad acumulativa de
fármaco que penetró a través de la piel frente al tiempo, en el
estado de equilibrio. Para cada formulación se realizaron de tres a
seis replicados.
Se usó una HPLC en fase inversa (Shimadzu) con
una columna de 4,6 x 125 mm Nucleosil 100 C18. La fase móvil era el
27% de acetonitrilo y el 73% de una disolución 0,005 N de ácido
perclórico acuoso. La tasa de flujo era de 0,9 ml/min, con
detección a 280 nm. El tiempo de retención de la tamsulosina fue de
aproximadamente 5 minutos. Se usó el área bajo el pico para calcular
la concentración, y el intervalo de la curva de calibración fue
desde 0,5 mg/ml hasta 20 mg/ml.
Las Figs. 3 y 4 ilustran los resultados de los
anteriores estudios de flujo usando diferentes composiciones
incrementadoras y solubilizantes.
La Fig. 3 ilustra el perfil de flujo obtenido
para una composición que contiene el 2% de tamsulosina, el 2% de
ácido láurico, el 15% de gel de sílice 244 FP, el 81% de
poliisobutileno a un peso de recubrimiento de 35 mg/cm^{2}, y el
25% de 1,3-butanodiol:PGML 90 (9,5:0,5). La línea
mostrada a 0,50 \mug/cm^{2} representa el flujo mínimo para un
sistema de tamsulosina de 30 cm^{2}. Como puede apreciarse, se
observó un flujo cutáneo mayor durante los primeros dos días del
estudio, seguido de un descenso gradual hasta que los valores de
flujo cutáneo cayeron por debajo del mínimo durante el último día
del ensayo de siete días.
La Fig. 4 ilustra los resultados para una
composición similar que contiene un dímero de ácido oleico
("EMPOL 1008", obtenido de Henkel. La composición evaluada en
este estudio contenía el 2% de tamsulosina, el 2% de ácido láurico,
el 0,5% de EMPOL 1008, el 80,5% de poliisobutileno a un peso de
recubrimiento de 35 mg/cm^{2}, y el 25% de
1,3-butanodiol:PGML 90 (9,5:0,5). En la presente
invención, el flujo cutáneo inicial fue reducido debido a la
aumentada solubilidad del fármaco en la matriz adhesiva, mientras
que el flujo aumentó en puntos temporales posteriores debido a la
mayor concentración de fármaco disuelto. En la presente invención,
el resultado neto es una administración mejorada en el estado de
equilibrio con la adición únicamente del 0,5% de dímero de ácido
oleico como agente solubilizante.
Claims (30)
1. Un sistema de administración de fármaco para
la administración transdérmica de un fármaco básico, que comprende
un compuesto laminado de:
- i)
- una capa de soporte que es sustancialmente impermeable al fármaco; y
- ii)
- al menos una capa polimérica de depósito que comprende:
- a)
- una formulación que comprende el fármaco,
- b)
- una composición incrementadora de la solubilización que constituye al menos aproximadamente el 0,10% en peso de la capa polimérica de depósito y que comprende un dímero de ácido oleico, ácido neodecanoico o una mezcla de los mismos, en el que la composición incrementadora de la solubilización es eficaz para facilitar la solubilización del fármaco en la capa polimérica de depósito,
- c)
- un material adhesivo polimérico no polar,
- caracterizado porque la capa polimérica de depósito comprende adicionalmente una composición incrementadora de la penetración en la piel, en el que la composición incrementadora de la penetración en la piel comprende:
- (i)
- un componente lipófilo con la fórmula [RCOO]_{n}R', en la que n es 1 ó 2, R es un alquilo C_{1}-C_{16} opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo, y R' es hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{16} opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo,
- (ii)
- un componente ácido con la fórmula CH_{3}(CH_{2})_{m}COOH, en la que m es un número entero en el intervalo de 8 a 16, y
- (iii)
- un componente hidrófilo seleccionado del grupo formado por dietilenglicol monoetil éter, dietilenglicol monometil éter, PG, 1,3-butanodiol y butirolactonas;
- en el que el sistema suministra para la administración transdérmica del fármaco a un flujo terapéuticamente eficaz durante un periodo de tiempo predeterminado.
2. El sistema de administración de fármaco de la
reivindicación 1, en el que el componente ácido es ácido
laúrico.
3. El sistema de administración de fármaco de la
reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que el componente
lipófilo tiene la fórmula
[CH_{3}(CH_{2})_{m}COO]_{n}R' o
CH_{3}(CH_{2})_{m}-O-CO-CHR^{1}R^{2},
en las que n es 1 ó 2, m es un número entero en el intervalo de 8 a
16, R' es un alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo y R^{1} y R^{2} son
independientemente hidrógeno, hidroxilo o un alquilo
C_{1}-C_{3}.
4. El sistema de administración de fármaco de la
reivindicación 3, en el que el componente lipófilo es PGML, lactato
de laurilo o lactato de miristilo.
5. El sistema de administración de fármaco de
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el fármaco
básico se selecciona del grupo formado por tamsulosina, olanzapina,
prazosina, terazosina, fentolamina, fenoxibenzamina, alfuzosina y
Rec 15/2739.
6. El sistema de administración de fármaco de la
reivindicación 5, en el que el fármaco básico es tamsulosina.
7. El sistema de administración de fármaco de
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el flujo
terapéuticamente eficaz es de al menos aproximadamente 0,50
\mug/cm^{2}/h.
8. El sistema de administración de fármaco de
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el periodo
de tiempo predeterminado es de al menos cuatro días.
9. Un depósito de fármaco que comprende:
- a)
- una formulación de fármaco que comprende un fármaco básico,
- b)
- una composición incrementadora de la solubilización que constituye al menos aproximadamente el 0,10% en peso del depósito de fármaco y que comprende un dímero de ácido oleico, ácido neodecanoico o una mezcla de los mismos, en el que la composición incrementadora de la solubilización es eficaz para facilitar la solubilización del fármaco en el depósito de fármaco,
- c)
- un material adhesivo polimérico no polar, y
- caracterizado porque el depósito de fármaco comprende adicionalmente una composición incrementadora de la penetración en la piel que comprende:
- (i)
- un componente lipófilo con la fórmula [RCOO]_{n}R', en la que n es 1 ó 2, R es un alquilo C_{1}-C_{16} opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo, y R' es hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{16} opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo,
- (ii)
- un componente ácido con la fórmula CH_{3}(CH_{2})_{m}COOH, en la que m es un número entero en el intervalo de 8 a 16, y
- (iii)
- un componente hidrófilo seleccionado del grupo constituido por dietilenglicol monoetil éter, dietilenglicol monometil éter, PG, 1,3-butanodiol y butirolactonas;
- en el que la composición incrementadora de la solubilización se prevé para la administración transdérmica del fármaco a un flujo terapéuticamente eficaz durante un periodo de tiempo predeterminado.
10. El depósito de fármaco de la reivindicación
9, en el que el componente ácido es ácido laúrico.
11. El depósito de fármaco de la reivindicación 9
o de la reivindicación 10, en el que el componente lipófilo tiene
la fórmula
[CH_{3}(CH_{2})_{m}COO]_{n}R' o
CH_{3}(CH_{2})_{m}-O-CO-CHR^{1}R^{2},
en la que n es 1 ó 2, m es un número entero en el intervalo de 8 a
16, R' es un alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo y R^{1} y R^{2} son
independientemente hidrógeno, hidroxilo o un alquilo
C_{1}-C_{3}.
12. El depósito de fármaco de la reivindicación
11, en el que el componente lipófilo es PGML, lactato de laurilo o
lactato de miristilo.
13. El depósito de fármaco de cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 12, en el que el fármaco básico se selecciona
del grupo constituido por tamsulosina, olanzapina, prazosina,
terazosina, fentolamina, fenoxibenzamina, alfuzosina y Rec
15/2739.
14. El depósito de fármaco de la reivindicación
13, en el que el fármaco básico es tamsulosina.
15. El depósito de fármaco de cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 14, en el que el flujo terapéuticamente eficaz
es de al menos aproximadamente 0,50 \mug/cm^{2}/h.
16. El depósito de fármaco de cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 15, en el que el periodo de tiempo
predeterminado es de al menos cuatro días.
17. Uso de un fármaco básico, una composición
incrementadora de la solubilización y una composición
incrementadora de la penetración en la piel para la elaboración de
un fármaco para alcanzar el flujo al estado de equilibrio del
fármaco básico a través de la piel, en el que la composición
incrementadora de la solubilización constituye al menos
aproximadamente el 0,10% en peso del fármaco y comprende un dímero
de ácido oleico, ácido neodecanoico o una mezcla de los mismos, en
el que la composición incrementadora de la solubilización se
selecciona para proporcionar la administración transdérmica del
fármaco a un flujo terapéuticamente eficaz durante un periodo de
tiempo predeterminado, y caracterizado porque la composición
incrementadora de la penetración en la piel comprende:
- (i)
- un componente lipófilo con la fórmula [RCOO]_{n}R', en la que n es 1 ó 2, R es un alquilo C_{1}-C_{16} opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo, y R' es hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{16} opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo,
- (ii)
- un componente ácido con la fórmula CH_{3}(CH_{2})_{m}COOH, en la que m es un número entero en el intervalo de 8 a 16, y
- (iii)
- un componente hidrófilo seleccionado del grupo constituido por dietilenglicol monoetil éter, dietilenglicol monometil éter, PG, 1,3-butanodiol y butirolactonas.
18. El uso de la reivindicación 17, en el que el
componente ácido es ácido laúrico.
19. El uso de la reivindicación 17 o de la
reivindicación 18, en el que el componente lipófilo tiene la fórmula
[CH_{3}(CH_{2})_{m}COO]_{n}R' o
CH_{3}(CH_{2})_{m}-O-CO-CHR^{1}R^{2},
en las que n es 1 ó 2, m es un número entero en el intervalo de 8 a
16, R' es un alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo y R^{1} y R^{2} son
independientemente hidrógeno, hidroxilo o un alquilo
C_{1}-C_{3}.
20. El uso de la reivindicación 19, en el que el
componente lipófilo es PGML, lactato de laurilo o lactato de
miristilo.
21. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
17 a 20, en el que el fármaco básico se selecciona del grupo
constituido por tamsulosina, olanzapina, prazosina, terazosina,
fentolamina, fenoxibenzamina, alfuzosina y Rec 15/2739.
22. El uso de la reivindicación 21, en el que el
fármaco básico es tamsulosina.
23. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
17 a 22, en el que el flujo terapéuticamente eficaz es de al menos
aproximadamente 0,50 \mug/cm^{2}/h.
24. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
17 a 23, en el que el periodo de tiempo predeterminado es de al
menos cuatro días.
25. Una formulación de fármaco que comprende:
- a)
- una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco básico,
- b)
- una composición incrementadora de la solubilización que constituye al menos aproximadamente el 0,10% en peso de la formulación de fármaco y que comprende un dímero de ácido oleico, ácido neodecanoico o una mezcla de los mismos,
- c)
- un vehículo adecuado para la administración transdérmica de un fármaco, y
- caracterizada porque la formulación de fármaco comprende adicionalmente una composición incrementadora de la penetración en la piel que comprende:
- i)
- un componente lipófilo con la fórmula [RCOO]_{n}R', en la que n es 1 ó 2, R es un alquilo C_{1}-C_{16} opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo, y R' es hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{16} opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo,
- ii)
- un componente ácido con la fórmula CH_{3}(CH_{2})_{m}COOH, en la que m es un número entero en el intervalo de 8 a 16, y
- iii)
- un componente hidrófilo seleccionado del grupo constituido por dietilenglicol monoetil éter, dietilenglicol monometil éter, PG, 1,3-butanodiol y butirolactonas.
26. La formulación de fármaco de la
reivindicación 25, en la que el componente ácido es ácido
laúrico.
27. La formulación de fármaco de la
reivindicación 25 o de la reivindicación 26, en la que el componente
lipófilo tiene la fórmula
[CH_{3}(CH_{2})_{m}COO]_{n}R' o
CH_{3}(CH_{2})_{m}-O-CO-CHR^{1}R^{2},
en la que n es 1 ó 2, m es un número entero en el intervalo de 8 a
16, R' es un alquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo y R^{1} y R^{2} son
independientemente hidrógeno, hidroxilo o un alquilo
C_{1}-C_{3}.
28. La formulación de fármaco de la
reivindicación 27, en la que el componente lipófilo es PGML, lactato
de laurilo o lactato de miristilo.
29. La formulación de fármaco de cualquiera de
las reivindicaciones 25 a 28, en la que el fármaco básico se
selecciona del grupo constituido por tamsulosina, olanzapina,
prazosina, terazosina, fentolamina, fenoxibenzamina, alfuzosina y
Rec 15/2739.
30. La formulación de fármaco de la
reivindicación 29, en la que el fármaco básico es tamsulosina.
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| US8840918B2 (en) * | 2001-05-01 | 2014-09-23 | A. V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis, Russian Academy of Sciences | Hydrogel compositions for tooth whitening |
| US20050113510A1 (en) * | 2001-05-01 | 2005-05-26 | Feldstein Mikhail M. | Method of preparing polymeric adhesive compositions utilizing the mechanism of interaction between the polymer components |
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| DE60233217D1 (de) * | 2001-05-01 | 2009-09-17 | Corium Internat Inc | Hydrogel-zusammensetzungen |
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| US20030026830A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
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| US20030199584A1 (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Ahluwalia Gurpreet S. | Reduction of hair growth |
| US20040048779A1 (en) * | 2002-05-06 | 2004-03-11 | Erwin Schollmayer | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome |
| DE10234673B4 (de) * | 2002-07-30 | 2007-08-16 | Schwarz Pharma Ag | Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren |
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| DE102006026060B4 (de) * | 2006-01-12 | 2013-01-31 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales Therapeutisches System enthaltend als Wirkstoff Nikotin und Verfahren zur Herstellung solcher Systeme |
| US20080044462A1 (en) * | 2006-04-06 | 2008-02-21 | Collegium Pharmaceutical, Inc. Delaware | Stabilized transdermal bupropion preparations |
| JP4784875B2 (ja) * | 2006-04-11 | 2011-10-05 | ニチバン株式会社 | タムスロシン含有経皮吸収型製剤 |
| US20080152592A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Bayer Healthcare Llc | Method of therapeutic drug monitoring |
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| EP1987815A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
| EP2201941A1 (de) * | 2008-12-29 | 2010-06-30 | UCB Pharma GmbH | Pflaster-Herstellungstechnologie |
| CA2751884C (en) * | 2009-01-14 | 2018-09-25 | Corium International, Inc. | Transdermal administration of tamsulosin |
| US9072682B2 (en) * | 2012-12-31 | 2015-07-07 | Mylan Inc. | Transdermal dosage form for low-melting point active agent |
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|---|---|---|---|---|
| JPS61178915A (ja) * | 1985-02-04 | 1986-08-11 | Kotobuki Seiyaku Kk | 血圧降下用経皮吸収剤 |
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| US5232702A (en) * | 1991-07-22 | 1993-08-03 | Dow Corning Corporation | Silicone pressure sensitive adhesive compositons for transdermal drug delivery devices and related medical devices |
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| US5503843A (en) * | 1994-04-22 | 1996-04-02 | Flora Inc. | Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents |
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