PT1660055E - Formulação transdérmica compreendendo um analgésico opióide e uma composição de aloé - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"FORMULAÇÃO TRANSDÉRMICA COMPREENDENDO UM ANALGÉSICO OPIÓIDE E UMA COMPOSIÇÃO DE ALOÉ"

CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a métodos e composições para administração transdérmica de analgésicos com o auxílio de um agente de penetração transdérmico.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A aplicação transdérmica de fármacos oferece vantagens distintas sobre os métodos de administração convencionais. Por exemplo, alguns fármacos não podem ser absorvidos a partir do tracto digestivo e a administração intravenosa e subcutânea por injecção é dolorosa e invasiva. Outra razão é a de evitar o metabolismo sistémico de primeira passagem após administração oral.

Infelizmente, devido à resistência à penetração do fármaco na pele, apenas um número limitado de fármacos está biodisponível por aplicação transdérmica (Ghosh, T. K.; Pfister, W. R. ; Yum, S. I., Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc. p. 7) . A pele é um órgão de multicamadas complexo, com uma espessura total de 2-3 mm. 0 panículo adiposo, uma camada de gordura com espessura variável, está abaixo da derme. A derme é uma camada de tecido 1 conjuntivo denso que suporta a epiderme. A epiderme compreende uma camada de células epiteliais e tem cerca de 100 pm de espessura. A epiderme é ainda classificada numa série de camadas, das quais a camada mais externa é o estrato córneo (15-20 pm de espessura). O estrato córneo compreende tecido queratinizado altamente denso e é a principal fonte de resistência da pele à penetração e permeação (Montagna, W. e Parakkal, P. F. (1974) The Structure and Function of Skin, Academic Press, New York, e Holbrook, K. A. e Wolf, K. (1993), The Structure and Development of Skin, Em: Dermatology in General Medicine, Vol 1, 4a ed., Eds. T. B. Fitzpatrick, A. Z. Eisen, K. Wolff, I. M. Feedberg, e K. F. Austen, McGraw Hill, Inc., Nova Iorque, p. 97-145). A seguinte sequência de mecanismos tem sido proposta para absorção transdérmica: 1) partição do fármaco do veiculo aplicado para o estrato córneo; 2) difusão através do estrato córneo; 3) partição do estrato para dentro da epiderme; 4) difusão através da epiderme; e 5) absorção capilar (Potts et al. (1992) Percutaneous Absorption: Pharmacology of the Skin, Ed. Mukhtar, H. CRC Press, p. 13-27).

Devido à resistência intrínseca da pele à penetração de fármaco, os agentes de penetração são frequentemente essenciais para auxiliar a administração transdérmica de fármacos. O termo agente de penetração tem sido geralmente aplicado à classe de químicos que aumentam a separação e/ou difusão do agente activo. (ver por exemplo, Ghosh, T. K. et al., (1993), Pharm. Tech. 17(3): 72-98; Ghosh, T. K. et al., (1993), Pharm. Tech. 17(4): 62-89; Ghosh, T. K. et al., (1993), Pharm. Tech. 17(5): 68-76;

Pfister et al., Pharm. Tech. 14(9): 132-140). Idealmente, os agentes de penetração devem ser farmacologicamente inertes, não 2 tóxicos, não irritantes e não alergénicos, compatíveis com os componentes de formulação, terem rápido início de acção e serem reversíveis na sua redução de propriedades de barreira da pele. 0 agente de penetração também deve espalhar-se bem sobre a pele com uma sensação na pele adequada. Na prática, todos estes requisitos ideais raramente são cumpridos e existe uma necessidade de agentes de penetração melhorados. (Aungst (1991), Skin Permeation Enhancers for Improved Transdermal Drug delivery. Em: High Performance Biomaterial: A Comprehensive Guide to Medicai and Pharmaceutical Applications, Ed. M. Szycher, p. 527-538). 0 aloé, uma espécie de planta nativa de África, é também conhecido como "lírio do deserto", a "planta da imortalidade" e a "planta medicinal". 0 nome foi derivado do Arábico alloeh que significa "amargo", devido ao líquido amargo encontrado nas folhas. Em 1500 A.C., os Egípcios registaram a utilização da planta no tratamento de queimaduras, infecções e parasitas.

Existem mais de 500 espécies de aloé cultivadas em ambientes em todo o mundo. Os Gregos, Árabes e Espanhóis antigos utilizaram a planta ao longo dos milénios. Os caçadores africanos ainda esfregam o gel em seus corpos para reduzir a transpiração e o seu odor. Uma pesquisa extensa desde os anos 30 mostrou que o gel transparente tem uma capacidade dramática em curar feridas, úlceras e queimaduras por deposição de uma camada protectora nas áreas afectadas e aceleração da velocidade de cicatrização.

Cerca de 96% da planta é água. O resto da mesma contém ingredientes activos incluindo óleo essencial, aminoácidos, minerais, vitaminas, enzimas e glicoproteínas. Os curandeiros 3 modernos têm utilizado a mesma como planta medicinal desde a década de 30. Muitos tratamentos de saúde líquidos são preparados, alguns combinando sumo de aloé com outras plantas e ervas. 0 sumo é calmante para irritações do tracto digestivo, como colite e úlceras pépticas. O aloé contém pelo menos três ácidos gordos anti-inflamatórios que são úteis para o estômago, intestino delgado e cólon. Um composto no aloé recém-descoberto, acemanano, está correntemente em estudo devido à sua capacidade em fortalecer a resistência natural dos corpos. Estudos demonstraram que o acemanano desenvolve as células linfócitos T que auxiliam o sistema imunitário.

Em sistemas terapêuticos transdérmicos, o aloé vera é implementado geralmente como protector da pele. No documento US6455066, está descrito que o aloé vera aumenta a penetração de Lidocaína através do estrato córneo para a epiderme ou derme. No entanto, o aloé vera não influenciou a absorção do fármaco através dos capilares sanguíneos. Surpreendentemente, e pela primeira vez, observámos um efeito significativo de aloé vera como um intensificador de penetração de fármaco para uma substância analgésica através da pele, incluindo a absorção da substância por um sistema tampão.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO O problema subjacente à invenção é resolvido por uma formulação transdérmica na forma de um emplastro compreendendo um analgésico opióide do grupo fenantreno ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como ingrediente activo, e uma 4 composição de aloé como agente de penetração transdérmico, para o tratamento transdérmico de dor. A formulação de acordo com a invenção pode ser um emplastro proporcionado com uma camada de revestimento.

Além disso, de acordo com a invenção, o emplastro pode ser uma formulação seleccionada do grupo de emplastro do tipo matriz, emplastro do tipo reservatório, emplastro do tipo fármaco em adesivo multi-laminado e emplastro do tipo fármaco em adesivo monolítico.

Além disso, de acordo com a invenção, a formulação pode ser um emplastro do tipo fármaco em adesivo monolítico.

Além disso, de acordo com a invenção, a formulação pode compreender um suporte, um adesivo sensível à pressão e uma película amovível.

Além disso, de acordo com a invenção, o adesivo pode compreender, ou consistir num componente seleccionado do grupo de borracha natural; borracha sintética; adesivo acrílico; acetato de polivinilo; polidimetilsiloxano; e hidrogéis, especialmente polivinilpirrolidona de elevado peso molecular e óxido de polietileno oligomérico.

Além disso, de acordo com a invenção, o adesivo pode ser adesivo acrílico.

Além disso, de acordo com a invenção, o adesivo de borracha pode compreender, ou consistir num copolímero em bloco de 5 estireno-butadieno-estireno ou um copolímero em bloco de estireno-butadieno.

Além disso, de acordo com a invenção, o adesivo acrílico pode compreender, ou consistir num poliacrilato.

Além disso, de acordo com a invenção, o poliacrilato pode ser seleccionado do grupo consistindo em polibutilacrilato, polimetilacrilato e poli-2-etil-hexilacrilato.

Ainda de acordo com a invenção, o adesivo pode conter um agente de reticulação.

Além disso, de acordo com a invenção, o analgésico pode ser buprenorfina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Além disso, de acordo com a invenção, o agente de extracção do extracto de aloé ou o veículo pode ser um óleo vegetal.

Além disso, de acordo com a invenção, o óleo vegetal pode ser um óleo hidrogenado.

Além disso, de acordo com a invenção, o óleo vegetal pode ser óleo de soja.

Além disso, de acordo com a invenção, a formulação pode compreender outro agente de penetração além da composição de aloé.

Além disso, de acordo com a invenção, o agente de penetração adicional é seleccionado do grupo consistindo em álcool etílico; álcool isopropílico; octilfenol; éter 6 ácido oleico; octilfenílico de polietilenoglicol; polietilenoglicol (PEG), especialmente PEG 400; propilenoglicol; N-decilmetilsulfóxido; ésteres de ácido gordo, especialmente, miristato de isopropilo, laurato de metilo, mono-oleato de glicerol e mono-oleato de propilenoglicol; e N-metilpirrolidona.

Além disso, de acordo com a invenção, a composição pode compreender um conservante, especialmente um conservante seleccionado do grupo de álcoois, aminas guaternárias, ácidos orgânicos, parabenos e fenóis.

Além disso, de acordo com a invenção, a formulação pode compreender um suporte compreendendo, ou consistindo num material seleccionado do grupo consistindo em poliolefina, poliéster, cloreto de polivinilideno, poliuretano, algodão ou lã.

Além disso, de acordo com a invenção, o suporte pode ser uma película de poliolefina.

Finalmente, de acordo com a invenção, a película pode ter uma espessura de 0,5 a 1,5 e, especialmente, 0,6 a 1,0 mm.

Da descrição anterior sucede que foi agora constatado que composições de aloé são agentes de penetração para melhorar a penetração de analgésicos aplicados transdermicamente através do estrato córneo e para a epiderme ou derme e, ainda, para o sangue circulante.

Numa forma de realização, a invenção compreende um método para administrar um analgésico. 0 método compreende a aplicação, à pele do sujeito, de uma formulação transdérmica 7 farmaceuticamente aceitável compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do analgésico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e uma quantidade intensificadora de penetração de um agente de penetração transdérmico seleccionado do grupo consistindo numa composição de aloé, sendo a formulação transdérmica farmaceuticamente aceitável um emplastro.

Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a um emplastro compreendendo uma quantidade intensificadora de penetração de um agente de penetração transdérmico seleccionado do grupo consistindo numa composição de aloé, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um analgésico, para administrar o analgésico a um sujeito necessitado de um efeito analgésico, embalado em conjunto com instruções, compreendendo as instruções: aplicação do emplastro à pele.

Ainda noutra forma de realização, a invenção refere-se a um emplastro compreendendo um suporte e um adesivo de estireno-butadieno-estireno sensível à pressão, cujo adesivo compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um analgésico e uma quantidade intensificadora de penetração de um agente de penetração transdérmico seleccionado de uma composição de aloé.

Estas e outras características, aspectos e vantagens da invenção serão melhor entendidos com referência à descrição pormenorizada que se segue, exemplo e reivindicações em anexo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Numa forma de realização, a invenção compreende um método para administrar um analgésico a um sujeito necessitado de um efeito analgésico, aplicação à pele do sujeito de uma formulação transdérmica farmaceuticamente aceitável sob a forma de um emplastro compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do analgésico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e uma quantidade intensificadora de penetração de um agente de penetração transdérmico seleccionado de uma composição de aloé.

Como aqui utilizado, o termo "agente de penetração transdérmico" significa um agente capaz de transportar um composto farmacologicamente activo através do estrato córneo para a epiderme ou derme, e uma maior absorção capilar. Uma "quantidade intensificadora de penetração" de um agente de penetração transdérmico é uma quantidade que aumenta a velocidade de penetração do analgésico através do estrato córneo e/ou aumenta a solubilidade do analgésico na pele. 0 termo "formulação transdérmica farmaceuticamente aceitável", como aqui utilizado, significa qualquer formulação que é farmaceuticamente aceitável para administração transdérmica de um analgésico. De acordo com a invenção, uma "formulação transdérmica" compreenderá, pelo menos, um analgésico e um agente de penetração transdérmico. A escolha da formulação transdérmica irá depender de vários factores, incluindo o estado a ser tratada, as caracteristicas fisico-químicas dos analgésicos e outros excipientes presentes, sua estabilidade na formulação, equipamento de fabrico disponível e limitações de custos. 9

Como eficaz de necessária suprimir a aqui utilizado, uma um analgésico" significa para induzir um efeito dor. uma "quantidade terapeuticamente uma quantidade de analgésico analgésico suficiente para

Como aqui utilizado, o termo "sujeito" significa qualquer animal, de um modo preferido, um mamífero, de um modo mais preferido, um humano. 0 extracto de aloé oleoso é particularmente preferido para utilização com a invenção, por exemplo, mas não limitado a óleos de fruto de casca rija, tais como óleo de amêndoa e óleo de noz; óleo de rícino; óleo de coco; óleo de milho; óleo de semente de algodão; óleo de jojoba; óleo de linhaça; óleo de semente de uva; óleo de colza; óleo de mostarda; azeite; óleo de palma e de palmiste; óleo de amendoim; óleo de cártamo; óleo de sésamo; óleo de soja; óleo de girassol; óleo de crambe; óleo de germe de trigo; manteiga de cacau; ou suas misturas como agente ou veículo de extracção. 0 óleo de soja é um óleo vegetal preferido para utilização com a invenção. Se desejado, os óleos vegetais podem ser processados, por exemplo, por hidrogenação.

Como aqui utilizado, o termo "composição de aloé" significa qualquer extracto ou forma processada de uma planta do Genus Aloe, da família Liliaceae. Por exemplo, os extractos de aloé e formas processadas de aloé para utilização com a invenção podem ser obtidos de espécies de Aloe arbrorescens, Aloe barbandensis ou Aloe ferox. Qualquer parte da planta pode ser processada ou extraída, tais como a folha, caule ou flor. Exemplos de composições de aloé adequadas incluem extracto de folha de Aloe arbrorescens (Maruzen Pharmaceuticals, Morristown, N.J .); extracto de folha de Aloe barbandensis (Florida Food Products, 10

Inc., Eustis, Fia.); extracto de flor de Aloe barbandensis (Tri-K, Industries, Emerson, N.J.); gel de Aloe barbandensis (Active Organics, Dallas, Tex.); e extracto de folha de Aloe ferox (Maruzen Pharmaceuticals, Morristown, N.J.). A composição de aloé preferida para utilização com a invenção é gel de aloe barbandensis, que é o gel mucilaginoso fresco obtido do tecido parenquimatoso, no centro da folha, aqui referido como "gel aloé-vera".

Como aqui utilizado, o termo "analgésico" significa qualquer fármaco que proporciona analgesia ou qualquer fármaco que proporciona um bloqueio de dor nociceptiva e, nalguns casos, também a dor neuropática. 0 analgésico pode ser qualquer analgésico opióide do grupo fenantreno, como por exemplo, Buprenorfina ou Nalbufina, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas.

Além disso, de modo a melhorar a eficácia e tolerância da presente terapia topicamente eficaz, os analgésicos opióides com farmacodinâmicas e farmacocinéticas diferentes podem ser combinados numa formulação tópica farmaceuticamente aceitável. A frase "sal(ais) farmaceuticamente aceitável(eis)", como aqui utilizada, a não ser que de outro modo indicado, significa os sais que retêm a eficácia biológica e propriedades de analgésicos neutros e que não são de outro modo inaceitáveis para utilização farmacêutica. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de grupos ácido ou básico, cujos grupos podem estar presentes nos analgésicos opióides. Sais de adição farmaceuticamente aceitáveis de analgésicos opióides básicos utilizados na presente invenção são os que formam sais não tóxicos, i.e., sais compreendendo aniões farmacologicamente 11 aceitáveis, tais como os sais cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartarato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (i.e., 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato) ) . Os analgésicos da presente invenção que incluem uma unidade amino podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos. Os sais básicos adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos e exemplos são os sais de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e dietanolamina. Para uma revisão sobre sais farmaceuticamente aceitáveis ver Berge et al., J. Pharm. Sei., 66, 1-19 (1977).

De acordo com a presente invenção, pode ser utilizada qualquer combinação de uma composição de aloé, por exemplo, uma mistura de óleo de soja e gel de aloé-vera.

Os conservantes adequados incluem, mas não estão limitados a, álcoois, aminas quaternárias, ácidos orgânicos, parabenos e fenóis.

Os antioxidantes adequados incluem, mas não estão limitados a, ácido ascórbico e seus ésteres, bissulfito de sódio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, tocoferóis e agentes quelantes, como EDTA e ácido cítrico.

Os hidratantes adequados incluem, mas não estão limitados a, glicerina, sorbitol, polietilenoglicóis, ureia e propilenoglicol. 12

Os agentes tampão adequados para utilização com a invenção incluem, mas não estão limitados a, tampões de ácido cítrico, clorídrico e láctico.

Os agentes solubilizantes adequados incluem, mas não estão limitados a, cloretos de amónio quaternário, ciclodextrinas, benzoato de benzilo, lecitina e polissorbatos.

Os agentes de penetração para utilização com a invenção incluem, mas não estão limitados a, álcool etílico, álcool isopropílico, octolifenilpolietilenoglicol, ácido oleico, polietilenoglicol 400, propilenoglicol, N-decilmetilsulfóxido, ésteres de ácido gordo (e.g., miristato de isopropilo, laurato de metilo, mono-oleato de glicerol e mono-oleato de propilenoglicol); e N-metil-pirrolidona.

Os protectores da pele adequados que podem ser utilizados nas formulações tópicas da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, óleo de vitamina E, alatoína, dimeticona, glicerina, petrolato e óxido de zinco.

De acordo com a presente invenção, a formulação compreendendo um analgésico e um agente de penetração transdérmico está contida num emplastro que é aplicado adjacente à pele. Como aqui utilizado, um "emplastro" compreende pelo menos uma formulação tópica e uma camada de revestimento, de tal modo que o emplastro pode ser colocado sobre a pele. De um modo preferido, o emplastro é concebido para reduzir o tempo de desfasamento, promover absorção uniforme e reduzir o desprendimento mecânico. 13

De um modo preferido, os componentes do emplastro assemelham-se às propriedades visco-elásticas da pele e adaptam-se à pele durante o movimento para evitar o cisalhamento e delaminação excessiva.

Um emplastro compreendendo a formulação tópica da invenção tem vantagens face a métodos convencionais de administração. Uma vantagem é que a dose é controlada pela área superficial do emplastro. Outras vantagens de emplastros são a velocidade constante de administração, maior duração de acção (a capacidade de aderir à pele durante 1, 3, 7 ou mais dias); a resposta melhorada do doente, dosagem não invasiva e acção reversível (i.e., o emplastro pode ser simplesmente removido).

Os emplastros preferidos incluem (1) o emplastro do tipo matriz; (2) o emplastro do tipo reservatório; (3) o emplastro do tipo fármaco em adesivo multi-laminado; e (4) o emplastro do tipo fármaco em adesivo monolítico (Ghosh, T . K. ; Pfister, W. R.; Yum, S. I., Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc. p. 249-297. Estes adesivos são bem conhecidos na técnica e geralmente comercialmente disponíveis.

Para a realização da invenção, os emplastros do tipo matriz e do tipo fármaco em adesivo são especialmente preferidos. 0 emplastro fármaco em adesivo mais preferido é do tipo monolítico. 0 emplastro em matriz compreende uma matriz contendo analgésico, um revestimento de película de suporte adesivo e uma película amovível. Nalguns casos, pode ser necessário incluir uma camada impermeável para minimizar a migração do fármaco para a película de suporte (e.g., Pat. U.S. N° 4336243). A matriz 14 contendo o analgésico é mantida contra a pele pelo revestimento adesivo. Exemplos de materiais de matriz de analgésico adequados incluem, mas não estão limitados a, polímeros lipófilos, tais como cloreto de polivinilo, polidimetilsiloxano, e polímeros hidrófilos, tais como polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, hidrogéis com base em gelatina ou misturas de polivinilpirrolidona/óxido de polietileno. A concepção do emplastro do tipo reservatório é caracterizada por uma película de suporte revestida com um adesivo e um compartimento de reservatório compreendendo uma formulação de fármaco, de um modo preferido, na forma de uma solução ou suspensão, que está separada da pele por uma membrana semi-permeável (e.g., Pat. U.S. N° 4615699). A camada de película de suporte revestida com adesivo prolonga-se à volta dos limites do reservatório para proporcionar uma vedação concêntrica com a pele e manter o reservatório adjacente à pele. A concepção do emplastro de fármaco em adesivo monolítico é caracterizada pela inclusão da formulação do fármaco na camada adesiva que contacta com a pele, uma película de suporte e, de um modo preferido, uma película amovível. 0 adesivo funciona tanto para libertar o analgésico como para aderir a matriz analgésica à pele. 0 sistema de fármaco em adesivo não requer um recobrimento adesivo. Além disso, os emplastros do tipo fármaco em adesivo são finos e confortáveis (e.g., Pat. U.S. N° 4751087) . A concepção do emplastro de fármaco em adesivo multi-laminado incorpora ainda uma membrana semi-permeável adicional entre duas camadas de fármaco em adesivo distintas ou camadas múltiplas de fármaco em adesivo sob uma película de suporte 15 única (Peterson, T. A. e Dreyer, S. J., Proceed. Intern. Symp. Control. Rei. Bioact. Mater. 21: 477-478).

As membranas semi-permeáveis, úteis com o reservatório ou emplastro multi-laminado, incluem películas finas não porosas de etileno-acetato de vinilo ou películas finas microporosas de polietileno utilizadas em emplastros de reservatório no estado sólido microlaminado.

Os adesivos para utilizar com os emplastros do tipo fármaco em adesivo são bem conhecidos na técnica e a selecção é facilmente realizada por um especialista comum. Três tipos básicos geralmente utilizados são poli-isobutilenos, silicones e acrílicos. Os adesivos úteis na presente invenção podem funcionar sob uma grande variedade de condições, tais como humidade elevada e baixa, banho, transpiração, etc. 0 adesivo pode ser uma composição com base em borracha natural ou sintética; um poliacrilato, tais como polibutilacrilato, polimetilacrilato, poli-2-etil-hexilacrilato; polivinilacetato; polidimetilsiloxano; ou e hidrogéis (e.g., polivinilpirrolidona de elevado peso molecular e óxido de polietileno oligomérico). 0 adesivo mais preferido é um adesivo de copolímero estireno-butadieno-estireno de borracha sensível à pressão, por exemplo, adesivos Durotak.RTM. (e.g., Durotak.RTM. 87-6173, National Starch and Chemicals). 0 adesivo pode conter um agente espessante, tal como um espessante de sílica (e.g., Aerosil, Degussa, Ridgefield Park, N.J.) ou um agente de reticulação, tal como acetilacetonato de alumínio.

As películas amovíveis adequadas incluem, mas não estão limitadas a, películas de poliéster oclusivas, opacas ou transparentes, com um revestimento fino de película amovível 16 sensível à pressão (e.g., silicone-fluorsilicone e polímeros com base em perfluorocarbono.

As películas de suporte podem ser oclusivas ou permeáveis e são derivadas de polímeros sintéticos, tais como poliéster de óleos de poliolefina, polietileno, cloreto de polivinilideno e poliuretano, ou de materiais naturais, tais como algodão, lã, etc. As películas de suporte oclusivas, tais como poliésteres sintéticos, resultam na hidratação das camadas externas do estrato córneo, enquanto suportes não oclusivos permitem que a área respire (i.e., promover de transmissão de vapor de água a partir da superfície da pele) . De um modo mais preferido, a película de suporte é uma folha de poliolefina oclusiva (Alevo, Dreieich; Alemanha) . A folha de poliolefina tem, de um modo preferido, cerca de 0,6 a cerca de 1 mm de espessura. A quantidade de analgésico na formulação tópica será geralmente desde cerca de 0,5% a cerca de 25% do peso total da formulação.

Em geral, o agente de penetração transdérmico compreenderá desde cerca de 0,5 por cento a cerca de 40 por cento em peso do peso total do emplastro, de um modo preferido, desde cerca de 2 por cento a cerca de 20 por cento.

Apesar da presente invenção ter sido descrita em considerável pormenor com referência a determinadas formas de realização preferidas, outras formas de realização são possíveis. 17

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos são proporcionados apenas para fins ilustrativos e não devem ser interpretados como limitando o âmbito da invenção de qualquer forma.

Exemplo 1

Estudo comparativo de permeação cutânea de diferentes composições de Buprenorfina/Aloé Vera. 0 estudo foi realizado com um emplastro de matriz de 1,05 cm2. A matriz compreendia uma mistura de buprenorfina e aloé como um agente de penetração transdérmico num polímero de estireno-butadieno-estireno. A matriz foi preparada por dissolução de buprenorfina (5-15 por cento em peso) em etilmetilcetona (razão 1:4,2); adição do agente de penetração transdérmico (0-20 por cento em peso) e um polímero de estireno-butadieno-estireno (Durotak.RTM.-6173); e mistura até ficar homogénea. A mistura homogénea foi então revestida numa folha de poliolefina com uma máquina manual de revestimento até uma massa por área média de cerca de 50 g/m2. A folha revestida foi seca durante cerca de 15 min. a cerca de 80 °C para evaporar o solvente etilmetilcetona. As quantidades de buprenorfina e agente de penetração transdérmico em cada emplastro são dadas na Tabela I a seguir como a percentagem do peso do emplastro total. 18 0 emplastro em matriz foi aplicado em pele sem pelo de murganho fêmea. TABELA I: Quantidades de buprenorfina e aloé vera e dados de fluxo correspondentes. lote % de % de PSA fluxo Buprenorfina aloé (pele sem pelo de murganho) 001 15 20 DT 6173 2,3 pg/(cm2*h) 002 5 20 DT 6173 0, 8 pg/(cm2*h) 003 10 10 DT 6173 0, 9 pg/(cm2*h)

Os dados de fluxo na Tabela I acima demonstram que a quantidade de aloé vera na matriz tem impacto eficaz no fluxo. Uma vez que um sistema de matriz transdérmico com apenas 10% de aloé conduz a um fluxo max. de 0,9 pg/(cm2*h), um sistema contendo 20% de aloé vera (& 15% de buprenorfina, ver lote 001) apresenta um fluxo de até 2,3 pg/(cm2*h). O precedente apresentou, de forma bastante ampla, as caracteristicas mais pertinentes e importantes da presente invenção.

Lisboa, 5 de Dezembro de 2012 19

Claims (21)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Emplastro proporcionado com uma camada de revestimento compreendendo um analgésico opióide do grupo fenantreno ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como ingrediente activo, e uma composição de aloé como agente de penetração transdérmico para utilização num método para o tratamento transdérmico da dor.
2. 2. Emplastro de acordo com a reivindicação 1, que é seleccionado do grupo de emplastro do tipo matriz, emplastro do tipo reservatório, emplastro do tipo fármaco em adesivo multi-laminado e emplastro do tipo fármaco em adesivo monolítico.
3. 3. Emplastro de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que é um emplastro do tipo fármaco em adesivo monolítico.
4. 4. Emplastro de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo um suporte, um adesivo sensível à pressão e uma película amovível.
5. 5. Emplastro de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o adesivo compreende, ou consiste num componente seleccionado do grupo de borracha natural; borracha sintética, adesivo acrílico; acetato de polivinilo; polidimetilsiloxano; e hidrogéis, especialmente polivinilpirrolidona de elevado peso molecular e óxido de polietileno oligomérico. 1
6. 6. Emplastro de acordo com a reivindicação 5, em que o adesivo é um adesivo acrílico.
7. 7. Emplastro de acordo com a reivindicação 5, em que o adesivo de borracha compreende, ou consiste num copolímero em bloco de estireno-butadieno-estireno ou um copolímero em bloco de estireno-butadieno.
8. 8. Emplastro de acordo com a reivindicação 5, em que o adesivo acrílico compreende, ou consiste num poliacrilato.
9. 9. Emplastro de acordo com a reivindicação 8, em que o poliacrilato é seleccionado do grupo consistindo num polibutilacrilato, polimetilacrilato e poli-2-etil-hexilacrilato.
10. 10. Emplastro de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 9, em que o adesivo contém um agente de reticulação.
11. 11. Emplastro de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o analgésico é buprenorfina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
12. 12. Emplastro de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o analgésico é nalbufina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
13. 13. Emplastro de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o agente de extracção do extracto de aloé ou o veículo é um óleo vegetal. 2
14. 14. Emplastro de acordo com a reivindicação 13, em que o óleo vegetal é um óleo hidrogenado.
15. 15. Emplastro de acordo com a reivindicação 13 ou 14, em que o óleo vegetal é óleo de soja.
16. 16. Emplastro de acordo com as reivindicações anteriores, compreendendo outro agente de penetração além da composição de aloé.
17. 17. Emplastro de acordo com a reivindicação 16, em que o agente de penetração adicional é seleccionado do grupo que consiste em álcool etílico; álcool isopropílico; octilfenol; éter octilfenílico de polietilenoglicol; ácido oleico; polietilenoglicol (PEG), especialmente PEG 400; propilenoglicol; n-decilmetilsulfóxido; ésteres de ácido gordo, especialmente miristato de isopropilo, laurato de metilo, mono-oleato de glicerol e mono-oleato de propilenoglicol; e N-metilpirrolidona.
18. 18. Emplastro de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo um conservante, especialmente um conservante seleccionado do grupo de álcoois, aminas quaternárias, ácidos orgânicos, parabenos e fenóis.
19. 19. Emplastro de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo um suporte compreendendo ou que consiste num material seleccionado do grupo consistindo em poliolefina, poliéster, cloreto de polivinilideno, poliuretano, algodão ou lã. 3
20. 20. Emplastro de acordo com a reivindicação 19, em suporte é uma folha de poliolefina.
21. 21. Emplastro de acordo com a reivindicação 20, em que tem uma espessura de 0,5 a 1,5 e, especialmente, 1,0 mm. Lisboa, 5 de Dezembro de 2012 que o folha 0,6 a 4