PT600528E - Metodo de moagem de substancias farmaceuticas - Google Patents

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PT600528E
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milling
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PT93202795T
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Pramod P Sarpotdar
Joseph A Bruno
Brian D Doty
Evan Gustow
Kathleen J Illig
Natarajan Rajagopalan
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Elan Pharma Int Ltd
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Description

DESCRIÇÃO "MÉTODO DE MOAGEM DE SUBSTÂNCIAS FARMACÊUTICAS”
ÂMBITO DA INVENÇÃO
Enquanto que a capacidade de dissolução de uma partícula pode aumentar com um aumento da área superficial, isto é, diminuindo o tamanho da partícula, têm sido feitos esforços para controlar o tamanho e o espectro de actuação das partículas das drogas usadas em composições farmacêuticas através de uma variedade de métodos, incluindo um conjunto variado de técnicas de moagem, tais como moagem por injecção de ar e moagem húmida. Contudo, parece haver um preconceito nas ciências farmacêuticas contra as técnicas de moagem, sobretudo no que diz respeito à moagem húmida, devido a preocupações associadas com o perigo de contaminações. Por exemplo, no domínio das preparações de fármacos para uso oral e parenteral é desejável uma contaminação absoluta por metais pesados, abaixo das cerca de 10 partes por milhão. A necessidade de controlar e minimizar a contaminação é particularmente importante na moagem de produtos parenterais devido a questões potenciais de segurança associadas com a injecção de contaminantes. Vários materiais utilizados na moagem, tais como o aço inoxidável, o silicato de zircónio, o óxido de zircónio, o vidro, etc. geralmente sob a forma de esferas, são tradicionalmente usados em vários moinhos para moer produtos. Contudo, o uso do aço inoxidável pode levar à contaminação através de ferro, crómio e/ou níquel do produto moído acompanhado por uma descoloração do mesmo. Os materiais de moagem fabricados a partir de materiais tradicionais tais como silicatos de zircónio, e óxidos de zircónio contêm muitas vezes zircónio, silicone, bário, chumbo, háfnio, ítrio, tório e urânio que podem, todos eles, misturar-se no produto durante a moagem, levantando potenciais problemas de segurança. O vidro pode conter vários óxidos alcalinos os quais são uma fonte de contaminação inaceitável. Para além de que a maior parte dos materiais em vidro comercializados para a moagem fina são de sal-gema, os quais não são apropriados para a moagem de produtos com um pH sensível devido à alta alcalinidade que pode resultar durante o processo de moagem.
Liversidge et al, na Patente Norte Americana n° 5,145,684 e na publicação europeia publicada EP-A-0 498,492, descrevem partículas dispersáveis consistindo numa droga, a qual pode ser um agente contrastante de raio-X, tendo um modificador de superfície diluído na sua superfície numa quantidade suficiente para manter uma média efectiva do tamanho das partículas de menos de cerca de 400 nm. As partículas são preparadas dispersando a droga num meio de dispersão líquido e moendo na presença de materiais de moagem rígidos. As partículas livres de contaminação inaceitável têm sido preparadas de acordo com este método. DE-A-371818 (equivalente à US-A-5,064.436) diz respeito a um material útil num mecanismo de osso prostético. O material é feito a partir da moagem conjunta com bola de um hidróxido de apatite sintético com uma substância orgânica inflamável. A substância orgânica inflamável pode ser poliestireno, álcool polivinílico ou polipropileno. O exemplo revela poliestireno com uma granulometria de 6 pm (0,006 mm). EP-A-371431 revela um processo para a produção de composições farmacêuticas onde um agente farmacêutico é suportado por um material de suporte. O material de suporte podem ser polímeros reticulados incháveis em água, tal como o crospovidone, ciclodexrina polimérica reticulada, goma de sódio carboximetil reticulado, dextrano, etc.. O produto é obtido através da mistura de um pó do agente farmacêutico com um largo espectro de distribuição granulométrica de 0,01 a 100 microns e um pó de material suporte de com um largo espectro de distribuição de tamanho de partícula de 0,01 a 1000 microns. A mistura de pós é colocada num moinho de alta energia coloidal juntamente com um meio de moagem. A natureza do meio de moagem não é revelada.
Contudo, são desejáveis níveis de contaminação ainda mais baixos. Isto é particularmente verdade quando a droga 1), que pode ser um agente contrastante, deva ser moída num moinho de alta energia onde a contaminação tende ser problemática, e/ou a droga é para uso parenteral e nesse caso os riscos associados ao produto contaminado são especialmente graves.
SUMÁRIO DA PRESENTE INVENÇÃO
Descobrimos que as partículas finas de drogas podem ser preparadas com uma contaminação reduzida através do processo de moagem com a utilização de meios de moagem nos quais se incluem uma resina polimérica.
Tal como aqui é usado e através de toda a especificação o termo “droga” inclui um agente orgânico de diagnóstico cumulativamente com um agente terapêutico.
Mais particularmente, de acordo com esta invenção, é fornecido um método de preparação de partículas de uma droga, tal como atrás definido, o qual compreende a moagem de uma droga na presença de meios de moagem nos quais se inclui uma resina polimérica. Os meios compreendem partículas constituídas essencialmente por resina polimérica. Altemativamente, os meios de moagem podem ser constituídos por um núcleo que, preferencialmente, é um material convencional, ao qual se fez aderir um revestimento de resina polimérica. t E uma característica particularmente vantajosa desta invenção que seja fornecido um método de preparação de partículas finas de uma droga, tal como atrás definido, com uma contaminação reduzida e/ou descoloração.
Ainda uma outra vantagem desta invenção é que é fornecido um método de moagem fina da droga, tal como atrás definido, que gera menos calor e que reduz problemas térmicos potenciais tais como a instabilidade química e a contaminação. É ainda uma outra vantagem desta invenção que um método de moagem fina de uma droga, tal como atrás definido, seja fornecido permitindo uma melhoria do controlo do pH.
Outras vantagens serão evidentes à medida que forem feitas referências à seguinte descrição de execuções preferenciais :
DESCRIÇÃO DE EXECUÇÕES PREFERENCIAIS
Esta invenção baseia-se em parte na descoberta inesperada que drogas, nas quais se incluem agentes contrastantes, podem ser preparadas em partículas extremamente finas com um nível de contaminação muito reduzido através de moagem, na presença de meios de moagem rígidos incluindo uma resina polimérica. -5-
No método seguido por esta invenção, a droga é preparada sob a forma de partículas através da moagem , na presença de meios de moagem rígidos incluindo uma resina polimérica.
Os meios de moagem compreendem partículas, de forma esférica, isto é, esferas constituídas essencialmente por resina polimérica. Em alternativa, os meios de moagem compreendem partículas formadas por um núcleo revestido por uma camada de resina polimérica.
De uma forma geral, as resinas poliméricas indicadas para esta utilização são química e fisicamente inertes, libertas de metais, solventes e monómeros, e suficientemente rígidas e friáveis para evitar lascarem ou serem esmagadas durante o processo de moagem. Nas resinas poliméricas indicadas para este fim incluem-se os poliestirenos reticulados, tais como poliestireno reticulado com devinilbenzeno, copolímeros de estirenos, policarbonatos, poliacetais, tais como Delrin, polímeros de cloreto de vinilo e copolímeros, poliuretanos, políamidas, poli(tetrafluoroetilenos), isto é, Teflon, e outros fluoropolímeros, polietilenos de alta densidade, polipropilenos, éteres e estéres celulósicos tais como acetato celuloso, polihidroximetacrilato, polihidroxietilo acrilato, silicone contendo polímeros tais como polisiloxanos e outros do género. O polímero pode ser biodegradável. Polímeros biodegradáveis exemplares incluem poli(lactidos), copolímeros poli(glicóis) de lactidos e glicolidos, polianidridos, poli(hidroxietil metacrilatos, poli(imino carbonatos), estéres poli(N-acilhidroxiprolino), estéres poli(N-palmitoil hidroxiprolino), copolímeros de acetatos de etileno vinil, poli(ortoesteres, poli(caprolactonos), e poli(fosfazenos). No caso dos polímeros biodegradáveis a contaminação proveniente dos meios de moagem podem com vantagem metabolizar “in vivo” em produtos biologicamente aceitáveis e que podem ser eliminados do corpo. A resina polimérica pode ter uma densidade desde 0,8 até 3,0 g/cm3. Resinas com maior densidade são preferidas porquanto acredita-se que estas permitem uma mais eficiente redução do tamanho das partículas.
Os meios de moagem podem ter um tamanho que ronda dos 0,1 aos 3 mm. Para moagem fina, as partículas terão uma dimensão preferencialmente de 0.2 até 2mm, idealmente, 0,25 até lmm de tamanho. O material de que é constituído o núcleo pode ser preferencialmente escolhido de entre materiais conhecidos como sendo úteis como meios de moagem quando fabricados sob a forma de esferas ou partículas. Os materiais adequados para o núcleo incluem os óxidos de zircónio (tais como óxido de zircónio estabilizado a 95% com magnésio ou ítrio), silicato de zircónio, vidro, aço inoxidável, titânio, alumina, ferrite, etc. Os materiais de que preferencialmente deverão ser constituídos os núcleos têm uma densidade superior a cerca de 2,5 g/cm3. Acredita-se que a escolha de materiais de elevada densidade para a constituição do núcleo acaba por facilitar a redução eficiente do tamanho das partículas.
Acredita-se que as espessuras úteis da camada de polímero que revestem o núcleo vão desde cerca de 1 até 500 microns, embora outras espessuras não enquadradas nestes limites possam ser úteis em algumas aplicações. A espessura da camada de polímero deverá ser preferencialmente inferior ao diâmetro do núcleo.
Os núcleos podem ser revestidos com a resina polimérica através de técnicas conhecidas no meio. As técnicas mais adequadas incluem o revestimento por spray, revestimento por leito fluidizado e o revestimento por fusão. A promoção da adesão ou o revestimento por camadas podem ser utilizadas em -7-
opção para melhorar a adesão entre o material de que é constituído o núcleo e a camada de resina de revestimento. A adesão da camada polimérica ao material de que é feito o núcleo pode ser melhorada tratando este material de acordo com os procedimentos da promoção de adesão, tais como tomar áspera a superfície do núcleo, o tratamento de descarga da coroa, etc. O processo de moagem pode ser um processo a seco, isto é, um processo de moagem por um cilindro a seco, ou um processo húmido, isto é, moagem húmida. Em execuções preferenciais, esta invenção é praticada de acordo com o processo de moagem húmida descrita na Patente Norte-Americana n° 5,145,684 e na especificação europeia publicada EP-A-0 498,482. Deste modo, o processo de moagem húmida pode ser praticado em conjugação com um meio aquoso de dispersão e modificador de superfície tal como se encontra descrito nestas publicações. Os meios aquosos de dispersão úteis incluem água, soluções aquosas salgadas, etanol, butanol, hexano, glicol, etc. O modificador de superfície pode ser escolhido de entre excipientes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos tal como descritos na Patente Norte-Americana n° 5.145.684 e podem estar presentes numa quantidade de 0.1 a 90%, preferencialmente entre 1 e 80% de peso baseado no peso total da partícula seca.
Em execuções preferenciais, a droga pode ser preparada em dimensões que se medem em submicron ou nanopartícula, isto é, menos de cerca de 500 nm. O Requerente demonstrou que as partículas podem ser preparadas com um tamanho médio de menos de cerca de 400 nm. Em algumas execuções, partículas com um tamanho médio inferior a 300 nm têm sido preparadas de acordo com a presente invenção. Foi particularmente surpreendente e inesperado que partículas tão finas pudessem ser preparadas com níveis de contaminação tão baixos. A moagem pode ocorrer em qualquer moinho adequado. Os moinhos adequados estão equipados com um cilindro de moagem, uma bola de moagem, um moinho de atrito, um moinho vibratório, um moinho planetário, um moinho de areia e um moinho de esferas. E preferível um moinho de alta energia quando o material de moagem é composto essencialmente por resina polimérica. O moinho pode ter um veio rotativo.
As porções adequadas dos meios de moagem, da droga, do meio aquoso de dispersão e do modificador de superfície presentes no recipiente de moagem podem variar em larga escala e depende, por exemplo, da droga escolhida, se se trata para uso terapêutico ou de diagnóstico, da dimensão e da densidade do meio de moagem, do tipo de moinho escolhido, etc. O processo pode ser efectuado por partidas ou semi-partidas. Em moinhos de alta energia, pode ser desejável encher entre 70 a 90% do volume da câmara de moagem com meios de moagem. Por outro lado, em moinhos de cilindro, é frequentemente desejável deixar metade do recipiente de moagem com ar e o volume restante ocupado com o meio de moagem e o meio aquoso de dispersão, se existente. Isto permite um efeito de cascata entre os cilindros dentro do recipiente de moagem o que toma a moagem eficiente. Contudo, quando a espuma constitui um problema na moagem húmida, o recipiente pode ficar cheio com o meio aquoso de dispersão. O tempo de atrito pode variar grandemente e depende em primeiro lugar da droga, dos meios mecânicos e das condições de residência escolhidas, do tamanho inicial e do tamanho final desejado das partículas e por aí adiante. Para moinhos de cilindros podem ser necessários tempos de processamento que vão desde vários dias até semanas. Por outro lado, os tempos de residência inferiores a 8 horas são geralmente necessários quando se utilizam moinhos de alta energia. -9-
Após a fase de atrito, os meios de moagem são separados das partículas moídas (quer seja sob a forma seca ou aquosa) utilizando para tanto técnicas de separação convencional, tais como a filtragem, a crivagem através de peneiros, etc. A invenção pode ser praticada com uma larga variedade de drogas, tanto com agentes terapêuticos como com agentes de contraste de diagnóstico. No caso da moagem a seco, é necessário que a droga se consiga formar em partículas sólidas. No caso da moagem húmida, a droga deverá ser pouco solúvel e dispersável em pelo menos um meio líquido, isto é, água. Por “pouco solúvel” entenda-se que a droga deverá ter uma solubilidade em meio aquoso de dispersão, isto é, água, de menos de cerca de 10 mg/ml, e preferencialmente de menos de cerca de 1 mg/ml. O meio aquoso de dispersão preferencial é a água. Por outro lado, a invenção pode ser praticada noutro meio aquoso.
As drogas terapêuticas adequadas e classes de drogas estão descritas na Patente Norte-Americana número 5.145.684 e incluem Danazol, 5a, 17a, 1 ’-(metil-sulfonil)-1 ’Hpregn-20-yno(3.2-c)-pirazol-17-ol, camptotecino, piposulfam, piposulfano e naproxeno. Outras drogas adequadas incluem o NSAIDs descrito no Pedido de Patente Norte Americana com o número de série 908,125.
Agentes de contraste de diagnóstico adequados incluem o etil 3.5 bisacetoamido-2,4,6-triodobenzoato, etil-(3,5-bis(acetilamino)-2,4,6-tri-iodo-benzoiloxi) acetato, etil-2-(bis(acetilamino)-2,4,6-triiodobenzoiloxi)-butirato, 6-etoxi-6-oxohexil-3,5-bis(acetilamino)-2,4,6-tri-iodobenzoato. Outros agentes de contraste adequados encontram-se descritos na descrição da patente Europeia publicada EP-A-0 498,482. - 10- A invenção será agora descrita com referência aos seguintes exemplos:
Exemplo 1: Preparação de partículas de etil-3,5-bisacetoamido-2.4.6-tri-iodo-benzoato utilizando esferas de policarbonato como meio de moagem.
Foi preparada uma solução (500 ml) combinando 30% p/v etil-3,5-bisacetoamido-2,4,6-triiodobenzoato (150g), 7% Tetronic-908 (35g) que é um copolímero tetrafuncional derivado da adição sequencial de óxido de propileno e de óxido de etileno com etilenodiamina, disponível através da BASF, com água. As esferas de policarbonato (250 ml com uma dimensão de partículas média de 0,3mm) foram adicionadas à câmara de moagem (300 ml, grau 316, aço inoxidável) de um DYNO-MILL (modelo KDL, fabricado por Wily A. Bachoffen AG Maschinenfabrik). A solução foi recirculada através do moinho utilizando uma bomba de deslocação positiva com um caudal de 150 ml/minuto. O tempo de residência da solução na câmara de moagem foi de 60 minutos. O veio dentro da câmara de moagem atingiu as 4200 rotações por minuto (velocidade de ponta 14m/segundo). A temperatura no interior da câmara de moagem foi controlada abaixo dos cerca de 30 °C com um banho de água gelada em recirculação. A abertura do separador dinâmico foi ajustada para uma espessura de cerca de 0,1 mm de tal forma que o material de moagem ficasse retido no interior da câmara de moagem enquanto a solução era recirculada. As partículas resultantes (dimensão média das partículas, 200 nm) não apresentavam uma descoloração visível, indicando um atrito mínimo do aço inoxidável no produto. Quando se procedeu de modo idêntico utilizando meios de moagem fabricados a partir de silicato de zircónio em esferas de vidro, o produto resultante mostrava uma descoloração visível. -11 -
Exemplos 2-4 Preparação de partículas de etil-3.5-bisacetoamido-2A6-tri-iodobenzoato utilizando esferas de poliestireno como meio de moagem.
Foi preparada uma solução (500 ml) combinando 30% p/v etil-3,5-bisacetoamido-2,4,6-triiodobenzoato (150g), 7%Tetronic-908 (35g), e água. Foram adicionadas à câmara de moagem de um moinho (300 ml) DYNO-MILL esferas de poliestireno (250 ml, com uma dimensão média das partículas de 0,5mm, indo desde dimensões de 0.3mm até 0,6mm.). O poliestireno continha divinilbenzeno como reticulador. A solução foi recirculada através do moinho com um caudal de 150 ml/minuto por um tempo de residência calculado em 70 minutos. O veio na câmara de moagem atingiu a velocidade de 4200 rotações por minuto, e a temperatura na câmara de moagem foi controlada abaixo dos 30 °C. O produto resultante (tamanho médio das partículas de 180 nm) não apresentava descoloração visível, indicando uma contaminação mínima de aço inoxidável no produto.
No Exemplo 3, foi preparada uma solução (500 ml) combinando 30% (p/v) etil-3,5-bis-acetoamido-2,4,6-triiodobenzoato (150g), 7% Tetronic-908 (35g), e água. Foram adicionadas à câmara de moagem (300 ml) de um DYNO-MILL, esferas de poliestireno (250ml, com partículas de dimensão média de 0.355mm. A solução foi recirculada através do moinho com um caudal de 150 ml/minuto para uma tempo de residência de 70 minutos. O veio da câmara de moagem deslocou-se a uma velocidade de 3200 rotações por minuto e a temperatura no interior da câmara foi controlada abaixo dos 30°C. O produto resultante (dimensão média das partículas 190 nm) não apresentava uma descoloração visível, evidenciando uma contaminação do produto por aço inoxidável mínima. - 12-
No Exemplo 4, os procedimentos descritos nos Exemplos 2 e 3 foram repetidos com excepção da velocidade de rotação do veio que desta vez rodava a 2500 rotações por minuto e o tempo calculado de residência da solução na câmara foi de 140 minutos. O tamanho das partículas resultantes foi de 200 nm sem apresentar qualquer tipo de descoloração visível.
Exemplo 5: Medição da contaminação reduzida pelo ICP-MS e ICP-AES
Foi preparada uma dispersão (500 ml) combinando 30% (p/v) etil-3,5-bisacetoamido-2,4,6-triiodobenzoato (150g), 7% Tetronic-908 (35g) e água. Foram adicionadas à câmara de moagem (300 ml) de um DYNO-MILL, esferas de policarbonato (250 ml, tamanho: 0,3mm - 0,5 mm). A solução foi recirculada através do moinho com um caudal de 150 ml/minuto para um tempo de residência de 70 minutos. O veio da câmara de moagem rodava a 3200 rotações por minuto (velocidade de ponta 10,5 m/segundo) e a temperatura da câmara foi controlada abaixo dos 30°C. O produto resultante (dimensão média das partículas 225 nm) evidenciava baixo teor de contaminação (tal como se poderá ver na tabela inferior) quando examinado por espectroscopia (ICP-MS) e por espectroscopia (ICP-AES).
Contaminação (ppm) Zr Si Fe Ba Cr Ni Exemplo 4 0,7 3 1 1 Ex. Comp A 0,5 210 12 43 2 2 Ex. Comp A 250 220 17 __ 4 3 ~ Indica contaminação abaixo dos níveis de detecção - 13-
No Exemplo comparativo A, uma solução idêntica foi moída até 194 nm, utilizando esferas de vidro de 0,5mm. O veio da câmara de moagem rodou a 3200 rotações por minuto (velocidade de ponta 10,5 metros/segundo). O produto evidenciava níveis substancialmente elevados de silicone, ferro, bário, crómio e níquel.
No Exemplo comparativo B, uma solução idêntica foi moída até 195 nm, utilizando esferas de ZrSi02 de 0,75mm. O veio do câmara de moagem rodou a 3200 rotações por minuto (velocidade de ponta 10,5 m/segundo). O produto evidenciava níveis substancialmente elevados de zircónio, silicone, ferro, bário, crómio e níquel.
Exemplo 6: Preparação de nanopartícuias de naproxeno utilizando esferas de policarbonato num moinho planetário.
Foram adicionadas esferas de policarbonato (6 ml, dimensão média das partículas 0.3mm) a um cadinho de agate de 12 ml de um moinho planetário (Modelo #LC-107 Fritsch P-7 micro moinho planetário disponível através da Gilson Inc.). Foi adicionado ao cadinho naproxeno (150mg), Pluronic F-68 (90 mg), um copolímero de óxido de etileno e de óxido de propileno, disponível através da BASF e 2,7ml de água para injecção, para dar uma concentração final (p/v) de 5% de naproxeno e 3% de modificador de superfície. O segundo cadinho de agate continha 6ml meios como contrapeso. A solução foi moída a velocidade média (foi marcada a velocidade de 2.5 no painel de controlo) para 2,5 dias. A dimensão das partículas de naproxeno era medida a intervalos regulares como se segue: - 14-
Tempo Tamanho de partícula (nm) 3 horas 24.200 18 horas 316 36 horas 288 60 horas 348 O produto leitoso resultante não apresentava descoloração visível ou contaminantes nas suas partículas.
Lisboa, 29 de Agosto de 2000 \
JORGE CRUZ
Agente Oficial da Propriedade Industnal RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um método de preparação de partículas de uma droga o qual compreende a moagem da dita droga através de meios de moagem rígida para reduzir as ditas partículas para um tamanho submícron e onde os meios de moagem têm um formato substancialmente esférico, uma dimensão de partículas que vai de 0,1 a 3mm e que consiste essencialmente numa resina polimérica ou de um núcleo revestido por uma camada de resina polimérica,,
  2. 2. Um método tal como reivindicado na reivindicação 1, no qual a resina polimérica é poliestireno reticulado com divinil benzeno.
  3. 3. Um método tal como reivindicado na reivindicação 1. no qual a resina polimérica é um policarbonato.
  4. 4. Um método tal como é reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 3, no qual o método é um processo de moagem húmida.
  5. 5. Um método tal como é reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 3, no qual o método é um processo de moagem a seco.
  6. 6. Um método tal como é reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 5, em que a moagem ocorre num moinho de cilindros, num moinho de bolas, num moinho de atrito, num moinho vibratório, num moinho planetário, num moinho de areia ou num moinho de esferas.
  7. 7. Um método tal como é reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 6, no qual a droga é naproxeno. -2-
  8. 8. Um método tal como é reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 6, no qual a droga é um agente de diagnóstico por contraste.
  9. 9. Um método tal como é reivindicado na reivindicação 8., no qual o agente de diagnóstico é etil 3,5-bisacetoamido-2,4,6-triiodobenzoato. Lisboa, 29 de Agosto de 2000
    \ JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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