TW384224B - Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent - Google Patents

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明莆景 各種磨媒，如不銹鋼、矽酸锆、氧化錐、玻璃等，通常 呈球形珠粒型式，常應用於各種磨機中，包括中级磨機κ 輾磨物質。於過去，已盡力壓控制藥學組成物中藥物粒子 之大小及大小範圍，所利用的各種方法包括各種輾磨技術 ，如空氣噴射式輾磨及濕式輾磨。然而，由於和摻雜物有 關，藥學技藝在面對輾磨技術上似乎有成見，特別是濕式 輾磨。如，於製備供口服及腸外應用之藥物時，希望加重 金屬為例之總污染'在約10 PPmM下。在輾磨腸外產物方面 ，控制及減低污染之需求特別迫切，這是由於和污染物注 射有關之潛在安全性議題之故。

Liversidge等人，美國專利No. 5，145,684 ，及歐洲_專 利案498，492 ，描述由藥物物質或X射線對比劑姐成之可 分散的粒子，在其表面吸附有表面修飾劑，且含量足Μ維 持有效平均粒子在約400毫徽米Μ下。粒子之製備係將藥 物或顯影劑分散於液體分散介質中，並在剛性磨媒存在下 行濕式輾磨。

Bruno et al.,共同之美國專藥學列07/981,639 (公告 於19 92年11月25日），標題為輾磨藥學物質之方法，其中 揭示用於細碎輾磨之藥學組成物中之聚合磨媒。Bruno等 人揭示介質使用之大小範圍在0.卜3毫米間（ 100-3000微 米）。在操作實例中特別揭示之介質具有0.3-0.6毫米（ 300-600微米）範圍之平均粒子大小。 在演練由Liversidge等人及Bruno等人所述之方法時， —4 一 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21〇X297公羞） Λ請先濶讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、tT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) 在某些狀況下可得含有治療劑及診斷劑其粒子大小小至g 100毫微米之分散相。然而，於許多應用時，如欲進一步 增加生物利用率及/或對準特別的姐織部位時，製造其粒 子大小在100毫微米K下且無未可接受之摻雜物之分散相 是高度有益的。 發明要點 吾等發規，可製造無未可接受之摻雜物，且極细碎粒子 ，如小於100毫微米Μ下之治療劑及診斷劑，其中係在平 均粒子大小少於約75微米之磨媒存在下進行輾磨。 更特別地，依據本發明，提出製造治療劑或診斷劑粒子 之方法，此方法包括在平均粒子大小少於約75微米之磨媒 存在下輾磨作用物。 本發明特別有益之特色是提出製備極细碎治療劑及診斷 劑粒子，且無可接受之摻雜物及/或褪色之方法。 本發明又一優點特色是提出精细輾碎治療劑及診斷劑之 方法，此方法產生較少的熱及減少潛在的與熱有闥之問題 、如化學不穩定性及污染。 本發明另一有益特色是提出可改進pH值控制之精細輾碎 藥物及顯像劑之方法。 其他有益特色一Μ參考K下較佳具體實例之說明將可十 分明白。 較佳具體實例之說明 本發明有部份是依據意外的發現，即在極细碎磨媒存在 下輾磨可製備極细碎的治療劑及診斷劑粒子，且無未可接 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 、(請先擱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂 A7 B7 五、發明説明（5 ) 受之摻雜物。而本發明此中之描述是配合其較佳之利用性 、即關於治療劑用於藥學姐成物中，及診斷劑用於翳學診 斷組成物中，也咸信其可用於其他應用上，如輾碎粒子應 用於化粧品組成物中，其中欲求極細碎粒子，且可關心到 污染問題。 在本發明方法中，製成亞微细粒型式之治療或診斷劑， 係在平均粒子大小少於約75微米之磨媒存在下輾磨作用物 Ο 於較佳具體實例中，磨媒可包括聚合樹脂粒子，較好實 質上是球形、如珠粒狀。然而，呈其他非球形之磨媒預期 也可用於實行本發明。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ：------_---.萍 11 .1' 、請先裯讀背面之注意事項再填寫本頁). 一般而言，在此適用之聚合樹腊是化學及物理上惰性的 ，實質上無金屬、溶劑及單體，且具足夠的硬度及脆性使 其避免在輾磨中被碎削或壓碎。適合的聚合樹脂包括交聯 的聚笨乙烯類，如聚笨乙烯與二乙烯基笨交聯，苯乙婦共 聚物，聚丙烯酸酯類的聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯類， 聚縮醛類，如Delrin，乙烯基氯聚合物及共聚物，聚醋 類’聚醯胺類，聚（四氟乙烯類），如鐵弗隆，及其他的氟 聚合物’高密度聚乙烯類，聚丙烯類，纖維素醚類及酯類 、如醋酸纖維素、聚羥異丁烯酸酯、聚丙烯酸羥乙基酯， 含有矽氧之聚合物、如聚矽氧烷類等。聚合物可被生物降 解。生物可降解之聚合物實例包括：聚交酯、聚乙交醅、 丙交酿及乙交酯之共聚物，聚酐類，聚異丙烯酸經乙基酯 ’聚碳酸亞胺基醋、聚（N-醜基經基腩胺酸）酯類，聚（ -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_^______ 五、發明説明（斗） N-棕櫚醯基羥基脯胺酸酯，乙烯-醋酸乙烯基酯共聚物， 聚（原酸酯），聚（己内酯），及聚（磷腈）。在生物可降解之 聚合物中，介質本身之污染可於注體内有益地代謝成為生 物學上可接受之產物，而自體內消除。 聚合樹脂之密度可由0,8至3.0克/公分3 。較高密度 的樹脂為較佳，因同樣地咸信可提供更有效的粒子大小減 低。 再者，申請人咸信，本發明可配合製成適合粒子大小的 各種無機磨媒來演練。此種磨媒包括氧化锆，如95% ZrO Μ鎂穗定，矽酸锆，玻璃，不銹鋼，二氧化鈦，二氧化鋁 ，及95%Zr〇M釔穩定。 介質之大小範圍可高達約100微米。於精细輾碎時，粒 子較好少於約75微米，更好少於約50微米，且最好少於約 25微米。Μ粒子大小約5微米之介質可達到極佳之粒子大 小減少。 輾磨過程可Μ是一種乾式過程，如乾式滾動輾磨過程， 或濕式過程，如，濕式輾磨。於較佳具體實例中，本發明 依據美國專利No. 5,145,684及歐洲專利498,482中所述 之濕式輾曆過程來演練。因此，濕式輾磨過程中可配合液 體分散介質及表面修飾劑來演練，如這些專利案中所述一 般。有用的液體分散介質包括水，鹽水溶液，乙醇，丁醇 ，己烷，甘醇等。表面修飾劑可讓自己知之有機及無機藥 學賦形劑，如美國專利案No . 5 , 145，684中所述，且含量 在0.:1-90¾ ，較好卜80% ，按乾粒子總重計。 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X297公釐） ----------^1-----tr------0 „(請先-H讀背面之注意事項再填寫本頁). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 在較佳具體實例中，可將治療或診斷劑製成亞微細粒或 毫微細碎，如少於約5 00毫微米。申請人已証明，可製成 平均粒子少於約30 0毫微米之粒子。在某些具體實例中， 已依據本發明製成平均粒子大小少於1〇〇毫微米之粒子。 特別驚人且意外的是，此種细碎粒子可在無可接受之摻雜 物下製備。 輾磨可在任何適合的磨機中進行。適合的輾磨機包括空 氣噴射之磨機、軋製機、球型磨機、磨碎機，振動磨機， 行星式磨機，砂磨機及珠粒磨機。當磨媒是聚合樹脂時， 高能量的中级磨機尤其佳。本發明也可配合高速泡罩來演 練，如Cowles,泡罩，旋轉一固定混合機，或其他可遞送 高流體速率及高切力之傳統混合機。 磨媒，治療及/或診斷劑，視所需的液體分散介質，及 在輾磨容器中存在之表面修飾劑，其中較佳之比例可在大 範圍中變化。如一旦選定特殊之藥物或顯影劑，可選擇磨 媒之大小及密度，磨機之型式等。過程可Μ連續、批次或 半批次模式進行。在髙能量中级磨機中’希望曆媒可充滿 磨室體積之70-90¾。另一方面，在軋製機中，通常希望磨 機容器可留下一半K充滿空氣，其餘的髏積包括磨媒及若 存在之液體分散介質。如此使"jfo上容容器内有串連效應而 可有效地輾磨。然而，當在濕式輾磨有起泡問題時，容器 可完全充滿液體分散介質。 磨耗時間可有大的變化，且主要依特殊治療或診斷劑’ 所選用之機械工具及逗留時間，最初及欲求之最終粒子大 -8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------I.装11 ,(請先濶讀背面之注意事項^:填寫本頁)

<1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 小等等而定。如軋製機，處理時間可由數天至數週。另一 方面，少於8小時之逗留時間通常需使用高能量之分散劑 及/或中級磨機。 一旦磨耗完全，磨媒利用傳統的分離方法與經輾磨之粒 子產物分離（圼乾或液體分散型式），而過滹，過篩等。 本發明可K各樣的治療及診斷劑來演練。在乾式輾磨例 .中，藥物及顯影劑必須是可形成固體微粒者。於濕式輾磨 例中，藥物及顯影劑必須不良溶解及分散於至少一種液體 介質中。所讅”不良溶解”表示治療劑或診斷劑在液體分散 介質中之溶解度（如水中）少於約10毫克/毫升，且較好少 於約1毫克/毫升。較佳之液體分散介質是水。另外，本 發明可Μ其他的液髏介質來演練。治療及診斷劑較好是一 種有機、晶狀物質。 適合的治療劑及治療劑類別，述於美國專利Ν 〇 . 5，145,684中，且包括〇3以2〇1(丹諾），5〇(，17〇£-1’-(甲 基磺醯基）-1'Η -孕-20 -炔應[3,2-c]吡唑-17-醇，喜樹鹼 (Camptothecin)、哌藤硫胺，（piposulfam)、脈醯硫燒 (piposu.l fan)、那玻辛（naproxen)及苯妥英（phenytion )°其他適合的藥物包括述於PCT國際案PCT/US93/05082之 NSAIDs (發表於1993年12月23日），及述於歐洲專利案 577,215中之抗癌藥（發表於1 993年1月5日）。

適合的診斷劑包括碘化芳族酸之衍生物，如3，5 -雙乙醸 基醯胺-2,4,6-三碘笨甲酸乙酯（WIN 8883)，（3,5-雙（ 乙醯基胺基）-2,4,6 -三碘苄醯氧基）乙酸乙酯（WIN ~ 9 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2丨〇 X 297公釐） (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 第84104440號專利申請察 A 7

中文說明書修正頁（87年'：1月）L 五、發明説明（ - 129 01)，2-(雙（乙醯基胺基）_2,4,6-三碘苄醯氧基）丁酸 乙酯，（WIN 16318)，6-乙氧基-6-酮己基-3,5-雙（乙藤 胺基）-2,4,6-三碘苯甲酸g旨（WIN 67722)。其他適合的顯 影劑述於美國專利案No . 5 , 260 , 478 ，美國專利案No . 5,264,610及歐洲專利案498,482中。 Μ下實例進一步說明本發明。 置~例1 企·..質大小對Ha n a ^ 1 (再諾）分散相夕聚绺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備丹諾預混分散相，係混合30% W/W丹諾（2-10微米 平均大小粉末）、10¾聚乙烯吡咯啶酮（PVP)具平均分子 量15, 000及水。製備與二乙烯基等交聯之聚笨乙烯珠粒 (20¾笨乙烯，80%二乙烯基笨），即以傳统的聚合作用技 術製成平均直徑5，25 , 50 , 200及450微米。450微米珠 粒加至 Dyno-ίΉΙΙ (機型：.KDL_Special,由 Chicago Boiler出品）之輾磨室中（300毫升，316级不銹鋼）。對照 姐分散相之製備係將預混分散相輾磨達120分鐘逗留時間 。輾磨後，對照姐分散相以水稀釋至5%丹諾，1.5¾ PVP之 最終澹度，並進一步在高能量之磨碎機中，利用各種大小 的聚笨乙烯介質輾磨60分鐘再循環時間）。分散相以5微 米過滤與介質分離，並以毛细流體動力分级分離（CHDF)如 下般偵測粒子大小： 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 S84224 at __^_B7___ 五、發明説明（8 ) 重量平均 介質大小（微米）丹諾粒子大小（毫微米） 對照組 149 450 105 200 86 50 80 25 92 (可能的絮凝） 這些結果顯示，依據本發明可製備平均大小少於1〇〇毫微 米之粒子。 奮例2 U 5微米±小之介督_磨 在接下來的實例中，使用上述之5微米聚苯乙烯介質， 並在類似上逑之輾曆條件。生成的分散相粒子大小為105 毫微米。完全想不到的是K此細碎顯微聚合介質可達到極 佳之一致性。在水溶液中，5微米介質對肉眼而言乳狀溶 液狀。 實例3 刺用細碎聚合介質在0.3弁DvnoMillt^aa鱺磨 過稈 製成預混分散相，即以5.0!«丹諾、1.5%1卩卩及93.5%水 之比例混合微细化之丹諾粉末（2 - 1 0微米平均大小）與p V P 水溶液（平均MW = 1 5,000)。此預混分散相取292克混合 379.6克有二乙烯基苯交聯之聚笨乙烯（20:80 w/w)磨媒 ，通稱大小為50微米。此混合的混合物經由〇.3升Dyno-Mill， 在 3200 rpm(100 公分 3/分） 再 循環歷 6〇 分 （ 逗留時 間）。輾磨後，介質利用10微米濾膜分離。輾磨弦以 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ). A4規格（210X297公釐_) ----1!----, ^-----——ίτ------0 > (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) S84224 A7 B7 五、發明説明（9 ) CHDF偵測粒子大小。粒子大小分佈顯示35毫微米之重量平 均粒子大小。 普例4· 刺ffi細碎聚会介皙宑0.6弁DvnnMi丨1由逋镰齦磨 過稈 製備預混分散相，係Μ 5.0%丹諾、1.5¾ PVP及93.5¾ 水之比例混合微细化之丹諾粉末（2 - 1 〇微米平均大小）與 PVP水溶液（平均MW = 15,000)。此預混分散相取2768克琨 合M3324克有二乙烯基苯交聯之聚笨乙烯（20:80 w/\?)並 經0.16升DynoMill，在3200 rpm(100公分3 /分）下再循環 歷60分鐘逗留時間。輾磨後，介質M10微米濾膜分雛。此 批次之粒子大小並未測量，但由顯微檢查顯示平均大小似 乎在100毫微米K下。 本發明由某些較佳具體實例之特別參考已詳細描述，但 要了解在本發明精義及範疇下可達成變化及修飾。 請 先 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. A8 B8 第84104440號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(路年5月）g| 年周園 六、申請專利範圍

   S842B4 1. 一種輾磨治療或診斷劑粒子之方法，包括在平均粒子 大小低於約100微米之剛性磨媒之存在下輾磨該劑， 其中藉忒輾磨方法製造之治療或診斷劑粒子具有低於 約5 0 0 nm之平均粒子大小，且其中該經輾磨劑組合物 不包含因磨媒變質所造成不可接受之污染。 2. 根據申請專利範圍第丨項之方法，其中藉該輾磨方法製造 之治療或診斷劑粒子具有低於約丨〇〇 nm之平均粒子大 先 聞 讀 背 ιδ 之 注 意 事 項 再 装 3.根據申請專利範圍第丨項之方法，其中該方法是濕式 輾磨 過程 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4. 根據申請專利範圍第丨項之方法，其中該治療劑是丹諾 (Danazol)。 5. 根據申請專利範圍第丨項之方法，其中該磨媒具有平均粒 子大小低於約7 5微米。 6 ·根據申请專利範圍第5項之方法’其中該磨媒具有平均粒 子大小低於約5 0微米。 7 ·根據申请專利圍第6項之方法’其中該磨媒具有平均粒 子大小低於約2 5微米。 8.根據申請專利範圍第7項之方法’其中該磨媒具有平均粒 子大小約5微米。 9 .根據申請專利範圍第1項之方法，其中該剛性磨媒是一種 聚合樹脂。 10.根據申請專利範圍第9項之方法，其中該聚合樹脂是與二 乙錦·基苯交聯的聚苯乙稀·。 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉A4規格（21〇x：297公爱） 訂 Ι^Β 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 A8 B8 C8 _n%mu_ 六、申請專利範圍 11. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中該聚合樹脂是聚甲 基異丁烯酸酯。 12. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該輾磨係發生在選 自包括鬲剪切力分散機、轉子-定子混合器及輾磨機之機 器。 13. 根據申請專利範圍第12項之方法，其中該輾磨機係選自包 括：空氣噴射磨機、軋製機、球形磨機、磨碎機' 振動磨 機、行星式磨機、砂磨機、及珠粒磨機。 14. 一種製備治療或診斷劑粒子之方法，包括在平均粒子 大小低於約1 0 0微米之剛性磨媒之存在下輾磨該劑， 其中藉邊輾磨方法製造之治療或診斷劑粒子具有低於 約5 00 nm之平均粒子大小，且其中該經輾磨劑組合物 不包含因磨媒變質所造成不可接受之污染。 15. 根據申请專利範圍第1 4項之方法，其中藉該輾磨方法製 造之治療或診斷劑粒子具有低於約1〇〇 nm之平均粒子 大小。 16·根據中請專利範園第14項之方法’其中該方法是濕式振磨 過程。 Π_根據中請專利範園第14項之方法，其中該治療劑是丹諾 (Danazol)。 18· «tH利範圍第14項之方法’其中該磨媒具有平均 粒子大小低於約7 5微米。 19·«中請專利範目第18項之方法’其中該磨媒具有平均粒 子大小低於約5 0微米。 ---------^----·I--------¾ (請先聞讀肯面之注意事項再填寫本頁) U—_Γ_r- ------- . -2-

   A8 B8 C8 D8 S84224 申請專利範圍 20·根據中請專利範圍第19項之方法’其中該磨媒具有平均粒 子大小低於約25微米。 21·根據中請專利範園第2G項之方法’其中該磨媒具有平均粒 子大小約5微米。 22.根據申請專利範圍第14項之方法，其中該剛性磨媒是一種 聚合樹脂。 23·根據申請專利範圍第22項之方法，其中該聚合樹脂是與二 乙烯基苯交聯的聚苯乙烯。. 24. 根據申請專利範圍第22項之方法，其中該聚合樹脂是聚甲 基異丁缔酸酯。 25. 根據申請專利範圍第14項之方法，其中該輾磨係發生在選 自包括尚剪切力分散機、轉子-定子混合器及輾磨機之機 器。 26. 根據申請專利範園第2 5項之方法’其中該輾磨機係選自包 括：空氣噴射磨機、軋製機、球形磨機、蘑碎機、振動磨 機、行星式磨機、砂磨機、及珠粒磨機。 (諳先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 袈. *-ST 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）

   申請曰期 84.05.03 案 號 84104440 類 別. 以上各攔由本局填柱） A4 C4 (88年5月修正頁） 384224 新型 %專利説明書 中 文 發明 新型 名稱 英 文 姓 名 國 籍 製備治療或診斷劑之亞微粒子之方法 "METHOD OF PREPARING SUBMICRON PARTICLES OF A THERAPEUTIC OR DIAGNOSTIC AGENT" 1. 大衛‘ A *卡茲凱 2. 賴利· P ·西門 裝 發明 創作 人 1-2均美國 住、居所 1. 美國紐約州羅徹斯特市史谷特街343號 2. 美國紐約州羅徹斯特市史谷特街343號 訂 姓 名 (名稱） 美商内諾糸統公司 線 經濟部智,¾时產；工消費合作社印製 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 美國 美國賓州卡列維市南卡列維路1250號 拉瑞·A·史德森 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第84104440號專利申請察 A 7 中文說明書修正頁（87年'：1月）L 五、發明説明（ - 129 01)，2-(雙（乙醯基胺基）_2,4,6-三碘苄醯氧基）丁酸 乙酯，（WIN 16318)，6-乙氧基-6-酮己基-3,5-雙（乙藤 胺基）-2,4,6-三碘苯甲酸g旨（WIN 67722)。其他適合的顯 影劑述於美國專利案No . 5 , 260 , 478 ，美國專利案No . 5,264,610及歐洲專利案498,482中。 Μ下實例進一步說明本發明。 置~例1 企·..質大小對Ha n a ^ 1 (再諾）分散相夕聚绺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備丹諾預混分散相，係混合30% W/W丹諾（2-10微米 平均大小粉末）、10¾聚乙烯吡咯啶酮（PVP)具平均分子 量15, 000及水。製備與二乙烯基等交聯之聚笨乙烯珠粒 (20¾笨乙烯，80%二乙烯基笨），即以傳统的聚合作用技 術製成平均直徑5，25 , 50 , 200及450微米。450微米珠 粒加至 Dyno-ίΉΙΙ (機型：.KDL_Special,由 Chicago Boiler出品）之輾磨室中（300毫升，316级不銹鋼）。對照 姐分散相之製備係將預混分散相輾磨達120分鐘逗留時間 。輾磨後，對照姐分散相以水稀釋至5%丹諾，1.5¾ PVP之 最終澹度，並進一步在高能量之磨碎機中，利用各種大小 的聚笨乙烯介質輾磨60分鐘再循環時間）。分散相以5微 米過滤與介質分離，並以毛细流體動力分级分離（CHDF)如 下般偵測粒子大小： 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 第84104440號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(路年5月）g| 年周園 六、申請專利範圍

   S842B4 1. 一種輾磨治療或診斷劑粒子之方法，包括在平均粒子 大小低於約100微米之剛性磨媒之存在下輾磨該劑， 其中藉忒輾磨方法製造之治療或診斷劑粒子具有低於 約5 0 0 nm之平均粒子大小，且其中該經輾磨劑組合物 不包含因磨媒變質所造成不可接受之污染。 2. 根據申請專利範圍第丨項之方法，其中藉該輾磨方法製造 之治療或診斷劑粒子具有低於約丨〇〇 nm之平均粒子大 先 聞 讀 背 ιδ 之 注 意 事 項 再 装 3.根據申請專利範圍第丨項之方法，其中該方法是濕式 輾磨 過程 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4. 根據申請專利範圍第丨項之方法，其中該治療劑是丹諾 (Danazol)。 5. 根據申請專利範圍第丨項之方法，其中該磨媒具有平均粒 子大小低於約7 5微米。 6 ·根據申请專利範圍第5項之方法’其中該磨媒具有平均粒 子大小低於約5 0微米。 7 ·根據申请專利圍第6項之方法’其中該磨媒具有平均粒 子大小低於約2 5微米。 8.根據申請專利範圍第7項之方法’其中該磨媒具有平均粒 子大小約5微米。 9 .根據申請專利範圍第1項之方法，其中該剛性磨媒是一種 聚合樹脂。 10.根據申請專利範圍第9項之方法，其中該聚合樹脂是與二 乙錦·基苯交聯的聚苯乙稀·。 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉A4規格（21〇x：297公爱） 訂 Ι^Β