KR20060006086A - 2가 산 코폴리머를 이용하여 크기를 안정화시킨 입자 - Google Patents

2가 산 코폴리머를 이용하여 크기를 안정화시킨 입자 Download PDF

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KR20060006086A
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Abstract

본 발명은 표면에 흡착된 유효량의 표면 안정화제를 포함하며, 상기 표면 안정화제가 디카르복실 2가산 또는 그의 염중 하나의 음이온성 코폴리머를 1종 이상 포함하는 하나 이상의 활성 물질의 입자에 관한 것이다.

Description

2가 산 코폴리머를 이용하여 크기를 안정화시킨 입자{Particles which are stabilised in size by diacid copolymer}
본 발명은 신규한 분산제를 외부 표면 상에 흡착시켜서 안정화시킨 하나 이상의 활성 물질을 기본으로 하는 입자에 관한 것이다.
일반적으로, 통상의 용매, 예를 들면 물에서 용해도가 매우 낮거나 심지어는 불용성인 활성 물질은 제형 면에서 어려움이 있다. 종래에 적용된 용액은 활성 물질을 나노 입자 분산액의 형태로 연구 중인 제제에 혼합시킴으로써 얻어진다. 나노입자 분산액은 특별하게는 침전법, 용매를 기울여 따라내는 법, 유화법과 같은 유형의 방법에 의해 얻어질 수 있으며, 보다 통상적으로는 액체 매질 중에 분산되도록 활성 물질을 분쇄함으로써 얻어질 수 있다. 본 출원 명세서에서 용어 "나노입자"는 분쇄하거나 전술한 바와 같은 방법으로 얻어진 서브 마이크론 크기의 입자를 의미한다.
이러한 불용성 활성 물질이 생물학적 활성제인 경우에, 이렇게 얻어진 입자 크기가 그의 활성에 있어서 특히 결정적이라는 것이 입증될 것이다. 그 이유는, 특히 1㎛ 이상의 매우 큰 입자는 처치 부위에서 그의 생물학적 유용성에 부정적일 것이며, 심지어는 그의 생물학적 활성에 현저한 영향을 미치게 될 것이다.
또한, 액체 매질 중에 분산된 입자의 크기는 시간이 경과함에 따라 변하기 쉽다. 구체적으로, 입자 크기는 분산액 내에서 커진 다음, 활성 물질의 부분적 용해 및 더 큰 결정이나 입자 형태로의 후속 재결정화가 발생하는데, 이러한 현상은 숙성이라고 알려져 있다. 입자의 크기 증가는 분산액 중의 입자 응집 현상으로부터 초래될 수도 있다. 이러한 경우의 대부분에서 응집은 비가역적이다.
분산액 중의 입자 크기를 소정 크기로 조절하고 / 하거나 안정화시키는 여러가지 방법들이 이미 제안된 바 있다.
특허 US 5 145 684호에는 불용성 결정성 화합물과 비가교된 표면 안정화제 (예를 들면, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로즈)로 이루어진 나노입자를 개시하는데, 상기 표면 안정화제는 상기 나노 입자의 평균 크기를 400nm 이하로 유지하기에 충분한 양만큼 상기 나노 입자의 표면에 흡착된다. 그러나, 이 방법은 이러한 유형의 입자를 얻어내는데 수일이 소요된다. 이 방법에서는 분쇄용 물질을 이용하여 화합물이 액상 매질 중에 분산되도록 분쇄하여야 하는데, 이러한 분쇄는 표면 제제의 존재 하에서 실시된다.
이러한 공정의 변형예를 개시한 특허 문헌으로서 고압 균질화법 (마이크로 유체화: microfluidization)에 의한 분쇄단계 실시하는 방법이 개시된 미국 특허 US 5 510 118호 및 하나 이상의 추가 가열 단계를 포함하는 방법이 개시된 미국 특허 US 5 534 270호가 있다.
미국 특허 US 6 270 806호에는 표면에 안정화제인 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 액상 유도체가 흡착된 불용성 화합물의 입자가 개시되어 있다. 그러나, PEG는 우수 한 용매인 것으로 알려져 있기도 한데, 이는 상응하는 입자에 대하여 보다 장기간의 안정성을 얻는데는 불리하다. 그 이유는 PEG가 그의 소정의 우수한 용매 능력으로 인해 숙성을 촉진할 수 있기 때문이다.
좀더 최근 들어, 미국 특허 US 6 267 989호에는 표면에 PVP 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로즈와 같은 안정화제를 흡착시킨 불용성 화합물의 입자 크기를 150 - 300 nm로 조절하는 방법이 제안되어 있는데, 이 크기 범위가 숙성 현상에 덜 민감할 것으로 여겨지기 때문이다.
그러나, 통상, 이 방법이 전적으로 만족스러운 것은 아니다. 첫째로, 이러한 방법들은 시간이 지나도 안정성을 갖는 분산액이 간단하게 얻어지는 것을 허용하지 않는다. 두번째로, 이러한 종래의 방법은 서스펜션에 대하여 우수하고 장기간 지속되는 제형성을 보장하지 못한다. 구체적으로는, 나노 입자들이 제형화되어 있는 생성물, 특히 화장품 중에서 나노 입자의 응집이 발생할 위험성을 전혀 배제할 수 없다.
본 발명은 구체적으로는 신규한 표면 안정화제의 선택을 기본으로 하는 보다 효과적인 용액을 제안하는 것에 관한 것이다.
본 발명자들은 뜻밖에도 디카르복실산의 음이온성 코폴리머가 액상 매질, 예를 들면 물에 분산된 입자의 크기를 효과적이고 신속하게 제어하는데 있어 특히 유용하는 것을 발견하게 되었다.
이에 따라 본 발명은 광범위한 수불용성 활성 물질에 대하여 탁월한 안정성을 나타내며 생리학적으로 허용가능한 용매 또는 그의 혼합물 중에 있는 입자, 특히 서브 마이크론 크기의 입자를 얻을 수 있었다.
보다 구체적으로, 본 발명의 제1 태양에 따르면, 본 발명은 디카르복실산 또는 그의 염의 음이온성 코폴리머를 하나이상 포함하는 표면 안정화제 유효량이 표면에 흡착된 하나 이상의 활성 물질의 입자, 특히 서브 마이크론 크기의 입자에 관한 것이다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 본 발명은 액상 매질 중에 서스펜션된 전술한 바와 같은 하나 이상의 입자들을 포함하는 분산액에 관한 것이다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 본 발명은 적어도 전술한 바와 같은 입자를 1종 이상 또는 그러한 입자의 분산액을 1종 이상 포함하는 조성물, 특히 화장품 조성물, 피부용 조성물 또는 약학적 조성물에 관한 것이기도 하다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 본 발명의 목적은,
- 1종 이상의 활성 물질의 입자의 평균 입자 크기를 서브 마이크론 크기로 조절하도록 조작하는 단계:
- 이렇게 얻어진 입자의 표면에 디카르복실산 또는 그의 염의 음이온성 코폴리머 1종 이상을 포함하는 표면 안정화제 유효량을 흡착시키기에 적절한 조건 하에서, 상기 입자를 상기 표면 안정화제와 접촉시키는 단계;
- 이렇게 크기 안정화된 입자들을 회수하는 단계들을 최소한 포함하는 전술한 입자의 제조방법이기도 하다.
또한, 본 발명은 활성 물질의 입자 표면에 디카르복실산 또는 그의 염의 음이온성 코폴리머 1종 이상을 포함하는 표면 안정화제를 흡착시키기에 적절한 조건 하에서, 액상 매질중에 분산된 상기 입자를 상기 표면 안정화제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하나 이상의 활성 물질의 입자를 표면 처리하는 방법에 관한 것이기도 하다.
마지막으로, 본 발명은 디카르복실산 또는 그의 염의 음이온성 코폴리머 1종 상을, 적절하게는 표면 안정화제인 하나 이상의 비이온성 (코)폴리머와 조합하여 사용하는 것에 관한 것이다.
표면 안정화제
전술한 바와 같이, 본 발명자들은 디카르복실산 또는 그의 염의 음이온성 코폴리머를 표면 안정화제로서 효율적으로 사용하여, 액상 매질 중에 분산된 활성 물질의 입자 크기를 1㎛ 미만, 구체적으로는 나노미터 크기로 안정화시킬 수 있다는 것을 설명하였다.
본 발명에 따른 표면 안정화제는 활성 물질 입자의 표면에 흡착됨으로써 부착된다. 보다 구체적으로는, 그 분자는 활성 물질 자체와 화학적 공유 결합을 하기보다는 활성 물질 자체와 물리적 상호 작용을 통해 활성 물질 입자에 결합된다. 또한, 표면 제제의 흡착 분자들은 그들 사이에서는 어떠한 분자간 결합도 하지 않는다. 달리 말하자면, 흡착된 분자들은 가교되지 않는다.
마지막으로, 이러한 표면 안정화제는 입자의 전체 표면 상에 존재하거나 그 표면에 걸쳐서 균일하지 않게 분포할 것이며, 표면의 일부에서만 존재할 것이다.
본 발명의 맥락에서 볼 때 안정화제는 디카르복실산 또는 그의 염의 음이온성 코폴리머를 1종 이상 포함한다.
보다 구체적으로, 코폴리머는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌계의 모노머 1종 이상과, 디카르복실산계, 특히 C2 내지 C8, 구체적으로는 C2 내지 C6, 더 구체적으로는 C4인 디카르복실산계, 그의 염 또는 그의 무수물 유도체의 모노머 1종 이상의 공중합으로부터 유도된다.
본 발명에 적합한 디카르복실산의 예로서, 보다 구체적으로는 숙신산 및 말레산, 및 그의 염과 무수물 유도체를 들 수 있다.
관련 모노머에 있어서, 그러한 모노머는 직쇄 또는 분지쇄의 C2 내지 C10, 특히 C2 내지 C8, 더 구체적으로는 C2 내지 C6 알킬렌 모노머이다.
보다 구체적으로 언급될 수 있는 이러한 유형의 모노머의 예로는 이소프로필렌과 이소부틸렌이 있다.
본 발명에 따른 음이온성 코폴리머는 1000 내지 100 000, 보다 구체적으로는 1500 내지 50 000, 및 특별하게는 2000 내지 30 000 범위의 분자량을 갖는다.
알칼리 또는 알칼리 토금속염의 형태, 특히 소듐염 또는 포타슘염의 형태로 있을 수도 있다.
본 발명에 따른 음이온성 코폴리머의 예로는 구체적으로는 말레산 무수물과 디이소부틸렌의 코폴리머 및 그의 염을 들 수 있으며, 보다 구체적으로는 상품명이 Orotan 731DP® (Rhodia사 제조)인 제품이 있다.
본 발명의 구체적인 일 변형예에 따르면, 디카르복실산 코폴리머를 1종 이상의 비이온성 (코)폴리머와 조합한다.
그 이유는, 본 발명자들이 뜻밖에도 그러한 조합이 크기가 현저하게 1㎛ 미만이고 경시적 안정성이 개선된 입자상 분산액을 얻는데 특히 유용하다는 것을 발견하였기 때문이다. 이 경우에는 음이온성 2가 산 코폴리머와 이러한 유형의 비이온성 (코)폴리머 사이에 소정의 시너지 효과가 있는데, 이것은 입체적 반발(steric repulsion)에 의해 작용하는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 대표적인 비이온성 폴리머로는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리옥시에틸렌(POE) 및 그의 혼합물을 들 수 있다.
보다 구체적으로는, 본 발명의 맥락을 고려할 때 비이온성 (코)폴리머는 저분자량, 특히 100 내지 50 000, 보다 구체적으로는 1000 내지 18 000, 더 구체적으로는 2000 내지 10 000 범위의 저분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈이다.
전술한 바와 같은 유형의 폴리비닐피롤리돈의 예로는 분자량이 2500이고 BASF사에서 시판되는 폴리비닐피롤리돈 K17이 있다.
본 발명에 따른 디카르복실산 코폴리머가 하나 이상의 비이온성 (코)폴리머, 특히 폴리비닐피롤리돈계와 조합되는 경우에 있어서, 이들 두 화합물은 1/99 내지 99/1, 특히 25/75 내지 75/25 범위의 중량비로 사용될 수 있다.
표면 안정화제는 "유효"량만큼 입자 표면에 존재한다.
본 발명의 목적에 있어서, 표면 안정화제의 유효량은 흡착 표면 상에 있는 입자 크기의 경시 안정성 및/또는 온도 안정성을 유지하는데 필요한 최소한의 양 이상이다. 이러한 안정성은 시간이 지남에 따라 발생하기 쉬운 숙성 및/또는 응집 현상에 대한 액상 매질 중에 분산된 입자의 불활성 특성에 의해 반영된다.
시간 경과에 따른 경시 안정성은 상기 입자의 분산액을 액상 매질, 특히 물에서 4℃에서 적어도 한달, 실온에서 한달 및/또는 45℃에서 한달 동안 저장한후 확인될 것이다.
이러한 유효량은 연구 중인 활성 물질의 특성, 그의 융점 및/또는 연구 중인 표면 안정화제의 액상 분산 매질 중에서의 용해성과 같은 여러가지 파라메터에 따라 달라질 것이다.
지침안으로서, 본 발명에 따른 입자들은 활성 물질의 중량에 대하여 표면 안정화제를 1중량% 내지 200중량%, 구체적으로는 1중량% 내지 100중량%, 심지어는 1.5중량% 내지 75중량%, 및 특히 2.5중량% 내지 25중량%의 비율로 포함할 수 있다.
활성 물질 입자
본 발명에 따른 입자들은 "서브 마이크론" 크기를 갖는다. 본 발명에 있어서, '서브 마이크론'이라는 용어는 1 마이크론 미만, 특히 나노미터 크기를 포괄하는 것으로 여겨져야 한다. 특히, 입자들은 준 탄성 광산란법(quasi-elastic light scattering) 또는 광산란법으로 측정하여 1000 nm 미만, 특히 500 nm 이하, 구체적으로는 400 nm 이하, 보다 구체적으로는 150 내지 350 nm의 평균 입자 크기를 갖는다.
"150 내지 350 nm 범위의 평균 입자 크기"라는 용어는 수치상으로 입자의 50% 이상, 특히 입자의 70% 이상, 더 구체적으로는 입자의 90% 이상, 심지어는 입자의 95% 이상이 전술한 바와 같은 방법으로 측정했을 때 약 150 nm 내지 350 nm 범위의 입자 크기를 갖는다는 것을 의미한다. 평균 입자 크기는, 예를 들면 마스터사이저(Mastersizer) 2000 입자 측정기 (Malvern 사 제품) 또는 BI90 Plus 입자 측정기 (Brookhaven 사 제품)을 이용하여 측정될 수 있다.
활성 물질
본 발명에서 연구 중인 활성 물질은 보다 구체적으로는 하나 이상의 액상 매질에서 저 용해성인 것으로 알려진 활성 물질이다.
"저 용해성"이라는 용어는 액상 분산 매질 중에서의 용해성이 15 ㎎/㎖ 미만, 특히 10 ㎎/㎖ 미만, 또는 심지어는 5 ㎎/㎖ 미만인 것을 의미하는 것이다. 보다 구체적으로, 액상 분산 매질은 물이다. 그러나, 예를 들어 액상 파라핀, 이소프로필 팔미테이트, 세테아릴 이소노나노에이트, 카프릭 / 카프릴릭 트리글리세라이드, 사이클로펜타실록산, 요요바 오일(jojoba oil), 옥틸 팔미테이트, 프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 에탄올, Mygliol 812®, 옥틸 도데카놀, Finsolv TN®, Arlamol Z®, Parleam®, 광 페트롤륨 젤리 오일, 살구 오일, 휘발성 실리콘 및 이소세틸 팔미테이트 또는 이들의 혼합물과 같은 수용액 또는 생리학적으로 허용가능한 용매일 수 있다.
용매 중에서의 활성 물질의 용해도는 다음과 같은 프로토콜에 따라서 제어될 수 있다: 20g의 용매 및 2g의 활성 물질을 30㎖의 플라스크에 차례로 가한다. 샘플을 자석으로 교반하면서 그의 온도를 1시간 동안 60℃로 유지시킨 다음 실온(25℃) 및 대기압에서 12 시간 동안 두었다. 미용해된 입자들이 가라앉으면 상등액을 튜브에 취하여 40 000 rpm 에서 30분 동안 원심분리한다. 주사기를 이용하여 상등액을 취하고 화합물을 HPLC로 분석한다.
본 발명의 입자는 하나 이상의 활성 물질로 이루어진다.
본 발명의 특정한 일 변형예에 따르면, 이들 입자는 하나의 활성 물질만으로 이루어지는데, 이 경우에 상기 하나의 활성 물질은 적절하게는 부형제 및/또는 제조 방식에서 유래할 수 있는 불순물과 적절하게 결합된다.
본 발명의 특정한 일 변형예에 따르면, 활성 물질은 순수한 형태로, 그리고 특히 결정체 및/또는 비정질체 형태로 사용된다.
본 발명에 따른 입자들은 전체 중량에 대하여 활성 물질을 약 99.9 중량% 내지 약 50 중량%, 보다 구체적으로는 약 99 중량% 내지 70 중량%, 및 특히 약 95 중량% 내지 약 75 중량%의 활성 물질을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 입자의 형태로 제형화될 수 있는 활성 물질로는 약학적 활성 물질, 특히 단백질과 펩티드 같은 생물학적 활성 물질, 진단 분야에서 유용한 활성 물질, 및 보다 구체적으로는 화장품 및/또는 피부학 분야에서 유용한 활성 물질이 있다.
화장품 분야의 대표적인 활성 물질로서 언급될 수 있는 것으로는 DHEA, 엘라긴산(ellagic acid), 글리시르레틴산(glycyrrhetinic acid) 및 우르솔산(ursolic acid), 및 이들의 염, 불용성 자외선 차단제, 및 이들의 유도체 또는 혼합물이 있다.
본 발명에 따른 입자들은 액상 매질, 특히 예를 들면 전술한 바와 같은 생리학적으로 허용가능한 용매 중의 분산액으로서, 특히 수분산액으로서 제형화될 수 있다. 이러한 유형의 분산액은 분산액의 총중량에 대하여 본 발명에 따른 입자를 0.01중량% 내지 50중량%, 특히 0.1중량% 내지 30중량%, 구체적으로는 1중량% 내지 20중량%, 심지어는 5중량% 내지 15중량%를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 목적은 청구된 입자의 제조방법을 제공하는 것이다.
보다 구체적으로는, 이 방법은 연구 중인 활성 물질의 입자 크기를 서브 마이크론 크기, 특히 나노미터 크기로 조절하는 하나 이상의 단계, 및 이렇게 얻어진 입자의 표면에 본 발명에 따른 표면 제제 유효량을 흡착시키기에 적절한 조건 하에서 상기 입자를 표면 제제와 접촉시키는 단계, 및 이렇게 크기 안정화된 상기 입자를 회수하는 단계를 포함한다.
제1 변형예에 따르면, 입자의 크기를 서브 마이크론, 특히 나노미터 크기로 조절하는 단계는 표면 안정화제의 존재 하에서 실시된다.
제2 변형예에 있어서, 크기를 조절하기에 앞서 나노입자를 표면 안정화제와 접촉시킨다.
입자의 크기 조절은 탈응집법 (deagglomeration) 또는 종래의 습식 분쇄법을 통해 실시될 수 있다.
보다 구체적으로, 이러한 방법은,
- 액상 매질, 특히 물에 하나 이상의 활성 물질을 분산시키는 단계,
- 이렇게 얻어진 분산액에 분쇄 방식을 적용해 활성 물질 입자의 평균 입자 크기를 1 ㎛ 미만, 특히 500 nm 이하, 보다 구체적으로는 400 nm 이하로 조절하는 단계;
- 이렇게 형성된 입자의 표면에 본 발명에 따른 표면 제제, 예를 들면 디카르복실산의 하나 이상의 코폴리머를 포함하는 표면 제제를 흡착시키기에 적절한 조건 하에서, 상기 입자를 표면 제제 유효량과 접촉시키는 단계; 및
- 상기 입자의 분산액을 회수하는 단계를 최소한 포함할 수 있다.
전술한 바와 같이, 표면 제제의 전부 또는 일부를 입자와 접촉시키는 단계는, 크기 조절과 관련된 단계 전후에, 예를 들면 액상 매질 중의 활성 물질을 분산시킬 때 또는 분쇄 중에 표면 제제를 도입함으로써 실시될 수 있다.
활성 물질 입자의 크기를 감소시키는데 적용될 수 있는 이 방법은 통상의 습식 분쇄 방법일 수 있다. 특히 언급될 수 있는 대표적인 방법으로는 볼밀, 배치 모드 (예를 들면, Discontimill® type) 또는 연속 모드 (예를 들면 Dynomill® type, Impandex 사 제품)에서 조작하는 방법, 또는 선택적으로는 콜로이드성 밀(colloidal mills) 또는 습식 팬 (wet pan) (이들로는 Koruma 사 제품을 들 수 있다)을 이용하는 방법을 들 수 있다. 분쇄 시간과 분쇄 매질 (볼의 크기와 특성)을 제어할 수 있어 더욱 미세하게 조절할 수 있다는 점에서 볼밀이 특히 유용하다.
따라서, 본 발명에 따른 서브 마이크론 크기를 얻기 위해서 액상 매질 중에서 크기를 감소시킨다고 당업자들에게 알려져 있는 다른 기술, 예를 들면 고압 균질화법 (예를 들면 Sugino Machines 사에서 개발한 Ultimaizer 방법) 또는 초음파법을 사용할 수 있다.
본 발명에서 필요한 공정은 입자들이 액상 매질에 분산되어 있도록 분산액의 교반을 수반하는 것이 일반적이다.
적절하게는, 분쇄 중의 온도 조건이 처리된 활성 물질에 최적화되도록 하기 위하여, 표면 안정화제를 형성된 활성 물질 나노 입자들과 접촉시키기에 앞서 가열 또는 냉각 단계를 전술한 단계들과 병행할 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 활성 물질의 입자들의 평균 입자 크기를 500 nm 이하, 보다 구체적으로는 400 nm 이하로 안정화시키는 하나 이상의 활성 물질 입자의 표면 처리 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 액상 매질 중에 분산된 활성 물질 입자를 본 발명에 따른 표면 제제, 예를 들면 전술한 바와 같이 디카르복실산의 하나 이상의 코폴리머를 포함하는 표면 제제를, 및 선택적으로는 비이온성 (코)폴리머와 함께 사용하여 처리하는 단계를 포함한다.
본 발명의 목적은 본 발명에 따른 하나 이상의 입자 또는 분산액을 포함하는 조성물에 관한 것이기도 하다.
이들 조성물은 연구 중인 활성 물질의 특성에 따라서 화장품, 피부제 및/또는 약학적 제제일 수 있다.
본 발명의 경우에는, 특히 구체적으로 화장품 및/또는 피부용 조성물이 연구된다.
이들 조성물은 본 발명에 따른 입자들을 다양한 양으로 포함할 수 있다. 이 조성물은 여러가지 형상으로 제형화될 수 있는데, 목적하는 투여 방식에 따라서 겔 또는 에멀젼과 같은 액체, 고체 또는 페이스트 타잎으로 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 입자를 이러한 유형의 조성물에서 종종 거론되는 다른 활성 물질 및/또는 부형제와 혼합할 수 있다. 이러한 것들로는 액상 또는 고형 지방산 물질, 계면활성제, 필러, 필름 형성용 폴리머, 안료, 착색제 및 기타 화장용 및/또는 피부용 활성제가 있다.
구체적인 일 변형예에 따르면, 화장용 조성물은 국소 도포용으로 특히 적절한 생약 형태 (galenical forms)이다.
이들은 특히 유성 또는 수성 겔의 수성 또는 유성 분산액, 또는 수중유 (oil-in water), 유중수(water-in-oil), 수중 왁스 (wax-in-water) 또는 왁스중 물 (water-in-wax) 에멀젼 및/또는 다가능 에멀젼 (multiple emulsion)일 수 있다.
본 발명에 따른 화장용 조성물은 특히 캐스트 제품(cast product) 형태, 보다 구체적으로는 스틱, 더 구체적으로는 립스틱 또는 립케어 제품일 수 있으며; 외견상으로는 메이컵용 루즈, 파운데이션, 마스카라, 매니큐어(nail varnish), 피부보호제품 및/또는 피부 메이컵 제품, 구체적으로 전신 또는 모발용 피부 보호 제품 및/또는 피부 메이컵 제품을 들 수 있다.
본 발명의 목적은 표면 안정화제인 디카르복실산의 하나 이상의 음이온성 코폴리머를 적절하게는 하나 이상의 비이온성 (코)폴리머와 함께 사용하는 것에 관한 것이기도 하다.
하기의 실시예 및 도면은 본 발명의 목적을 설명하기 위한 것이며 이로써 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
도 1은,
- 표면에 안정화제가 흡착되지 않은 엘라긴산 입자의 평균 입자 크기 분포도 (도 1a), 및
- 본 발명에 따라서 표면처리된 엘라긴산 입자의 평균 입자 크기 분포도 (도 1b)이다.
하기 실시예에 기재된 나노 입자들은 하기의 프로토콜에 따른 습식 분쇄법에 의해 제조되었다.
연구 중인 불용성 활성 물질을 상업적으로 입수가능한 활성 물질 입자의 거친예비 분산액의 형태로, 선택된 표면 안정화제를 포함하는 용액에 도입한다.
이어서,이 제제를 Netzsch Minizeta® 볼밀 (0.6 - 0.8㎜ 이트륨-처리된 ZrO2 볼)에 넣고 연속하여 순환시키면서 소망하는 나노 입자 크기를 얻기에 충분한 시간 동안 처리하였다. 이렇게 얻어진 나노 입자의 평균 입자 크기를 Malvern Mastersizer®기계로 측정하였다.
실시예 1: 엘라긴산 나노 입자
밀에 도입된 혼합물은 하기의 조성을 갖는다:
중량%
- 엘라긴산 10
- PVP K17 (BASF사 판매) 0.1
- Orotan 731 DP (Rhodia사 판매) 0.05
- 물 총량을 100으로 하는 양
60분간 반응 후 얻어진 수분산액중 입자는 D0.5nb (= 166 nm), D0.9 nb (= 239 nm) 및 낮은 다중 분산도를 갖는다.
"D0.5 nb = 166 nm"라는 용어는 입자의 50%가 166 nm보다 작다는 것을 의미한다.
"D0.9 nb = 239 nm"라는 용어는 입자의 90%가 239 nm 보다 작다는 것을 의미한다.
이러한 서스펜션의 안정성을 4℃, 실온 및 45℃에서 각각 2개월간 조사한다. 입자 크기의 변화가 나타나지 않는다. 도 1A 및 1B는 각각 처리 전(도 1A) 및 처리 후(도 1B)의 엘라긴산 입자의 부피에 의한 입자 크기 분포를 나타낸다.
본 발명에 따른 표면 제제를 분산시키지 않고 얻은 엘라긴산 나노 입자의 수분산액은 동일한 조건에서 불안정한 것으로 판명되었고 육안으로도 보일 정도의 심한 응집 상태가 관찰되었다.
실시예 2: DHEA 나노입자의 제조방법
DHEA가 10중량% 비율인 나노입자의 수분산액을 전술한 방법에 따라서 제조한다.
표 I은 실시된 테스트 및 얻어진 결과를 나타낸다.
표 I
번호 분산 시스템 분쇄후 형상 변화 관찰
A PVP K17 5% 분쇄 불가능, 고형물로 고정됨
B 히드록시에틸셀룰로스 HEC (Klucel MF) 10% 마이크론 내지 서브마이크론 입자, 미세하고 균일한 분쇄, 그러나 실질적인 미세통기 (microaeration) 24시간 후, 반투명한 액체와, 위에 떠 있으며 밀리미터 크기의 응집물을 포함하는 덩어리 형태의 겔 영역의 두 영역으로 분리됨
C 소듐 비스(2-에틸헥실) 설포숙시네이트(Docustate) 10% 미세 통기없이 미세하고 균일한 분쇄 1주일 후에 실질적으로 가시적인 변화 있음 → 큰 결정체
D 라우릴 에테르 설페이트 LES 10% 미세하고 균일한 분쇄, 입자의 낱개화가 우수한 입자들 20시간 후, 결정이 매우 강력하게 한 방향으로 성장, 5일 후, 수백 ㎛ 내지 수 nm에 이르는 침상
E PVP K17 2.5% Orotan 731 DP 10% 매우 미세하고 균일한 분쇄, 미세 통기 없음. 대부분 서브마이크론 크기임 (60분간 분쇄): D0.5nb = 0.5㎛ 1주일 후에도 현미경 관찰에서 가시적인 변화가 나타나지 않음
테스트 E에서만, 본 발명에 따라서, 우수한 입자 안정성을 갖는 낮은 다중 분산성의 나노 입자 분산액이 되었다.
실시예 3: 케토 DHEA 나노 입자의 제조방법
케토-DHEA가 10중량% 비율인 수분산액을 전술한 방법에 따라서 제조한다.
표 2는 실시된 테스트와 얻어진 결과를 나타낸다.
표 Ⅱ
번호 분산 시스템 분쇄후 형상 45℃, 8주후 변화 관찰 코멘트
F 없음 D0.9 nb = 0.76㎛ D0.9 nb = 0.76㎛ 약간의 변화, 매우 다중분산됨
G LES(71673) 10% D0.9 nb = 1.37㎛ D0.9 nb = 1.26㎛ 적절하지 않은 분산제: 강력한 결정 성장
I Orotan 731DP 10% D0.9 nb = 0.29㎛ D0.9 nb = 0.36㎛ 2개월 후에도 현저한 변화 없음, 작은 입자 크기
표면 안정화제로서 적어도 Orotan 731DP를 사용한 테스트에서만 매우 우수한 분쇄 미세성과 수중 분산액으로서 탁월한 안정성이 얻어진다.
본 발명이 제시된 실시예로만 한정되지 않는다는 것은 당연하다.

Claims (32)

  1. 디카르복실산 또는 그의 염의 음이온성 코폴리머를 하나 이상 포함하는 표면 안정화제 유효량이 표면에 흡착된 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 활성 물질의 입자.
  2. 제1항에 있어서, 평균 입자 크기가 1000 nm 미만, 특히 500 nm 이하, 구체적으로는 400 nm 이하, 보다 구체적으로는 150 내지 350 nm인 입자.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 코폴리머가 C2 내지 C8 디카르복실산 또는 그의 염 또는 무수물 유도체와 C2 내지 C10, 특히 C2 내지 C8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌계의 하나 이상의 모노머의 공중합에 의해 유래하는 것임을 특징으로 하는 입자.
  4. 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, 상기 디카르복실산 모노머가 숙신산, 말레산, 그의 염 또는 무수물 유도체로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 입자.
  5. 제3항 또는 4항에 있어서, 상기 알킬렌계 모노머가 이소부틸렌 및/또는 이소 프로필렌인 것을 특징으로 하는 입자.
  6. 제1항 내지 5항중 어느 한 항에 있어서, 상기 음이온성 코폴리머의 분자량이 1000 내지 100 000, 특히 1500 내지 50 000인 것을 특징으로 하는 입자.
  7. 제1항 내지 6항중 어느 한항에 있어서, 상기 코폴리머가 말레산 무수물과 디이소부틸렌의 코폴리머의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염인 것을 특징으로 하는 입자.
  8. 제1항 내지 7항중 어느 한항에 있어서, 상기 음이온성 코폴리머가 하나 이상이 비이온성 폴리머 또는 코폴리머와 조합된 것을 특징으로 입자.
  9. 제8항에 있어서, 상기 음이온성 코폴리머와 비이온성 (코)폴리머가 1/99 내지 99/1, 특히 25/75 내지 75/25의 중량비로 조합된 것을 특징으로 하는 입자.
  10. 제8항 또는 9항에 있어서, 상기 비이온성 (코)폴리머가 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리옥시에틸렌(POE) 및 그의 혼합물로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 입자.
  11. 제8항 내지 10항중 어느 한 항에 있어서, 상기 비이온성 (코)폴리머가 분자 량이 100 내지 50 000인 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 입자.
  12. 제8항 내지 11항중 어느 한 항에 있어서, 상기 비이온성 (코)폴리머가 분자량이 2500인 폴리비닐피롤리돈인 것을 특징으로 하는 입자.
  13. 제1항 내지 12항중 어느 한 항에 있어서, 표면 안정화제가 상기 입자를 구성하는 활성 물질 중량에 대하여 1중량% 내지 200중량%, 특히 1중량% 내지 100중량%, 심지어는 1.5중량% 내지 75중량%, 특히 2.5중량% 내지 25중량%인 것을 특징으로 하는 입자.
  14. 제1항 내지 13항중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 물질이 물 또는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 용매에서 15 ㎎/㎖ 미만, 특히 10 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는 것임을 특징으로 하는 입자.
  15. 제1항 내지 14항중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 물질이 화장품용 활성 물질, 생물학적 활성 물질, 피부학적 활성 물질 및/또는 약학적 활성 물질로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 입자.
  16. 제15항에 있어서, 상기 활성 물질이 엘라긴산, DHEA, 글리시르레틴산 및 우 르솔산, 및 그의 염, 불용성 자외선 차단제, 그의 유도체 및 이들의 혼합물로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 입자.
  17. 제1항 내지 16항중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 물질이 상기 입자의 총 중량에 대하여 99.9중량% 내지 50중량%, 특히 99중량% 내지 70중량%, 구체적으로는 95중량% 내지 75중량%의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 입자.
  18. 제1항 내지 17항중 어느 한 항 기재의 입자 1종 이상이 분산 매질에 서스펜션으로서 분산된 분산액.
  19. 제18항에 있어서, 상기 입자가 전체 중량에 대하여 0.01중량% 내지 50중량%, 특히 0.1중량% 내지 30중량%, 구체적으로 1중량% 내지 20중량%의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 분산액.
  20. 제18항 또는 19항에 있어서, 수분산액인 것을 특징으로 하는 분산액.
  21. 제1항 내지 17항중 어느 한 항 기재의 입자 1종 이상 또는 제18항 내지 20항중 어느 한 항 기재의 분산액 1종 이상을 포함하는 화장용, 피부용 또는 약학용 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 화장용 및/또는 피부용 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 립스틱, 파운데이션, 메니큐어, 피부 또는 헤어용 보호 및/또는 메이컵용 제품, 또는 마스카라의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. - 1종 이상의 활성 물질의 입자의 평균 입자 크기를 서브 마이크론 크기로 조절하도록 조작하는 단계:
    - 이렇게 얻어진 입자의 표면에 디카르복실산 또는 그의 염의 음이온성 코폴리머 1종 이상을 포함하는 표면 안정화제 유효량만큼을 흡착시키기에 적절한 조건 하에서, 상기 입자를 상기 표면 안정화제와 접촉시키는 단계;
    - 이렇게 크기 안정화된 입자들을 회수하는 단계를 최소한 포함하는, 제1항 내지 17항중 어느 한 항에 다른 입자의 제조방법.
  25. 제24항에 있어서, 크기를 조절하는 단계 전에 또는 그 단계 중에, 안정화제 전부 또는 일부를 활성 물질 입자와 접촉시키는 단계를 실시하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  26. 제24항 또는 25항에 있어서, 상기 입자 크기 조절이 종래의 습식 분쇄에 의해 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  27. 제24항, 25항 또는 26항에 있어서, 표면 안정화제가 제3항 내지 13항에서 한정된 바와 같은 것임을 특징으로 하는 제조방법.
  28. 상기 입자의 표면에 디카르복실산 또는 그의 염의 하나 이상의 음이온성 코폴리머를 포함하는 표면 제제를 흡착시키기에 적절한 조건 하에서, 액상 매질에 분산된 상기 입자를 상기 표면 제제 유효량 이상과 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 활성 물질의 입자의 표면 처리 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 표면 제제가 제3항 내지 13항에서 한정된 바와 같은 것임을 특징으로 하는 표면 처리 방법.
  30. 필요에 따라서는 표면 안정화제로서 하나 이상의 비이온성 (코)폴리머 1종 이상과 조합되는, 디카르복실산의 하나 이상의 음이온성 코폴리머의 용도.
  31. 제30항에 있어서, 상기 디카르복실산의 음이온성 코폴리머가 제3항 내지 7항에 한정된 바와 같은 것임을 특징으로 하는 용도.
  32. 제30항 또는 31항에 있어서, 상기 비이온성 (코)폴리머가 제8항 내지 13항에 한정된 바와 같은 것임을 특징으로 하는 용도.
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