KR20210130747A

KR20210130747A - 이물을 저감한 나노입자 조성물 및 그의 제법

Info

Publication number: KR20210130747A
Application number: KR1020217029114A
Authority: KR
Inventors: 히로노리 다나카; 유야 오치이; 데쓰하루 이바라키
Original assignee: 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드; 가부시키가이샤 히로시마 메탈 앤드 머시너리
Priority date: 2019-03-01
Filing date: 2020-02-28
Publication date: 2021-11-01
Also published as: EP3932560A4; EP3932560A1; CN113825568B; WO2020179701A1; JPWO2020179701A1; US20220160634A1; CN113825568A

Abstract

본 개시의 제조 방법은, a) 피분쇄물, 비드 및 분산매를 포함하는 혼합물을 비드 밀로 교반하는 공정, 및 b) 당해 혼합물의 pH를 조정하는 공정을 포함하는 방법이며, 이 방법에 의해 비드 밀을 이용한 분쇄 프로세스에 기인하는 컨테미네이션을 저감한다.

Description

이물을 저감한 나노입자 조성물 및 그의 제법

본 개시는, 비드 밀을 이용한 고체 입자의 미세화 방법, 및 해당 방법에 의해 미세화된 입자에 관한 것이다.

고체 입자를 미세화하는 수단으로서, 비드 밀 등의 분쇄 장치를 이용한 습식 분쇄가 알려져 있다. 비드 밀에 의한 습식 분쇄는, 입자의 분쇄 능력이 높아, 서브미크론 오더의 입경으로까지 입자를 미세화하는 것이 가능하다.

비드 밀은, 분쇄실(챔버) 내에서 애지테이터에 의해 분쇄 미디어(비드)를 교반함으로써 비드에 큰 운동 에너지를 주어, 비드의 충돌력이나 전단력에 의해 입자를 미세화하는 장치이다. 이 때문에, 비드 밀을 이용한 습식 분쇄에서는, 분쇄 미디어(비드)나 밀의 부재(애지테이터 등)의 마모에 기인하는 제품으로의 컨테미네이션이 일어날 수 있다.

특히, 고순도의 전자 부품 원료나, 의약품 등의 분야에서는, 소량의 불순물의 혼입으로도 제품의 성능 악화나 건강 피해 등의 악영향을 가져올 수 있다. 그 때문에, 이와 같은 컨테미네이션은 피하지 않으면 안 된다.

특허문헌 1에는, 교반기 내부의 교반 표면을, 이음매 혹은 오목한 곳이 없는 평활하고 연속적인 표면으로 함으로써, 교반 표면 상에서의 오염 물질의 축적을 방지하는 것이 기재되어 있다.

특허문헌 2에는, 폴리머 수지로 이루어지거나 또는 폴리머 수지의 코팅을 실시한 비드를 포함하는 분쇄 매체의 존재하에서 약물을 분쇄하는 것에 의해, 약물의 미립자를 적은 오염으로 제조할 수 있는 것이 기재되어 있다.

특허문헌 3에는, 비스테로이드성 항염증약(NSAID)의 입자를 액상 분산매에 분산시키고, 경질 분쇄 매체의 존재하, pH 2∼6의 산성 조건하에서 습식 분쇄하여, 평균 입경 약 400nm 미만의 입자로 하는 것이 기재되어 있다.

비특허문헌 1에는, 분산매 중에 라우릴 황산 나트륨 및 폴리바이닐피롤리돈의 존재하, 효율적으로 밀 분쇄할 수 있었다는 것이 기재되어 있다.

미국 특허 제6582285호 명세서 일본 특허공개 2003-175341호 공보 일본 특허공표 평8-501073호 공보

Engineering of nano-crystalline drug suspensions (Archive ouverte HAL)

본 개시는, 비드 밀을 이용한 분쇄 프로세스에 기인하는 컨테미네이션을 저감하는 것을 목적으로 한다.

본 개시자들은, 비드 밀을 이용한 분쇄 프로세스에 있어서 컨테미네이션에 영향을 주는 인자를 여러 가지 검토한 결과, 분쇄 시의 슬러리의 pH가 크게 영향을 주고 있는 것을 발견했다. 즉, 본 개시는, 비드 밀에 의한 분쇄 처리 시에 피분쇄물의 슬러리의 pH를 제어하는 것에 의해, 분쇄 처리에 기인하는 컨테미네이션을 저감할 수 있다는 발견에 기초한다.

본 명세서는, 이하를 개시하는 것이다:

(1) 비드 밀을 이용한 분쇄 프로세스에 의해 미립자를 제조하는 방법으로서,

a) 피분쇄물, 비드 및 분산매를 포함하는 혼합물을 비드 밀로 교반하는 공정, 및

b) 당해 혼합물의 pH를 조정하는 공정

을 포함하는, 피분쇄물의 미립자의 제조 방법;

(2) 분산매 중에, 직쇄 알킬벤젠 설폰산 나트륨염, 모노알킬 인산염, 라우릴 황산 나트륨, 셀룰로스계 고분자 및 바이닐계 고분자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상을 함유하는 상기 (1)에 기재된 제조 방법.

(3) 분산매 중에, 폴리바이닐피롤리돈을 함유하는 상기 (1)에 기재된 제조 방법.

(4) 분산매 중에, 라우릴 황산 나트륨을 함유하는 상기 (1)에 기재된 제조 방법.

(5) 분산매 중에, 폴리바이닐피롤리돈 및 라우릴 황산 나트륨을 함유하는 상기 (1)에 기재된 제조 방법.

(6) b)의 pH를 조정하는 공정이, 산성 물질 또는 염기성 물질을 첨가하는 것에 의해 pH를 조정하는 공정인, 상기 (1)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

(7) pH 조정 전과 비교하여, 분쇄 프로세스에 기인하는 불순물이 저감되어 있는, 상기 (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

(8) 불순물이 비드 및/또는 비드 밀에서 유래하는 것인, 상기 (1)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법;

(9) 불순물의 양이, 분쇄 전의 피분쇄물의 중량에 대해 50ppm 미만인, 상기 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법;

(10) 비드가, 지르코니아 비드인 상기 (1)∼(9) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법;

(11) 비드가, 지르코늄, 이트륨 및 알루미늄을 포함하여 이루어지는 상기 (1)∼(10) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법;

(12) 불순물이, 지르코늄, 이트륨 및 알루미늄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상인, 상기 (1)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법;

(13) 공정 b)가, 혼합물의 pH를 6.5∼9로 조정하는 공정인, 상기 (1)∼(12) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법;

(14) 비드 밀을 이용한 분쇄 프로세스에 의해 미립자를 제조하는 방법이며, 피분쇄물, 비드 및 분산매를 혼합하고, pH가 6.5∼9인 당해 혼합물을 교반하여, 불순물의 양이, 피분쇄물의 중량에 대해 50ppm 미만인, 피분쇄물의 미립자의 제조 방법;

(15) 미립자가 마이크로입자인, 상기 (1)∼(14) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법;

(16) 미립자가 나노입자인, 상기 (1)∼(14) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법;

(17) 피분쇄물이 의약 화합물인, 상기 (1)∼(16) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법;

(18) 상기 (1)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법에 의해 얻어지는 미립자;

(19) 마이크로입자인, 상기 (18)에 기재된 미립자;

(20) 나노입자인, 상기 (18)에 기재된 미립자;

(21) 의약 화합물을 포함하여 이루어지는 상기 (18)∼(20) 중 어느 하나에 기재된 미립자;

(22) 지르코늄, 이트륨 및 알루미늄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 불순물의 양이, 0.0001ppm 이상 50ppm 미만인, 상기 (18)∼(21) 중 어느 하나에 기재된 미립자;

(23) 상기 (17)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 미립자를 포함하여 이루어지는 의약 조성물;

(24) 비드 밀을 이용한 분쇄 프로세스에 기인하는 불순물의 저감 방법으로서,

a) 피분쇄물, 비드 및 분산매를 포함하는 혼합물을 교반하는 공정, 및

b) 당해 혼합물의 pH를 조정하는 공정

을 포함하는 방법;

(25) 비드 밀을 이용한 분쇄 프로세스에 기인하는 불순물의 저감 방법으로서,

a) 피분쇄물, 비드 및 분산매를 혼합하는 공정,

b) a)에서 얻어진 혼합물의 pH를 조정하는 공정, 및

c) 당해 혼합물을 비드 밀로 교반하는 공정

을 포함하여 이루어지는, 방법;

(26) 공정 b)가, 공정 a)에서 얻어진 혼합물의 pH를 6.5∼9로 조정하는 공정인, 상기 (25)에 기재된 방법; 및

(27) 불순물의 양이, 분쇄 전의 피분쇄물의 중량에 대해 0.0001ppm 이상 50ppm 미만인, 상기 (25) 또는 (26)에 기재된 방법.

본 개시의 방법에 의해, 비드 밀로의 분쇄 프로세스에 기인하는 컨테미네이션을 저감할 수 있다.

도 1은 실시예 1에서 얻어진 미립자 샘플에 대한 비드 유래의 컨테미네이션을 나타낸다. 가로축은 분쇄 처리에 회부한 슬러리의 pH를 나타낸다. 세로축은 샘플 중의 비드 유래의 원소(지르코늄(Zr), 이트륨(Y) 및 알루미늄(Al)의 합계)의 양(ppm/API: 약물 미립자에 대한 중량ppm)을 나타낸다.
도 2는 시험예 1의 비드 성분의 용출에 대한 pH의 영향을 나타낸다. 가로축은 침지 시간을 나타낸다. 세로축은 샘플 중의 비드 유래의 원소량(지르코늄(Zr), 이트륨(Y) 및 알루미늄(Al))을 나타낸다.
도 3은 시험예 2의 분쇄 효율에 대한 pH의 영향을 나타낸다. 가로축은 분쇄 처리의 시간을 나타낸다. 세로축은 분쇄 처리 후의 약물 미립자의 입경(D₅₀)을 나타낸다.
도 4는 시험예 3의 컨테미네이션에 대한 pH의 영향을 나타낸다. 가로축은 분쇄 처리의 시간을 나타낸다. 세로축은 샘플 중의 비드 유래의 원소량(지르코늄(Zr), 이트륨(Y) 및 알루미늄(Al))을 나타낸다.
도 5는 시험예 4의 컨테미네이션에 대한 분쇄 처리와 pH의 영향을 나타낸다. 가로축은 분쇄 처리의 시간을 나타낸다. 세로축은 샘플 중의 비드 유래의 원소량(지르코늄(Zr), 이트륨(Y) 및 알루미늄(Al))을 나타낸다.

본 개시의 일 태양에서는, 비드 밀을 이용한 분쇄 프로세스에 의해 미립자를 제조하는 방법이 제공된다.

본 명세서에서 사용되는 「미립자」(본 명세서에서는 「미세화 입자」라고도 한다)라는 말은, 비드 밀을 이용한 분쇄 기술(본 명세서에 있어서 「분쇄 프로세스」라고도 한다)에 의해 얻어지는, 평균 입경이 1000μm 이하인 고체 입자를 의미하며, 구형에 한하지 않고 임의의 형상을 가질 수 있다.

본 명세서에서는, 입자의 평균 입경은, 체적 기준의 메디안 직경(D₅₀)으로 나타낸다. 당업자는, 관용의 방법을 이용하여 메디안 직경을 측정할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 「마이크로입자」라는 말은, 평균 입경이 미크론 오더인, 상기 미립자를 의미하고, 예를 들면, 약 1μm∼약 1000μm, 약 1μm∼약 100μm, 약 1μm∼약 10μm, 약 10μm∼약 1000μm, 약 100μm∼약 1000μm, 약 10μm∼약 50μm, 약 50μm∼약 100μm, 약 1μm∼약 50μm, 약 1μm∼약 30μm, 약 1μm∼약 10μm의 범위의 평균 입경을 갖는 미립자를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 「나노입자」라는 말은, 평균 입경이 나노 오더인, 상기 미립자를 의미하고, 예를 들면, 약 1nm∼약 1000nm, 예를 들면 약 1nm∼약 100nm, 약 1nm∼약 10nm, 약 10nm∼약 1000nm, 약 100nm∼약 1000nm, 약 10nm∼약 50nm, 약 50nm∼약 100nm, 약 1nm∼약 50nm, 약 1nm∼약 30nm, 약 1nm∼약 10nm의 범위의 평균 입경을 갖는 미립자를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 「피분쇄물」이라는 말은, 본 개시의 분쇄 프로세스에 의해 미세화되는 고형 물질을 의미하고, 통상은 고형 물질의 분립체이다. 분쇄 전의 피분쇄물의 입자의 크기는, 비드 밀에 의해 나노입자 또는 마이크로입자로까지 미세화할 수 있는 범위이면 특별히 한정되지 않는다. 본 개시의 분쇄 프로세스에 의해 미세화할 수 있는 피분쇄물의 입경은, 예를 들면, 1μm∼100μm, 1μm∼75μm, 1μm∼50μm, 1μm∼25μm, 1μm∼10μm, 1μm∼5μm의 범위이다.

본 개시의 분쇄 프로세스에서 사용되는 피분쇄물은, 예를 들면, 유전체, 압전체, 자성체 등의 전자 부품 재료, 형광체, 전지용 전극 재료, 안료, 도료, 파인 세라믹스 원료, 연마재, 의약품, 농약, 분말 식품 등의 다양한 분야에서 이용되는 임의의 고체 물질이면 된다. 예를 들면, 의약품의 분야에서 이용되는 피분쇄물로서는, 의약품의 유효 성분이 되는 의약 화합물을 들 수 있고, 결정성이어도 비결정성의 것이어도 된다. 피분쇄물은, 습식 분쇄되므로, 물에 불용성, 혹은 난용성인 것이 아니면 안 된다.

일 실시형태에서는, 본 개시의 분쇄 프로세스는,

b) 당해 혼합물의 pH를 조정하는 공정

을 포함하여 이루어진다.

본 개시의 분쇄 프로세스에서 사용되는 비드는, 비드 밀을 이용한 분쇄 기술에 통상 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않는다.

비드의 재질 및 입경은, 당업자이면, 비드 밀의 사양, 피분쇄물의 특성(예를 들면 입자의 경도, 밀도 및 입경 등), 목표로 하는 분쇄 후의 미립자의 입경, 슬러리의 점도 등의 다양한 인자를 고려하여 적절히 선택할 수 있다.

비드 밀에서 이용되는 재질로서는, 예를 들면, 유리, 알루미나, 지르콘(지르코니아·실리카계 세라믹스), 지르코니아, 스틸 등을 들 수 있지만 이들에 한정되지 않는다. 특히 지르코니아는, 경도가 높아 비드 열화에 의한 파편의 혼입이 적은 경향이 있기 때문에, 비드의 재질로서 바람직하다.

비드의 입경은, 예를 들면 0.03mm∼1.0mm, 0.1mm∼1.0mm, 0.1mm∼0.8mm, 0.1mm∼0.5mm의 범위를 들 수 있지만 이들에 한정되지 않는다.

본 개시의 분쇄 프로세스에서 사용되는 분산매는, 피분쇄물이 본질적으로 불용성인 액상 매체이면 특별히 한정되지 않고, 당업자이면, 피분쇄물의 성상에 따라서 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면, 물, 또는 다양한 유기 용매(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 뷰탄올 등의 알코올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, 메틸 아이소뷰틸 케톤 등의 케톤, 아이소프로필 에터, 메틸 셀로솔브 등의 에터, 에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜 모노메틸 에터 아세테이트, 에틸렌 글라이콜 모노에틸 에터 아세테이트 등의 글라이콜 에스터, 아세트산 에틸 등의 에스터, 염화 메틸렌, 트라이클로로에테인 등의 할로젠화 탄화수소, 사이클로헥세인 등의 비방향족 탄화수소, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소, 노말 헥세인 등의 직쇄상 탄화수소 등)를 들 수 있다.

분산매의 양은, 피분쇄물을 충분히 분산시킬 수 있으며, 비드 밀로의 분쇄 프로세스에 있어서 적당한 점도의 슬러리가 얻어지는 양이면 특별히 한정되지 않고, 당업자는, 피분쇄물 및 분산매의 성상에 따라서 적절히 선택할 수 있다.

상기 공정 a)에 있어서의 혼합물의 교반은, 비드 밀을 이용하는 분쇄 기술에 있어서 관용의 수순에 따라 행할 수 있다. 즉, 혼합물은, 적절히 설정된 비드 밀의 운전 조건에서, 비드 밀의 교반실 내의 애지테이터에 의해 교반된다.

상기 공정 b)의 pH의 조정은, 공정 a) 후에 행해도 되고, 공정 a) 전에 행해도 된다. 공정 a) 전에 행하는 pH의 조정으로서는, 예를 들면, 1) 피분쇄물을 분산매에 분산시킨 슬러리의 pH를 조정한 후에 비드를 가하여, 상기 공정 a)의 혼합물로 하는 경우, 혹은 2) 분산매에 비드를 가한 후, 분산매 중에 피분쇄물을 분산시킨 슬러리의 pH를 조정하여, 상기 공정 a)의 혼합물로 하는 경우가 있다. pH의 조정은, 산성 물질, 염기성 물질, 혹은 중성 물질, 특히, 산성 물질, 염기성 물질을 가하는 것에 의해 행할 수 있다. 예를 들면, 산성, 염기성, 혹은 중성의 용액, 특히 산성, 염기성의 용액을 가하는 것에 의해, pH를 조정할 수 있고, 용액은 완충화되어 있어도 완충화되어 있지 않아도 된다. 즉, 산성 측의 pH의 분산매, 혹은 염기성 측의 pH의 분산매에 상기 용액을 첨가하는 것에 의해, 금속 이물이 감소하는 pH로 조정하여, 금속 이물을 감소시킬 수 있다. 여기에서, 산성 물질이란, 물에 녹아 전리하여, 수소 이온(H⁺)이 되는 수소 원자를 갖는 화합물을 말하고, 광의로는 다른 물질에 수소 이온을 주는 물질이다. 염기성 물질이란, 물에 녹아 전리하여, 수산화 이온(OH^-)이 되는 수산기를 갖는 화합물을 말하고, 광의로는, 수소 이온을 받아들이는 물질이다. 본 개시의 pH의 조정에 사용되는 용액으로서는, 예를 들면, 아세트산 수용액, 염산 수용액, 시트르산 완충액, 탄산 완충액, 인산 완충액 수용액, 수산화 나트륨 수용액, 수산화 칼륨 수용액, 수산화 칼슘 수용액, 암모니아 수용액 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 당업자는, 목표로 하는 pH, 피분쇄물, 분산매, 슬러리에 포함되는 다른 성분의 성질 등의 다양한 인자를 고려하여, pH 조정에 이용하는 용액의 종류, 및 그 pH, 농도 및 사용량을 적절히 선택할 수 있다.

지르코니아 비드를 이용하는 일 실시형태에서는, 상기 공정 b)에 있어서, pH를 6∼9의 범위, 예를 들면 6∼8.5의 범위, 6∼8의 범위, 6.5∼9의 범위, 6.5∼8.5의 범위, 6.5∼8의 범위, 7.5∼9의 범위, 7.5∼8.5의 범위, 7.5∼8의 범위로 조정할 수 있다.

본 개시의 분쇄 프로세스는, 시판되는 비드 밀 장치를 사용하여 실시할 수 있다. 사용하는 비드 밀 장치의 사양·형식은 특별히 한정되지 않는다. 비드 밀 장치에 구비되어 있는 애지테이터의 형상도 한정되지 않고, 예를 들면 디스크 타입, 핀 타입, 싱글 로터 타입 등의 어느 것이어도 된다. 분쇄실은 종형 또는 횡형 등의 어느 형식이어도 된다. 또한, 비드 밀의 운전 방식도 한정적이지는 않고, 예를 들면 순환 방식, 패스 방식, 배치식 등의 어느 것이어도 된다.

사용하는 비드의 양은, 당업자이면, 비드 밀의 사양(예를 들면 분쇄실의 용량)이나 운전 조건, 슬러리의 점도 등의 다양한 인자를 고려하여 적절히 선택할 수 있다.

비드 밀에 투입되는, 피분쇄물, 비드 및 분산매를 포함하는 혼합물의 합계량은, 비드 밀의 사양(예를 들면 분쇄실의 용량)이나 운전 조건 등에 따라서 당업자가 적절히 선택할 수 있다.

일반적으로는, 분쇄실의 용량에 대한, 비드의 체적비로서 10∼90%의 범위 내에서 적절히 설정할 수 있고, 예를 들면 25∼90%, 50∼90%, 60∼90%의 범위로 설정할 수도 있다.

비드 밀 장치의 운전 조건, 예를 들면 애지테이터의 주속(周速), 밀 냉각 온도, 체류 시간(처리 시간) 등은, 사용하는 비드 밀 장치의 사양에 따라서, 관용의 수순에 따라, 다양한 인자(피분쇄물의 성질, 분산매의 종류, 슬러리의 점도, 밀 중의 비드의 충전율, 비드의 종류, 분쇄 후에 얻어지는 미립자의 입경, 분쇄 효율 등)를 고려하여 적절히 설정할 수 있다.

본 개시의 분쇄 프로세스에 있어서, 필요에 따라서, 슬러리에 첨가제를 배합할 수 있다. 예를 들면, 슬러리 중의 피분쇄물의 분산성의 향상, 응집의 방지 또는 분산 상태의 안정화를 목적으로 하여, 분산제를 슬러리에 배합할 수 있다.

분산제는, 피분쇄물 및 분산매의 성상, 비드 밀의 사양 및 운전 조건 등의 다양한 인자를 고려하여 적절히 선택할 수 있지만, 예를 들면 카복실산염(지방산염 등), 설폰산염(직쇄 알킬벤젠 설폰산 나트륨 등), 인산염(모노알킬 인산염 등), 황산 에스터염(라우릴 황산 나트륨 등) 등의 계면활성제나 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이프로멜로스(하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)), 메틸셀룰로스(MC), 폴리바이닐피롤리돈(PVP) 등의 고분자 화합물, 특히 수용성 고분자 화합물을 들 수 있다. 바람직하게는, 라우릴 황산 나트륨, 폴리바이닐피롤리돈이다. 분산제의 양은, 당업자가 관용의 수순에 따라 적절히 선택할 수 있다. 분산제가 계면활성제인 경우, 그 양은, 예를 들면 슬러리 전량에 대해서, 0.01∼10.0중량%, 바람직하게는 0.05∼7.5중량%, 보다 바람직하게는 0.1∼5.0중량%이다. 또한, 분산제가 고분자 화합물인 경우, 그 양은, 예를 들면 슬러리 전량에 대해서, 0.1∼20.0중량%, 바람직하게는 0.25∼15.0중량%, 보다 바람직하게는 0.5∼10.0중량%이다. 이들 분산제를 분산매 중에 배합하지 않으면, 피분쇄물이 분산매 중에 분산되지 않거나, 혹은 분쇄 효율이 저하될 우려가 있다. 한편, 분산매 중에 분산제 및/또는 고분자 화합물을 용해 또는 현탁시킨 경우, 분산매 중의 pH가, 금속 이물량을 저감할 수 없는 pH가 되는 경우가 있다. 이 경우, pH의 조정에 사용되는 용액, 즉, 아세트산 수용액, 염산 수용액, 시트르산 완충액, 탄산 완충액, 인산 완충액 수용액, 수산화 나트륨 수용액, 수산화 칼륨 수용액, 수산화 칼슘 수용액, 암모니아 수용액 등을 사용하여, 금속 이물이 저감될 수 있는 pH로 조정할 수 있다.

본 개시의 분쇄 프로세스에 의해 미세화된 입자는, 비드 밀 내의 세퍼레이터에 의해 비드를 분리한 후, 미립자를 포함하는 슬러리로서 비드 밀로부터 배출된다. 세퍼레이터의 사양·형식은, 사용하는 비드 밀에 따라 상이하고, 특별히 한정되지 않는다.

비드 밀로부터 배출된 슬러리는, 미립자를 포함하는 슬러리상 그대로의 조성물이어도 되고, 슬러리를 당 분야에 있어서의 관용의 수순에 따라 건조해서 분산매를 증류 제거하여, 미립자를 포함하여 이루어지는 분체로 해도 된다.

본 명세서에서 사용되는 「컨테미네이션」이라는 용어는, 비드 밀에 의한 분쇄 프로세스 동안에, 비드 밀의 부재(예를 들면, 교반실, 애지테이터 등) 또는 비드를 구성하는 재료의 성분이, 불순물로서 혼입되는 것을 말한다. 이와 같은 불순물은, 분쇄 프로세스 동안에 생기는 비드 밀의 부재나 비드의 마모에 기인하는 것이다.

일 실시형태에서는, 본 개시의 분쇄 프로세스에 기인하는 컨테미네이션에 의해 혼입되는 불순물의 양은, 얻어진 미립자의 중량에 대해서, 예를 들면, 0.0001ppm 이상∼50ppm 미만, 0.0001ppm 이상∼40ppm 미만, 0.0001ppm 이상∼30ppm 미만, 0.0001ppm 이상∼20ppm 미만, 0.0001ppm 이상∼10ppm 미만이다.

일 실시형태에서는, 본 개시의 분쇄 프로세스에 기인하는 불순물은, 비드 유래의 성분이다.

비드로서 지르코니아 비드를 이용하는 일 실시형태에서는, 불순물은, 지르코니아 비드의 구성 성분(예를 들면, 지르코늄, 이트륨 및 알루미늄) 중 하나 이상이다.

일 실시형태에서는, 본 개시의 분쇄 프로세스에 기인하는 불순물은, 비드 밀을 구성하는 재료에서 유래하는 성분이며, 예를 들면 철, 몰리브데넘, 크로뮴 및 니켈 등의 스테인리스강의 구성 요소를 들 수 있다.

본 개시의 추가적인 태양에서는, 본 개시의 방법에 의해 얻어지는 미립자가 제공된다.

일 실시형태에서는, 본 개시의 미립자는 마이크로입자이다. 추가적인 실시형태에서는 본 개시의 미립자는 나노입자이다.

일 실시형태에서는, 본 개시의 미립자는, 의약 화합물을 포함하여 이루어지는 나노입자이다.

본 개시의 방법에 의해 얻어지는 미립자의 형태는 특별히 한정되지 않고, 본 개시의 분쇄 프로세스 후에 얻어지는 슬러리 그대로의 조성물이어도 되며, 슬러리 상태의 조성물과 첨가제를 혼합하여, 제제를 제조해도 되고, 얻어진 슬러리를 건조하고, 분체화하여 조성물로 해도 된다. 한편, 비드 등의 이물의 제거는, 슬러리를 미세한 습식 체로 여과 처리하여, 이물 등을 제거해도 되고, 슬러리를 원심분리하여, 금속 이물(비드 컨테미네이션)을 분리하여 제거해도 된다.

본 개시의 추가적인 태양에서는, 본 개시의 방법에 의해 얻어지는 미립자를 포함하여 이루어지는 조성물 또는 재료가 제공된다. 이와 같은 조성물 또는 재료로서는, 예를 들면, 유전체, 압전체, 자성체 등의 전자 부품 재료, 형광체, 전지용 전극 재료, 안료, 도료, 파인 세라믹스 원료, 연마재, 의약품, 농약, 분말 식품 등을 들 수 있다.

본 개시의 추가적인 태양에서는, 본 개시의 방법에 의해 얻어지는 미립자를 포함하여 이루어지는 의약 조성물이 제공된다.

본 개시의 의약 조성물은, 본 개시의 방법에 의해 얻어진 미립자를 이용하여, 목적으로 하는 제형에 따라서 적절히, 의약 제제의 분야에서 통상 이용되고 있는 몇 개의 공정(예를 들면, 조립(造粒), 정립, 타정, 코팅 등)을 거친 후, 최종 제품으로서 얻을 수 있다.

이하의 실시예는, 본 개시를 더 상세히 설명하는 것이며, 어떠한 의미에 있어서도 그 범위를 한정하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.

실시예

실시예 1

약물로서 페니토인(시즈오카 카페인 공업소) 7.5g(5w/w%), 고분자로서 폴리바이닐피롤리돈(PVP K-25, BASF 재팬) 4.5g(3w/w%), 계면활성제로서 라우릴 황산 나트륨(코그니스 재팬) 0.375g(0.25w/w%)을, 정제수 137.6g 중에 분산시켜 슬러리로 했다. 이 슬러리의 pH는 3.88이었다. 이 슬러리에 1N 수산화 나트륨 수용액을 가하여 pH를 조정하여, 각종 pH(pH 6.07, 6.68, 7.36, 8.14, 8.96, 10.37)의 샘플을 조제했다.

각 샘플(100g) 및 비드(217.3g, 충전율 70%)를, 다이노 밀 리서치 라보(WAB사제)에 투입하고, 비드 밀에 의한 분쇄 처리를 120분간 행했다(디스크 주속: 4m/s, 품온(品溫); 20℃, 액 속도: 45g/분). 분쇄 처리에 이용한 비드는, YTZ 볼(입경 0.5mm, 닛카토사제의 지르코니아 비드)이었다. 여기에서, 충전율이란, 비드의 진용적의 비율(벌크 용적에 대한 백분율)이며, 이하도 마찬가지로 한다.

분쇄 처리 후의 약물 입자경은 1μm 이하(D₅₀값)의 나노 오더였다. 입자경은 Microtrac UPA 150 M(마이크로트랙·벨 주식회사)에 의해 측정했다.

측정 조건:

입자 굴절률: 1.61

Set Zero: 60초

측정 시간: 60초

측정 횟수: 2회

형상: 비구형

용매 굴절률: 1.333

분쇄 처리 후의 샘플 0.5g을 메탈 프리의 용기에 칭량하여 취하고, 내부 표준 물질(Co)을 첨가한 후, NMP/HCl/HNO₃ 혼액(90:5:5)을 가하고, 초음파 조사에 의해 용해시켜, 시료 용액으로 했다. 이 시료를, 유도 결합 플라즈마 질량 분석(ICP-MS) 장치(iCAPQ(상표), 서모 피셔사)를 이용하여, 샘플 중의 약물에 대한 비드 성분(지르코늄, 이트륨 및 알루미늄)의 양(중량ppm/API)에 대하여 측정했다.

측정 조건:

측정 원소: Zr(m/z=90), Y(m/z=89), Al(m/z=27)

네뷸라이저: 동축형 네뷸라이저

스프레이 챔버: 사이클론형

스프레이 챔버 온도: 3℃ 부근의 일정 온도

인젝터 내경: 1.0mm

샘플 도입 방법: 자연 흡인

고주파 파워: 1550W

냉각 가스 유량: 14L/min

보조 가스 유량: 0.8L/min

측정 모드: KED

콜리전 가스: 헬륨

첨가 가스: 산소

페리스타 펌프 회전수: 20rpm

적분 시간: 0.1초

적산 횟수: 3회

결과를 도 1에 나타낸다. 도 1에 나타나는 바와 같이, 슬러리의 pH를 6.68∼8.14로 조정하여 분쇄 처리를 행한 경우, 비드 성분(지르코늄, 이트륨 및 알루미늄)에 의한 컨테미네이션이 현저히 감소했다.

시험예 1: 비드 성분의 용출에 대한 pH의 영향

약물로서 페니토인(시즈오카 카페인 공업소) 2.5g(5w/w%), 고분자로서 폴리바이닐피롤리돈(PVP K-25, BASF 재팬) 1.5g(3w/w%), 계면활성제로서 라우릴 황산 나트륨(코그니스 재팬) 0.125g(0.25w/w%)을, 정제수 45.88g 중에 분산시켜 슬러리로 했다. 이 슬러리의 pH를 측정하면 3.88이었다. 이 슬러리(45mL)에 1N NaOH를 가하여 pH를 6.17로 조정했다.

YTZ 볼(0.925g, YTZ-0.5, 닛카토사제, 직경 0.5mm)을 팔콘 튜브에 칭량하여 취하고, 슬러리(5mL)를 가하여 25℃에서 정치했다. 대조로서, 상기 슬러리(pH 3.88)를 pH 조정하지 않고 이용했다.

소정의 시간(1440분, 2880분) 침지 후, 상징을 채취하고, 유도 결합 플라즈마 질량 분석 장치(iCAPQ(상표), 서모 피셔사)를 이용하여, 지르코늄, 이트륨 및 알루미늄의 양(중량ppm/API)을 실시예 1의 기재와 마찬가지로 측정했다.

결과를 도 2에 나타낸다. 도 2에 나타나는 바와 같이, 슬러리의 pH를 조정하는 것에 의해, 비드 성분의 용출은 감소했다.

시험예 2: 분쇄 효율에 대한 pH의 영향

시험예 1에서 조제한 슬러리(pH 3.88)를, 1N 수산화 나트륨 수용액으로 pH를 조정하여, 각종 pH의 슬러리로 했다(pH 6.68, 7.36 및 8.14). 대조로서, 시험예 1에서 조제한 슬러리(pH 3.88)를 pH 조정하지 않고 그대로 이용했다.

각 슬러리(100g) 및 비드(217.3g, 충전율 70%)를, 다이노 밀 리서치 라보(WAB사제)에 투입하고, 비드 밀에 의한 분쇄 처리를 행했다. 분쇄 처리에 이용한 비드는, YTZ 볼(입경 0.5mm, 닛카토사제의 지르코니아 비드)이었다.

분쇄 처리 중의 소정의 시점에서 샘플링을 행하고, 샘플 중의 약물 입자의 입자경을 실시예 1에 기재한 방법과 마찬가지로 측정하여, D₅₀값을 산출했다. 결과를 도 3에 나타낸다.

도 3에 나타내는 바와 같이, 분쇄 효율에 대한 pH의 유의(有意)한 영향은 인정되지 않았다.

시험예 3: 컨테미네이션에 대한 pH의 영향

시험예 2에서 조제한 각종 pH의 슬러리(pH 3.88, 6.68, 7.36 및 8.14) 각각에 대하여, 시험예 2에 기재한 바와 같이, 비드 밀에 의한 분쇄 처리를 행하고, 분쇄 처리 중의 소정의 시점에서 샘플링을 행했다. 각 샘플을, 실시예 1에 기재한 바와 같이, 용해 처리하고, 유도 결합 플라즈마 질량 분석 장치를 이용하여, 샘플 중의 지르코늄, 이트륨 및 알루미늄의 양을 측정했다. 결과를 도 4에 나타낸다.

도 4에 나타나는 바와 같이, 슬러리의 pH를 6.68∼8.14로 조정하여 분쇄 처리를 행한 경우, 각 비드 성분(지르코늄, 이트륨, 알루미늄)에 의한 컨테미네이션은 모두 감소했다.

시험예 4:

시험예 2에서 조제한 슬러리(pH 3.88 및 pH 7.36) 100g과, YTZ 볼(닛카토사제의 지르코니아 비드) 217.3g(충전율 70%)을 다이노 밀 리서치 라보(WAB사제)에 투입하고, 비드 밀에 의한 분쇄 처리(디스크 주속 4m/s)를 행하거나, 또는 분쇄 처리를 행하지 않고(디스크 주속 0m/s) 그대로 정치했다.

비드 밀에 의한 분쇄 처리 중, 소정의 시점에서 샘플링을 행하고, 실시예 1에 기재한 바와 같이, 분쇄 처리 후의 샘플을 용해 처리하고, 유도 결합 플라즈마 질량 분석 장치를 이용하여, 샘플 중의 지르코늄, 이트륨 및 알루미늄의 양을 측정했다. 결과를 도 5에 나타낸다.

도 5에 나타나는 바와 같이, 분쇄 처리를 행한 경우(디스크 주속 4m/s)에 비드 성분에 의한 컨테미네이션이 증대했다. 이것은 분쇄 처리에 수반하는 분쇄 매체(비드)의 마모에 의한 것이라고 생각된다. 또한, 분쇄 처리에 기인하는 컨테미네이션은, 슬러리의 pH를 조정한 경우(pH 7.36)에 감소했다.

Claims

비드 밀을 이용한 분쇄 프로세스에 의해 미립자를 제조하는 방법으로서,
a) 피분쇄물, 비드 및 분산매를 포함하는 혼합물을 비드 밀로 교반하는 공정, 및
b) 당해 혼합물의 pH를 조정하는 공정
을 포함하는, 피분쇄물의 미립자의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
분산매 중에, 직쇄 알킬벤젠 설폰산 나트륨염, 모노알킬 인산염, 라우릴 황산 나트륨, 셀룰로스계 고분자 및 바이닐계 고분자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상을 함유하는 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
분산매 중에, 폴리바이닐피롤리돈을 함유하는 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
분산매 중에, 라우릴 황산 나트륨을 함유하는 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
분산매 중에, 폴리바이닐피롤리돈 및 라우릴 황산 나트륨을 함유하는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
b)의 pH를 조정하는 공정이, 산성 물질 또는 염기성 물질을 첨가하는 것에 의해 pH를 조정하는 공정인, 제조 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
pH 조정 전과 비교하여, 분쇄 프로세스에 기인하는 불순물이 저감되어 있는, 제조 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
불순물이 비드 및/또는 비드 밀에서 유래하는 것인, 제조 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
불순물의 양이, 피분쇄물의 중량에 대해 50ppm 미만인, 제조 방법.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
비드가, 지르코니아 비드인 제조 방법.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
비드가, 지르코늄, 이트륨 및 알루미늄을 포함하여 이루어지는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
불순물이, 지르코늄, 이트륨 및 알루미늄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상인, 제조 방법.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
공정 b)가, 혼합물의 pH를 6.5∼9로 조정하는 공정인, 제조 방법.
비드 밀을 이용한 분쇄 프로세스에 의해 미립자를 제조하는 방법이며, 피분쇄물, 비드 및 분산매를 혼합하고, pH가 6.5∼9인 당해 혼합물을 교반하여, 불순물의 양이, 피분쇄물의 중량에 대해 50ppm 미만인, 피분쇄물의 미립자의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
미립자가 마이크로입자인, 제조 방법.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
미립자가 나노입자인, 제조 방법.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
피분쇄물이 의약 화합물인, 제조 방법.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 의해 얻어지는 미립자.
제 18 항에 있어서,
마이크로입자인, 미립자.
제 18 항에 있어서,
나노입자인, 미립자.
제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
의약 화합물을 포함하여 이루어지는 미립자.
제 18 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
지르코늄, 이트륨 및 알루미늄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 불순물의 양이, 0.0001ppm 이상 50ppm 미만인, 미립자.
제 17 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 미립자를 포함하여 이루어지는 의약 조성물.
비드 밀을 이용한 분쇄 프로세스에 기인하는 불순물의 저감 방법으로서,
a) 피분쇄물, 비드 및 분산매를 포함하는 혼합물을 교반하는 공정, 및
b) 당해 혼합물의 pH를 조정하는 공정
을 포함하는 방법.