PT760653E - Metodo de moagem de substancias farmaceuticas - Google Patents

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Description

-i- (Μη DESCRIÇÃO "MÉTODO DE MOAGEM DE SUBSTÂNCIAS FARMACÊUTICAS"
Diversos meios de moagem, feitos por exemplo de aço inoxidável silicato de zircónio, óxido de zircónio, e vidro, normalmente com a forma de pérolas esféricas, são correntemente utilizados em vários moinhos, incluindo moinhos que incorporam meios de moagem, para a moagem de materiais. Até à data, têm sido feitos esforços para controlar a dimensão e a gama de dimensões de partículas dos medicamentos em composição farmacêuticas, através de uma variedade de métodos, incluindo várias técnicas de moagem, tais como moagem por jacto de ar e moagem húmida. Contudo, verifica-se uma tendência da arte farmacêutica contra as técnicas de moagem, particularmente moagem húmida, devido às questões relacionadas com a contaminação. Por exemplo, na preparação de farmacêuticos para aplicações orais e parentéricas, é desejável que a contaminação total, por exemplo, de metais pesados, seja inferior a cerca de 10 partes por milhão. A necessidade de controlar e minimizar a contaminação é particularmente crítica para a moagem de produtos parentéricos, devido aos problemas de segurança potenciais associados à injecção de contaminantes.
Liversidge et al., Patente Norte Americana N° 5.145.6B4, e o Pedido de Patente Europeia 498.492, descreve partículas dispersíveis que consistem num medicamento ou num agente de contraste de raios-x que possui um modificador de superfície adsorvido na sua superfície numa quantidade suficiente para manter uma dimensão média de partículas eficaz inferior a cerca de 400 nm. As partículas são preparadas por dispersão de um medicamento ou agente de formação de imagem num meio de dispersão líquido e moagem húmida -2- Ιλ^ι na presença de meios de moagem rígidos.
Bruno et al, Pedido de Patente Norte Americana com o N° de Série 07/981.639 depositado em 25 de Novembro de 1992 de propriedade comum entitulado Método de Moagem de Substâncias Farmacêuticas, divulga meios de moagem poliméricos para a moagem fina de composições farmacêuticas. Bruno et al refere que os meios de moagem podem estar dentro da gama de dimensões de 0,1-3 mm (100-3000 pm (mícrons)). Os meios de moagem exemplificados especificamente nos exemplos de trabalho possuem uma dimensão de partículas média dentro da gama de 0,3-0,6 mm (300-600 pm (mícrons)).
Na colocação em prática dos métodos descritos por Liversidge et al e Bruno et al, obtiveram-se em algumas ocasiões dispersões que compreendem agentes terapêuticos e de diagnóstico com dimensões de partículas tão pequenas como cerca de 100 nm. Contudo, em muitas aplicações, por exemplo, quando se deseja uma ainda maior biodisponibilidade e/ou objectividade em relação a um determinado tecido, é altamente vantajoso para produzir dispersões isentas de contaminação indesejável com dimensões de partícula inferiores a 100 nm.
SUMÁRIO DO INVENTO
Descobrimos que as partículas extremamente finas, por exemplo de uma dimensão inferior a 100 nanómetros, de agentes terapêuticos e de diagnóstico isentas de contaminação inaceitável, podem ser preparadas por moagem na presença de meios de moagem com uma dimensão de partículas inferior a cerca de 100 pm (mícrons).
Mais concretamente, de acordo com este invento, proporciona-se um método de preparação de partículas de um agente terapêutico ou de diagnóstico que compreende a moagem do referido agente na presença de um -3- ÍM, ^ <>—7 meio de moagem rígido com uma dimensão média de partículas inferior a 100 pm (mícrons) e a separação subsequente das referidas partículas do referido meio de moagem, em que as partículas de agente terapêutico ou de diagnóstico produzidas pelo processo de moagem possuem um tamanho médio de partículas inferior a 500 nm, e em que a composição de agente de moagem está isenta de contaminação inaceitável causada por deterioração do meio de moagem. É uma característica vantajosa particular deste invento que seja proporcionado um método de preparação de partículas extremamente finas de agentes terapêuticos e de diagnóstico isentos de contaminação inaceitável e/ou descoloração.
Ainda uma outra característica vantajosa deste invento é a de que é propocionado um método de moagem fina de agentes terapêuticos e de diagnóstico, cujo método produz menos calor e reduz os problemas potenciais relacionados com o calor, tais como a instabilidade química e a contaminação. É uma outra característica vantajosa deste invento que seja proporcionado um método de moagem fina de medicamentos e de agente de formação de imagens que permita efectuar um melhor controlo do pH.
Outras características vantajosas tomar-se-ão evidentes a partir da seguinte Descrição dos Modelos de Realização Preferidos.
DESCRIÇÃO DOS MODELOS DE REALIZAÇÃO PREFERIDOS O presente invento é baseado parcialmente na descoberta inesperada que os agentes terapêuticos e de diagnóstico podem ser preparados na forma de partículas extremamente finas isentas de contaminação inaceitável, por moagem na presença de meios de moagem extremamente finos. Embora este -4- -4-
<~~2AÀ6>n^ invento seja aqui descrito em ligação com as suas utilizações preferidas, i.e em relação aos agentes terapêuticos para utilização em composições farmacêuticas e agentes de diagnóstico para utilização em composições de diagnóstico medicinais, acredita-se que é também útil para outras aplicações, tais como moagem de partículas para composições cosméticas, em que dimensões de partículas extremamente finas são desejadas e a contaminação pode ser uma preocupação.
De acordo com um método deste invento, um agente terapêutico ou de diagnóstico é preparado na forma de partículas submicrométricas por moagem do agente na presença de um meio de moagem com uma dimensão média de partículas inferior a 100 pm, de preferência inferior a 75 pm (mícrons).
De acordo com um modelo de realização preferido, o meio de moagem pode compreender partículas, de preferência de forma esférica, por exemplo esferas, feitas de uma resina polimérica. Contudo, espera-se que meios de moagem com outras formas não esféricas sejam úteis para prática do presente invento.
De uma maneira geral, as resinas poliméricas adequadas para utilização no presente invento são inertes química e fisicamente, são praticamente isentas de metais, solvente e monómeros, e são de dureza suficiente e fragilidade tal que se evite que sejam partidas ou esmagadas durante a moagem. As resinas poliméricas adequadas compreendem polistirenos de ligações cruzadas, tais como polistireno de ligações cruzadas com divinilbenzeno, copolímeros de estireno, poliacrilatos tais como metacrilato de polimetilo, policarbonatos, poliacetais, tais como Delrin™, polímeros e copolímeros de cloreto de vinilo, poliuretanos, poliamidas, poli(fluoroetilenos), por exemplo teflon™, e outros fluropolímeros, polietilenos de alta densidade, polipropilenos, éteres e ésteres de celulose tais -5- como acetato de celulose, poliidroximetacrilato, acrilato de poliidroxietilo polímeros contendo silicone tais como polisiloxanos, etc. O polímero pode ser biodegradável. Polímeros biodegradáveis exemplificativos incluem copolímeros de poli(lactidos), poli(glicolido) de lactidos e de glicolido, polianidridos, poli(metacrilato de hidroxietilo), poli(carbonatos de imino), ésteres de poli (N-acilhidroxiprolina), ésteres de poli(N-palmitoil hidroxiprolina), copolímeros de acetato de etileno-vinilo, poli(ortoésteres), poli(caprolactonas), e poli(fosfazenos). No caso de polímeros biodegradáveis, a contaminação do meio pode metabolizar vantajosamente in vivo produtos biologicamente aceitáveis que podem ser eliminados do corpo. A resina polimérica pode apresentar uma densidade que varia entre λ 0,8 e 3,0 g/cm . Resinas de densidade superior são preferidas, dado que se acredita que elas proporcionam uma redução da dimensão das partículas mais eficiente.
Por outro lado, os Requerentes acreditam que o invento pode ser posto em prática em conjunto com vários meios de moagem inorgânicos preparados com as dimensões de partículas apropriadas. Estes meios incluem óxido de zircónio, tal como ZrO a 95% estabilizado com magnésio, silicato de zircónio, vidro, aço inoxidável, titânia, alumina, e ZrO a 95% estabilizado com ítrio. A dimensão do meio pode variar até 100 pm (mícrons). Para moagem fina, as partículas de preferência são inferiores a 75 pm (mícrons), com maior preferência inferiores a 50 pm (mícrons) e, com mais preferência inferiores a 25 pm (mícrons), em dimensão. Obteve-se uma excelente redução da dimensão das partículas com um meio com uma dimensão de partículas de cerca de 5 pm (mícrons).
-6- ί«, ^ Ο processo de moagem pode ser um processo seco, por exemplo um processo seco de moagem por rolos, ou um processo húmido, i.e. moagem-húmida. De acordo com modelos de realização preferidos, este invento é posto em prática segundo o processo de moagem húmida descrito na Patente Norte Americana N° 5.145.684 e no Pedido de Patente Europeia 498.482. Assim, o processo de moagem húmida pode ser colocado em prática em conjunto com um meio de dispersão líquido e com um modificador de superfície, tal como o descrito nestas publicações. Os meios de dispersão líquidos incluem água, soluções aquosas salinas, etanol, butanol, hexano e glicol. O modificador de superfície pode ser seleccionado entre os excipientes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos, tais como os descritos na Patente Norte Americana N° 5.145.684 e podem estar presentes numa quantidade de 0,1-90%, de preferência 1-80% em peso com base no peso total das partículas secas.
De acordo com modelos de realização preferidos, o agente terapêutico ou de diagnóstico pode ser preparado com a dimensão de partículas submicrométrica ou nanoparticulada, por exemplo inferior a 500 nm. Os requerentes demonstraram que as partículas podem ser preparadas com uma dimensão média de partícula inferior a 300 nm. Em determinados modelos de realização, prepararam-se partículas com uma dimensão média de partícula inferior a 100 nm, de acordo com o presente invento. Foi particularmente surpreendente e inesperado que tais partículas finas pudessem ser preparadas isentas de contaminação inaceitável. A moagem pode ter lugar em qualquer moinho adequado. Moinhos adequados podem ser um moinho por jacto de ar, moinho de rolos, moinho de bolas, moinho de desgaste, moinho vibrador, moinho planetário, moinho de areia e moinho de pérolas. Um moinho com um meio de alta energia é especialmente -7-
preferido, quando o meio de moagem é uma resina polimérica. O moinho pode conter um veio rotativo. O presente invento pode também ser colocado em prática em conjunto com dispersantes de alta velocidade, tais como um dispersante de Cowles, misturadores de rotor-estator, ou outros misturadores convencionais que podem fornecer uma velocidade de fluído elevada e elevadas forças de corte.
As proporções preferidas para o meio de moagem, o agente terapêutico e/ou de diagnóstico, o meio de dispersão líquido facultativo, e o modificador de superfície presente no recipiente de moagem podem variar dentro de limites amplos e dependem, por exemplo, do medicamento particular ou do agente de formação de imagens seleccionado, da dimensão e densidade do meio de moagem, do tipo de moinho seleccionado, etc. O processo pode ser levado de forma contínua, semi-contínua ou descontínua. Em moinhos com meios de energia elevada, pode ser desejável encher 70-90% do volume da câmara de moagem com o meio de moagem. Por outro lado, nos moinhos de rolos, é frequentemente desejável deixar o recipiente de moagem cheio até metade com ar, sendo o volume remanescente preenchido pelo meio de moagem e pelo meio de dispersão líquido, se presente. Isto permite um efeito de cascata dentro do recipiente sobre os rolos, o que permite uma moagem eficiente. Contudo, quando a formação de espuma é um problema durante a moagem húmida, o recipiente pode ser completamente cheio com o meio de dispersão líquido. O tempo de atrito pode variar amplamente e depende em primeiro lugar do agente terapêutico ou de diagnóstico particular, dos elementos mecânicos e das condições de residência seleccionadas, do tamanho de partícula inicial e final desejado, etc. Para os moinhos de rolos, podem ser necessários tempos de tratamento desde vários dias até semanas. Por outro lado, tempos de residência de menos do que 8 horas são geralmente necessários quando se -δ- ÍAM, ^ utilizam moinhos de dispersantes e/ou meios de elevada energia.
Depois do atrito estar concluído, o meio de moagem é separado do produto em partículas moído (na forma de dispersão seca ou líquida) por utilização de técnicas de separação convencionais, tais como filtração, e crivagem através de um crivo de rede. O invento pode ser colocado em prática com uma variedade de agentes terapêuticos e de diagnóstico. No caso de moagem seca, as substâncias de medicamentos e os agentes de formação de imagens devem ser capazes de ser formados em partículas sólidas. No caso de moagem húmida, as substâncias de medicamentos e os agentes de formação de imagens devem ser fracamente solúveis e dispersíveis em pelo menos um meio líquido. Por “pobremente solúvel”, pretende-se significar que o agente terapêutico ou de diagnóstico tem uma solubilidade no meio de dispersão líquido, por exemplo água, de menos do que 10 mg/ml, e de preferência de menos do que 1 mg/ml. O meio de dispersão líquido preferido é a água. Adicionalmente, o invento pode ser posto em prática com outros meios líquidos. Os agentes terapêuticos e de diagnóstico são de preferência materiais orgânicos e cristalinos.
Os agentes terapêuticos adequados e as classes de agentes terapêuticos são descritos na Patente Norte Americana N° 5.145.684 e incluem Danazol, 5α, 17 a,-1 ’-(metilsulfonil)-1 ’H-pregn-20-ino[3,2-c]-pirazol-17-ole, camptotecina, piposulfam, piposulfan, naproxen e fenitoina. Outras substâncias de medicamentos adequadas incluem os NSAIDs descritos no Pedido de PCT Internacional PCT/US93/05082 publicado em 23 de Dezembro de 1993 e os agentes anticâncro descritos no Pedido de Patente Europeia 577.215 publicado em 5 de Janeiro de 1993. -9-
Os agentes de diagnóstico adequados incluem derivados de ácidos aromáticos iodados tais como etil-3,5-bisacetoamido-2,4,6-triiodobenzoato (WIN 8883), acetato de (3,5-bis(acetilamino)-2,4,6-triodobenzoiloxi) de etilo (WIN 12901), etil-2-(bis(acetilamino)-2,4-6-triiodobenzoiloxi)butirato (WIN 16318), 6-etoxi-6-oxohexil-3,5-bis(acetilamino)-2,4,6-triiodobenzoato (WIN 67722).
Outros agentes de formação de imagens adequados são descritos na Patente Norte Americana N° 5.260.478, Patente Norte Americana N° 5.264.610 e no Pedido de Patente Europeia 498.482.
Os seguintes exemplos ilustram complementarmente o presente invento.
Exemplo 1: Efeito da Dimensão do Meio de Moagem sobre a Dispersão do Danazol
Preparou-se uma dispersão de pré-mistura de Danazol por combinação de Danazol a 30% em peso (pó com uma dimensão média de 2-10 pm), pirrolidona de polivinilo a 10% (PVP) com um peso molecular médio de 15.000, e água. As pérolas de polistireno de ligações cruzadas com benzeno de divinilo (20% de estireno, 80% de divinilbenzeno) foram preparadas por técnicas de polimerização convencional com diâmetros médios de 5, 25, 50, 200 e 450 mícrons. As pérolas de 450 pm foram adicionadas à câmara de moagem (300 ml, aço inoxidável do grau 316) de um Moinho-Dyno (Modelo KDL-Especial, fabricado pela Chicago Boiler). Uma dispersão de controlo foi preparada por moagem da dispersão pré-misturada durante 120 minutos de tempo de residência. Após moagem, a dispersão de controlo foi diluída com água para uma concentração final de 5% de Danazol, 1,5% de PVP e foi depois moída num moinho de atrito de alta energia por utilização do meio de polistireno de várias dimensões durante 60 minutos (tempo de recirculação). A dispersão foi separada do meio por filtração a 5 pm, e a dimensão de partículas, medida por ffaccionamento hidrodinâmico capilar (CHDF), foi a seguinte: - 10-
Dimensão do Meio (μηι) (mícrons)
Controlo 450 (comparativo 200 (comparativo) 50 25
Dimensão Média Ponderada das Partículas de Danazol (nm) 149 105 86 80 92 (floculação possível)
Estes resultados indicam que as partículas com uma dimensão média inferior a 10 nm podem ser preparadas de acordo com este invento.
Exemplo 2: Moagem com um Meio de Dimensão de 5 Mícrons
De acordo com uma experiência subsequente, o meio de polistireno de 5 μηι (mícron) descrito anteriormente foi utilizado sob condições de moagem similares às descritas anteriormente. A dimensão de partículas da dispersão resultante foi de 105 nm. Foi totalmente inesperado que se tenha obtido uma fragmentação excelente com um meio polimérico microscópico tão fino. Na solução aquosa, o meio de 5 μηι (mícron) parece ser, à vista desarmada, uma solução leitosa.
Exemplo 3: Processo de Moagem Contínua por Utilização de um Meio Polimérico Fino num Moionho-Dvno de 0.3 Litros
Uma dispersão pré-misturada foi formada por combinação do pó Danazol micronizado (dimensão média de 2-10 μηι) com uma solução de PVP aquosa (PM médio = 15.000) a uma relação de 5,0% de Danazol, 1,5% de PVP e 93,5% de água. Combinaram-se 292 gramas desta dispersão pré-misturada com 379,6 gramas de polistireno de ligações cruzadas com um meio de moagem de divinil benzeno (20:80 p/p), dimensão nominal de 50 pm (mícron). Esta mistura - 11 - combinada foi recirculada através de um Moínho-Dyno de 0,3 litros a 3200 rpm (100 cm3/min) durante 60 minutos (tempo de residência). Após moagem, o meio foi separado por utilização de um filtro de 10 pm. Após moagem, a dimensão de partículas foi medida por CHDF. A distribuição da dimensão de partículas mostrou uma dimensão de partículas média ponderada de 35 nm.
Lisboa, 30 de Novembro de 2000
Agente Oficial da Propriedade Industria} RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (13)

  1. - 1 - (Μη REIVINDICAÇÕES 1. Método para a preparação de partículas de um agente terapêutico ou de diagnóstico que compreende a moagem do referido agente na presença de um meio de moagem rígido com um tamanho de partículas médio inferior a 100 pm (mícrons) e a subsquente separação das referidas partículas do referido meio, em que as partículas do agente terapêutico ou de diagnóstico produzidas pelo processo de moagem possuem um tamanho de partículas médio inferior a 500 nm, e em que a composição do agente moída está isenta de contaminação inaceitável provocada pela deterioração do meio.
  2. 2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que as partículas do agente terapêutico ou de diagnóstico produzidas pelo processo de moagem possuem um tamanho médio de partícula inferior a 100 nm.
  3. 3. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o referido método é um processo de moagem húmida.
  4. 4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o referido agente terapêutico é o Danazol.
  5. 5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o referido meio possui uma dimensão média de partícula inferior a 75 pm (mícrons).
  6. 6. Método de acordo com a reivindicação 5, em que o referido meio possui uma dimensão média de partículas inferior a 50 pm (mícrons). -2-
  7. 7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que o referido meio possui uma dimensão média de partículas inferior a 25 pm (mícrons).
  8. 8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que o referido meio possui uma dimensão média de partículas inferior a 5 pm (mícrons).
  9. 9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o meio de moagem rígido é uma resina polimérica.
  10. 10. Método de acordo com a reivindicação 9, em que a referida resina polimérica é um polistireno de ligações cruzadas com o divinilbenzeno.
  11. 11. Método de acordo com a reivindicação 9, em que a referida resina polimérica é polimetilmetacrilato.
  12. 12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a referida moagem tem lugar numa máquina seleccionada dentro do grupo que compreende um dispersor de elevado corte, um misturador de rotor-estator e um moinho.
  13. 13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o referido moinho é seleccionado dentro do grupo que compreende um moinho de jacto de ar, um moinho de rolos, um moinho de bolas, um moinho de atrito, um moinho vibrador, um moinho planetário, um moinho de areia e um moinho de pérolas. Lisboa, 30 de Novembro de 2000
    Agente Oficial da Propriedade Industriá RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA
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