CN101641098B

CN101641098B - 用于治疗子宫内膜异位的药物

Info

Publication number: CN101641098B
Application number: CN2008800038285A
Authority: CN
Inventors: 安东尼奥·佩利塞尔-马丁内斯; 卡勒斯·西蒙-巴列斯; 埃杜纳·诺韦拉-梅斯特里
Original assignee: Ferring International Center (switzerland) S A
Current assignee: Ferring International Center (switzerland) S A
Priority date: 2007-02-01
Filing date: 2008-02-01
Publication date: 2012-02-15
Anticipated expiration: 2028-02-01
Also published as: EP1952813A1; ZA200905300B; CN101641098A

Abstract

多巴胺激动剂制备用于治疗或预防子宫内膜异位的药物的用途。

Description

用于治疗子宫内膜异位的药物

本发明涉及用于治疗子宫内膜异位的药物。

子宫内膜异位是良性、慢性、妇科疾病。其可以定义为在子宫腔外出现子宫内膜组织，包括腺上皮和基质。其是良性妇科病症，在女性患者亚群中，可能发展为侵袭性的疾病。子宫内膜异位与多种令人痛苦的症状包括痛经、性交困难、骨盆痛和降低的生育力有关。

已知血管发生(其中由预先-存在的血管形成新血管的过程)可能在子宫内膜异位的发展中是重要的，且血管渗透因子/血管内皮生长因子(VP/VEGF)在血管生成，和在生理学和病理学血管发生中起作用。利用使用移植到无免疫应答裸鼠中的人子宫内膜组织的研究评估了抗生血管疗法治疗子宫内膜异位的潜在效力。在移植子宫内膜外植体后三周，施用4种不同的抗-血管形成药剂(Nap等，2004)。全部4种抑制剂能够减小构建的外植体的尺寸，且终止新血管的形成。然而，已知的抗-血管形成药剂是高度毒性的，且相当难于引入到人临床设置中。

现在，意外地发现，包括多巴胺激动剂的组合物可以用于治疗子宫内膜异位。

本发明因此提供多巴胺激动剂在制备用于治疗和/或预防子宫内膜异位的药物中的用途。本发明还提供多巴胺激动剂在治疗和/或预防子宫内膜异位中的用途。在本文中，术语“子宫内膜异位的治疗”包括用于减少(去除)子宫腔外存在的子宫内膜组织的量的治疗(例如减少或去除子宫内膜异位病灶)和/或用于减少和/或改善一种或多种与子宫内膜异位有关的症状的治疗(例如，用于改善和/或减少痛经症状的治疗，用于改善和/或减少性交困难症状的治疗，和/或用于改善和/或减少骨盆痛症状的治疗)。术语“子宫内膜异位的治疗”包括用于减少子宫腔外存在的子宫内膜组织情形的数量，和/或用于减少子宫腔外存在的子宫内膜组织情形尺寸的治疗(例如减少子宫内膜异位病灶的数量和/或尺寸)。术语“子宫内膜异位的治疗”包括用于减少子宫内膜腺体数量的治疗。术语“子宫内膜异位的治疗”包括导致下列各种中的一种或多种的治疗：活性子宫内膜异位病灶百分比显著减少，子宫内膜异位病灶中萎缩或退化组织的细胞和组织表现特征的显著缺乏，和子宫内膜异位病灶中的新血管数量的显著减少。术语“子宫内膜异位的治疗”包括用于减少下列各项中一种或多种上子宫内膜异位病灶的数量和/或尺寸的治疗：卵巢、子宫陷凹、子宫骶骨韧带、子宫后部表面、宽韧带、剩下的盆腔腹膜、肠、泌尿道(包括例如膀胱，和/或输尿管)。

术语子宫内膜异位包括，例如，腹膜子宫内膜异位、卵巢子宫内膜异位和深处子宫内膜异位。

在本文中，术语多巴胺激动剂意指如多巴胺一样起作用的化合物，例如，与多巴胺受体相互作用(例如特异性结合)从而模拟多巴胺作用的药物。其不包括这样的化合物，所述化合物排他地是“多巴胺能物质”即排他地，通过不同作用机制增加多巴胺水平的化合物。术语多巴胺激动剂不包括US 6359130中公开的桥连茚并吡咯并咔唑。

以前发现多巴胺激动剂有效用于治疗或预防卵巢过度刺激综合征(OHSS)(WO 2006117608)。这是其中毛细血管显著增加其血管渗透性的病症。发现多巴胺激动剂能够逆转该作用。然而，此处没有公开子宫内膜异位的病症和抗-生血管疗法用于治疗子宫内膜异位的潜在效力。

本发明范围内的多巴胺激动剂包括，但不仅限于，金刚烷胺、溴隐亭、卡麦角林、喹高利特、利舒脲、培高利特、罗匹尼罗和普拉克索。用于本发明的优选多巴胺激动剂是卡麦角林。用于本发明的优选多巴胺激动剂是喹高利特。所谓的“部分多巴胺激动剂”(例如，特麦角脲)也可以按照本发明使用。然而，使用多巴胺激动剂是优选的。

优选地，使用单一多巴胺激动剂。

多巴胺激动剂可以以25微克/日-80mg/日，优选50微克/日-5mg/日，更优选300微克/日-1mg/日的剂量(例如，对人患者的口服剂量)施用，如对本领域中的那些技术人员明显地，该范围内的合适剂量取决于待使用的多巴胺激动剂。

在优选的实施方案中，多巴胺激动剂是卡麦角林。优选地，卡麦角林以0.01-12.5mg/周，优选0.1-10mg/周，更优选0.5mg-5mg/周的剂量，更优选以3.5mg/周-4mg/周的剂量(例如，对人患者的口服剂量)施用。多巴胺激动剂可以作为，例如，单次日剂量(例如，0.1mg/日-5mg/日，0.2mg/日-1mg/日，例如0.5mg/日)施用，或者可以将日剂量分成2或更多个在24小时时期内的不同时间施用的亚-剂量。多巴胺激动剂(卡麦角林)可以作为处于以上水平的日剂量，或作为相等剂量，例如每周，每周2次，或每2日施用。在一种方案中，多巴胺激动剂(例如，卡麦角林)以3.5-12.5mg/周(例如4mg/周，7mg/周，10mg/周)的总剂量施用。

在另一个实施方案中，多巴胺激动剂是喹高利特。优选地，喹高利特以25-1000微克/日，优选25-500微克/日，更优选25-300微克/日的剂量(例如，对人患者的口服剂量)施用。多巴胺激动剂可以作为，例如，单次日剂量施用，或者可以将日剂量分成2或更多个在24小时时期内的不同时间施用的亚-剂量。多巴胺激动剂(喹高利特)可以作为处于以上水平的日剂量，或作为相等剂量，例如每周，每周2次，或每2日施用。

在另一个实施方案中，多巴胺激动剂是溴隐亭。优选地，溴隐亭以10-80微克/日，优选10-40mg/日的剂量(例如，对人患者的口服剂量)施用。

在一个实施方案中，多巴胺激动剂作为子宫内膜异位的唯一医学治疗使用。换言之，多巴胺激动剂可以在缺乏其他医药或手术治疗的条件下[例如，在缺乏达那唑的条件下]使用。

在另一个实施方案中，施用多巴胺激动剂可以与子宫内膜异位的其他医药或手术治疗[例如，NSAID和/或激素治疗(达那唑、OCs、醋酸甲羟孕酮、其他孕酮、GnRH激动剂和拮抗剂、芳香酶抑制剂)]组合。在另一个实施方案中，手术治疗或医药治疗可以在使用多巴胺激动剂治疗之前、过程中或之后使用。这些实施方案在实施例中更详细讨论，如下。

还发现对有此需要的患者施用多巴胺激动剂可以提供重要的临床益处，诸如，例如活性子宫内膜异位病灶百分比的显著减少，子宫内膜异位病灶中萎缩或退化组织的细胞和组织表现特征的显著缺乏，和子宫内膜异位病灶中的新血管数量的显著减少。

由于安全和适当记录的临床使用记录，基于多巴胺激动剂的药物还具有高剂量耐受的优点。

此外，发现多巴胺激动剂(例如，卡麦角林)可以在具有治疗有益作用，和低副作用风险的条件下长时期(例如，1-3周(例如1-21天，例如1-14天)，1天-3个月，1天-6个月，1天-12个月，或1天-2年，或更长)施用。施用可以是以例如每日或每周剂量连续的，或可以由一个或多个，例如，数(例如1-3)周或数(例如1-3)月的中断期断开。只要疼痛(或其他症状)持续，就可以施用多巴胺激动剂。

多巴胺激动剂(例如，卡麦角林，喹高利特)可以施用于怀孕的受试者。

治疗或预防子宫内膜异位可能与子宫内膜腺体量的减少有关。

在本发明的实例中，作为发展子宫内膜异位的一个因素，血管内皮生长因子(VEGF)受到多巴胺激动剂的靶向。同种型VEGF₁₂₁和VEGF₁₆₅似乎主要参与血管发生过程(Watkins，R H，等，美国生理学杂志(Am JPhysiol)1999，卷276，第858-67页)。确定了2种针对VEGF的特异性内皮细胞膜受体，即VEGF受体-1(VEGFR-1，Flt-1)和VEGFR-2(Flk-1/KDR)。VEGFR-2似乎主要参与调节血管发生(angiogenesis)和血管生成(vasculogenesis)。

作为发展子宫内膜异位的一个因素，VEGFR-2(KDR)可以因此被多巴胺激动剂靶向。作为发展子宫内膜异位的一个因素，Notch-4可以受到多巴胺激动剂的靶向。作为发展子宫内膜异位的一个因素，VEGF，VEGFR-2和Notch-4可以被多巴胺激动剂靶向。多巴胺激动剂作用的其他机制属于本发明的范围内。

多巴胺激动剂作为药用制剂施用。制剂可以按照本发明在药用组合物中施用，所述药用组合物可以任选地包括药用盐、缓冲剂、防腐剂和赋形剂。包括多巴胺激动剂作为活性剂的药物制剂是本领域中公知的，且可商购。例如，卡麦角林可以以注册商标Cabaser和Sogilen/Dostinex获得。所述可商购的多巴胺激动剂制剂治疗子宫内膜异位的用途符合本发明。

选择的施用模式应该取决于受治疗的病症的紧急性和严重性，和需要的剂量。在无不能接受的副作用的条件下产生理想治疗效果的任何施用模式与实施本发明有关。所述施用模式可以包括口服、直肠、局部、透皮、舌下、肌内、肠胃外、静脉内、腔内、阴道、和手术过程中使用的粘性基质。配制用于按照本发明使用的组合物的多种方法记述在药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第三版，美国药物协会(American Pharmaceutical Association，USA)和英国药物出版社(Pharmaceutical Press UK)(2000)，和制药学-剂量形式设计科学(Pharmaceutics-The Science of Dosage Form Design)，Churchill Livingston(1988)中。

在优选的实施方案中，施用是口服的。适合于口服施用的组合物包括胶囊剂、扁囊剂、片剂、糖浆剂、酏剂或锭剂。

按照本发明，在另一方面，提供治疗或预防子宫内膜异位的方法，其包括对有此需要的患者施用多巴胺激动剂的步骤。

优选地，多巴胺激动剂以包括一种或多种多巴胺激动剂作为活性成分的药物制剂的形式施用。

在优选的实施方案中，多巴胺激动剂是卡麦角林。优选地，卡麦角林以0.01-12.5mg/周，优选0.1-10mg/周，更优选0.5mg-5mg/周的剂量，更优选以3.5mg/周-4mg/周的剂量(例如，对人患者的口服剂量)施用。多巴胺激动剂可以作为，例如，单次日剂量(或例如，0.1mg/日-5mg/日，0.2mg/日-1mg/日，例如0.5mg/日)施用，或者可以将日剂量分成2或更多个在24小时时期内的不同时间施用的亚-剂量。多巴胺激动剂(卡麦角林)可以作为处于以上水平的日剂量，或作为相等剂量，例如每周，每周2次，或每2日施用。在一种方案中，多巴胺激动剂(例如，卡麦角林)以3.5-12.5mg/周(例如4mg/周，7mg/周，10mg/周)的总剂量施用。

在另一个实施方案中，多巴胺激动剂是溴隐亭。优选地，溴隐亭以10-80mg/日，优选10-40mg/日的剂量(例如，对人患者的口服剂量)施用。

施用多巴胺激动剂可以与子宫内膜异位的其他医药或手术治疗[例如，NSAIDs和/或激素治疗(达那唑、OCs、醋酸甲羟孕酮、其他孕酮、GnRH激动剂和拮抗剂、芳香酶抑制剂)]组合。在另一个实施方案中，手术治疗或医药治疗可以在使用多巴胺激动剂治疗之前、过程中或之后使用。

申请人发现多巴胺激动剂(例如，卡麦角林)可以在具有治疗有益作用，和低副作用风险的条件下长时期(例如，1-3周(例如1-21天，例如1-14天)，1天-3个月，1天-6个月，1天-12个月，或1天-2年，或更长)施用。施用可以是以例如每日或每周剂量连续的，或可以由一个或多个，例如，数(例如1-3)周或数(例如1-3)月的中断期断开。只要疼痛(或其他症状)持续，就可以施用多巴胺激动剂。

患者可以是怀孕的。

现将参考实施例和附图举例说明本发明，其中：

图1显示在下述动物研究后，对照组，和用低剂量(0.05mg/kg/日)和高剂量(0.1mg/kg/日)卡麦角林处理的组活性的病灶百分比；图1a显示三个确定的组中的腺体/基质比[低和高卡麦角林(“Cb2”)剂量具有比对照更多的基质和更少的腺体(^*P＜0.05)]。

图2显示对照和低和高剂量组的血管(mm³)；

图3显示对照、低和高剂量组动物中“成熟”和“新形成的”血管的百分比；

图4显示对照和低和高剂量组的增殖指数；

图5显示对照、低和高剂量组的VEGF，VEGFR-2(KDR)，Notch-4，Ang1和Wnt-1的相对表达；

图6a显示三个确定的组(对照、低和高剂量组)中动物子宫内膜植入物中多巴胺受体2(Dp-r2)和VEGF的存在；和

图6b显示子宫内膜异位病灶(左柱)和子宫内膜(右柱)中VEGF，VEGFR-2(KDR)和D2R的相对表达。

实施例1

通过插入人子宫内膜片段，在裸鼠中发展实验动物子宫内膜异位模型。雌性小鼠(Hsd Athimic Nude-nu，Harlan lberica S L，巴塞罗纳，西班牙)分别饲养在处于层流过滤净化罩中的高压灭菌的笼子和衬垫上。动物室保持在26℃，12-h光照，12-h黑暗循环中，且用高压灭菌的实验室啮齿动物饮食(chow)和酸化的水随意喂饲小鼠。所有的操作均在层流过滤净化罩中进行。在侵入程序前，使用ip注射的氯胺酮/美托咪定(75μg/g氯胺酮和1μg/g美托咪定)的混合物(

Parke-Davis，

辉瑞，西班牙)麻醉小鼠，并且在侵入程序后使用ip注射的阿替美唑(

SmithKline Beecham，西班牙)1μg/g逆转麻醉效果，均使用无菌仪器。

在5周龄时，将含有18mg 17β-雌二醇(美国创新研究(InnovativeResearch of America)，萨拉索塔(Sarasota)，FL)的无菌60-d释放胶囊sc置于每只动物的颈中。按照制造商的信息，胶囊提供血清浓度150-250pmol/升的激素的连续释放，其在动情周期过程中的小鼠生理水平范围内。这种稳定的雌激素生理水平促进移植的人子宫内膜的生长，并避免与不同动情周期阶段相关的小鼠间差异。

插入雌激素颗粒后4天，对下腹部中线处腹膜腔进行开口，从而插入来自卵子提取供体的新鲜人子宫内膜。这些片段通过胶水(

3M动物保健产品(3M Animal Care products)，美国)粘在腹膜上。该流程容许模拟患有子宫内膜异位的女性中发生的逆行月经的病理情形。

移植后3周，将动物分成3组。第一组是对照组，第二组是低剂量组，用0.05mg/kg/日口服卡麦角林处理，和高剂量组，用0.1mg/kg/日卡麦角林的口服剂量处理。处理后2周，处死动物，取样子宫内膜异位病灶，并进行如下分析。结果显示在图1，1a和2-6b中。

多巴胺激动剂的抗-生血管作用通过免疫荧光法评估，共聚焦显微镜法中使用的抗体针对内皮细胞和血管平滑肌细胞(缀合的单克隆IgG2α-SMA-FITC，西格玛(Sigma)，St Louis，美国)中存在的冯维勒布兰德因子(Von Willebrand factor)(vWF单克隆IgG1，DAKO公司(DAKOCorp)，丹麦)产生。不是新形成的血管由赋予它们成熟性的平滑肌层围绕。识别内皮细胞使用vWF进行，而成熟的血管通过α-SMA阳性染色识别。因此，认为vWF+/αSMA-血管是新的或不成熟的，而将vWF+/αSMA+血管分类为老的或成熟的血管。

进行形态测量学研究，从而测量植入物的面积和细胞密度。进行了Ki-67(单克隆IgG1 DAKO公司(DAKO Corp)，丹麦)抗体的免疫细胞化学，从而评估植入物的增殖活性。利用光学显微镜(OM)、透射电子显微镜(TEM)和组织化学染色检测组织病理学和亚细胞学超微结构变化。进行光学显微镜法(OM)、透射电子显微镜法(TEM)和形态测量学，从而确定子宫内膜腺体和基质的存在，并研究亚细胞超微结构的变化、植入物的面积和细胞密度。

TaqMan实时PCR和2^-ΔΔCt法用于分析下列各项的基因表达特征：促进血管发生的三种不同的标记(VEGF，VEGFR-2，Notch-4)；血管生成素-1(Ang-1)，即促进存在的血管扩大和对抗泄漏的抗血管发生标记，和Wnt-1。证明实验植入物、人腹膜子宫内膜异位病灶、和子宫内膜中存在VEGF和多巴胺2型受体(Dp-r2)表达是利用TaqMan实时PCR和2^-ΔΔCt法进行的(图6a，6b)。类似地，使用该方法证明人腹膜子宫内膜异位病症和子宫内膜中存在VEGFR-2表达(图6b)。

统计学分析利用GraphPad Instat V3.0(GraphPad软件，圣地亚哥，CA，美国)进行。将该研究设计用于检测处理和对照组中分析的不同标记的差异。除非指定时，分类数据表示为数字和百分比，且数字数据表示为平均值±平均值标准误差(SEM)。显著性定义为P＜0.05。对统计学分析使用方差的单向分析。

毒性

在该研究中，施用卡麦角林后，没有小鼠死亡。卡麦角林似乎没有改变小鼠的全面健康状态，因为不同处理组中的小鼠体重没有显著区别(结果未显示)。

结果

图1显示在上述动物研究后，对照组，和用低剂量(0.05mg/kg/日)和高剂量(0.1mg/kg/日)卡麦角林处理的组活性的病灶百分比。用低(58.6±9.7％)和高(60.4±8.4％)剂量处理的动物与对照相比(89.6±5.7％)具有活性病灶的显著减少(p＝0.0169)。用卡麦角林(低和高剂量组二者)处理的动物在与对照组相比时，具有显著更少的活性病灶。换言之，使用卡麦角林的处理似乎减少该模型中活性子宫内膜异位病灶的数量。OM和TEM研究显示在对照组中，子宫内膜异位病灶呈现高细胞基质和完全再组织和结构的组织学方面，如典型的人子宫内膜异位病灶中可见的。然而，在处理的病灶中(高和低剂量卡麦角林)观察到缺乏细胞性和组织性的松散基质，这是萎缩或退化的组织的特征。围绕腺体区域的人子宫内膜基质容易与肌肉-接合的鼠组织区分开。

这些组织学结果通过形态测量学分析验证(图1a)。尽管各组间不存在细胞密度的统计学差异，但是各组间存在腺体/基质比的显著(p＝0.0093)差异，如图1a中所示，低和高卡麦角林剂量比对照具有更多的基质和更少的腺体(^*p＜0.05)。这说明卡麦角林处理可能与子宫内膜腺体量的减少或缩减有关。

图2显示对照、低和高剂量组的血管(mm³)，分为“成熟”血管和“新形成的”血管。对照组具有更多比例的新形成的血管(指示显著的血管发生)，而低和高剂量组具有显著更多比例的成熟血管，提示显著减少的血管发生。这也通过组织学证明(结果未显示)。这些结果说明在这种模型中，卡麦角林显著减少新血管形成(血管发生)。

图3显示对照和低和高剂量组中血管的百分比。对照组中总血管的约74％是新形成的血管，这说明显著的血管发生。在另一方面，低和高剂量组中总数的约85-89％是成熟血管，这说明血管发生不显著。这些结果说明在这种模型中，卡麦角林显著减少新血管形成(血管发生)。

图4显示增殖研究的结果。利用Ki-67抗体的免疫细胞化学研究(即利用针对Ki-67的抗体分析细胞增殖程度)用于利用本领域中已知的方法评估植入物的增殖活性。图像计数软件用于计数Ki-67阳性细胞，并且因此计算各组中的增殖指数。与对照组相比，在用卡麦角林(低和高剂量组二者)处理的动物中的病灶中观察到增殖的显著(P＜0.001)减少。

病灶的血管发生状态最初利用使用识别新(vWF+/αSMA-)和老(vWF+/αSMA+)血管的抗体的免疫荧光法和共焦显微镜法(莱卡共聚焦软件(LeicaConfocal Software))分析。使用针对内皮细胞和血管平滑肌细胞(α-SMA)中存在的冯维勒布兰德因子(vWF)产生的抗体的免疫荧光法可以用于测试抗生血管作用Cb2。不是新形成的血管由赋予它们成熟性的平滑肌层围绕。识别内皮细胞使用vWF进行，而成熟的血管通过α-SMA阳性染色识别。因此，认为vWF+/αSMA-血管是新的或不成熟的，而将vWF+/αSMA+血管分类为老的或成熟的血管。

在对照组中，植入物呈现典型地在子宫内膜异位病灶中可见的较高细胞基质和完全再组织和结构的组织学方面，而低和高剂量组中包括的小鼠中的植入物显示具有松散细胞性和组织学的松散基质，这是萎缩/退化组织的特征。形态测量学显示各组间无细胞密度和基质/腺体腺体区域的差别。

TaqMan实时PCR和2^-ΔΔCt法用于分析下列各项的基因表达特征：促进血管发生的三种不同标记(VEGF，VEGFR-2，Notch-4)；血管生成素-1(Ang-1)，即促进存在的血管扩大和对抗泄漏的抗血管发生标记，和Wnt-1。持家18S rRNA用于标准化靶基因Ct值。相对于对照组Ct值(校准因子)表示各组中的Ct值，从而通过2^-ΔΔCt法计算相对表达。获自肉瘤180肿瘤细胞(S-180)和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的cDNA分别用作关于VEGF和VEGFR-2基因表达的阴性和阳性对照。使用脾作为关于Ang-1和Wnt-1的阳性对照，且使用肺作为Notch-4阳性对照。

表1显示前-生血管标记(VEGF，VEGFR-2和Notch-4)的基因表达特征在用低和高卡麦角林(″Cb2″)剂量处理的植入物中，与对照相比，受到下调。认为Ang-1和Wnt-1是抗-生血管标记，它们的表达特征在用低和高Cb2剂量处理的小鼠植入物中，与对照相比，受到上调，这显示卡麦角林处理与血管发生抑制有关。来自该表的相对表达数据通过绘图显示在图5中。

表1：血管发生基因表达特征

血管发生标记

基因

对照±

赋形剂

低剂量(0.05mg/kg/日)

高剂量(0.1mg/kg/日)

p值

表达

+

VEGF

HUVEC

1.2±0.3

0.5±0.2

0.4±0.1

＜0.05

下调在Cb2处理的组中

+

VEGFR-2(KDR)

HUVEC

1.0±0.1

0.4±0.1

0.3±0.1

＜0.05

下调在Cb2处理的组中

+

Notch-4

肺

1.0±0.1

0.5±0.1

0.4±0.1

＜0.05

下调在Cb2处理的组中

-

Ang-1

脾

1.1±0.2

3.2±0.6

3.7±0.6

＜0.05

上调在Cb2处理的组中

-

Wnt-1

脾

1.0±0.1

3.4±0.2

3.3±0.6

＝0.07

上调在Cb2处理的组中

数据显示为平均值±SD

研究多巴胺2型受体在进行手术(腹腔镜检查)的女性中的人子宫内膜组织和子宫内膜异位植入物中的存在性。TaqMan实时PCR和2^-ΔΔCt法用于确定多巴胺受体2(″Dp-r2″，″D2R″)和VEGF在获自10名腹腔镜检查的女性的人子宫内膜组织中，不仅在植入物中(图6a)，而且在腹膜子宫内膜异位病灶中(图6b-其还包括关于VEGFR-2的数据)的存在。关于Dp-r2的阳性和阴性对照分别是HUVEC和S-180cDNA细胞。在小鼠中，使用对照Ct值作为校准因子，且在人腹膜病灶中，使用HUVEC Ct值作为校准因子，从而通过2^-ΔΔCt法计算相对表达。

图6a显示在三个确定的组中的动物的子宫内膜植入物中存在VEGF和Dp-r2。当用增加剂量的卡麦角林处理动物时，存在增加Dp-r2表达的趋势。当用增加剂量的卡麦角林处理动物时，存在减少VEGF表达的趋势。

图6b显示(左柱)不同类型子宫内膜异位病灶中VEGF，VEGFR-2(KDR)和D2R(″Dp-r2″)的相对表达；红色、白色和黑色。根据病灶的类型，在VEGF，VEGFR-2和Dp-r2表达中存在明显的差异。

图6b还显示(右柱)子宫内膜中VEGF，VEGFR-2(KDR)和D2R(″Dp-r2″)的相对表达。患有子宫内膜异位的受试者的子宫内膜中VEGF和VEGFR-2的相对表达高于无子宫内膜异位的那些，患有子宫内膜异位的受试者的子宫内膜中Dp-r2的相对表达低于无子宫内膜异位的那些。

这些结果显示在表2中，如下。

结果说明多巴胺激动剂卡麦角林，以0.05和0.1mg/kg/日的剂量施用时，能够：

(a)显著减少活性子宫内膜异位病灶数量；

(b)导致子宫内膜异位植入物中萎缩或退化组织中细胞性和组织性显示特征的缺失；

(c)显著减少子宫内膜异位植入物中新血管的数量；

(d)显著减少血管发生标记的表达，和细胞增殖；和

(e)增加组织退化和缩小子宫内膜异位植入物。

在人和啮齿动物VEGF系统之间存在高度同源性，其说明上述啮齿动物模型中显示的活性适用于人类模型。该结果说明施用多巴胺激动剂对子宫内膜异位具有显著效果，其可能与对血管发生的作用有关。该结果可能与正位和异位子宫内膜组织中存在多巴胺受体有关。

实施例2

用于口服的片剂制剂是0.5mg的卡麦角林(商购自

辉瑞，西班牙)。

其他实施例

实施例A：在患有慢性骨盆痛后的患者进行诊断腹腔镜检查，并诊断为患有III型子宫内膜异位。在同一次腹腔镜检查时，患者进行手术，诸如切除存在的病灶，并开始施用卡麦角林。

实施例B：预先诊断为子宫内膜异位的患者，其表现出骨盆痛和痛经的症状。不手术，开始施用卡麦角林。

实施例C：诊断为子宫内膜异位的患者，对其进行使用GnRH激动剂(或达那唑或芳香酶抑制剂)的处理，并开始施用卡麦角林(在持续使用GnRH激动剂的条件下)一段时期。之后，不进行治疗3或6个月后，患者重新开始卡麦角林一段时期。

Claims

1.多巴胺激动剂制备用于治疗或预防子宫内膜异位的药物的用途，其中所述多巴胺激动剂是卡麦角林或喹高利特。

2.按照权利要求1的用途，其中所述多巴胺激动剂是以0.01-12.5mg/周的剂量施用的卡麦角林。

3.按照权利要求1的用途，其中所述多巴胺激动剂是以25-1000微克/日的剂量施用的喹高利特。

4.按照权利要求1的用途，其中施用所述多巴胺激动剂1天-2年的时期。

5.按照权利要求1的用途，其中所述多巴胺激动剂与用于子宫内膜异位的其他手术或医药治疗组合施用。

6.按照权利要求1的用途，其中所述多巴胺激动剂用于在怀孕的受试者中治疗或预防子宫内膜异位。

7.按照权利要求1的用途，其中血管内皮生长因子(VEGF)被靶向。

8.按照权利要求1的用途，是口服施用的，和以胶囊剂、扁囊剂、片剂、糖浆剂、酏剂或锭剂的组合物的形式进行。