DE69328815T2 - Verfahren zur Zerkleinerung von pharmazeutischen Substanzen - Google Patents
Verfahren zur Zerkleinerung von pharmazeutischen SubstanzenInfo
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Description
- Da sich die Auflösegeschwindigkeit eines Partikels mit zunehmender Oberfläche, d. h. abnehmender Partikelgröße, steigern kann, wurden Anstrengungen unternommen, die Größe und den Größenbereich von Arzneistoffpartikeln in pharmazeutischen Zusammensetzungen mittels einer Vielzahl von Verfahren, einschließlich verschiedener Mahlverfahren wie z. B. Gebläsemahlen und Nassmahlen, zu steuern. Allerdings scheint die pharmazeutische Fachwelt aufgrund von Bedenken hinsichtlich Verunreinigungen gegenüber Mahlverfahren und insbesondere Nassmahlverfahren voreingenommen zu sein. Beispielsweise wird bei der Herstellung von Arzneistoffen zur oralen oder parenteralen Verabreichung eine Gesamtkontamination mit z. B. Schwermetallen von weniger als 10 ppm angestrebt. Aufgrund von möglichen Sicherheitsrisiken bei der Injektion verunreinigender Substanzen ist insbesondere beim Mahlen von Produkten zur parenteralen Verabreichung die Notwendigkeit zur Steuerung und Minimierung der Kontamination von entscheidender Bedeutung.
- Verschiedene Mahlkörper, wie z. B. Edelstahl, Zirkoniumsilicat, Zirkoniumoxid, Glas und ähnliche, typischerweise in Form von Kügelchen, werden gewöhnlich in verschiedenen Mühlen, einschließlich Mahlkörpermühlen, zum Mahlen von Materialien eingesetzt. Allerdings kann die Verwendung von Edelstahlmahlkörpern zur Verunreinigung des gemahlenen Produkts mit Eisen, Chrom und/oder Nickel führen, wobei sich das Produkt verfärbt. Mahlkörper aus herkömmlichen Materialien wie z. B. Zirkoniumsilicaten und Zirkoniumoxiden enthalten oft Zirkonium, Silizium, Barium, Blei, Hafnium, Yttrium, Thorium und Uran, was sich alles während des Mahlens mit dem Produkt vermischen kann, wobei möglicherweise Sicherheitsrisiken entstehen. Mahlkörper aus Glas können verschiedene Alkalioxide enthalten, die eine nicht tolerierbare Quelle für Verunreinigungen darstellen. Darüber hinaus sind die meisten käuflich erhältlichen Glasmahlkörper zum Feinmahlen vom Natronkalk-Typ, der aufgrund der hohen Alkalinität, die während des Mahlens entstehen kann, nicht gut zum Mahlen von pH-empfindlichen Produkten geeignet ist.
- Die US-PS 5,145,684 (Liversidge et al.) und die EP-A-0 498 492 beschreiben dispergierbare Partikel, die aus einem Arzneistoff, z. B. einem Röntgenkontrastmittel, bestehen, das einen Oberflächenmodifikator enthält, der auf seiner Oberfläche in einer ausreichenden Menge zum Aufrechterhalten einer durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als 400 nm adsorbiert ist. Die Partikel werden durch Dispergieren des Arzneistoffs in einem flüssigen Dispersionsmittel und durch Nassmahlen in Gegenwart von harten Mahlkörpern hergestellt. Nach diesem Verfahren wurden Partikel hergestellt, die frei von nicht tolerierbaren Kontaminationen waren.
- Die DE-A-37 18 18 (entspricht der US-A-5,064,436) betrifft ein Material zur Verwendung in einer Knochenprothesen-Vorrichtung. Das Material wird durch Kugelmahlen eines synthetischen Hydroxyapatit mit einer entzündlichen organischen Substanz hergestellt. Die entzündliche organische Substanz kann Polystyrol, Polyvinylalkohol oder Polypropylen sein. Das Beispiel offenbart Polystyrol mit einer Partikelgröße von 6 um (0,006 mm).
- Die EP-A-371431 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, wobei ein pharmazeutischer Wirkstoff auf einem Trägermaterial verankert ist. Das Trägermaterial kann aus vernetzten Polymeren bestehen, die in Wasser aufquellen können, wie z. B. Crospovidon, vernetztes polymeres Cyclodextrin, vernetzte Natriumcarboxymethylstärke, Dextran usw. Das Produkt wird durch Zusammenmischen des pulverförmigen pharmazeutischen Wirkstoffs mit einer breiten Partikelgrößenverteilung von 0,01 bis 100 um und des pulverförmigen Trägermaterials mit einer breiten Partikelgrößenverteilung von 0,01 bis 1000 um hergestellt. Das Pulvergemisch wird zusammen mit Mahlkörpern in eine Hochenergie-Kolloidmühle gefüllt. Die Art der Mahlkörper ist nicht offenbart.
- Dennoch werden weiter verringerte Gehalte an Verunreinigungen angestrebt. Dies ist insbesondere der Fall, wenn 1) der Arzneistoff, der z. B. ein Abbildungsmittel sein kann, in einer Hochenergiemühle gemahlen wird, wo tendenziell die Verunreinigung ein besonderes Problem darstellt und/oder 2) der Arzneistoff zur parenteralen Verwendung vorgesehen ist, wobei die mit kontaminierten Produkten verbundenen Risiken besonders ernst sein können.
- Wir haben gefunden, dass feine Arzneistoffpartikel mit einem verringerten Grad an Verunreinigung hergestellt werden können, und zwar durch Mahlen in Gegenwart von Mahlkörpern, die ein polymeres Harz umfassen.
- Der Ausdruck "Arzneistoff" schließt in seiner Bedeutung hier und durch die gesamte Beschreibung hindurch zusätzlich zu einem therapeutischen Wirkstoff einen organischen Stoff zur diagnostischen Verwendung ein.
- Genauer wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung von Partikeln eines Arzneistoffs, wie vorstehend definiert, bereitgestellt, das ein Mahlen des Arzneistoffs in Gegenwart von Mahlkörpern, umfassend ein polymeres Harz, umfasst. Die Mahlkörper können Partikel umfassen, die im Wesentlichen aus dem polymeren Harz bestehen. Alternativ können die Mahlkörper Partikel umfassen, die einen Kern umfassen, der vorzugsweise aus einem herkömmlichen Mahlkörpermaterial besteht und an dem eine Beschichtung aus dem polymeren Harz anhaftet.
- Ein besonders vorteilhaftes Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung feiner Partikel eines Arzneistoffs, wie vorstehend definiert, mit verringerter Verunreinigung und/oder Verfärbung.
- Ein weiteres vorteilhaftes Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zum feinen Mahlen eines Arzneistoffs, wie vorstehend definiert, wobei sich bei diesem Verfahren weniger Hitze entwickelt und mögliche mit der Hitzeentwicklung zusammenhängende Probleme wie z. B. chemische Instabilität und Verunreinigung verringert werden.
- Ein weiteres vorteilhaftes Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zum feinen Mahlen eines Arzneistoffs, wie vorstehend definiert, wobei eine bessere Kontrolle des pH-Werts ermöglicht wird.
- Weitere vorteilhafte Merkmale sind aus der nachstehenden Beschreibung und den bevorzugten Ausführungsformen ersichtlich.
- Die vorliegende Erfindung beruht zum Teil auf der unerwarteten Entdeckung, dass Arzneistoffe, die Abbildungsmittel einschließen können, als außerordentlich feine Partikel mit einem verringerten Grad an Verunreinigung durch Mahlen in Gegenwart harter Mahlkörper, umfassend ein polymeres Harz, hergestellt werden können.
- Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Arzneistoff in Form von Partikeln durch Mahlen des Arzneistoffs in Gegenwart harter Mahlkörper, umfassend ein polymeres Harz, hergestellt.
- Die harten Mahlkörper umfassen Partikel von im Wesentlichen kugelförmiger Gestalt, z. B. Kügelchen, die im Wesentlichen aus dem polymeren Harz bestehen. Alternativ umfassen die Mahlkörper Partikel, umfassend einen Kern mit einer daran anhaftenden Beschichtung aus dem polymeren Harz.
- Im Allgemeinen sind polymere Harze, die zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet sind, chemisch und physikalisch inert, im Wesentlichen frei von Metallen, Lösungsmitteln und Monomeren und weisen eine ausreichende Härte und Sprödigkeit auf, um zu ermöglichen, dass sie während des Mahlens nicht absplittern oder zerdrückt werden. Geeignete polymere Harze schließen vernetzte Polystyrole, wie z. B. mit Divinylbenzol vernetztes Polystyrol, Styrolcopolymere, Polycarbonate, Polyacetale, wie z. B. Delrin®, Vinylchloridpolymere und -Copolymere, Polyurethane, Polyamide, Poly(tetrafluorethylene), z. B. Teflon, und andere Fluorpolymere, Polyethylene hoher Dichte; Polypropylene, Celluloseether und -ester wie z. B. Celluloseacetat, Polyhydroxymethacrylat, Polyhydroxyethylacrylat, Silikon-enthaltende Polymere wie z. B. Polysiloxane und ähnliche ein. Das Polymer kann biologisch abbaubar sein. Beispiele für biologisch abbaubare Polymere schließen Poly(lactide), Poly(glykolid)-Copolymere aus Lactiden und Glykolid, Polyanhydride, Poly(hydroxyethylmethacrylat), Poly(iminocarbonate), Poly(N-acylhydroxyprolin)ester, Poly(N- palmitoylhydroxyprolin)ester, Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, Poly(orthoester), Poly(caprolactone) und Poly(phosphazene) ein. Im Fall von biologisch abbaubaren Polymeren können Verunreinigungen der Mahlkörper selbst vorteilhafterweise in vivo in biologisch tolerierbare Produkte metabolisiert werden, die aus dem Körper ausgeschieden werden können.
- Das polymere Harz kann eine Dichte von 0,8 bis 3,0 g/cm³ aufweisen. Harze mit höherer Dichte werden insofern bevorzugt, als diese eine effizientere Verringerung der Partikelgröße bewirken.
- Die Mahlkörper können eine Größe von 0,1 bis 3 mm aufweisen. Zum feinen Mahlen haben die Partikel vorzugsweise eine Größe von 0,2 bis 2 mm, besonders bevorzugt von 0,25 bis 1 mm.
- Das Kernmaterial kann vorzugsweise aus Materialien ausgewählt sein, die für Mahlkörper geeignet sind, wenn sie als Kugeln oder Partikel hergestellt werden. Geeignete Kernmaterialien schließen Zirkoniumoxid (wie z. B. 95% Zirkoniumoxid, stabilisiert mit Magnesiumoxid oder Yttrium), Zirkoniumsilicat, Glas, Edelstahl, Titandioxid, Aluminiumoxid, Ferrit und ähnliche ein. Bevorzugte Kernmaterialien weisen eine Dichte von mehr als etwa 2,5 g/cm³ auf. Es wird angenommen, dass die Auswahl von Kernmaterialien mit hoher Dichte eine effiziente Verringerung der Partikelgröße erleichtert.
- Es wird angenommen, dass geeignete Schichtdicken der Polymerbeschichtung auf dem Kern im Bereich von etwa 1 bis etwa 500 um liegt, obwohl auch andere Schichtdicken außerhalb dieses Bereichs für einige Anwendungen geeignet sein können. Die Schichtdicke der Polymerbeschichtung ist vorzugsweise geringer als der Durchmesser des Kerns.
- Die Kerne können mittels bekannter Verfahren mit dem polymeren Harz beschichtet werden. Geeignete Verfahren schließen Sprühbeschichten, Fließbettbeschichten und Schmelzbeschichten ein. Gegebenenfalls können haftungsverstärkende oder verbindende Schichten bereitgestellt werden, um die Haftung zwischen dem Kernmaterial und der Harzbeschichtung zu verstärken. Die Haftung der Polymerbeschichtung an dem Kernmaterial kann durch Behandlung des Kernmaterials mit haftungsverstärkenden Verfahren, wie z. B. Aufrauen der Kernoberfläche, Koronaentladungsbehandlung und ähnlichen verstärkt werden.
- Das Mahlverfahren kann ein trocken durchgeführtes Verfahren, z. B. ein Trockenwalzmahlverfahren, oder ein nass durchgeführtes Verfahren, z. B. ein Nassmahlverfahren sein. In bevorzugten Ausführungsformen wird die vorliegende Erfindung gemäß den in der US-PS 5,145,684 und der EP-A-0 498 482 beschriebenen Nassmahlverfahren durchgeführt. Daher kann das Nassmahlverfahren in Verbindung mit einem flüssigen Dispersionsmedium und einem Oberflächenmodifikator, wie er in diesen Veröffentlichungen beschrieben ist, durchgeführt werden. Geeignete flüssige Dispersionsmedien schließen Wasser, wässrige Salzlösungen, Ethanol, Butanol, Hexan, Glykol und ähnliche ein. Der Oberflächenmodifikator kann aus bekannten organischen und anorganischen pharmazeutischen Arzneimittelträgerstoffen ausgewählt sein, wie sie z. B. in der US-PS 5,145,684 beschrieben sind, und er kann in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des trockenen Partikels vorliegen.
- In bevorzugten Ausführungsformen kann der Arzneistoff in Partikelgrößen von weniger als 1 um oder im Nanometerbereich, d. h. kleiner als etwa 500 nm hergestellt werden. Es wurde vom Anmelder gezeigt, dass Partikel hergestellt werden können, die eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 400 nm aufweisen. In bestimmten Ausführungsformen wurden erfindungsgemäß Partikel mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als 300 nm hergestellt. Es war besonders überraschend und unerwartet, dass derart feine Partikel mit einem derart niedrigen Gehalt an Verunreinigung hergestellt werden konnten.
- Das Mahlen kann in jeder geeigneten Mühle durchgeführt werden. Geeignete Mühlen schließen eine Walzenmühle, eine Kugelmühle, eine Reibmühle, eine Schwingmühle, eine Planetenmühle, eine Sandmühle und eine Perlmühle ein. Eine Hochenergie- Mahlkörpermühle wird bevorzugt, wenn die Mahlkörper im Wesentlichen aus dem polymeren Harz bestehen. Die Mühle kann eine rotierende Welle enthalten.
- Die bevorzugten Mengenverhältnisse der Mahlkörper, des Arzneistoffs, dem gegebenenfalls zuzusetzenden flüssigen Dispersionsmittel und dem Oberflächenmodifikator, die im Mahlgefäß vorliegen, können innerhalb weiter Grenzen variieren und hängen z. B. von dem speziell ausgewählten Arzneistoff, ob er zur therapeutischen oder diagnostischen Verwendung vorgesehen ist, der Größe und Dichte der Mahlkörper, der Art der ausgewählten Mühle usw. ab. Das Verfahren kann kontinuierlich, diskontinuierlich oder halbkontinuierlich durchgeführt werden. Bei Hochenergie-Mahlkörpermühlen kann es erwünscht sein, 70 bis 90% des Volumens der Mahlkammer mit Mahlkörpern zu füllen. Andererseits ist es bei Walzenmühlen häufig erwünscht, das Mahlgefäß zur Hälfte mit Luft gefüllt zu belassen, wobei das verbleibende Volumen die Mahlkörper und gegebenenfalls das flüssige Dispersionsmedium umfasst. Dies ermöglicht eine Abrollwirkung innerhalb des Gefäßes auf den Walzen, was ein effizientes Mahlen ermöglicht. Wenn allerdings während des Nassmahlens das Problem der Schaumbildung auftritt, kann das Gefäß vollständig mit dem flüssigen Dispersionsmedium gefüllt werden.
- Die Abriebzeit kann sehr variabel sein und hängt in erster Linie von dem jeweils ausgewählten speziellen Arzneistoff, der mechanischen Vorrichtung und den Verweilzeitbedingungen, der anfänglichen und erwünschten End-Partikelgröße usw. ab. Für Walzenmühlen können Verarbeitungszeiten von einigen Tagen bis Wochen erforderlich sein. Andererseits sind im Allgemeinen bei der Verwendung von Hochenergie-Mahlkörpermühlen Verweilzeiten von weniger als 8 Stunden erforderlich.
- Nach Beendigung des Abriebs werden die Mahlkörper von dem gemahlenen partikulären Produkt (entweder in einer trockenen oder flüssig dispergierten Form) unter Verwendung herkömmlicher Trennverfahren, wie z. B. Filtrieren, Sieben durch ein Maschensieb und ähnliche abgetrennt.
- Die vorliegende Erfindung kann mit einer Vielzahl von Arzneistoffen durchgeführt werden, sowohl mit therapeutisch anzuwendenden Stoffen als auch mit Abbildungsmitteln zur Diagnose. Zur Anwendung von Trockenmahlverfahren müssen sich die Arzneistoffe in feste Partikel formen lassen. Zur Anwendung von Nassmahlverfahren müssen die Arzneistoffe schlecht löslich sein und in mindestens einem flüssigen Medium dispergierbar sein. Der Ausdruck "schlecht löslich" bedeutet, dass das Arzneimittel eine Löslichkeit in dem flüssigen Dispersionsmittel, z. B. Wasser, von weniger als etwas 10 mg/ml und vorzugsweise von weniger als etwa 1 mg/ml aufweist. Das bevorzugte flüssige Dispersionsmittel ist Wasser. Darüber hinaus können erfindungsgemäß andere flüssige Medien verwendet werden.
- Geeignete therapeutisch anzuwendende Arzneistoffe und Arzneistoffklassen sind in der US-PS 5,145,684 beschrieben und schließen Danazol, 5α,17α,-1'-(Methylsulfonyl)-1'H- pregn-20-yno[3,2-c]-pyrazol-17-ol, Camptothecin, Piposulfam, Piposulfan und Naproxen ein. Weitere geeignete Arzneimittel schließen die in der US-Patentanmeldung Nr. 897,193 beschriebenen NSAIDs und die in der US-Patentanmeldung Nr. 908,125 beschriebenen Antikrebsmittel ein.
- Geeignete diagnostische Abbildungsmittel schließen Ethyl-3,5-bisacetoamido-2,4,6- triiodbenzoat, Ethyl-(3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-triiodbenzoyloxy)-acetat, Ethyl-2- (bis(acetylamino)-2,4,6-triiodbenzoyloxy)-butyrat und 6-Ethoxy-6-oxohexyl-3,5- bis(acetylamino)-2,4,6-triiodbenzoat ein. Weitere geeignete Abbildungsmittel sind in der EP-A-0 498 482 beschrieben.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.
- Durch Zusammengeben von 30% (W/V) Ethyl-3,5-bisacetoamido-2,4,6-triiodbenzoat (150 g), 7% Tetronic -908 (ein tetrafunktionelles Block-Copolymer, das durch Zusatz von Propylenoxid und anschließend Ethylenoxid zu Ethylendiamin (erhältlich von BASF) erhalten wird) (35 g), und Wasser wurde eine Dispersion (500 ml) hergestellt. Polycarbonatkügelchen (250 ml, durchschnittliche Partikelgröße 0,3 mm) wurden in die Mahlkammer (300 ml, Edelstahl der Güteklasse 316) einer DYNO®-Mühle (Modell KDL, hergestellt von der Willy A. Bachoffen AG Maschinenfabrik) gefüllt. Die Dispersion wurde unter Verwendung einer Verdrängerpumpe bei einer Fließgeschwindigkeit von 150 ml/min durch die Mühle rezirkuliert. Die Verweilzeit der Dispersion in der Mahlkammer betrug 60 min. Die Welle in der Mahlkammer- Ummantelung wurde mit einer Geschwindigkeit der Spitze von 14 m/sec (4200 U/min) rotiert. Die Temperatur der Kammerummantelung wurde auf unter etwa 30ºC mit einem rezirkulierenden Wasser/Eis-Bad eingeregelt. Der dynamische Spaltabscheider wurde auf eine Spaltbreite von etwa 0,1 mm eingestellt, so dass die Mahlkörper in der Kammer zurückgehalten wurden, während die Dispersion rezirkuliert wurde. Die erhaltenen Partikel (durchschnittliche Partikelgröße 200 nm) wiesen keine bemerkbare Verfärbung auf, was einen minimalen Abrieb des Edelstahls in das Produkt anzeigte. Als ein ähnliches Verfahren unter Verwendung von Mahlkörpern aus Zirkoniumsilicat auf Glaskügelchen durchgeführt wurde, wies das erhaltene Produkt eine bemerkbare Verfärbung auf.
- Durch Zusammengeben von 30% (W/V) Ethyl-3,5-bisacetoamido-2,4,6-triiodbenzoat (150 g), 7% Tetronic®-908 (35 g) und Wasser wurde eine Dispersion (500 ml) hergestellt. Polystyrolkügelchen (250 ml, durchschnittliche Partikelgröße 0,5 mm, Bereich 0,3 bis 0,6 mm) wurden in die Mahlkammer (300 ml) einer DYNO®-Mühle gefüllt. Das Polystyrol enthielt Divinylbenzol als Vernetzer. Die Dispersion wurde mit einer Fließgeschwindigkeit von 150 ml/min für eine berechnete Verweilzeit von 70 min durch die Mühle rezirkuliert. Die Welle in der Mahlkammer wurde mit einer Geschwindigkeit von 14 m/sec (4200 U/min) rotiert, und die Temperatur der Kammerummantelung wurde auf unter etwa 30ºC eingeregelt. Das erhaltene Produkt (durchschnittliche Teilchengröße 180 nm) wies keine bemerkbare Verfärbung auf, was das minimale Vorliegen einer Edelstahl-Verunreinigung im Produkt anzeigte.
- In Beispiel 3 wurde durch Zusammengeben von 30% (W/V) Ethyl-3,5-bisacetoamido- 2,4,6-triiodbenzoat (150 g), 7% Tetronic®-908 (35 g) und Wasser eine Dispersion (500 ml) hergestellt. Polystyrolkügelchen (250 ml, durchschnittliche Partikelgröße 0,355 mm) wurden in die Mahlkammer (300 ml) einer DYNO®-Mühle gefüllt. Die Dispersion wurde mit einer Fließgeschwindigkeit von 150 ml/min für eine berechnete Verweilzeit von 70 min durch die Mühle rezirkuliert. Die Welle der Mahlkammer wurde mit einer Geschwindigkeit von 10,5 m/sec (3200 U/min) rotiert, und die Temperatur der Kammerummantelung wurde auf unter etwa 30ºC eingeregelt. Das erhaltene Produkt (durchschnittliche Teilchengröße 190 nm) wies keine bemerkbare Verfärbung auf, was das minimale Vorliegen einer Edelstahl-Verunreinigung im Produkt anzeigte.
- In Beispiel 4 wurde das für die Beispiele 2 und 3 beschriebene Verfahren im Wesentlichen wiederholt, jedoch wurde die Welle mit einer Geschwindigkeit von 2500 U/min rotiert und die berechnete Verweilzeit der Dispersion in der Kammer betrug 140 min. Die erhaltene Partikelgröße betrug 200 nm ohne bemerkbare Verfärbung.
- Durch Zusammengeben von 30% (W/V) Ethyl-3,5-bisacetoamido-2,4,6-triiodbenzoat (150 g), 7% Tetronic®-908 (35 g) und Wasser wurde eine Dispersion (500 ml) hergestellt. Polycarbonatkügelchen (250 ml, Größe 0,3 bis 0,5 mm) wurden in die Mahlkammer (300 ml) einer DYNO®-Mühle gefüllt. Die Dispersion wurde mit einer Fließgeschwindigkeit von 150 ml/min für eine berechnete Verweilzeit von 70 min durch die Mühle rezirkuliert. Die Welle der Mahlkammer wurde mit einer Geschwindigkeit der Spitze von 10,5 m/sec (3200 U/min) rotiert, und die Temperatur der Kammerummantelung wurde auf unter etwa 30ºC eingeregelt. Das erhaltene Produkt (durchschnittliche Teilchengröße 225 nm) zeigte einen niedrigen Grad an Verunreinigungen (wie in der nachstehenden Tabelle angegeben), was sich bei der Untersuchung mittels induktiv gekoppelter Plasma- Massenspektroskopie (ICP-MS) und induktiv gekoppelter Plasma- Atomemissionsspektroskopie (ICP-AEP) zeigte.
- -- bezeichnet eine Verunreinigung unter der Nachweisgrenze
- Im Vergleichsbeispiel A wurde eine ähnliche Dispersion unter Verwendung von Glaskügelchen einer Größe von 0,5 mm auf eine Partikelgröße von 194 nm gemahlen. Die Welle der Mahlkammer wurde mit einer Geschwindigkeit der Spitze von 10,5 m/sec (3200 U/min) rotiert. Das Produkt wies einen wesentlich höheren Gehalt an Silizium, Eisen, Barium, Chrom und Nickel auf.
- Im Vergleichsbeispiel B wurde eine ähnliche Dispersion unter Verwendung von ZrSiO&sub2;- Kügelchen einer Größe von 0,75 mm auf eine Partikelgröße von 195 nm gemahlen. Die Welle der Mahlkammer wurde mit einer Geschwindigkeit der Spitze von 10,5 m/sec (3200 U/min) rotiert. Das Produkt wies einen wesentlich höheren Gehalt an Zirkonium, Silizium, Eisen, Chrom und Nickel auf.
- Polycarbonat-Kügelchen (6 ml, durchschnittliche Partikelgröße 0,3 mm) wurden in eine 12 ml Achatschale einer Planetenmühle (Modell Nr. LC-107 Fritsch P-7 Planeten- Mikromühle, erhältlich von Gilson Inc.) gefüllt. Der Schale wurden Naproxen (150 mg), Pluronic F-68 (90 mg), ein Block-Copolymer aus Ethylenoxid und Propylenoxid (erhältlich von BASF) und 2,7 ml Wasser zum Einspritzen zugesetzt, wobei eine Endkonzentration (W/V) von 5% Naproxen und 3% Oberflächenmodifikator erhalten wurde. Die zweite Achatschale enthielt 6 ml Material als Gegengewicht. Die Dispersion wurde bei mittlerer Geschwindigkeit (Einstellung 2,5 der Geschwindigkeitssteuerung) 2,5 Tage lang gemahlen. Die Partikelgröße des Naproxen wurde nach verschiedenen Zeitintervallen wie nachstehend aufgeführt gemessen:
- Zeit (Stunden) Partikelgröße (nm)
- 3 24,200
- 18 316
- 36 288
- 60 348
- Das erhaltene milchig-weiße Produkt wies keine bemerkbare Verfärbung oder partikuläre Verunreinigungen auf.
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von Partikeln eines Arzneistoffes, welches das Zermahlen
des besagten Arzneistoffes mit harten Mahlkörpern zum Zweck der Verkleinerung der
besagten Partikel bis zu einer Größe von weniger als einem Mikron umfasst, wobei die
Mahlkörper eine im wesentlichen kugelförmige Gestalt und eine Teilchengröße im
Wertebereich von 0,1 bis 3 mm aufweisen und im wesentlichen aus einem polymeren
Harz oder einem Kern bestehen, der eine aus einem polymeren Harz bestehende,
darauf haftende Beschichtung aufweist.
2. Verfahren, wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei das polymere Harz mit einem
Divinylbenzol vernetztes Polystyrol ist.
3. Verfahren, wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei das polymere Harz ein Polycarbonat
ist.
4. Verfahren, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, wobei die Methode ein
Naßmahlverfahren ist.
5. Verfahren, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, wobei das Verfahren ein
Trockenmahlverfahren ist.
6. Verfahren, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht, wobei das Zermahlen in
einer Walzenmühle, Kugelmühle, Abriebmühle, Vibrationsmühle, mit
Planetengetriebe versehenen Mühle, Sandmühle oder Perlenmühle durchgeführt wird.
7. Verfahren, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 beansprucht, wobei der Arzneistoff
Naproxen ist.
8. Verfahren, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 beansprucht, wobei der Arzneistoff
ein diagnostisches, bilderzeugendes Mittel ist.
9. Verfahren, wie in Anspruch 8 beansprucht, wobei das diagnostische Mittel die
Verbindung Ethyl-3,5-bisacetamido-2,4,6-trijodbenzoat ist.
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