FI108399B - Menetelmõ farmaseuttisten aineiden partikkelien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmõ farmaseuttisten aineiden partikkelien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI108399B
FI108399B FI934320A FI934320A FI108399B FI 108399 B FI108399 B FI 108399B FI 934320 A FI934320 A FI 934320A FI 934320 A FI934320 A FI 934320A FI 108399 B FI108399 B FI 108399B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
mill
particles
polymeric resin
particle size
process according
Prior art date
Application number
FI934320A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI934320A (fi
FI934320A0 (fi
Inventor
Joseph A Bruno
Brian D Doty
Evan Gustow
Kathleen J Illig
Natarajan Rajagopalan
Pramod P Sarpotdar
Original Assignee
Nanosystems Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanosystems Llc filed Critical Nanosystems Llc
Publication of FI934320A0 publication Critical patent/FI934320A0/fi
Publication of FI934320A publication Critical patent/FI934320A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI108399B publication Critical patent/FI108399B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/02—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of powders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03C—PHOTOSENSITIVE MATERIALS FOR PHOTOGRAPHIC PURPOSES; PHOTOGRAPHIC PROCESSES, e.g. CINE, X-RAY, COLOUR, STEREO-PHOTOGRAPHIC PROCESSES; AUXILIARY PROCESSES IN PHOTOGRAPHY
    • G03C1/00—Photosensitive materials
    • G03C1/005—Silver halide emulsions; Preparation thereof; Physical treatment thereof; Incorporation of additives therein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y10S977/775—Nanosized powder or flake, e.g. nanosized catalyst
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
    • Y10S977/90—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure having step or means utilizing mechanical or thermal property, e.g. pressure, heat
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/927—Diagnostic contrast agent
    • Y10S977/928—X-ray agent

Description

108399
Menetelmä farmaseuttisten aineiden partikkelien valmistamiseksi t Tämä keksintö kohdistuu menetelmiin diagnostisen 5 kuvausaineen ja lääkeaineen partikelien valmistamiseksi.
Koska partikkelin liukenemisnopeus voi kasvaa pinnan alan kasvaessa, eli partikkelikoon pienentyessä, on suoritettu yrityksiä lääkepartikkelien koon ja kokovälin kontrolloimiseksi farmaseuttisissa koostumuksissa erilai-10 silla menetelmillä käsittäen erilaiset jauhamisrnenetelmät, sellaiset kuten paineilmajauhaminen ja märkäjauhaminen. Farmasian alalla ollaan kuitenkin taipuvaisia epäluuloisuuteen jauhamismenetelmiä kohtaan, erityisesti märkäjauhamista, johtuen kontaminoitumiseen liittyvistä huolista. 15 Esimerkiksi farmaseuttisten aineiden valmistuksessa oraalisia ja parenteraalisia käyttötarkoituksia varten on toivottavaa, että kokonaiskontaminaatio, esim. raskasmetallien, on alle noin 10 ppm. Tarve kontrolloida ja minimoida kontaminaatio on erityisen kriittistä parenteraalisten 20 tuotteiden jauhamisessa johtuen mahdollisista turvallisuusongelmista, jotka liittyvät kontaminaattien injektoimiseen.
Erilaisia jauhinmateriaaleja, sellaisia kuten ruostumaton teräs, sirkoniumsilikaatti, sirkoniumoksidi, lasi 25 ja muut samankaltaiset, tyypillisesti pallomaisten helmien muodossa, käytetään tavallisesti erilaisissa myllyissä, käsittäen keskisuuret myllyt, materiaalien jauhamiseksi. Ruostumattomasta teräksestä olevien materiaalien käyttö voi kuitenkin johtaa rauta-, kromi- ja/tai nikkelikonta-30 minaatioon jauhetussa tuotteessa, mihin liittyy tuotteen • haalistuminen. Materiaalit, jotka on valmistettu tavan- • - « omaisista aineista, sellaisista kuten sirkoniumsilikaa-teista ja sirkoniumoksideista, sisältävät usein sirkoniu-mia, silikonia, bariumia, lyijyä, hafniumia, yttriumia, 35 toriumia ja uraania, joista kaikki voivat joutua tuotteeseen jauhamisen aikana johtaen mahdollisiin turvallisuusongelmiin. Lasimateriaalit voivat sisältää erilaisia alka-lioksideja, jotka ovat ei-hyväksytty kontaminaatiolähde.
2 108399
Lisäksi helpoimmin kaupallisesti saatavilla olevat lasimateriaalit hienojauhamiseen ovat natronkalkkityyppisiä, joka ei sovellu hyvin pH-herkkien tuotteiden jauhamiseen, johtuen korkeasta alkaalisuudesta, joka saattaa olla tu-5 loksena jauhamisen aikana.
Liversidge et ai. US-patenttijulkaisussa nro 5 145 684 ja julkisessa EP-patenttihakemusjulkaisussa 0 498 492 kuvaavat dispergoituvia partikkeleita, jotka muodostuvat lääkeaineesta, joka voi olla röntgenkontrasti-10 aine, jonka pinnalle on adsorboitunut riittävä määrä pinnan modifioijaa ylläpitämään tehokas keskimääräinen partikkelikoko, joka on pienempi kuin noin 400 nm. Partikkelit valmistetaan dispergoimalla lääkeaine nestemäiseen dispersioväliaineeseen ja märkäjauhamalla kovan jauhinma-15 teriaalin läsnäollessa. Tämän menetelmän mukaisesti on valmistettu partikkeleita, jotka ovat vapaita ei-hyväksyt-tävästä kontaminaatiosta.
Tästä huolimatta halutaan yhä pienempiä kontaminaa-tiotasoja. Tämä on erityisesti laita, kun 1) lääkeaine, 20 joka voi olla kuvausaine, on määrä jauhaa korkeaenergises-sä myllyssä, jossa kontaminoituminen on erityisen ongelmallista ja/tai 2) lääkeaine on tarkoitettu parenteraalis-ta käyttöä varten, missä tapauksessa riskit, jotka liittyvät kontaminoituneeseen tuotteeseen, voivat olla erityisen 25 vakavia.
Olemme keksineet, että lääkeaineen hienoja partikkeleita voidaan valmistaa pienentyneellä kontaminaatiolla jauhamalla sellaisten jauhinmateriaalien läsnä ollessa, jotka sisältävät polymeeristä hartsia.
30 Tässä käytettynä sekä koko selitysosassa termi "lääkeaine" sisältää piirissään orgaanisen diagnostisen • ·« ’ aineen terapeuttisen aineen lisäksi.
Erityisemmin tämän keksinnön mukaisesti tarjotaan menetelmä lääkeainepartikkelien, kuten edellä on määritel-35 ty, valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää lääkeaineen 3 108399 jauhamisen sellaisten jauhinmateriaalien läsnä ollessa, jotka sisältävät polymeeristä hartsia. Materiaalit voivat sisältää partikkeleita, jotka muodostuvat pääasiallisesti polymeerisestä hartsista. Vaihtoehtoisesti materiaalit 5 voivat sisältää partikkeleita, jotka käsittävät ytimen, joka edullisesti on tavanomainen väliainemateriaali, jonka päälle on kiinnittynyt polymeerisen hartsin muodostama päällyste.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle diagnostisen ku-10 vausaineen partikkelien valmistamiseksi on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 1 esitetään. Keksinnön mukaiselle menetelmälle lääkeaineen partikkelien valmistamiseksi on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 9 esitetään.
15 Tämän keksinnön erityisen edullinen piirre on, että tarjotaan menetelmä lääkeaineen hienojen partikkelien, kuten edellä on määritelty, valmistamiseksi, jotka ovat vähemmän kontaminoituneita ja/tai haalistuneita.
Edelleen eräs tämän keksinnön edullinen piirre on, 20 että tarjotaan menetelmä lääkeaineen, kuten edellä on määritelty, hienojauhamiseksi, missä menetelmässä kehittyy vähemmän lämpöä ja mahdolliset lämpöön liittyvät ongelmat, sellaiset kuten kemiallinen epästabiliteetti ja kontaminaatio , vähenevät.
25 Tämän keksinnön eräs edullinen piirre on, että tar- jotaan menetelmä lääkeaineen, kuten edellä on määritelty, hienojauhamiseksi, joka mahdollistaa paremman pH:n kontrolloimisen.
Muut edulliset piirteet tulevat ilmeisiksi viittaa-30 maila seuraavaan edullisten suoritusmuotojen kuvaukseen.
Tämä keksintö perustuu osittain odottamattomaan keksintöön, että lääkeaineita, jotka voivat käsittää kont-rastikuvausaineita, voidaan valmistaa erittäin hienoina partikkeleina pienentyneillä kontaminaatiotasoilla jauha-35 maila sellaisten jauhinmateriaalien läsnä ollessa, jotka sisältävät polymeeristä hartsia. Vaikka tämä keksintö kuvataan tässä sen edullisten käyttömuotojen yhteydessä, eli farmaseuttisissa koostumuksissa käytettävien lääkeaineiden 108399 4 ja röntgenkontrastiainekoostumuksissa käytettävien kuvaus-aineiden suhteen, sen uskotaan myös olevan käyttökelpoinen muissa käyttötarkoituksissa, sellaisissa kuten jauhettaessa partikkeleita kosmeettisia ja valokuvauskoostumuksia 5 varten, joissa kontaminaatio voi olla huolenaihe.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä valmistetaan lääkeaine partikkeleita jauhamalla lääkeaine polymeeristä hartsia sisältävien jauhinmateriaalien läsnä ollessa .
10 Jauhinmateriaalit voivat sisältää partikkeleita, edullisesti pääasiallisesti muodoltaan pallomaisia, esim. helmiä, jotka muodostuvat olennaisesti polymeerisestä hartsista. Vaihtoehtoisesti jauhinmateriaalit voivat käsittää partikkeleita, jotka sisältävät ytimen, jonka pääl-15 le on kiinnittynyt päällyste polymeerisestä hartsista.
Yleisesti tässä käytettäväksi sopivat polymeeriset hartsit ovat kemiallisesti ja fysikaalisesti inerttejä, pääasiallisesti vapaita metalleista, liuottimesta ja mono-meereistä ja ne ovat riittävän kovia ja hauraita, mikä 20 mahdollistaa, että ne välttyvät lohkeamiselta tai murs-kaantumiselta jauhamisen aikana. Sopivat polymeeriset hartsit käsittävät ristisidotut polystyreenit, sellaiset kuten polystyreeni, joka on ristisitoutunut divinyylibent-seenin kanssa, styreenikopolymeerit, polykarbonaatit, po-25 lyasetaalit, sellaiset kuten Delrin™, vinyylikloridipoly- meerit ja -kopolymeerit, polyuretaanit, polyamidit, poly-(tetrafluorietyleenit), esim. Teflon™ ja muut fluoripoly-meerit, korkeatiheyksiset polyetyleenit, polypropyleenit, selluloosaeetterit ja -esterit, sellaiset kuten selluloo-30 sa-asetaatti, polyhydroksimetakrylaatti, polyhydroksietyy- ^ : liakrylaatti, silikonia sisältävät polymeerit, sellaiset kuten polysiloksaanit ja muut samanlaiset. Polymeeri voi olla biohajoava. Esimerkit biohajoavista polymeereistä käsittävät poly(laktidit), laktidien ja glykolidin poly-35 (glykolidi)-kopolymeerit, polyanhydridit, poly(hydroksi- etyylimetakrylaatti), poly(iminokarbonaatit), poly(N-asyy-lihydroksiproliini)esterit, poly(N-palmitoyylihydroksipro-liini) esterit , etyleenivinyyliasetaattikopolymeerit, poly- 5 108399 (ortoesterit), poly(kaprolaktonit) ja poly(fosfatseenit). Biohajoavien polymeerien tapauksessa kontaminaatio itse materiaaleista voi edullisesti metabolisoitua in vivo biologisesti hyväksyttäviksi tuotteiksi, jotka voivat elimi-5 noitua kehosta.
Polymeerisen hartsin tiheys voi olla 0,8 - 3,0 g/ cm3. Korkeampitiheyksiset hartsit ovat edullisia, koska uskotaan, että nämä tarjoavat tehokkaamman partikkelikoon pienentämisen.
10 Materiaalit voivat olla kooltaan välillä noin 0,1 - 3 mm. Hienojauhamista varten partikkelit ovat edullisesti 0,2-2 mm, edullisemmin 0,25 - 1 mm, kooltaan.
Ydinmateriaali voidaan edullisesti valita materiaaleista, joiden tiedetään olevan käyttökelpoisia jauhinma-15 teriaaleina, kun ne on valmistettu palloiksi tai partikkeleiksi. Sopivat ydinmateriaalit käsittävät sirkoniumoksi-dit (sellaiset kuten 95 %:inen sirkoniumoksidi, joka on stabiloitu magnesiumoksidilla tai yttriumilla), sirkonium-silikaatin, lasin, ruostumattoman teräksen, titaanioksi-20 din, alumiinioksidin, ferriitin ja muut samanlaiset. Edullisten ydinmateriaalien tiheys on suurempi kuin noin 2,5 g/cm3. Korkeatiheyksisten ydinmateriaalien valinnan uskotaan helpottavan tehokasta partikkelikoon pienentämistä.
Ytimen polymeeripäällysteen käyttökelpoisten pak-• 25 suuksien uskotaan olevan välillä noin 1 - 500 μτη, vaikka **" muut tämän välin ulkopuolella olevat paksuudet voivat olla käyttökelpoisia joissakin käyttötarkoituksissa. Polymeeri-päällysteen paksuus on edullisesti pienempi kuin ytimen halkaisija.
30 Ytimet voidaan päällystää polymeerisellä hartsilla alalla tunnetuilla menetelmillä. Sopivat menetelmät käsittävät spraypäällystyksen, leijukerrospäällystyksen ja su-lapäällystyksen. Voidaan mahdollisesti käyttää kiinnittymistä edistäviä tai sidoskerroksia parantamaan adheesiota 35 ydinmateriaalin ja hartsipäällysteen välillä. Polymeeri- 6 108399 päällysteen adheesiota ydinmateriaaliin voidaan lisätä käsittelemällä ydinmateriaalia adheesiota edistävillä menetelmillä, sellaisilla kuten ytimen pinnan karkeaksi teke- ' minen, koronapurkauskäsittely ja muut samanlaiset.
5 Jauhatusprosessi voi olla kuiva prosessi, esim.
kuiva valssijauhatusprosessi, tai märkä prosessi, eli märkä jauhatus. Edullisissa suoritusmuodoissa tätä keksintöä toteutetaan US-patenttijulkaisussa nro 5 145 684 ja julkisessa EP-patenttihakemusjulkaisussa 0 498 482 kuvatun mär-10 käjauhatusmenetelmän mukaan. Näin ollen märkäjauhatusmene-telmä voidaan toteuttaa yhdessä nestemäisen dispersioväli-aineen ja pinnan modifioijan, sellaisten kuten näissä julkaisuissa on kuvattu, kanssa. Käyttökelpoiset nestemäiset dispersioväliaineet käsittävät veden, vesipitoiset suola-15 liuokset, etanolin, butanolin, heksaanin, glykolin ja muut samanlaiset. Pinnan modifioija voidaan valita tunnetuista orgaanisista ja epäorgaanisista farmaseuttisista täyteaineista, sellaisista kuten US-patentti julkaisussa 5 145 684 on kuvattu, ja niitä voi olla määrä 0,1 - 90 paino-%:a, 20 edullisesti 1-80 paino-%:a perustuen kuivan partikkelin kokonaispainoon.
Edullisissa suoritusmuodoissa lääkeaine voidaan valmistaa submikroni- tai nanopartikkelipartikkelikoossa, esim. pienemmässä kuin noin 500 nm. Hakija on osoittanut, 25 että voidaan valmistaa partikkeleita, joiden keskimäärä!-— nen partikkelikoko on pienempi kuin noin 400 nm. Tietyissä suoritusmuodoissa tämän keksinnön mukaisesti on valmistettu partikkeleita, joiden keskimääräinen partikkelikoko on pienempi kuin 300 nm. Oli erityisen yllättävää ja odotta-30 matonta, että tällaisia hienoja partikkeleita voitiin valmistaa tällaisilla matalilla kontaminaatiotasoilla.
• •4 * Jauhaminen voidaan suorittaa missä tahansa sopivas sa jauhamismyllyssä. Sopivat myllyt käsittävät paineilma-myllyn, valssimyllyn, kuulamyllyn, kiekkomyllyn, tärymyl-35 lyn, planeettamyllyn, kollerimyllyn ja helmimyllyn. Kor- 7 1 G 8 399 keaenergisen materiaalin omaava mylly on edullinen, kun j auhinmateriaali muodostuu pääasiallisesti polymeerisestä hartsista. Mylly voi sisältää pyörivän akselin.
Jauhinmateriaalien, lääkeaineen, mahdollisen neste-5 mäisen dispersioväliaineen ja pinnan modifioi jän edulliset osuudet, jotka ovat läsnä jauhatusastiassa, voivat vaihdella laajoissa rajoissa ja ne riippuvat esimerkiksi tietystä valitusta lääkeaineesta, onko se terapeuttista vai diagnostista käyttöä varten, jauhinmateriaalien koosta ja 10 tiheydestä, valitun myllyn tyypistä jne. Menetelmä voidaan suorittaa jatkuvalla, panos- tai puolipanostavalla. Myllyissä, jotka sisältävät korkeaenergisiä materiaaleja, voi olla toivottavaa täyttää jauhatuskammion tilavuudesta 70 -90 % jauhinmateriaalilla. Toisaalta valssimyllyissä on 15 tavallisesti toivottavaa jättää jauhatusastia puoleksi täytetyksi ilmalla jäljelle jäävän tilavuuden käsittäessä jauhinmateriaalin ja nestemäisen dispersioväliaineen, jos sitä on läsnä. Tämä sallii kaskadivaikutuksen astiassa valsseille, mikä aikaansaa tehokkaan jauhamisen. Vaahtoa-20 misen ollessa ongelma märkäjauhatuksen aikana astia voidaan kuitenkin täyttää kokonaan nestemäisellä dispersiovä-liaineella.
Jauhamisaika voi vaihdella suuresti ja se riippuu pääasiallisesti erityisestä lääkeaineesta, mekaanisista 25 välineistä ja valituista viipymisolosuhteista, alkuperäisestä ja halutusta lopullisesta partikkelikoosta ja niin edelleen. Valssimyllyille voidaan tarvita prosessointia-jat, jotka ovat useista päivistä viikkoihin. Toisaalta viipymisaikoja, jotka ovat vähemmän kuin noin 8 tuntia, 30 tarvitaan tavallisesti käytettäessä myllyjä, jotka sisältävät korkeaenergisiä materiaaleja.
4
Kun jauhatus on suoritettu loppuun, jauhinmateriaali erotetaan jauhetusta partikkelituotteesta (joko kuivassa tai nestemäisessä dispersiomuodossa) käyttämällä tavan e 108399 omaisia erotusmenetelmiä, sellaisilla kuten suodattamalla, seulomalla välpän läpi ja muilla samanlaisilla.
Keksintö voidaan toteuttaa useilla erilaisilla lää- * keaineilla, sekä terapeuttisilla aineilla että diagnosti-5 silla kuvausaineilla. Kuivajauhatuksen kyseessä ollessa lääkeaineet tulee pystyä muovaamaan kiinteiksi partikkeleiksi. Märkäjauhatuksen kyseessä ollessa lääkeaineiden tulee olla huonosti liukenevia ja dispergoituvia ainakin yhteen nestemäiseen väliaineeseen. "Huonosti liukenevalla" 10 tarkoitetaan, että lääkeaineen liukoisuus nestemäiseen dispersioväliaineeseen, esim. veteen, on pienempi kuin noin 10 mg/ml ja edullisesti pienempi kuin noin 1 mg/ml. Edullinen nestemäinen dispersioväliaine on vesi. Lisäksi keksintö voidaan toteuttaa muilla nestemäisillä väliai-15 neilla.
Sopivia terapeuttisia lääkeaineita ja lääkeaine-luokkia on kuvattu US-patenttijulkaisussa nro 5 145 684 ja ne käsittävät Danazol'n, 5α, 17α,-1'-(metyylisulfonyyli)-1'H-pregn-20-yno[3,2-c]-pyratsol-17-olin, camptothecinin, 20 piposulfamin, piposulfanin ja naprokseenin. Muut sopivat lääkeaineet käsittävät NSAlD't, jotka on kuvattu US-pa-tenttihakemuksessa sarjanumero 897 193 ja syövänvastaiset aineet, jotka on kuvattu US-patenttihakemuksessa sarjanumero 9 08 125.
, 25 Sopivat diagnostiset kuvausaineet käsittävät etyy- ’* li-3,5-bisasetoamido-2,4,6-trijodibentsoaatin, etyyli- (3,5-bis(asetyyliamino )-2,4, 6-tri jodibentsoyylioksi)ase-taatin, etyyli-2-(bis(asetyyliamino)-2,4,6-trijodibentsoyylioksi )butyraatin, 6-etoksi-6-oksoheksyyli-3,5-bis(ase-30 tyyliamino)-2,4,6-trijodibentsoaatin. Muita sopivia ku- vausaineita on kuvattu julkisessa EP-patenttihakemusjulkaisussa 0 498 482.
Keksintö kuvataan nyt viittaamalla seuraaviin esimerkkeihin, mutta sitä ei millään tavalla tule tulkita 35 rajoittuvaksi niihin.
9 108399
Esimerkki 1
Etyyli-3,5-bisasetoamido-2,4,6-trij odibentsoaatti- 1 partikkelien valmistaminen käyttämällä polykarbo- naattihelmiä jauhinmateriaalina ' 5 Valmistettiin dispersio (500 ml) yhdistämällä 30-%:ista (paino/til.) etyyli-3,5-bisasetoamido-2,4,6-tri-jodibentsoaattia (150 g), 7-%:ista Tetronic™-908:aa (35 g), joka on tetrafunktionaalinen blokkikopolymeeri, joka on peräisin propyleenioksidin ja etyleenioksidin pe-10 räkkäisesta lisäämisestä etyleenidiamiiniin, saavatana BASF:ilta, ja vettä. Jauhatuskammioon (300 ml, laatu 316 ruostumaton teräs) DYN0R-MILL:iltä (malli KDL, valmistaja Willy A. Bachoffen AG Maschinfabrik) lisättiin polykar-bonaattihelmiä (250 ml, keskimääräinen partikkelikoko 15 0,3 mm). Dispersiota kierrätettiin myllyn läpi käyttämällä syrjäytyspumppua virtausnopeudella 150 ml/min. Dispersion viipymisaika jauhatuskammiossa oli 60 minuuttia. Akselia jauhatuskammion vaipassa pyöritettiin kierrosnopeudella 4 200 rpm (kärjen nopeus 14 m/s). Kammion vaipan lämpöti-20 laa kontrolloitiin alle noin 30 eC:seen kiertävällä jääve-sihauteella. Dynaamisen rakoerottimen raon leveydeksi säädettiin noin 0,1 mm, niin että jauhinmateriaali pysyi kammiossa samalla kun dispersiota kierrätettiin. Tuloksena saatavissa partikkeleissa (keskimääräinen partikkelikoko c 25 200 nm) ei esiintynyt huomattavaa haalistumista, mikä ♦ · ***' osoitti ruostumattoman teräksen minimaalista hankaantumis ta tuotteeseen. Kun samanlainen menetelmä suoritettiin käyttämällä jauhinmateriaalia, joka oli valmistettu sir-koniumsilikaatista lasihelmillä, saatava tuote osoitti 30 huomattavaa haalistumista.
·· ' .
10 1 08399
Esimerkit 2-4
Etyyli-3,5-bisasetoamido-2,4,6-trij odibentsoaatti-partikkelien valmistaminen käyttämällä polystyree- 1 nihelmiä jauhinmateriaalina 5 Valmistettiin dispersio (500 ml) yhdistämällä 30-%:ista (paino/til. ) etyyli-3,5-bisasetoamido-2,4, 6-tri-jodibentsoaattia (150 g), 7-%:ista Tetronic™-908:aa (35 g) ja vettä. DYN0R-MILL:n jauhatuskammioon (300 ml) lisättiin polystyreenihelmiä (250 ml, keskimääräinen partikkelikoko 10 0,5 mm, väli 0,3 - 0,6 mm). Polystyreeni sisälsi divinyy- libentseeniä ristisitovana aineena. Dispersiota kierrätettiin myllyn läpi virtausnopeudella 150 ml/min lasketun viipymisajan 70 minuuttia ajan. Akselia jauhatuskammiossa pyöritettiin kierrosnopeudella 4 200 rpm ja kammion vaipan 15 lämpötilaa kontrolloitiin alle noin 30 °C:seen. Tuloksena saatavassa tuotteessa (keskimääräinen partikkelikoko 180 nm) ei esiintynyt huomattavaa haalistumista, mikä osoitti ruostumattoman teräksen aihettaman kontaminaation minimaalisen läsnäolon tuotteessa.
20 Esimerkissä 3 valmistettiin dispersio (500 ml) yh distämällä 30-%:ista (paino/til.) etyyli-3,5-bisasetoami-do-2,4,6-trijodibentsoaattia (150 g), 7-%:ista Tetronic™-908: aa (35 g) ja vettä. DYNOR-MILL:n j auhatuskammioon (300 ml) lisättiin polystyreenihelmiä (250 ml, keskimää-25 räinen partikkelikoko 0,355 mm). Dispersiota kierrätettiin ·* myllyn läpi virtausnopeudella 150 ml/min viipymisajan 70 minuuttia ajan. Jauhatuskammion akselia pyöritettiin kierrosnopeudella 3 200 rpm ja kammion vaipan lämpötilaa kontrolloitiin alle noin 30 eC:seen. Tuloksena saatavassa 30 tuotteessa (keskimääräinen partikkelikoko 190 nm) ei esiintynyt huomattavaa haalistumista, mikä osoitti ruostu- ··· mattoman teräksen aihettaman kontaminaation minimaalisen läsnäolon tuotteessa.
Esimerkissä 4 esimerkeissä 2 ja 3 kuvattu menetelmä 35 toistettiin pääasiallisesti, paitsi että akselia pyöritet- n 1Q8399 tiin kierrosnopeudella 2 500 rpm ja dispersion laskettu viipymisaika kammiossa oli 140 minuuttia. Tuloksena saata-1 va partikkelikoko oli 200 nm ja niissä ei esiintynyt ha vaittavissa olevaa haalistumista.
5 Esimerkki 5
Pienentyneen kontaminaation mittaaminen ICP-MS:lla ja ICP-AES:lla
Valmistettiin dispersio (500 ml) yhdistämällä 30-%:ista (paino/til.) etyyli-3,5-bisasetoamido-2,4,6-tri-10 jodibentsoaattia (150 g), 7-%:ista Tetronic™-908:aa (35 g) ja vettä. DYNOR-MILL:n jauhatuskammioon (300 ml) lisättiin polykarbonaattihelmiä (250 ml, koko 0,3 - 0,5 mm). Dispersiota kierrätettiin myllyn läpi virtausnopeudella 150 ml/ min viipymisajan 70 minuuttia ajan. Jauhatuskammion akse-15 lia pyöritettiin kierrosnopeudella 3 200 rpm (kärjen nopeus 10,5 m/s) ja kammion vaipan lämpötilaa kontrolloitiin alle noin 30 °C:seen. Tuloksena saatava tuote (keskimääräinen partikkelikoko 225 nm) osoitti matalia kontaminaa-tiotasoja (kuten alla olevassa taulukossa on esitetty) 20 tutkittaessa induktiivisesti kytketyllä plasmamassaspekt- roskopialla (ICP-MS) ja induktiivisesti kytketyllä plasma-atomiemissiospektroskopialla (ICP-AES).
Kontaminaatio (ppm) 25 Zr Si Fe Ba Cr Ni «
Esimerkki 4 0,4 3 1 -- 1
Vert. esim. A 0,5 210 12 43 2 2
Vert. esim. B 250 220 17 — 4 3 — osoittaa kontaminaation, joka on havaitsemista-30 sojen alapuolella.
• · « t m
Vertailuesimerkissä A samanlainen dispersio jauhettiin 194 nmrksi käyttämällä 0,5 mm:n lasihelmiä. Jauhatuskammion akselia pyöritettiin kierrosnopeudella 3 200 rpm 35 (kärjen nopeus 10,5 m/s). Tuote osoitti olennaisesti kor- 12 1 08399 keampia silikoni-, rauta-, barium-, kromi- ja nikkelitaso- ja·
Vertailuesimerkissä B samanlainen dispersio jauhet- v tiin 195 nm:ksi käyttämällä 0,75 mm:n ZrSi02-helmiä. Jauha-5 tuskammion akselia pyöritettiin kierrosnopeudella 3 200 rpm (kärjen nopeus 10,5 m/s). Tuote osoitti olennaisesti korkeampia sirkonium-, silikoni-, rauta-, kromi- ja nikke-litasoja.
Esimerkki 6 10 Nanopartikkelisen naprokseenin valmistaminen käyt tämällä polykarbonaattihelmiä planeettamyllyssä
Polykarbonaattihelmiä (6 ml, keskimääräinen partikkelikoko 0,3 mm) lisättiin planeettamyllyn (malli #LC-107 Fritsch P-7 planeettamikromylly, saatavana Gilson 15 Inc.:Itä) 12 ml:n akaattikulhoon. Kulhoon lisättiin nap-rokseenia (150 mg), Pluronic™F-68:aa (90 mg), etyleeniok-sidin ja propyleenioksidin blokkikopolymeeriä, jota on saatavana BASF:lta, ja 2,7 ml vettä injektoimista varten, jolloin saatiin loppukonsentraatio (paino/til.) 5 % nap-20 rokseenia ja 3 % pinnan modifioijaa. Toinen akaattikulho sisälsi 6 ml väliainetta vastapainona. Dispersiota jauhettiin keskinkertaisella nopeudella (2,5 asteikon asetus nopeuden kontrollointiin) 2,5 päivää. Naprokseenin partikkelikoko mitattiin erilaisin aikavälein seuraavasti: 25
Aika Partikkelikoko (nm) 3 tuntia 24 200 18 tuntia 316 36 tuntia 288 30 60 tuntia 348 • · «
Tuloksena saatavassa maidonvalkeassa tuotteessa ei ' esiintynyt havaittavaa haalistumista tai partikkelikonta-minantteja.

Claims (16)

1. Menetelmä diagnostisen kuvausaineen partikkeli- , en valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kuvausaine 5 jauhetaan kovalla jauhinmateriaalilla partikkeleiden pienentämiseksi submikronipartikkelikooksi, jolloin jauhinma-teriaali: (a) on oleellisesti pallomainen, (b) sen partikkelikoko on alueella 0,1 - 3 mm ja 10 (c) se koostuu oleellisesti polymeerisestä hart sista tai sisältää ytimiä, joiden päälle on kiinnittynyt polymeerihartsipäällyste.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jauhinmateriaali käsittää partik- 15 keleita, jotka sisältävät ytimen, jonka päälle on kiinnittynyt polymeerihartsipäällyste.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeeri on polystyreeni, joka on ristisitoutunut divinyylibentseenin kanssa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeeri on polykarbonaatti.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä on märkä j auhamismene- telmä.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä on kuivajauhamismene-telmä.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jauhaminen suoritetaan myllyssä, 30 joka on valittu paineilmamyllystä, valssimyllystä, kuula-, ‘V myllystä, kiekkomyllystä, tärymyllystä, planeettamyllystä, kollerimyllystä ja helmimyllystä.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kuvausaine on etyyli-3,5- 35 bisasetoamido-2,4,6-trijodibentsoaatti (WIN 8883), etyyli-(3,5-bis(asetyyliamino)-2,4,6-trijodibentsoyylioksi)ase- 14 1 08399 taatti (WIN 12901), etyyli-2-(bis(asetyyliamino)-2,4,6-trijodibentsoyylioksi)butyraatti (WIN 16318) tai 6-etoksi- v 6-oksoheksyyli-3,5-bis(asetyyliamino)-2,4,6-trijodibent-soaatti (WIN 67722).
9. Menetelmä lääkeaineen partikkelien valmistami seksi, tunnettu siitä, että lääkeaine jauhetaan kovalla jauhinmateriaalilla partikkeleiden pinenentämiseksi submik-ropartikkelikooksi, jolloin jauhatinmateriaali: (a) on oleellisesti pallomainen, 10 (b) sen partikkelikoko on alueella 0,1 - 3 mm ja (c) se koostuu oleellisesti polymeerisestä hartsista tai sisältää ytimiä, joiden päälle on kiinnittynyt poly-meerihartsipäällyste.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että jauhinmateriaali käsittää partikkeleita, jotka sisältävät ytimen, jonka päälle on kiinnittynyt polymeerihartsipäällyste.
11. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeeri on polystyreeni, joka on 20 ristisitoutunut divinyylibentseenin kanssa.
12. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeeri on polykarbonaatti.
13. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä on märkäjauhamismenetel- .Λ 25 mä·
13 1 08399
14. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä on kuivajauhamismenetel-mä.
15. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että jauhaminen suoritetaan myllyssä, joka on valittu paineilmamyllystä, valssimyllystä, kuula- x myllystä, kiekkomyllystä, tärymyllystä, planeettamyllystä, kollerimyllystä ja helmimyllystä.
16. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetemä, 35 tunnettu siitä, että lääkeaine on naprokseeni. 15 1 08399
FI934320A 1992-11-25 1993-10-01 Menetelmõ farmaseuttisten aineiden partikkelien valmistamiseksi FI108399B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98163992A 1992-11-25 1992-11-25
US98163992 1992-11-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI934320A0 FI934320A0 (fi) 1993-10-01
FI934320A FI934320A (fi) 1994-05-26
FI108399B true FI108399B (fi) 2002-01-31

Family

ID=25528539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI934320A FI108399B (fi) 1992-11-25 1993-10-01 Menetelmõ farmaseuttisten aineiden partikkelien valmistamiseksi

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5518187A (fi)
EP (1) EP0600528B1 (fi)
JP (2) JPH06209982A (fi)
KR (1) KR100312798B1 (fi)
AT (1) ATE193646T1 (fi)
AU (1) AU660852B2 (fi)
CA (1) CA2107400C (fi)
CZ (1) CZ284802B6 (fi)
DE (1) DE69328815T2 (fi)
DK (1) DK0600528T3 (fi)
ES (1) ES2148198T3 (fi)
FI (1) FI108399B (fi)
GR (1) GR3034227T3 (fi)
HU (1) HU210928B (fi)
IL (1) IL107191A0 (fi)
MX (1) MX9306443A (fi)
MY (1) MY109419A (fi)
NO (1) NO933719L (fi)
NZ (1) NZ248813A (fi)
PH (1) PH31118A (fi)
PT (1) PT600528E (fi)
RU (1) RU2122405C1 (fi)
SK (1) SK281078B6 (fi)
TW (1) TW239075B (fi)

Families Citing this family (286)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5718388A (en) * 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
US5513803A (en) * 1994-05-25 1996-05-07 Eastman Kodak Company Continuous media recirculation milling process
US5500331A (en) * 1994-05-25 1996-03-19 Eastman Kodak Company Comminution with small particle milling media
US5478705A (en) * 1994-05-25 1995-12-26 Eastman Kodak Company Milling a compound useful in imaging elements using polymeric milling media
WO1996003284A1 (fr) * 1994-07-26 1996-02-08 Sony Corporation Procede de transfert d'image, substrat de transfert et ruban encreur utilise a cet effet
DE4440337A1 (de) * 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
WO1996025918A1 (en) * 1995-02-24 1996-08-29 Nanosystems L.L.C. Aerosols containing nanoparticle dispersions
US5474237A (en) * 1995-02-28 1995-12-12 Eastman Kodak Company Method and apparatus for eliminating screen plugging in wet grinding mills
US5834025A (en) * 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
US5662279A (en) * 1995-12-05 1997-09-02 Eastman Kodak Company Process for milling and media separation
US20050267302A1 (en) * 1995-12-11 2005-12-01 G.D. Searle & Co. Eplerenone crystalline form exhibiting enhanced dissolution rate
JP2001507702A (ja) * 1996-12-31 2001-06-12 インヘイル・セラピューティックス・システムズ・インコーポレテッド 親水性賦形剤を有する疎水性薬剤の水性懸濁液を噴霧乾燥させる方法およびその方法によって作製された組成物
US20030203036A1 (en) * 2000-03-17 2003-10-30 Gordon Marc S. Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
WO1998035666A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
GB9703673D0 (en) * 1997-02-21 1997-04-09 Bradford Particle Design Ltd Method and apparatus for the formation of particles
US20050004049A1 (en) * 1997-03-11 2005-01-06 Elan Pharma International Limited Novel griseofulvin compositions
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
GB9726543D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel compositions
US6086242A (en) * 1998-02-27 2000-07-11 University Of Utah Dual drive planetary mill
US8236352B2 (en) * 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
US20090297602A1 (en) * 1998-11-02 2009-12-03 Devane John G Modified Release Loxoprofen Compositions
DK1126826T6 (en) * 1998-11-02 2019-06-24 Alkermes Pharma Ireland Ltd Multiparticulate modified release of methylphenidate
US20070160675A1 (en) * 1998-11-02 2007-07-12 Elan Corporation, Plc Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin
US20040141925A1 (en) * 1998-11-12 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Novel triamcinolone compositions
US6428814B1 (en) * 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US6969529B2 (en) 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6610317B2 (en) 1999-05-27 2003-08-26 Acusphere, Inc. Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof
US7919119B2 (en) * 1999-05-27 2011-04-05 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6444223B1 (en) 1999-05-28 2002-09-03 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of producing submicron particles of a labile agent and use thereof
WO2000072973A1 (en) * 1999-06-01 2000-12-07 Elan Pharma International Ltd. Small-scale mill and method thereof
US20040115134A1 (en) * 1999-06-22 2004-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
US6656504B1 (en) 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
SK12672001A3 (sk) * 1999-12-08 2002-04-04 Pharmacia Corporation Zloženia inhibítora cyklooxygenázy-2 s rýchlym nástupom terapeutického účinku
US20030083493A1 (en) * 1999-12-08 2003-05-01 Barton Kathleen P. Eplerenone drug substance having high phase purity
EA008449B1 (ru) * 1999-12-08 2007-06-29 Фармация Корпорейшн Кристаллическая форма эплеренона
AU5967101A (en) 2000-05-10 2001-11-20 Rtp Pharma Inc Media milling
US6316029B1 (en) 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
MY120279A (en) 2000-05-26 2005-09-30 Pharmacia Corp Use of a celecoxib composition for fast pain relief
CN1321628C (zh) * 2000-06-28 2007-06-20 史密斯克莱·比奇曼公司 湿磨方法
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
AU8847101A (en) 2000-08-31 2002-03-13 Rtp Pharma Inc Milled particles
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
US7998507B2 (en) 2000-09-21 2011-08-16 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7198795B2 (en) * 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
GB0027357D0 (en) 2000-11-09 2000-12-27 Bradford Particle Design Plc Particle formation methods and their products
EP2168571B1 (en) * 2000-11-30 2018-08-22 Vectura Limited Particles for use in a Pharmaceutical Composition
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US8067032B2 (en) * 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US7037528B2 (en) * 2000-12-22 2006-05-02 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US7193084B2 (en) 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US20040022862A1 (en) * 2000-12-22 2004-02-05 Kipp James E. Method for preparing small particles
US9700866B2 (en) * 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6623761B2 (en) 2000-12-22 2003-09-23 Hassan Emadeldin M. Method of making nanoparticles of substantially water insoluble materials
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US20030072807A1 (en) * 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
FI20010115A0 (fi) * 2001-01-18 2001-01-18 Orion Corp Menetelmä nanopartikkelien valmistamiseksi
RS51449B (sr) * 2001-01-26 2011-04-30 Schering Corporation Kombinacija aktivatora peroksizom proliferator-aktiviranog receptora (ppar) i inhibitora apsorpcije sterola i lečenje vaskularnih indikacija
US6976647B2 (en) * 2001-06-05 2005-12-20 Elan Pharma International, Limited System and method for milling materials
CA2449490C (en) * 2001-06-05 2010-10-05 Elan Pharma International Limited System and method for milling materials
JP2005504266A (ja) * 2001-06-22 2005-02-10 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 小規模ミルまたは微小流体工学を用いる高スループットスクリーニング法
US7758890B2 (en) 2001-06-23 2010-07-20 Lyotropic Therapeutics, Inc. Treatment using dantrolene
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
DE60217367T2 (de) * 2001-09-19 2007-10-18 Elan Pharma International Ltd. Nanopartikelzusammensetzungen enthaltend insulin
JP2005529060A (ja) * 2001-09-25 2005-09-29 ファルマシア コーポレイション Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリヂル）−４−（４−ピリミヂニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの固体形態
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
CA2461349C (en) * 2001-09-26 2011-11-29 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
JP2005508939A (ja) 2001-10-12 2005-04-07 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 即時放出および徐放特性を組み合わせて有する組成物
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
JP2005519657A (ja) * 2001-11-07 2005-07-07 インコール ファーマシューティカル カンパニー ナノ微粒子造影剤を用いた血管撮像の方法
US20030129242A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-10 Bosch H. William Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer
US20040101566A1 (en) * 2002-02-04 2004-05-27 Elan Pharma International Limited Novel benzoyl peroxide compositions
CA2475092C (en) * 2002-02-04 2012-05-01 Christian F. Wertz Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer
CA2479665C (en) * 2002-03-20 2011-08-30 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20030215502A1 (en) * 2002-03-20 2003-11-20 Elan Pharma International Limited Fast dissolving dosage forms having reduced friability
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20050191357A1 (en) * 2002-03-20 2005-09-01 Yoshiaki Kawashima Method of manufacturing chemical-containing composite particles
US20040076586A1 (en) * 2002-03-28 2004-04-22 Reinhard Koening Compositions and methods for delivering pharmaceutically active agents using nanoparticulates
US20100226989A1 (en) * 2002-04-12 2010-09-09 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US9101540B2 (en) * 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US7101576B2 (en) * 2002-04-12 2006-09-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US20040105889A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
ES2380318T3 (es) 2002-04-12 2012-05-10 Alkermes Pharma Ireland Limited Formulaciones nanoparticulares de megestrol
DE10218107A1 (de) * 2002-04-23 2003-11-20 Jenapharm Gmbh Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Steroiden, danach erhältliche Kristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen
DE10218109A1 (de) 2002-04-23 2003-11-20 Jenapharm Gmbh Verfahren zum Herstellen von Kristallen, danach erhältliche Kristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen
GB0216562D0 (en) * 2002-04-25 2002-08-28 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
AU2003234452A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate nystatin formulations
US20070264348A1 (en) * 2002-05-24 2007-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
AU2003241477A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-22 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
US20040258757A1 (en) * 2002-07-16 2004-12-23 Elan Pharma International, Ltd. Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
ATE487470T1 (de) * 2002-09-11 2010-11-15 Elan Pharma Int Ltd Gel-stabilisierte wirkstoff-zusammensetzungen in nanoteilchengrösse
WO2004032980A1 (en) 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
ATE514418T1 (de) * 2002-11-12 2011-07-15 Elan Pharma Int Ltd Rasch zerfallende feste darreichungsformen mit nichtbröseliger konsistenz und pullulan
US20050095267A1 (en) * 2002-12-04 2005-05-05 Todd Campbell Nanoparticle-based controlled release polymer coatings for medical implants
US20040173696A1 (en) * 2002-12-17 2004-09-09 Elan Pharma International Ltd. Milling microgram quantities of nanoparticulate candidate compounds
CA2513064C (en) * 2003-01-31 2009-11-10 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate topiramate formulations
US20040208833A1 (en) * 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
US20100297252A1 (en) 2003-03-03 2010-11-25 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate meloxicam formulations
US8512727B2 (en) 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
JP5137228B2 (ja) 2003-03-07 2013-02-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 高コレステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン処方物およびそれらの使用
DE602004018617D1 (de) 2003-03-07 2009-02-05 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
US7140567B1 (en) * 2003-03-11 2006-11-28 Primet Precision Materials, Inc. Multi-carbide material manufacture and use as grinding media
US7578457B2 (en) * 2003-03-11 2009-08-25 Primet Precision Materials, Inc. Method for producing fine dehydrided metal particles using grinding media
JP2007501683A (ja) * 2003-05-22 2007-02-01 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド γ線照射によるナノ粒子活性物質分散体の滅菌法
ES2318330T3 (es) * 2003-08-08 2009-05-01 Elan Pharma International Limited Nuevas composiciones de metaxalona.
BRPI0414082A (pt) * 2003-09-02 2006-10-24 Pfizer Prod Inc formas de dosagem de liberação sustentada de ziprasidona
ES2366646T3 (es) * 2003-11-05 2011-10-24 Elan Pharma International Limited Composiciones en forma de nanopartículas que tienen un péptido como estabilizante superficial.
WO2005053851A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 E.I. Dupont De Nemours And Company High pressure media milling system and process of milling particles
US7722842B2 (en) * 2003-12-31 2010-05-25 The Ohio State University Carbon dioxide sequestration using alkaline earth metal-bearing minerals
EP1559419A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-03 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention
MX2007000308A (es) * 2004-07-01 2007-04-10 Warner Lambert Co Preparacion de composiciones farmaceuticas que contienen nanoparticulas.
EP1621200A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-01 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical combinations containing an inhibitor of platelet aggregation and a fibrate
DE102004040368B3 (de) * 2004-08-20 2006-02-23 Juhnke, Michael, Dipl.-Ing. Mahlkörper zur Herstellung feinstkörniger Produkte
US20210299056A9 (en) 2004-10-25 2021-09-30 Varian Medical Systems, Inc. Color-Coded Polymeric Particles of Predetermined Size for Therapeutic and/or Diagnostic Applications and Related Methods
EA200701065A1 (ru) 2004-11-16 2007-12-28 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Инъецируемые составы, содержащие нанодисперсный оланзапин
US20090155331A1 (en) * 2005-11-16 2009-06-18 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
UA89513C2 (uk) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду
JP2008524239A (ja) * 2004-12-15 2008-07-10 エラン ファーマ インターナショナル リミティド ナノ粒子のタクロリムス製剤
US20060159767A1 (en) * 2004-12-22 2006-07-20 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate bicalutamide formulations
AU2005321543A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Cinvention Ag Combination comprising an agent providing a signal, an implant material and a drug
EP1835890A2 (en) * 2005-01-06 2007-09-26 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate candesartan formulations
PT1836239E (pt) * 2005-01-13 2009-02-02 Cinv Ag Materiais compósitos contendo nanopartículas de carbono
WO2006077256A1 (en) * 2005-01-24 2006-07-27 Cinvention Ag Metal containing composite materials
AU2006214443C1 (en) * 2005-02-15 2011-11-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine
US20080254114A1 (en) * 2005-03-03 2008-10-16 Elan Corporation Plc Controlled Release Compositions Comprising Heterocyclic Amide Derivative Nanoparticles
WO2006099121A2 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Elan Pharma International Limited Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride and tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof
CA2601179A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations
JP2008533173A (ja) * 2005-03-17 2008-08-21 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子ビスホスホネート組成物
WO2006097503A2 (en) * 2005-03-18 2006-09-21 Cinvention Ag Process for the preparation of porous sintered metal materials
KR20070121786A (ko) * 2005-03-23 2007-12-27 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 코르티코스테로이드 및 항히스타민 제제
US20060246141A1 (en) * 2005-04-12 2006-11-02 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate lipase inhibitor formulations
CN101171000A (zh) * 2005-04-12 2008-04-30 依兰药物国际有限公司 包含环孢菌素的毫微粒和控制释放组合物
BRPI0607537A2 (pt) * 2005-04-12 2009-09-15 Elan Pharma Int Ltd formulações de derivado de quinazolina nanoparticulado
US20080305161A1 (en) * 2005-04-13 2008-12-11 Pfizer Inc Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
WO2007070082A1 (en) * 2005-05-10 2007-06-21 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising teprenone
MX2007014163A (es) * 2005-05-10 2008-01-24 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de nanoparticulas de clopidogrel.
WO2006132752A1 (en) * 2005-05-10 2006-12-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising vitamin k2
EP1915139A1 (en) * 2005-05-16 2008-04-30 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin
US20100028439A1 (en) * 2005-05-23 2010-02-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate stabilized anti-hypertensive compositions
WO2006133045A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-14 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate benidipine compositions
BRPI0613540A2 (pt) 2005-06-03 2011-01-18 Elan Pharma Int Ltd formulações de imatinib mesilato nanoparticuladas
EP1901728A2 (en) * 2005-06-03 2008-03-26 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate acetaminophen formulations
JP2009517485A (ja) 2005-06-08 2009-04-30 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド セフジトレンを含むナノ粒子状および制御放出組成物
WO2006135689A2 (en) * 2005-06-09 2006-12-21 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate ebastine formulations
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
BRPI0612071A2 (pt) * 2005-06-14 2010-10-19 Baxter Int formulações farmacêuticas para minimizar interações entre fármacos
CA2612384A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-28 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate azelnidipine formulations
CA2613474A1 (en) * 2005-06-20 2007-03-08 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising aryl-heterocyclic compounds
JP2008545026A (ja) * 2005-07-01 2008-12-11 シンベンション アーゲー 多孔性網状化複合材料の作製のためのプロセス
JP2009500054A (ja) * 2005-07-01 2009-01-08 シンベンション アーゲー 網状複合材料を含む医療装置
WO2007008537A2 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate clarithromycin formulations
CA2617873A1 (en) * 2005-08-10 2007-02-15 Novartis Ag Formulations for 7-(t-butoxy)iminomethyl camptothecin
GB0516549D0 (en) * 2005-08-12 2005-09-21 Sulaiman Brian Milling system
JP2009507925A (ja) * 2005-09-13 2009-02-26 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子タダラフィル製剤
JP2009508859A (ja) * 2005-09-15 2009-03-05 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子アリピプラゾール製剤
WO2007045616A1 (en) * 2005-10-18 2007-04-26 Cinvention Ag Thermoset particles and methods for production thereof
US20070098803A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Primet Precision Materials, Inc. Small particle compositions and associated methods
CA2628630A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Baxter International Inc. Compositions of lipoxygenase inhibitors
EA017290B1 (ru) 2005-11-28 2012-11-30 Домейн Раша Инвестментс Лимитед Композиции на основе ганаксолона
CN103265495B (zh) 2005-12-29 2016-11-16 莱西肯医药有限公司 多环氨基酸衍生物及其使用方法
US7649098B2 (en) 2006-02-24 2010-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
AU2007224006A1 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Novavax, Inc. Nanoemulsions of poorly soluble pharmaceutical active ingredients and methods of making the same
US11311477B2 (en) 2006-03-07 2022-04-26 Sgn Nanopharma Inc. Ophthalmic preparations
US10137083B2 (en) 2006-03-07 2018-11-27 SGN Nanopharma Inc Ophthalmic preparations
WO2007109244A2 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Morehouse School Of Medicine Novel nanoparticles for delivery of active agents
MX2008015275A (es) 2006-05-30 2009-02-06 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de posaconazol en nanoparticulas.
US8808751B2 (en) 2006-06-30 2014-08-19 Iceutica Pty Ltd. Methods for the preparation of biologically active compounds in nanoparticulate form
JP5508003B2 (ja) 2006-06-30 2014-05-28 アイスイティカ ピーティーワイ リミテッド ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の調製のための方法
WO2008008733A2 (en) * 2006-07-10 2008-01-17 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate sorafenib formulations
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
JP2010510988A (ja) 2006-11-28 2010-04-08 マリナス ファーマシューティカルズ ナノ粒子製剤とその製造方法およびその利用
UA99270C2 (en) 2006-12-12 2012-08-10 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use
US20090152176A1 (en) * 2006-12-23 2009-06-18 Baxter International Inc. Magnetic separation of fine particles from compositions
AU2008206953A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Cinvention Ag Porous, non-degradable implant made by powder molding
CN101674811B (zh) * 2007-02-09 2015-08-19 阿尔法制药有限公司 含有两种或更多种不同物理形态的活性药物成分的剂型
CN101646764A (zh) * 2007-02-28 2010-02-10 金文申有限公司 高表面积培养系统
US20080206862A1 (en) * 2007-02-28 2008-08-28 Cinvention Ag High surface cultivation system bag
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8642062B2 (en) 2007-10-31 2014-02-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a slow dissolving polymer
US20090238867A1 (en) * 2007-12-13 2009-09-24 Scott Jenkins Nanoparticulate Anidulafungin Compositions and Methods for Making the Same
EP2095816A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-02 Schlichthaar, Rainer, Dr. Nanosuspension with antifungal medication to be administered via inhalation with improved impurity profile and safety
WO2009117401A2 (en) * 2008-03-21 2009-09-24 Elan Pharama International Limited Compositions for site-specific delivery of imatinib and methods of use
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
EP3666858A3 (en) 2008-09-26 2020-08-19 The Ohio State University A method of preparing ceramic composite particles
US20100183687A1 (en) * 2009-01-22 2010-07-22 Cox D Phillip Process for preparing particles of opioids and compositions produced thereby
EP2398499B1 (en) 2009-02-18 2017-09-06 Eyeon Particle Sciences LLC Bi-functional co-polymer use for ophthalmic and other topical and local applications
WO2010099508A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Theraquest Biosciences, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
US7828996B1 (en) * 2009-03-27 2010-11-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method for the manufacture of stable, nano-sized particles
AU2010239081C1 (en) 2009-04-24 2014-11-06 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of indomethacin
UA110773C2 (uk) * 2009-04-24 2016-02-25 Айсьютіка Пті Лтд Спосіб одержання порошків, що містять нано- і мікрочастинки
WO2010121322A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Iceutica Pty Ltd Production of encapsulated nanoparticles at commercial scale
CN102438593A (zh) * 2009-04-24 2012-05-02 伊休蒂卡有限公司 高体积分数的包封纳米颗粒的制备
BRPI1014272A2 (pt) 2009-04-24 2016-10-18 Iceutica Pty Ltd nova formulação de diclofenac
AP3629A (en) * 2009-04-24 2016-03-08 Iceutica Pty Ltd Method for improving the dissolution profile of a biologically active material
AU2010254180B2 (en) 2009-05-27 2015-08-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate active agent compositions
FR2945950A1 (fr) 2009-05-27 2010-12-03 Elan Pharma Int Ltd Compositions de nanoparticules anticancereuses et procedes pour les preparer
KR20120042836A (ko) 2009-06-12 2012-05-03 아다지오 파마슈티컬즈 엘티디 설하 아포모르핀
AR077692A1 (es) 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
EP2483371B1 (en) 2009-09-08 2017-11-08 The Ohio State University Research Foundation Synthetic fuels and chemicals production with in-situ co2 capture
AU2010292313B2 (en) 2009-09-08 2015-08-20 The Ohio State University Research Foundation Integration of reforming/water splitting and electrochemical systems for power generation with integrated carbon capture
AU2010315190A1 (en) 2009-11-05 2012-05-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Tryptophan hydroxylase inhibitors for the treatment of cancer
AU2011215963A1 (en) 2010-02-10 2012-08-02 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Tryptophan hydroxylase inhibitors for the treatment of metastatic bone disease
EP2560624B1 (en) 2010-04-23 2018-07-04 KemPharm, Inc. Therapeutic formulation for reduced drug side effects
WO2011146583A2 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate cinacalcet formulations
WO2012040228A2 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Map Pharmaceuticals, Inc. Aerosol composition for administering drugs
US10010847B2 (en) 2010-11-08 2018-07-03 Ohio State Innovation Foundation Circulating fluidized bed with moving bed downcomers and gas sealing between reactors
KR101890317B1 (ko) 2010-12-16 2018-08-22 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 설하 필름
MX350838B (es) 2011-02-11 2017-09-18 Grain Proc Corporation * Composicion de sal.
CA2835419C (en) 2011-05-11 2020-06-02 Ohio State Innovation Foundation Systems for converting fuel
AU2012253332B2 (en) 2011-05-11 2017-05-11 Ohio State Innovation Foundation Oxygen carrying materials
RU2607191C2 (ru) 2011-07-22 2017-01-10 Хемоцентрикс, Инк. Полиморфные формы натриевой соли 4-трет-бутил-n-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида
JP6122003B2 (ja) 2011-07-22 2017-04-26 ケモセントリックス， インコーポレイテッド ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶形
RS57644B1 (sr) 2011-09-01 2018-11-30 Glaxo Group Ltd Novi kristalni oblik
EP2768481A4 (en) 2011-10-21 2015-07-08 Subhash Desai COMPOSITIONS TO REDUCE SIDE EFFECTS
US9562015B2 (en) 2011-11-17 2017-02-07 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Methods and compositions for enhanced drug delivery to the eye and extended delivery formulations
US9040091B2 (en) 2012-03-22 2015-05-26 Nanotherapeutics, Inc. Compositions and methods for oral delivery of encapsulated diethylenetriaminepentaacetate particles
WO2013148978A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of necrotizing enterocolitis
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
EP2844227B1 (en) 2012-05-03 2020-11-18 Kala Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
US11596599B2 (en) 2012-05-03 2023-03-07 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
JP6360039B2 (ja) 2012-05-03 2018-07-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 複数の被覆された粒子を含む組成物、医薬組成物、医薬製剤、及び当該粒子の形成方法
BR112015003794A2 (pt) 2012-08-21 2017-07-04 Kratos LLC partículas funcionalizadas do grupo iva e métodos de uso destas
US9461309B2 (en) 2012-08-21 2016-10-04 Kratos LLC Group IVA functionalized particles and methods of use thereof
JP6033055B2 (ja) * 2012-11-26 2016-11-30 クリニプロ株式会社 吸入用パウダーの製造方法
JP6091862B2 (ja) * 2012-11-26 2017-03-08 クリニプロ株式会社 吸入用パウダーの製造方法
EP2953892B1 (en) 2013-02-05 2023-04-05 Ohio State Innovation Foundation Methods for fuel conversion
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
WO2014152914A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Ohio State Innovation Foundation Systems and methods for converting carbonaceous fuels
CN105530919A (zh) 2013-06-28 2016-04-27 瑞沙恩医药公司 哌嗪化合物的纳米颗粒组合物和制剂
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
JP6426194B2 (ja) 2013-11-01 2018-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態及びその使用
WO2015071841A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Druggability Technologies Holdings Limited Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US20150243973A1 (en) * 2014-02-21 2015-08-27 Kratos LLC Nanosilicon material preparation for functionalized group iva particle frameworks
WO2015131117A1 (en) 2014-02-27 2015-09-03 Ohio State Innovation Foundation Systems and methods for partial or complete oxidation of fuels
WO2015134608A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Nanotherapeutics, Inc. Compositions and methods for oral delivery of encapsulated 3-aminopyridine-2-carboxaldehyde particles
US9526734B2 (en) 2014-06-09 2016-12-27 Iceutica Pty Ltd. Formulation of meloxicam
EA032017B1 (ru) 2014-06-25 2019-03-29 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Кристаллические соли (s)-6-((1-ацетилпиперидин-4-ил)амино)-n-(3-(3,4-дигидроизохинолин-2(1h)-ил)-2-гидроксипропил)пиримидин-4-карбоксамида
JP2016035913A (ja) 2014-07-31 2016-03-17 富士フイルム株式会社 全固体二次電池、ならびに、無機固体電解質粒子、固体電解質組成物、電池用電極シートおよび全固体二次電池の製造方法
MX371417B (es) 2014-08-18 2020-01-29 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones de profarmacos de aripiprazol.
US10016415B2 (en) 2014-08-18 2018-07-10 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole prodrug compositions
WO2016038519A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline forms of 2-(4-(4-ethoxy-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-n-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide
US10166197B2 (en) 2015-02-13 2019-01-01 St. John's University Sugar ester nanoparticle stabilizers
CA3019769C (en) 2015-04-21 2021-10-12 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa
US10011629B2 (en) 2015-05-01 2018-07-03 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
KR20180082457A (ko) 2015-10-16 2018-07-18 마리누스 파마슈티컬스 인코포레이티드 나노입자들을 포함하는 주사용 뉴로스테로이드 제제들
ES2893973T3 (es) 2016-02-17 2022-02-10 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones de múltiples profármacos de aripiprazol
CN109195696B (zh) 2016-04-12 2022-04-26 俄亥俄州立创新基金会 从含碳燃料化学循环生产合成气
WO2018009484A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Kratos LLC Passivated pre-lithiated micron and sub-micron group iva particles and methods of preparation thereof
JP2019524816A (ja) 2016-08-11 2019-09-05 オービッド・セラピューティクス・インコーポレイテッドＯｖｉｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． てんかん性障害の処置のための方法および組成物
JP6891715B2 (ja) * 2016-08-23 2021-06-18 住友金属鉱山株式会社 試料作製方法および試料分析方法
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
EP4000634A1 (en) 2016-09-13 2022-05-25 Kyowa Kirin Co., Ltd. Medicinal composition comprising tivozanib
EP3565559A4 (en) 2017-01-09 2020-07-08 Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING NON-ALCOHOLIC STEATOHEPATITIS
US11637280B2 (en) 2017-03-31 2023-04-25 Kratos LLC Precharged negative electrode material for secondary battery
WO2019027972A1 (en) 2017-07-31 2019-02-07 Ohio State Innovation Foundation REACTOR SYSTEM WITH UNEQUAL OPERATING PRESSURE OF REACTOR ASSEMBLY
US10549236B2 (en) 2018-01-29 2020-02-04 Ohio State Innovation Foundation Systems, methods and materials for NOx decomposition with metal oxide materials
US11413574B2 (en) 2018-08-09 2022-08-16 Ohio State Innovation Foundation Systems, methods and materials for hydrogen sulfide conversion
KR20210090606A (ko) * 2018-11-29 2021-07-20 베즈미아렘 바키프 유니버시테시 점토 첨가제 나노미립자를 얻는 방법
WO2020118142A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of pospartum depression
JP7121290B2 (ja) * 2019-02-15 2022-08-18 住友金属鉱山株式会社 試料作製方法および試料分析方法
US20220160634A1 (en) 2019-03-01 2022-05-26 Shionogi & Co., Ltd. Nanoparticle composition with reduced contaminant and production method thereof
CA3129146A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 Liang-Shih Fan Alkene generation using metal sulfide particles
KR102072968B1 (ko) * 2019-05-28 2020-02-04 주식회사 울트라브이 생분해성 고분자 미세 입자의 제조 방법 및 조직 수복용 생분해성 재료
WO2021026124A1 (en) 2019-08-05 2021-02-11 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treatment of status epilepticus
US20220287985A1 (en) 2019-08-16 2022-09-15 Hiroshima Metal & Machinery Co., Ltd Organic nanoparticle production method and organic nanoparticles
CA3154437A1 (en) 2019-10-11 2021-04-15 Corbus Pharmaceuticals, Inc. Compositions of ajulemic acid and uses thereof
KR20220134529A (ko) 2019-12-06 2022-10-05 마리누스 파마슈티컬스 인코포레이티드 복합 결절성 경화증의 치료에 사용하기 위한 가낙솔론
EP3928772A1 (en) 2020-06-26 2021-12-29 Algiax Pharmaceuticals GmbH Nanoparticulate composition

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1807383A (en) * 1928-09-29 1931-05-26 Rubber Surfacers Inc Grinding method and apparatus
US3104068A (en) * 1959-03-02 1963-09-17 Montedison Spa Process for preparing ultradispersed pastes and powders of insoluble organic pigments and dyes
US4404346A (en) * 1980-08-05 1983-09-13 Rohm And Haas Company Production of powdered resin and the powdered resin so produced
US4775393A (en) * 1985-04-11 1988-10-04 The Standard Oil Company Autogenous attrition grinding
JPS62281953A (ja) * 1986-05-28 1987-12-07 旭光学工業株式会社 骨補填材
US4974368A (en) * 1987-03-19 1990-12-04 Canon Kabushiki Kaisha Polishing apparatus
US5066486A (en) * 1988-10-14 1991-11-19 Revlon, Inc. Method for preparing cosmetic products and the products obtained thereby
IT1227626B (it) * 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
US5066335A (en) * 1989-05-02 1991-11-19 Ogilvie Mills Ltd. Glass-like polysaccharide abrasive grit
JPH04166246A (ja) * 1990-10-31 1992-06-12 Matsushita Electric Ind Co Ltd 媒体撹拌ミル及び粉砕方法
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging

Also Published As

Publication number Publication date
RU2122405C1 (ru) 1998-11-27
CZ284802B6 (cs) 1999-03-17
IL107191A0 (en) 1994-01-25
DE69328815D1 (de) 2000-07-13
DE69328815T2 (de) 2001-02-01
CA2107400C (en) 2007-01-23
KR940010984A (ko) 1994-06-20
SK281078B6 (sk) 2000-11-07
EP0600528B1 (en) 2000-06-07
FI934320A (fi) 1994-05-26
DK0600528T3 (da) 2000-10-16
CZ227793A3 (en) 1994-06-15
CA2107400A1 (en) 1994-05-26
AU660852B2 (en) 1995-07-06
PT600528E (pt) 2000-11-30
NO933719D0 (no) 1993-10-15
SK130193A3 (en) 1994-09-07
US5518187A (en) 1996-05-21
JPH06209982A (ja) 1994-08-02
TW239075B (fi) 1995-01-21
AU4867093A (en) 1994-06-09
FI934320A0 (fi) 1993-10-01
HUT67644A (en) 1995-04-28
EP0600528A1 (en) 1994-06-08
MX9306443A (es) 1994-05-31
ES2148198T3 (es) 2000-10-16
NZ248813A (en) 1995-06-27
KR100312798B1 (ko) 2001-12-28
MY109419A (en) 1997-01-31
HU9302779D0 (en) 1993-12-28
NO933719L (no) 1994-05-26
ATE193646T1 (de) 2000-06-15
JP2003175341A (ja) 2003-06-24
GR3034227T3 (en) 2000-12-29
PH31118A (en) 1998-02-23
HU210928B (en) 1995-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI108399B (fi) Menetelmõ farmaseuttisten aineiden partikkelien valmistamiseksi
EP0760653B1 (en) Method of grinding pharmaceutical substances
CA2190134C (en) Continuous method of grinding pharmaceutical substances
CA2232879C (en) Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
KR100200061B1 (ko) 표면이 변형된 미립자 형태의 약제
CA2408245C (en) Media milling
US5718919A (en) Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
JPH06211646A (ja) ナノ粒子を含む組成物及びその製造方法
EP1398083B1 (en) A method of producing fine solid particles and dispersions thereof

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: NANOSYSTEMS L.L.C.

GB Transfer or assigment of application

Owner name: NANOSYSTEMS L.L.C.

MA Patent expired