CN113825568B - 减少了异物的纳米粒子组合物及其制造方法 - Google Patents

减少了异物的纳米粒子组合物及其制造方法 Download PDF

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Abstract

本公开的制造方法是包括：a)在珠磨机中对包含粉碎对象、珠子及分散介质的混合物进行搅拌的工序；以及b)调节该混合物的pH的工序的方法。通过这种方法减少了由于使用珠磨机的粉碎工艺而产生的污染。

Description

减少了异物的纳米粒子组合物及其制造方法
技术领域
本公开涉及一种使用珠磨机的固体粒子微细化方法以及通过该方法微细化的粒子。
背景技术
作为微细化固体粒子的手段，已知有使用珠磨机等粉碎装置的湿法粉碎。通过珠磨机进行湿法粉碎对粒子的粉碎能力高，可以将粒子微细化至亚微米级的粒径。
珠磨机是通过在粉碎室(chamber)内通过搅拌器对粉碎介质(珠子)进行搅拌来赋予珠子大量动能，并由此通过珠子的碰撞力和剪切力微细化粒子的装置。因此，在使用珠磨机进行湿法粉碎时，由于粉碎介质(珠子)和研磨部件(搅拌器等)的磨损可能会产生产品污染。
特别地，在高纯电子元器件原料和医药品领域，即使是混入少量的杂质也会造成产品性能变差、危害健康等不良影响。因此，必须避免此类污染。
专利文献1中描述了通过将搅拌器内部的搅拌表面制成无缝或凹处的平滑且连续的表面，防止搅拌表面上污染物的积累。
专利文献2中描述了通过在由聚合物树脂构成的或包含涂覆了聚合物树脂的珠子的粉碎介质的存在下粉碎药物，能够以较少的污染来制造药物的微粒子。
专利文献3中描述了将非甾体抗炎药(NSAID)的粒子分散到液态分散介质中，在硬质粉碎介质的存在下，在pH2～6的酸性条件下进行湿法粉碎，使之成为平均粒径小于约400nm的粒子。
非专利文献1中描述了在分散介质中存在十二烷基硫酸钠及聚乙烯吡咯烷酮的情况下，能够高效地研磨粉碎。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利第6582285号说明书
专利文献2：日本专利文献特开2003-175341号公报
专利文献3：日本专利文献特表8-501073号公报
非专利文献
非专利文献1:Engineering of nano-crystalline drug suspensions(Archiveouverte HAL)
发明内容
发明所要解决的课题
本公开的目的是减少由于使用珠磨机的粉碎工艺而产生的污染。
用于解决课题的手段
作为各种在使用珠磨机的粉碎工艺中影响污染的因素的研究结果，本公开发明人发现粉碎时浆料的pH具有很大的影响。即，本公开基于以下发现：通过在珠磨机的粉碎处理期间控制粉碎对象的浆料的pH，能够减少由于粉碎处理而产生的污染。
本说明书公开了以下内容：
(1)一种粉碎对象的微粒子的制造方法，其为通过使用珠磨机的粉碎工艺来制造微粒子的方法，所述制造方法包括：
a)在珠磨机中对包含粉碎对象、珠子及分散介质的混合物进行搅拌的工序；以及
b)对该混合物的pH进行调节的工序；
(2)根据上述(1)所述的制造方法，其中，所述分散介质包含选自由直链烷基苯磺酸钠盐、单烷基磷酸盐、十二烷基硫酸钠、纤维素类高分子及乙烯类高分子组成的组中的一种或多种。
(3)根据上述(1)所述的制造方法，其中，所述分散介质包含聚乙烯吡咯烷酮。
(4)根据上述(1)所述的制造方法，其中，所述分散介质包含十二烷基硫酸钠。
(5)根据上述(1)所述的制造方法，其中，所述分散介质包含聚乙烯吡咯烷酮及十二烷基硫酸钠。
(6)根据上述(1)至(5)中任一项所述的制造方法，其中，所述b)中的对pH进行调节的工序是通过添加酸性物质或碱性物质来对pH进行调节的工序。
(7)根据上述(1)至(6)中任一项所述的制造方法，其中，与pH调节前相比，由于所述粉碎工艺而产生的杂质减少。
(8)根据上述(1)至(7)中任一项所述的制造方法，其中，所述杂质来自珠子和/或珠磨机；
(9)根据上述(1)至(8)中任一项所述的制造方法，其中，相对于粉碎前的粉碎对象的重量，所述杂质的量少于50ppm；
(10)根据上述(1)至(9)中任一项所述的制造方法，其中，所述珠子为氧化锆珠子；
(11)根据上述(1)至(10)中任一项所述的制造方法，其中，所述珠子包含锆、钇及铝；
(12)根据上述(1)至(11)中任一项所述的制造方法，其中，所述杂质为选自由锆、钇及铝组成的组中的一种或多种；
(13)根据上述(1)至(12)中任一项所述的制造方法，其中，所述工序b)为将所述混合物的pH调节至6.5～9的工序；
(14)一种粉碎对象的微粒子的制造方法，其为通过使用珠磨机的粉碎工艺来制造微粒子的方法，所述制造方法包括将粉碎对象、珠子及分散介质混合并对pH为6.5～9的所述混合物进行搅拌，其中，相对于所述粉碎对象的重量，杂质的量少于50ppm；
(15)根据上述(1)至(14)中任一项所述的制造方法，其中，所述微粒子为微米粒子；
(16)根据上述(1)至(14)中任一项所述的制造方法，其中，所述微粒子为纳米粒子；
(17)根据上述(1)至(16)中任一项所述的制造方法，其中，所述粉碎对象为医药化合物；
(18)一种微粒子，其通过根据上述(1)至(17)中任一项所述的制造方法获得；
(19)根据上述(18)所述的微粒子，其为微米粒子；
(20)根据上述(18)所述的微粒子，其为纳米粒子；
(21)根据上述(18)至(20)中任一项所述的微粒子，其包含医药化合物；
(22)根据上述(18)至(21)中任一项所述的微粒子，其中，选自由锆、钇及铝组成的组的一种或多种的杂质的量为0.0001ppm及以上且少于50ppm；
(23)一种医药组合物，其包含根据上述(17)至(22)中任一项所述微粒子；
(24)一种减少由于使用珠磨机的粉碎工艺而产生的杂质的方法，所述方法包括：
a)对包含粉碎对象、珠子及分散介质的混合物进行搅拌的工序；以及
b)对该混合物的pH进行调节的工序；
(25)一种减少由于使用珠磨机的粉碎工艺而产生的杂质的方法，所述方法包括：
a)将粉碎对象、珠子及分散介质进行混合的工序；
b)对所述a)中获得的混合物的pH进行调节的工序；以及
c)在珠磨机中对该混合物进行搅拌的工序；
(26)根据上述(25)所述的方法，其中，所述工序b)为将所述工序a)中获得的混合物的pH调节至6.5～9的工序；以及
(27)根据上述(25)或(26)所述的方法，其中，相对于粉碎前的粉碎对象的重量，所述杂质的量为0.0001ppm及以上且少于50ppm。
发明的效果
根据本公开的方法，能够减少由于使用珠磨机的粉碎工艺而产生的污染。
附图说明
图1示出了实施例1中获得的微粒子样品的来自珠子的污染。横轴表示粉碎处理后的浆料的pH。纵轴表示样品中来自珠子的元素(锆(Zr)、钇(Y)及铝(Al)的总和)的量(ppm/API：重量ppm/药物微粒子)。
图2示出了试验例1中的pH对珠子成分的溶出的影响。横轴表示浸渍时间。纵轴表示样品中来自珠子的元素量(锆(Zr)、钇(Y)及铝(Al))。
图3示出了试验例2中的pH对粉碎效率的影响。横轴表示粉碎处理的时间。纵轴表示粉碎处理后的药物微粒子的粒径(D50)。
图4示出了试验例3中的pH对污染的影响。横轴表示粉碎处理的时间。纵轴表示样品中来自珠子的元素量(锆(Zr)、钇(Y)及铝(Al))。
图5示出了试验例4中的粉碎处理和pH对污染的影响。横轴表示粉碎处理的时间。纵轴表示样品中来自珠子的元素量(锆(Zr)、钇(Y)及铝(Al))。
具体实施方式
在本公开的一个方面中，提供了一种通过使用珠磨机的粉碎工艺来制造微粒子的方法。
本说明书中所使用的术语“微粒子”(本说明书中也称为“微细化粒子”)是指通过使用珠磨机的粉碎技术(本文也称为“粉碎工艺”)获得的平均粒径为1000μm及以下的固体粒子，并且可以具有任何形状，不限于球形。
在本说明书中，粒子的平均粒径由体积基准中值径(D50)表示。本领域技术人员可以使用常规方法测定中值径。
本说明书中所使用的术语“微米粒子”是指平均粒径为微米级的上述微粒子，是指具有例如约1μm～约1000μm、约1μm～约100μm、约1μm～约10μm、约10μm～约1000μm、约100μm～约1000μm、约10μm～约50μm、约50μm～约100μm、约1μm～约50μm、约1μm～约30μm、约1μm～约10μm的范围的平均粒径的微粒子。
本说明书中所使用的术语“纳米粒子”是指平均粒径为纳米级的上述微粒子，是指具有例如约1nm～约1000nm、例如约1nm～约100nm、约1nm～约10nm、约10nm～约1000nm、约100nm～约1000nm、约10nm～约50nm、约50nm～约100nm、约1nm～约50nm、约1nm～约30nm、约1nm～约10nm的范围的平均粒径的微粒子。
本说明书中所使用的术语“粉碎对象”是指通过本公开的粉碎工艺而被微细化的固态物质，通常为该固态物质的粉状颗粒。粉碎前的粉碎对象的粒子大小没有特别限定，只要是能够通过珠磨机微细化为纳米粒子或微米粒子即可。可通过本公开的粉碎工艺微细化的粉碎对象的粒径例如在1μm～100μm、1μm～75μm、1μm～50μm、1μm～25μm、1μm～10μm、1μm～5μm的范围。
本公开的粉碎工艺中所使用的粉碎对象可以是例如，电介质、压电体、磁体等电子元器件材料、磷光体、电池电极材料、颜料、涂料、精制陶瓷原料、磨料、医药品、农药、粉末食品等各种领域中使用的任何固体物质。例如，作为在医药品领域中所使用的粉碎对象可以列举医药品有效成分的医药化合物，并且可以是结晶性的也可以是非结晶性的。由于粉碎对象是被进行湿法粉碎，所以必须是水不溶性或者难溶性的。
在一个实施方式中，本公开的粉碎工艺包括：
a)对包含粉碎对象、珠子及分散介质的混合物进行搅拌的工序；以及
b)对该混合物的pH进行调节的工序。
本公开的粉碎工艺中所使用的珠子没有特别限定，只要是通常用于使用珠磨机的粉碎技术中的即可。
对于珠子的材质及粒径，本领域技术人员可以考虑珠磨机的规格、粉碎对象的特性(例如粒子的硬度、密度及粒径等)、作为目标的粉碎后的微粒子的粒径、浆料的粘度等各种因素来适当地选择。
作为珠磨机所使用的材质，包括但不限于玻璃、氧化铝、锆石(氧化锆-氧化硅基陶瓷)、氧化锆、钢等。特别地，由于氧化锆的硬度高，珠子劣化而混入碎片的情况较少，所以优选作为珠子的材质。
珠子的粒径包括但不限于，例如在0.03mm～1.0mm、0.1mm～1.0mm、0.1mm～0.8mm、0.1mm～0.5mm的范围。
在本公开的粉碎工艺中所使用的分散介质没有特别限定，只要粉碎对象是本质上不溶性的液态介质即可，并且本领域技术人员可以根据粉碎对象的性状适当地选择。可以举出，例如，水，或各种有机溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等醇；丙酮、甲基乙基酮、甲基丙基酮、甲基异丁基酮等酮；异丙醚、乙二醇甲醚等醚；乙二醇、丙二醇单甲醚乙酸酯、乙二醇单乙醚乙酸酯等乙二醇酯；乙酸乙酯等酯，二氯甲烷、三氯乙烷等卤代烃；环己烷等非芳香烃；甲苯等芳香烃；正己烷等直链烃等)。
分散介质的量没有特别限定，只要能够在珠磨机的粉碎工艺期间充分分散粉碎对象、获得适当粘度的浆料即可，本领域技术人员可以根据粉碎对象及分散介质的性状适当地选择。
上述工序a)中混合物的搅拌可以按照使用珠磨机的粉碎技术中的常规程序进行。即，在适当设定的珠磨机的运转条件下，通过珠磨机的搅拌室中的搅拌器对混合物进行搅拌。
上述工序b)中的pH的调节可以在工序a)之后进行，也可以在工序a)之前进行。作为在工序a)之前进行的pH的调节，例如，1)在调节粉碎对象被分散于分散介质中的浆料的pH后，加入珠子，得到上述工序a)的混合物，或2)在分散介质中加入珠子后，调节粉碎对象被分散于分散介质中的为浆料的pH，得到上述工序a)的混合物。pH的调节可以通过添加酸性物质、碱性物质或中性物质，尤其是酸性物质、碱性物质来进行。例如，通过添加酸性、碱性或中性溶液，尤其是酸性、碱性溶液，能够调节pH，溶液可以是缓冲的也可以不是缓冲的。即，通过将上述溶液添加到pH呈酸性的分散介质或pH呈碱性的分散介质中，调节到金属异物减少的pH，从而可以减少金属异物。这里，酸性物质是指具有氢原子、溶于水后发生电离成为氢离子(H+)的化合物，广义上是指将氢离子赋予其他物质的物质。碱性物质是指具有羟基、溶于水后发生电离成为氢氧根离子(OH-)的化合物，广义上是指接受氢离子的物质。作为本公开的pH的调节所使用的溶液包括但不限于例如，乙酸水溶液、盐酸水溶液、柠檬酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化钙水溶液、氨水溶液等。本领域技术人员可以考虑如作为目标的pH、粉碎对象、分散介质、浆料中包含的其他成分的性质等各种因素，适当选择用于pH调节的溶液种类及其pH、浓度及用量。
在使用氧化锆珠子的一个实施方式中，在上述工序b)中，可以将pH调节到6～9的范围，例如6～8.5的范围、6～8的范围、6.5～9的范围、6.5～8.5的范围、6.5～8的范围、7.5～9的范围、7.5～8.5的范围，7.5～8的范围。
本公开的粉碎工艺可以使用市售的珠磨机装置进行实施。所使用的珠磨机装置的规格和类型没有特别限定。珠磨机装置中包括的搅拌器的形状也没有任何限定，可以是例如圆盘式、销式、单转子式等其中任意一种。粉碎室可以是立式或卧式等其中任意一种。此外，珠磨机的运转方式也没有任何限定，可以是例如循环式、通过式、分批式等其中任意一种。
本领域技术人员可以考虑珠磨机的规格(例如，粉碎室的容量)、运转条件、浆料的粘度等各种因素，适当地选择所使用的珠子的量。
本领域技术人员可以根据珠磨机的规格(例如，粉碎室的容量)、运转条件等来适当地选择被投入到珠磨机中的包含粉碎对象、珠子及分散介质的混合物的总量。
一般地，珠子与粉碎室的容量的体积比可适当设定在10～90％的范围，例如可以设定在25～90％、50～90％、60～90％的范围。
珠磨机装置的运转条件，例如搅拌器的转速、磨机冷却温度、停滞时间(处理时间)等，是根据所使用的珠磨机装置的规格、按照常规程序，考虑各种因素(粉碎对象的性质、分散介质的种类、浆料的粘度、磨机中珠子的填充率、珠子的种类、粉碎后获得的微粒子的粒径、粉碎效率等)适当地设定的。
在本公开的粉碎工艺期间，如果必要，可以将添加剂混合到浆料中。例如，为了达到提高粉碎对象在浆料中的分散性、防止凝集或稳定分散状态的目的，可以将分散剂混合到浆料中。
可以考虑粉碎对象及分散介质的性状、珠磨机的规格及运转条件等各种因素适当地选择分散剂，可以举出，例如羧酸盐(脂肪酸盐等)、磺酸盐(直链烷基苯磺酸钠等)、磷酸盐(单烷基磷酸盐等)、硫酸酯盐(十二烷基硫酸钠等)等表面活性剂和羟丙基纤维素(HPC)，羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素(HPMC))，甲基纤维素(MC)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等高分子化合物、尤其是水溶性高分子化合物。优选的是十二烷基硫酸钠和聚乙烯吡咯烷酮。本领域技术人员可以按照常规程序适当地选择分散剂的量。当分散剂为表面活性剂时，其量例如为浆料总量的0.01～10.0重量％、优选为0.05～7.5重量％、更优选为0.1～5.0重量％。此外，当分散剂为高分子化合物时，其量例如为浆料总量的0.1～20.0重量％、优选为0.25～15.0重量％、更优选为0.5～10.0重量％。如果不将这些分散剂混合在分散介质中，则粉碎对象可能不会分散在分散介质中、或者粉碎效率可能降低。另外，当分散剂和/或高分子化合物溶解或悬浮在分散介质中时，有时分散介质中的pH为不能减少金属异物量的pH。在这种情况下，使用pH的调节所使用的溶液，即，乙酸水溶液、盐酸水溶液、柠檬酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化钙水溶液、氨水溶液等来将pH调节至能够减少金属异物的值。
通过本公开的粉碎工艺微细化的粒子，在通过珠磨机中的隔仓板将珠子分离后，作为包含微粒子的浆料从珠磨机排出。隔仓板的规格和类型根据使用的珠磨机而不同，没有特别限定。
从珠磨机排出的浆料可以是包含微粒子的浆料状的原样组合物，也可以按照本领域的常规程序将浆料干燥分离出分散介质后包含微粒子的粉末。
本说明书中所使用的术语“污染”是指在使用珠磨机进行粉碎工艺期间，构成珠磨机部件(例如，搅拌室、搅拌器等)或珠子的材料的成分作为杂质混入。这些杂质是由于粉碎工艺期间发生的珠磨机部件和珠子的磨损产生的。
在一个实施方式中，通过由于本公开的粉碎工艺而产生的污染而混入的杂质的量，相对于获得的微粒子的重量，例如为0.0001ppm及以上且少于50ppm、0.0001ppm及以上且少于40ppm、0.0001ppm及以上且少于30ppm、0.0001ppm及以上且少于20ppm、0.0001ppm及以上且少于10ppm。
在一个实施方式中，由于本公开的粉碎工艺而产生的杂质是来自珠子的成分。
在使用氧化锆珠子作为珠子的一个实施方式中，杂质是氧化锆珠子的一种或多种构成成分(例如，锆、钇及铝)。
在一个实施方式中，由于本公开的粉碎工艺而产生的杂质是来自构成珠磨机的材料的成分，可以举出，例如铁、钼、铬及镍等不锈钢构成元素。
在本公开的另一方面中，提供了通过本公开的方法获得的微粒。
在一个实施方式中，本公开的微粒子为微米粒子。另一个实施方式中，本公开的微粒子为纳米粒子。
在一个实施方式中，本公开的微粒子为包含医药化合物的纳米粒子。
通过本公开的方法获得的微粒子的形式没有特别限定，可以是本公开的粉碎工艺后获得的浆料的原样组合物、可以是将浆料状态的组合物与添加剂混合而制备的制剂、也可以是将获得的浆料干燥粉末化后的组合物。另外，去除珠子等异物，可以用细湿筛过滤处理浆料以去除异物、也可以将浆料离心以分离和去除金属异物(珠子污染物)。
在本公开的另一方面中，提供了包含通过本公开的方法获得的微粒子的组合物或材料。作为这样的组合物或材料，可以举出，例如电介质、压电体、磁体等电子元器件材料、磷光体、电池电极材料、颜料、涂料、精制陶瓷原料、磨料、医药品、农药、粉末食品等。
在本公开的另一方面中，提供了包含通过本公开的方法获得的微粒子的医药组合物。
本公开的医药组合物可以使用通过本公开的方法获得的微粒子，并根据所需剂型适当采用医药制剂领域常用的一些工序(例如制粒、造粒、压片、包衣等)后，作为最终产品获得。
以下实施例将进一步详细说明本公开，并且不应被解释为以任何方式限定其范围。
实施例
实施例1
将苯妥英(静岡カフェイン工業所，SHIZUOKA COFFEIN CO.,LTD.)7.5g(5w/w％)作为药物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-25，BASF日本)4.5g(3w/w％)作为高分子、十二烷基硫酸钠(コグニスジャパン，COGNIS JAPAN LTD.)0.375g(0.25w/w％)作为表面活性剂分散在137.6g精制水中以制备浆料。该浆料的pH为3.88。向该浆料中加入1N的氢氧化钠水溶液以调节pH，制备各种pH(pH6.07、6.68、7.36、8.14、8.96、10.37)的样品。
将每个样品(100g)及珠子(217.3g，填充率70％)装入DYNO-MILL RESEARCH LAB珠磨机(WAB公司制造)，通过珠磨机进行120分钟粉碎处理(圆盘转速：4m/s，品温：20℃，液体速度：45g/分)。用于粉碎处理的珠子是YTZ球(粒径0.5mm，ニッカトー(NIKKATO)公司制造的氧化锆珠子)。这里，填充率是指珠子的真实容积的比例(占总容积的百分比)，下同。
粉碎处理后的是药物粒子直径为1μm以下(D50值)的纳米粒子。粒子直径通过Microtrac UPA 150M(麦奇克拜尔株式会社)测定。
测定条件：
粒子折射率：1.61
Set Zero：60秒
测定时间：60秒
测定次数：2次
形状：非球形
溶剂折射率：1.333
在非金属容器中称取0.5g粉碎处理后的样品，添加内标物(Co)后，加入NMP/HCl/HNO3混合溶液(90:5:5)，通过超声波照射使其溶解，作为样品溶液。该样品使用电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)装置(iCAPQTM，赛默飞世尔公司)测定样品中的相对于药物的珠子成分(锆、钇和铝)的量(重量ppm/API)。
测定条件：
测定元素：Zr(m/z＝90)、Y(m/z＝89)、Al(m/z＝27)
雾化器：同轴雾化器
喷雾室：旋风式
喷雾室温度：恒温3℃左右
喷嘴内径：1.0mm
进样方式：自然吸气
高频功率：1550W
冷却气体流量：14L/min
辅助气体流量：0.8L/min
测定模式：KED
碰撞气体：氦气
添加气体：氧气
蠕动泵转数：20rpm
积分时间：0.1秒
累积次数：3次
结果示于图1。如图1所示，当浆料的pH被调节到6.68～8.14并进行粉碎处理时，由于珠子成分(锆、钇及铝)引起的污染会显著减少。
试验例1：pH对珠子成分的溶出的影响
将苯妥英(静岡カフェイン工業所，SHIZUOKA COFFEIN CO.,LTD.)2.5g(5w/w％)作为药物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-25，BASF日本)1.5g(3w/w％)作为高分子、十二烷基硫酸钠(コグニスジャパン，COGNIS JAPAN LTD.)0.125g(0.25w/w％)作为表面活性剂分散在45.88g精制水中以制备浆料。测定该浆料的pH为3.88。向该浆料(45mL)中加入1N NaOH将pH调节至6.17。
称取YTZ球(0.925g，YTZ-0.5，ニッカトー(NIKKATO)公司制造，直径0.5mm)放入Falcon管中，加入浆料(5mL)，在25℃下静置。作为对照，使用上述浆料(pH3.88)而不调节pH。
浸渍预定时间(1440分钟、2880分钟)后，对上清液取样并使用电感耦合等离子体质谱装置(iCAPQTM，赛默飞世尔公司)以与实施例1中所述的相同方法测定锆、钇及铝的量(重量ppm/API)。
结果示于图2。如图2所示，通过浆料的pH的调节，减少了珠子成分的溶出。
试验例2：pH对粉碎效率的影响
将试验例1中制备的浆料(pH3.88)用1N氢氧化钠水溶液调节pH，制备出各种pH(pH6.68、7.36及8.14)的浆料。作为对照，不调节pH直接使用在试验例1中制备的浆料(pH3.88)。
将每种浆料(100g)及珠子(217.3g，填充率70％)装入DYNO-MILL RESEARCH LAB珠磨机(WAB公司制造)，通过珠磨机进行粉碎处理。用于粉碎处理的珠子是YTZ球(粒径0.5mm，ニッカトー(NIKKATO)公司制造的氧化锆珠子)。
在粉碎处理期间的预定时间点进行取样，以与实施例1中所述的相同方法测定样品中的药物粒子的粒子直径，并计算D50值。结果示于图3。
如图3所示，确定pH对粉碎效率无显著影响。
试验例3：pH对污染的影响
将试验例2中制备的各种pH的浆料(pH3.88、6.68、7.36及8.14)分别如试验例2中所述通过珠磨机进行粉碎处理，在粉碎处理期间的预定时间点进行取样。如实施例1中所述溶解处理每个样品，并使用电感耦合等离子体质谱装置测定样品中的锆、钇及铝的量。结果示于图4。
如图4所示，当浆料的pH被调节至6.68～8.14并进行粉碎处理时，由各珠子成分(锆、钇、铝)引起的污染均减少了。
试验例4：
将100g在试验例2中制备的浆料(pH3.88及pH7.36)与217.3g(填充率70％)YTZ球(ニッカトー(NIKKATO)公司制造的氧化锆珠子)装入DYNO-MILL RESEARCH LAB珠磨机(WAB公司制造)，通过珠磨机进行粉碎处理(圆盘转速4m/s)，或不进行粉碎处理(圆盘转速0m/s)直接静置。
在通过珠磨机的粉碎处理期间，在预定时间点进行取样，对粉碎处理后的样品按实施例1所述进行溶解处理，使用电感耦合等离子体质谱装置测定样品中的锆、钇及铝的量。结果示于图5。
如图5所示，当进行粉碎处理(圆盘转速4m/s)时，由珠子成分引起的污染增加。这被认为是由于伴随着粉碎处理的粉碎介质(珠子)的磨损所致。此外，当浆料的pH被调节(pH7.36)时，由于粉碎处产生的污染减少。

Claims (19)

1.一种粉碎对象的微粒子的制造方法，其为通过使用珠磨机的粉碎工艺来制造微粒子的方法，所述制造方法包括：
a) 在珠磨机中对包含粉碎对象、珠子及分散介质的混合物进行搅拌的工序；以及
b) 将该混合物的pH调节至6.5~8.5的工序，
其中，所述粉碎对象为医药化合物，与pH调节前相比，由于所述粉碎工艺而产生的杂质减少，
其中，所述杂质来自珠子和/或珠磨机。
2.根据权利要求1所述的粉碎对象的微粒子的制造方法，其中，所述分散介质包含选自由直链烷基苯磺酸钠盐、单烷基磷酸盐、十二烷基硫酸钠、纤维素类高分子及乙烯类高分子组成的组中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的粉碎对象的微粒子的制造方法，其中，所述分散介质包含聚乙烯吡咯烷酮。
4.根据权利要求1所述的粉碎对象的微粒子的制造方法，其中，所述分散介质包含十二烷基硫酸钠。
5.根据权利要求1所述的粉碎对象的微粒子的制造方法，其中，所述分散介质包含聚乙烯吡咯烷酮及十二烷基硫酸钠。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的粉碎对象的微粒子的制造方法，其中，所述b）中的对pH进行调节的工序是通过添加酸性物质或碱性物质来对pH进行调节的工序。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的粉碎对象的微粒子的制造方法，其中，相对于所述粉碎对象的重量，所述杂质的量少于50 ppm。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的粉碎对象的微粒子的制造方法，其中，所述珠子为氧化锆珠子。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的粉碎对象的微粒子的制造方法，其中，所述珠子包含锆、钇及铝。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的粉碎对象的微粒子的制造方法，其中，所述杂质为选自由锆、钇及铝组成的组中的一种或多种。
11.一种粉碎对象的微粒子的制造方法，其为通过使用珠磨机的粉碎工艺来制造微粒子的方法，所述制造方法包括将粉碎对象、珠子及分散介质混合并对pH为6.5～8.5的混合物进行搅拌，其中，相对于所述粉碎对象的重量，杂质的量少于50 ppm，其中，所述杂质来自珠子和/或珠磨机。
12.根据权利要求1或11所述的粉碎对象的微粒子的制造方法，其中，所述微粒子为微米粒子。
13.根据权利要求1或11所述的粉碎对象的微粒子的制造方法，其中，所述微粒子为纳米粒子。
14.一种微粒子，其通过根据权利要求1至11中任一项所述的制造方法获得。
15.根据权利要求14所述的微粒子，其为微米粒子。
16.根据权利要求14所述的微粒子，其为纳米粒子。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的微粒子，其中，选自由锆、钇及铝组成的组的一种或多种的杂质的量为0.0001 ppm及以上且少于50 ppm。
18.一种医药组合物，其包含根据权利要求14至17中任一项所述微粒子。
19.一种减少由于使用珠磨机的粉碎工艺而产生的杂质的方法，所述方法包括：
a) 对包含粉碎对象、珠子及分散介质的混合物进行搅拌的工序；以及
b) 将该混合物的pH调节至6.5~8.5的工序
其中，所述粉碎对象为医药化合物，
其中，所述杂质来自珠子和/或珠磨机。
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