JP5611089B2

JP5611089B2 - 水性液体口腔用組成物

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Publication number: JP5611089B2
Application number: JP2011054679A
Authority: JP
Inventors: 健吉山本; 純子設楽
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 2011-03-11
Filing date: 2011-03-11
Publication date: 2014-10-22
Anticipated expiration: 2031-03-11
Also published as: JP2012188406A

Description

本発明は、水性液体口腔用組成物に関する。

エラグ酸又はその塩は、種々の植物中に含まれているポリフェノール化合物であり、美白作用を有することが知られている（特許文献１）。そして、エラグ酸又はその塩の美白作用や経皮吸収性を向上させる目的で、エラグ酸を含有する化合物を微粒子化する方法や（特許文献２、３）、エラグ酸化合物の微粒子の分散安定化（特許文献４）、エラグ酸を含有する美白化粧料組成物（特許文献５）等が報告されている。

特開昭６４−７９１０３号公報特開平１０−８１６１８号公報特開２００９−１７３６５１号公報特開２００３−８１８２６号公報特開２００４−２７７３４０号公報

特許文献１〜５に記載のように、エラグ酸又はその塩は、美白作用が知られていたが、本発明者らは、エラグ酸又はその塩が、歯周病原因菌の細胞間情報伝達物質の一種であるＡＩ−２活性を阻害することを見出した。そしてまた、エラグ酸又はその塩が、ＡＩ−２活性阻害作用に基づき、歯周病予防、治療作用や歯垢形成抑制作用も有することを見出した。このことは、エラグ酸を洗口液等の液体口腔用組成物に配合すれば、優れた歯周病予防や歯垢形成を抑制できることを意味する。
特許文献１〜５においてエラグ酸又はその塩は、美白作用を有する皮膚外用剤として適用することを目的として、エラグ酸を含有する化合物を微粒子化したり、乳化安定性を図る手段が採用されているが、該手段では、エラグ酸又はその塩の水又は水溶液に対する溶解性や、水溶液中での安定性に課題があった。
従って、本発明の課題は、エラグ酸又はその塩を含有する安定な水性液体口腔用組成物を提供することにある。

そこで本発明者は、エラグ酸又はその塩を水性液体口腔用組成物に応用すべく、エラグ酸又はその塩の水に対する溶解性及び水溶液中における安定性について種々検討したところ、ポリビニルピロリドンを一定量含有させ、かつｐＨを一定の範囲としたときに、はじめてエラグ酸が水溶液中に安定に溶解されており、エラグ酸又はその塩を安定に含有する水性液体口腔用組成物が得られることを見出した。

すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）エラグ酸又はその塩０．００１〜０．１質量％、
（Ｂ）ポリビニルピロリドン０．００１〜１．２質量％
を含有し、ｐＨが６．５〜９．０である水性液体口腔用組成物を提供するものである。

本発明の水性液体口腔用組成物は、エラグ酸を溶解状態で含有しており、長期間安定であるため、口腔内にエラグ酸を溶解した状態で供給可能である。従って、本発明の水性液体口腔用組成物を用いればエラグ酸による優れた歯周病予防治療効果、歯垢形成抑制効果が得られる。

本発明の水性液体口腔用組成物は（Ａ）エラグ酸又はその塩を含有する。本発明の水性液体口腔用組成物に用いられる（Ａ）エラグ酸の塩としては、例えば塩基付加塩が挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム及びカリウム等のアルカリ金属の塩、カルシウム及びマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩、アンモニウム及びトリエチルアミン等のアミン類の塩、アルギニン及びリジン等の塩基性アミノ酸の塩が挙げられる。
本発明において、（Ａ）エラグ酸の塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩及びアルギニン塩が好ましく、ナトリウム塩及びアルギニン塩がより好ましく、ナトリウム塩がさらに好ましい。

（Ａ）エラグ酸は、マメ科植物から抽出することにより得られたものを用いるのが好ましい。また、（Ａ）エラグ酸は市販品を用いることもできる。市販品としてはＳｐｅｃｔｒｕｍ社のエラグ酸（純度＞９７％）、東京化成社のエラグ酸・二水和物等が挙げられる。

本発明の水性液体口腔用組成物中の（Ａ）エラグ酸又はその塩の含有量は、溶解性及び安定性の点から０．００１〜１質量％であるが、０．００５〜１質量％がより好ましく、０．０1〜１質量％がさらに好ましい。

本発明に用いられる（Ｂ）ポリビニルピロリドンは、エラグ酸又はその塩の溶解性及び安定性の点から、平均分子量が５千〜３００万のものが好ましく、さらに平均分子量が６万〜１３０万のものがより好ましい。これらのポリビニルピロリドンは、ＰＶＰＫ−３０、ＰＶＰＫ−９０（ＩＰＳジャパン社）等の市販品を用いることができる。

（Ｂ）ポリビニルピロリドンの含有量は、エラグ酸又はその塩の溶解性及び安定性の点から、本発明の水性液体口腔用組成物中に０．００１〜１.２質量％であり、より好ましくは０．００５〜１質量％であり、さらに好ましくは０．０１〜１質量％である。

また、本発明組成物における成分（Ａ）と成分（Ｂ）の含有量の質量比（Ａ：Ｂ）は、エラグ酸又はその塩の溶解性及び安定性の点から、１０：１〜１：１２０が好ましく、さらに１０：２〜１：１００が好ましい。

本発明の水性液体口腔用組成物のｐＨは、エラグ酸の安定性の点から６．５〜９．０であり、７．０〜８．５がより好ましく、７．５〜８．５がさらに好ましい。

これらのｐＨ範囲に調整するには、各種のｐＨ調整剤を用いることができ、ｐＨを６．５〜９．０に調整し得る塩基又はそのような塩基を含有する緩衝剤を用いることが可能であり、少なくとも塩基を含有する緩衝剤を含有することが好ましい。緩衝剤の例としては、アルギニン、リジン、ヒスチジン、トリプトファン、オルニチン等の塩基性アミノ酸、リン酸塩、トリス塩酸等が挙げられ、塩基性アミノ酸を含有する緩衝剤、例えば、塩基性アミノ酸と酸を含有する緩衝剤がより好ましい。これらの塩基又は緩衝剤の含有量は、本発明の水性液体口腔用組成物をｐＨ６．５〜９．０にできる量である。

本発明のｐＨ６．５〜９．０の水性液体口腔用組成物の製造方法は、（ａ）成分（Ａ）及び塩基性アミノ酸を含有する緩衝剤を配合しｐＨ７．５〜９．５の水溶液を製造する工程と、（ｂ）成分（Ｂ）を配合する工程と、（ｃ）ｐＨ調整剤を配合してｐＨ６．５〜９．０に調整するｐＨ調整工程と、（ｄ）必要により他の成分を配合する工程とを含むことが好ましい。ここで工程（ａ）、工程（ｂ）及び工程（ｃ）の順序は問わないが、工程（ａ）の後に成分（Ｂ）を配合する工程（ｂ）及びｐＨ調整工程（ｃ）を順不同で行うことが好ましい。例えば、工程（ａ）において成分（Ｂ）を配合することも可能であり、工程（ａ）の後に成分（Ｂ）を配合する工程（ｂ）を行っても良いし、成分（Ｂ）を配合する前にｐＨ調整工程（ｃ）を行ってもよい。なお、ｐＨ調整工程（ｃ）においては、ｐＨ調整剤として、酢酸、塩酸、硫酸、硝酸、クエン酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム等を用いることができる。

本発明の水性液体口腔用組成物は、エラグ酸を溶解した状態で含有する点から、透明な液体であるのが望ましい。本発明における透明とは、外観上にごりや沈殿物がなく、色はついていてもよく、波長５５０ｎｍの光の透過率（セル長１０ｍｍ）が８０％以上のものをいう。

本発明の水性液体口腔用組成物は、水性であり、溶媒としては水が主成分である。ここで水の含有量は、全組成物中７０〜９９．９質量％であるのが好ましく、７５〜９９.５質量％であるのがより好ましく、８０〜９９.２質量％であるのがさらに好ましい。また、エタノール等の低級アルコールは、油性成分を溶解させたり、又はエラグ酸を溶解させる可能性はあるが、本発明の水性液体口腔用組成物は、使用感、刺激性等の点から、エタノールを含有しないか、又は３０質量％以下含有することが好ましく、２０質量％以下含有することがより好ましく、１０質量％以下含有することがさらに好ましい。

本発明の水性液体口腔用組成物には、エラグ酸の溶解性及び安定性を維持できる限り、通常の液体口腔用剤に配合できる成分を含有させることができる。それらの成分としては、殺菌剤、香料、界面活性剤、糖アルコール、保存剤、甘味剤、その他の薬効剤が挙げられる。これらの成分のうち、香料、薬効成分等を含む油性成分の含有量は、油性成分の溶解性と組成物の透明性の点から、全組成物中に０〜２質量％であるのが好ましく、０〜１質量％であるのがより好ましく、０．１〜０．５質量％であるのがさらに好ましい。

本発明の水性液体口腔用組成物は、界面活性剤を含有することが可能であり、界面活性剤としては、ノニオン界面活性剤が好ましい。ノニオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステルなどが挙げられる。このうち、炭素数１４〜２０の脂肪酸残基、アルキル基又はアルケニル基を有するものが好ましい。また、ＨＬＢが１０〜２０のものが好ましく、ＨＬＢ１２〜１９のものがさらに好ましい。これらのノニオン界面活性剤は１種又は２種以上を組み合せて用いられる。ここで、ＨＬＢはグリフィン（Griffin）の式(J.Soc.Cosmet.Chem.,1,311(1949))により求められるものである。
また、界面活性剤の含有量は、油性成分の溶解性と透明性の点から、水性液体口腔用組成物中に０〜２.０質量％であるのが好ましく、０．１〜１．５質量％であるのがより好ましく、０．１〜１．０質量％であるのがさらに好ましい。

本発明の水性液体口腔用組成物は、洗口液、含嗽剤、液体歯磨剤、水歯磨、マウススプレー等として用いることができる。

参考例１ＡＩ−２活性の測定
Ｂａｓｓｌｅｒらの方法（Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，９（４），ｐ．７７３−７８６，１９９３）を参照し、ＡＢ（ＡｕｔｏｉｎｄｕｃｅｒＢｉｏａｓｓａｙ）培地を下記のように調製した。
０．２％ｖｉｔａｍｉｎｅ−ｆｒｅｅｃａｓａｍｉｎｏａｃｉｄｓ（Ｄｉｆｃｏ社製）、０．３ＭＮａＣｌ（和光純薬社製）、０．０５ＭＭｇＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ（和光純薬社製）の溶液を任意の濃度のＫＯＨ溶液（和光純薬社製）でｐＨ７．５に調整し、オートクレーブ後、室温で保存した。１Ｍリン酸カリウムバッファー（１ＭＫＨ₂ＰＯ₄ ２１．１ｍＬ及び１ＭＫ₂ＨＰＯ₄ ２８．９ｍＬ）１０ｍＬ、０．１ＭＬ−ａｒｇｉｎｉｎｅ（ｆｒｅｅ−ｂａｓｅ、和光純薬社製）１０ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬｔｈｉａｍｉｎ・ＨＣｌ（和光純薬社製）１ｍＬ、１０μｇ／ｍＬｒｉｂｏｆｌａｖｉｎ（和光純薬社製）１ｍＬ、及びグリセロール（和光純薬社製）２０ｍＬをよく混和後、濾過滅菌したもの４２ｍＬを、前記溶液１Ｌに対して添加し、ＡＢ培地を調製した。

ＡＩ−２バイオアッセイ系のためのレポーター菌株としてのビブリオ・ハーベイＢＢ１７０株（ＡＴＣＣＢＡＡ−１１１７）をＭａｒｉｎｅＡｇａｒ２２１６培地（商品名、Ｄｉｆｃｏ社製）で３０℃、好気条件下で培養した。このように培養したビブリオ・ハーベイＢＢ１７０株の一白金耳をＭａｒｉｎｅＢｒｏｔｈ２２１６培地（商品名、Ｄｉｆｃｏ社製）３ｍＬに植菌し、好気条件下８時間、３０℃、２００ｒｐｍで振盪培養を行った。
上記菌液２００μＬをＡＢ培地に植菌し、好気条件下１６時間、３０℃、２００ｒｐｍで振盪培養を行った。この菌液をＡＢ培地で５０００倍に希釈し、レポーター菌液とした。

このレポーター菌液と、エラグ酸（エラグ酸・二水和物、東京化成社より購入）溶液を、９：１の割合で混和し、室温で１０分プレインキュベートした。次いで、ＤＰＤ（ＯＭＭＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃに合成検討を依頼し、同社で合成したものを購入した）を終濃度が１０μＭとなるように添加し、３０℃にて好気振盪培養を行った。４時間後の発光強度をケミルミネッセンス計（ベルトールド社製、ＭｉｔｈａｒａｓＬＢ９４０（商品名））で測定した。なお、発光強度は、ＤＰＤが惹起する発光強度を１００とし、エラグ酸を添加したときの発光強度を相対値で示した。さらに、ポジティブコントロールとして、ＡＩ−２阻害化合物として既知化合物（４−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）−２（５Ｈ）−フラノン、Ｓｉｇｍａ社製）を用い、同様にＡＩ−２活性を測定した。なお、エラグ酸溶液は、終濃度が５μＭ又は１０μＭになるように調製した。
その結果を表１に示す。

表１の結果から明らかなように、エラグ酸は、既知のＡＩ−２阻害化合物に比して、同等もしくはそれ以上のＡＩ−２阻害活性を有することが示された。

以下にエラグ酸の溶解性、安定性の試験結果を示す。なお、特に記載のない限り、％は質量％を意味する。エラグ酸は、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ社のエラグ酸を用いた。
試験例１（エラグ酸の溶解性試験）
表２に示す各種緩衝剤を含有する水溶液（緩衝液）にエラグ酸０．０１質量％を配合し、溶解性を検討した。その結果を表２に示す。

表２から明らかなように、本発明の成分（Ｂ）ポリビニルピロリドンを含有しない場合には、エラグ酸はｐＨ７．８以上では水に溶解するが、ｐＨ７．８未満では溶解しないことがわかる。また、ｐＨが７．８以上であれば、緩衝剤の濃度が０．００５Ｍと低濃度であってもエラグ酸が溶解することが認められた。

試験例２（エラグ酸の安定性試験）
試験例１においてエラグ酸が溶解したｐＨ９の水溶液を用いて保存後のエラグ酸の含有量を特定することによって安定性を評価した。具体的には、表３に示す、Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ０．０１Ｍを含有する約ｐＨ９の水溶液、及びアルギニン０．１Ｍを含有し、ＨＣｌにより約ｐＨ９に調整した水溶液を、各々５０℃で保存した後のエラグ酸の含有量を測定した。エラグ酸の含有量は高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で測定した。エラグ酸の残存率は、保存後のエラグ酸の含有量／保存前のエラグ酸の含有量である。表３に示すように、本発明の成分（Ｂ）ポリビニルピロリドンを含有しない場合、エラグ酸の含有量は保存前に比べて著しく低下した。
（ＨＰＬＣの測定条件）
装置：日立高速液体クロマトグラムＬａｃｈｒｏｍＥｌｉｔｅ
カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍＯＤＳ１５０−４．６（５μｍ）（化学物質評価研究機構）
カラム温度：４０℃
移動層：０．０５％酢酸水溶液および１００％アセトニトリル。
０．０５％酢酸水溶液から、１００％アセトニトリルを用い、アセトニトリル７５％に３５分間でグラジエントする。
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
サンプル注入量：２０μＬ
測定波長：ＵＶ２８０ｎｍ
（測定用のエラグ酸標準液）
２０ｍｇエラグ酸に２０ｍＬのアセトニトリルを添加し、メタノールで１００ｍＬにメスアップ後１０分間超音波処理したものを標準液とした。

さらに、エラグ酸０．０１質量％を、アルギニン０．０５Ｍ含有しＨＣｌでｐＨ８に調整した水溶液に配合し、表４に示す種々の添加剤を各含有量で配合した水溶液を、５０℃４週間保存した。保存後の各水溶液のエラグ酸の含有量を試験例２と同様にＨＰＬＣで測定し、エラグ酸の保存後の残存率を求めた。結果を表４に示す。
なお、酢酸トコフェロールとブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）は、溶解性のためポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（エマノーンＣＨ−４０、花王（株））０．２質量％、及びエタノール５質量％を含有させ、他の添加剤含有水溶液と同じく、アルギニンは０．０５Ｍ濃度で含有させた。

表４に示すよう、ポリビニルピロリドンのみが、保存後の水溶液中のエラグ酸の含有量が高く（残存率が約９０％であり）、エラグ酸の安定性を向上させることが判明した。

さらに、エラグ酸０．０１質量％を、アルギニン０．０５Ｍ含有しＨＣｌでｐＨ９に調整した水溶液に配合後、表５に示す各種ポリマー（添加剤）を配合し、次にｐＨ調整剤によりｐＨ８に調整した表５に示す各種添加剤を含有する水溶液について、４０℃４週間保存後と、５０℃４週間保存後のエラグ酸の含有量を試験例２と同様にＨＰＬＣで測定し、残存率を求めた。結果を表５に示す。表中、ポイズ６０Ｈ、ポイズ１５０Ｌ（花王（株））は塩化Ｏ−［２−ヒドロキシ−３−（トリメチルアンモニオ)プロピル］ヒドロキシエチルセルロース、プラスサイズ（互応化学工業（株））はメタクリロイルエチルジメチルベタイン・塩化メタクリロイルエチルトリメチルアンモニウム・メタクリル酸2-ヒドロキシエチル共重合体、ユカフォーマー（三菱化学（株））はＮ−メタクリロイルオキシエチルＮ，Ｎ−ジメチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタイン・メタクリル酸アルキルエステル共重合体液、ＰＣＡ（味の素（株））はＤＬ−ピロリドンカルボン酸、ＰＶＰＫ−３０、ＰＶＰＫ−９０（ＩＰＳジャパン社）はポリビニルピロリドン、ＰＶＡＥＧ−０５（日本剛性化学工業（株））、ＰＶＡＥＧ−４０（日本合成化学工業（株））はポリビニルアルコールである。

表５に示すように、ポリビニルピロリドンを含有する場合に、保存後の水溶液中のエラグ酸の残存率が高いことが認められ、４０℃４週間保存後の水溶液中のエラグ酸の残存率は９５％以上であり、５０℃４週間保存後の水溶液中のエラグ酸の残存率は９０質量％以上であることが認められた。

さらに、表６、７に示す実施例１〜１１及び比較例１、２の水性液体口腔用組成物について、エラグ酸の安定性を評価した。表６、７に示す水性液体口腔用組成物は、エラグ酸を含有し、アルギニンを０．０５Ｍ含有しＨＣｌでｐＨ９に調整した水溶液を作製し、この水溶液に表６、７に示す含有量のポリビニルピロリドン（ＰＶＰＫ−９０）を配合し、ｐＨ調整剤で表６、７に示すｐＨに調整することによって製造した。実施例１〜１１、比較例１、２の水性液体口腔用組成物における５０℃４週間保存後のエラグ酸の残存率とｐＨ、安定性（保存後の水性液体口腔用組成物の状態）を表６、７に示す。

ポリビニリピロリドンを含有しない場合には、ｐＨ７．８未満の水溶液にエラグ酸は溶解しなかったが、表６に示すように、エラグ酸が溶解された水溶液にポリビニルピロリドンを添加すれば、ｐＨを６．５にしてもエラグ酸を溶解状態とし、保存後の安定性も向上され、ｐＨが６．５以上であればコントロールに比べてエラグ酸の安定性、溶解性が向上されることが認められた。

実施例１２（洗口液ｐＨ＝８．０）
エラグ酸０．０２％
キシリトール７％
グリセリン４％
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油０．５％
サッカリンナトリウム０．０２％
アルギニン-ＨＣｌ０．０１％
ポリビニルピロリドン０．０１％
（ＰＶＰＫ−９０）
香料０．０１％
ｐＨ調整剤適量
精製水残
計１００％

Claims

次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）エラグ酸又はその塩０．００１〜０．１質量％、
（Ｂ）ポリビニルピロリドン０．００１〜１．２質量％
を含有し、ｐＨが６．５〜９．０である水性液体口腔用組成物。
成分（Ａ）と成分（Ｂ）の含有質量比（Ａ：Ｂ）が、１０：１〜１：１２０である請求項１記載の水性液体口腔用組成物。
ｐＨを６．５〜９．０にするためのｐＨ調整剤を含有する請求項１又は２記載の水性液体口腔用組成物。
ｐＨ調整剤が、少なくとも塩基性アミノ酸を含有し、組成物中に塩基性アミノ酸を０．００１〜０．５質量％含有する請求項３に記載の水性液体口腔用組成物。
透明水性液体口腔用組成物である請求項１〜４のいずれか１項記載の水性液体口腔用組成物。
（Ａ）エラグ酸又はその塩０．００１〜０．１質量％及び塩基性アミノ酸を配合しｐＨ７．５〜９．５の水溶液を製造する工程（ａ）と、
（Ｂ）ポリビニルピロリドン０．００１〜１．２質量％を配合する工程（ｂ）と、
ｐＨを６．５〜９．０に調整する工程（ｃ）とを含む水性液体口腔用組成物の製造方法。