EA021847B1 - Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального применения, способ ее получения - Google Patents

Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального применения, способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
EA021847B1
EA021847B1 EA201100736A EA201100736A EA021847B1 EA 021847 B1 EA021847 B1 EA 021847B1 EA 201100736 A EA201100736 A EA 201100736A EA 201100736 A EA201100736 A EA 201100736A EA 021847 B1 EA021847 B1 EA 021847B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
antibiotic
glycopeptide
pharmaceutical composition
silicon dioxide
highly dispersed
Prior art date
Application number
EA201100736A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100736A1 (ru
Inventor
Константин Валентинович ГАЙДУЛЬ
Александр Валерьевич ДУШКИН
Original Assignee
ЛИМОНОВ, Виктор Львович
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ЛИМОНОВ, Виктор Львович filed Critical ЛИМОНОВ, Виктор Львович
Priority to EA201100736A priority Critical patent/EA021847B1/ru
Priority to PCT/RU2011/000781 priority patent/WO2012154078A1/ru
Publication of EA201100736A1 publication Critical patent/EA201100736A1/ru
Publication of EA021847B1 publication Critical patent/EA021847B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармакологии, медицине и к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения оригинальных композитных антимикробных препаратов для парентерального применения, которые обладают повышенной терапевтической эффективностью при лечении тяжёлых форм инфекционно-воспалительных заболеваний. Предложенная фармацевтическая композиция содержат в качестве действующего вещества антибиотик-гликопептид и высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния. Заявляемый способ получения фармацевтической композиции заключается в смешивании субстанции антибиотика-гликопептида с высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния, отличающийся тем, что смесь вышеуказанных веществ в соотношениях от 10:1 до 70:1 по весу, соответственно, подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий для увеличения весовой доли мелкодисперсной фракции. Полученную смесь используют для приготовления инъекционных растворов.

Description

Изобретение относится к антимикробным фармацевтическим препаратам и технологиям их приготовления и может использоваться в медицине для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, а также в фармацевтической промышленности для производства лекарственных средств.
В настоящее время для обеспечения успешной терапии многих инфекционно-воспалительных заболеваний (эндокардит, сепсис, инфекции костей и суставов, инфекции нижних отделов дыхательных путей, инфекции кожи и мягких тканей и др.), вызываемых грамположительными микроорганизмами 81арйу1ососсик аигеик и §1арйу1ососсик ерИетиШк (включая метициллин-устойчивые штаммы), §1тер1ососсик νίΓίάίαηκ. §1тер1ососсик руодепек и §1тер1ососсик риеитошае (включая пенициллин-устойчивые штаммы), Ейетососсик ГаесаПк и др., в практической медицине широко применяются антибиотикигликопептиды, имеющие международные непатентованные наименования - ванкомицин, тейкопланин и др. [1, 2].
Однако необходимо отметить, что в ряде случаев, когда инфекционный процесс вызывается в разной степени резистентными к антибиотикам-гликопептидам микроорганизмами, проводимая монотерапия данными препаратами зачастую не является эффективной, что вынуждает специалистов заменять их другими препаратами (как правило, дорогостоящими) или использовать их в высоких дозах в сочетании с антибиотиками из других групп, тем самым существенно увеличивая риск развития нежелательных побочных эффектов [3, 4, 5]. В связи с этим, разработка новых подходов с целью существенного повышения антимикробной активности и клинической эффективности антибиотиков-гликопептидов является актуальной задачей современной экспериментальной фармакологии и практической медицины.
В последние годы обнаружено, что использование разнообразных наночастиц в качестве носителей для доставки различных антибиотиков непосредственно во внутрь микроорганизмов и в клетки иммунной системы (макрофаги), с целью повышения концентрации этих препаратов в зоне инфекционного воспаления, и, соответственно, усиления их антимикробных свойств, а также для стимуляции антибактериальной активности макрофагов и их дополнительного рекрутирования в инфицированные ткани, является перспективным направлением развития оригинальных технологий и методов антибиотикотерапии [6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13].
Сущность изобретения заключается в том, что с целью усиления терапевтической эффективности антибиотиков-гликопептидов предлагается использовать наночастицы δίΟ2 (диоксида кремния), которые, отличаясь фармакологически выгодными свойствами биосовместимости, биораспределения, биодеградации и малотоксичности (независимо от степени выраженности пористости структуры), способны при парентеральном введении служить в качестве носителя антибиотиков для внутриклеточной доставки в макрофаги, которые концентрированно расположены в очагах воспаления, наблюдаемых в легких, печени, почках, селезёнке, лимфоузлах, сердце, коже, мочевом пузыре и других органах млекопитающих (т.е. значительно увеличивать концентрацию антибиотиков в инфицированных зонах), а также существенно повышать противомикробную активность этих клеток иммунной системы (в частности, посредством стимуляции выработки оксида азота), тем самым достоверно усиливать терапевтический эффект антимикробных препаратов при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний [14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24].
Изобретение решает задачу создания фармацевтической композиции антимикробного действия для инъекций на основе использования антибиотиков-гликопептидов и наночастиц диоксида кремния, обладающей повышенной терапевтической эффективностью (по сравнению с обычными гликопептидами, которые рассматриваются в данном изобретении в качестве прототипа) при лечении инфекционновоспалительных заболеваний, вызываемых грамположительными микроорганизмами.
Поставленная задача решается тем, что предлагается фармацевтическая композиция антимикробного действия для инъекций, которая содержит антибиотик-гликопептид и высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния в весовом соотношении, равном (10-70) : 1.
Поставленная задача решается также тем, что предлагается способ получения фармацевтической композиции антимикробного и действия для парентерального применения, включающий смешивание антибиотика-гликопептида с другими компонентами, по которому антибиотик-гликопептид в форме лиофилизированного порошка смешивают с порошковым высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния в весовом соотношении, равном (10-70): 1, и полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий.
Терапевтическая эффективность предлагаемой фармацевтической композиции повышается, если полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий таким образом, чтобы доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер <5 мкм, составляла не менее 35%.
Для приготовления фармацевтической композиции использовались антибиотики-гликопептиды ванкомицин и тейкопланин, предоставленные российским фармпроизводителем ООО АБОЛмед. В качестве высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния (далее по тексту: ΒΗδίΟ2) использовался применяемый в фармации АЭРОСИЛ 200 (МНН - кремния диоксид коллоидный), производимый фирмой Еуошк Иедикка СотротаГюи (Германия), состоящий из наночастиц диоксида кремния округлой формы (средний диаметр 7-40 нм), объединённых в микрочастицы неправильной формы, име- 1 021847 ющие размеры < 100 мкм.
В основу выбора состава композиции положено явление обратимой сорбции молекул антибиотикагликопептида нано- и микроразмерными частицами ΒΗδίΟ2, а также уменьшение размеров микрочастиц ΒΗδίΟ2 при механической активации его смесей с субстанцией антибиотика-гликопептида интенсивными ударно-истирающими механическими воздействиями.
Заявляемый способ получения вышеуказанной фармацевтической композиции путем механической активации порошкообразной смеси антибиотика-гликопептида и ΒΗδίΟ2 интенсивными ударноистирающими воздействиями позволяет по сравнению с известными способами повысить долю мелкодисперсных (< 5 мкм) частиц ΒΗδίΟ2, на которых адсорбируются молекулы антибиотика-гликопептида и которые фагоцитируются макрофагами [25].
Для этого смесь вышеуказанных веществ в весовом соотношении антибиотик-гликопептид : ΒΗδίΟ2, равном (10-70) : 1, подвергают механической активации путем ударно-истирающих воздействий до увеличения весовой доли мелкодисперсной фракции, не менее чем до 35%.
Из полученной порошкообразной композиции готовят инъекционные растворы для парентерального введения (разведением её любым известным способом, принятым для антибиотиков-гликопептидов), состоящие из мелкодисперсных частиц ΒΗδίΟ2 с обратимо сорбированными на их поверхности молекулами антибиотика-гликопептида.
Введение в предлагаемую композицию высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния в соотношениях антибиотик-гликопептид : ΒΗδίΟ2 от 10:1 до 70:1 по весу, соответственно, определяется сочетанием двух факторов: 1) при увеличении содержания ΒΗδίΟ2 более 10% от веса композиции у лабораторных животных при её внутривенном введении наблюдаются явления интоксикации; 2) при уменьшении содержания ΒΗδίΟ2 ниже 1,4% от веса композиции, её терапевтическая эффективность (в частности, при лечении бактериального сепсиса у мышей) фактически не отличается от базовой эффективности исходного антибиотика-гликопептида.
Для получения композиций использован механохимический подход, заключающийся в обработке смеси твердых компонентов интенсивными механическими воздействиями - давлением и сдвиговыми деформациями, реализуемыми преимущественно в различного типа мельницах, осуществляющих ударно-истирающие воздействия на вещества. Смесь твердой субстанции антибиотика-гликопептида и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, взятых преимущественно в соотношениях от 10:1 до 70:1 по весу, подвергают механической активации в шаровых мельницах. Использованный способ получения смесей позволяет в значительной мере избежать химического разложения антибиотикагликопептида, достичь полной гомогенности порошкообразных компонентов по сравнению с получением смесей простым смешением компонентов, или выпариванием их растворов и, как следствие, обуславливает высокую фармакологическую активность фармацевтической композиции.
В качестве количественного критерия минимально необходимой дозы механического воздействия удобно использовать метод гранулометрии суспензии получаемой композиции. При этом необходимо, чтобы массовая доля частиц размером не более 5 мкм составила не менее 35%. Механическую обработку порошкообразных смесей осуществляют в ротационных, вибрационных или планетарных мельницах. В качестве мелющих тел могут использоваться шары, стержни и др.
Фармакологические испытания полученной композиции на лабораторных животных (мышах) показали, что заявляемая композиция, приготовленная заявляемым способом, обладает значительно повышенной терапевтической эффективностью при лечении бактериального сепсиса, вызванного 81арйу1ососси8 аигеик, по сравнению с обычным антибиотиком-гликопептидом.
Таким образом, использование заявляемой фармацевтической композиции и способ её получения обеспечивает следующие преимущества:
1) клинически значимое повышение эффективности и качества антимикробной терапии тяжёлых форм инфекционно-воспалительных заболеваний, снижение смертности;
2) экологическая безопасность, безотходность и малозатратность технологии фармацевтического производства.
Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение твердой композиции антибиотик-гликопептид/ΒΗδίΟ^ Смесь антибиотикагликопептида и ΒΗδίΟ2 в весовых соотношениях 10:1, 30:1 и 50:1 по весу обрабатывается в течение 1, 2 и 4 часов в шаровой ротационной мельнице. Данные гранулометрического состава водных суспензий полученных вариантов композиции (использовался лазерный гранулометр Мюго^/ег 201), а также ВЭЖХ анализа содержания в них антибиотиков (в % от исходной субстанции) и степени сорбции антибиотиков (в %) частицами ΒΗδίΟ2, приведены в табл. 1.
- 2 021847
Таблица 1. Гранулометрический состав водных суспензий, степень сорбции и содержание антибиотиков в различных вариантах композиции
Состав композиции Размер и % содержания частиц ΒΗ3ίΟ2* Степень сорбции антибиотиков частицами ΒΗ3ίΟ2 (%) Содержание антибиотиков (%)
%<3 мкм %<5 мкм
Исходный ВН8Ю2 0,4 6,1 - -
Ванкомицин:ВН8Ю2 (10:1), мехактивация 1 час 19,8 36,7 41,6 97
Ванкомицин:ВН8Ю2 (30:1), мехактивация 2 часа 21,3 39,4 55,7 98
Ванкомицин: ВН8Ю2(50:1), мехактивация 4 часа 19,1 38,1 53,3 95
Тейкопланин: ВН81О2 (30:1), мехактивация 2 часа 22,3 37,9 54,5 97
*- высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния.
Как видно из табл. 1, выбранные условия получения предлагаемой композиции позволяют увеличить до необходимой величины (не менее 35% от общего веса) долю мелкодисперсной фракции ΒΗδίΟ2 (размер частиц < 5 мкм) и при этом избежать химического разложения антибиотиков-гликопептидов.
Пример 2. Определение терапевтической эффективности антибиотиков-гликопептидов и фармацевтической композиции при лечении сепсиса. Исследованы ванкомицин, тейкопланин и мехактивированные в течение 2-х часов композиции, состоящие из смеси ванкомицин или тейкопланин:ВН§Ю2 в весовых соотношениях 30:1 и 50:1, соответственно.
Для определения терапевтической эффективности антибиотиков-гликопептидов и фармацевтических композиций с ΒΗδίΟ2 использовали модифицированную экспериментальную модель сепсиса и метод статистической обработки полученных результатов (χ2) [26, 27, 28].
Микроорганизмы: §(арку1ососсик аигеик (АТСС № 25923 Р-49).
Животные: эксперименты проводили на гибридных мышах-самцах (СВЛхС57В1аск/6)СВр1 в соответствии с Правилами работ с использованием экспериментальных животных (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08. 1977 г., № 755).
Экспериментальная модель сепсиса и схема лечения
Мышам внутривенно в объеме 0,5 мл вводилась взвесь суточной культуры §(арку1ососсик аигеик в дозе 1010 КОЕ/мышь. Контрольной группе мышей вводился физ. р-р (0,9% раствор натрия хлорида) в объёме 0,5 мл. Через сутки после инфицирования мышам внутривенно ежедневно однократно в течение 3-х дней вводился ванкомицин и тейкопланин и три варианта фармацевтической композиции (ванкомицин или тейкопланин/ВН§Ю2) в дозе 50 мг/кг, разведённой в 0,25 мл физ. р-ра. Контрольной группе мышей по этой же схеме вводился физ. р-р в объёме 0,25 мл.
Эффективность антибактериальной терапии оценивали по количеству выживших мышей на 7-е сутки после инфицирования.
Полученные данные, представленные в табл. 2, отражают результаты четырёх независимых экспериментов, выполненных для каждой исследуемой группы.
Таблица 2. Терапевтическая эффективность антимикробной терапии бактериального сепсиса
Исследуемые группы Выживаемость мышей на 7-е сутки после инфицирования*
31ар1ту1ососси5 аигеиз
Физ. р-р (контроль) 0% (0/37)
Ванкомицин 73,8% (31/42)
ВанкомицикВНЗЮг (30:1), 95,5% (43/45)
мехактивация 2 часа Р<0,05**
Ванкомицин:ВНЗЮ2 (50:1), 95,7% (45/47)
мехактивация 2 часа Р<0,05**
Тейкопланин 71,1% (32/45)
Тейкопланин:ВН8102 (30:1), 95,5% (43/45)
мехактивация 2 часа Р<0,05***
*- в % и в абсолютных значениях (число выживших/число инфицированных животных);
** - по сравнению с ванкомицином;
*** - по сравнению с тейкопланином.
Как видно из табл. 2, предлагаемая фармацевтическая композиция (антибиотикгликопептид/ВН§1О2) обладает достоверно повышенной терапевтической эффективностью (более чем в 1,3 раза), по сравнению с обычным ванкомицином и тейкопланином, при лечении сепсиса у экспериментальных животных, вызванного 8(арку1ососсик аигеик.
- 3 021847
Таким образом, исходя из полученных данных, можно сделать вывод о том, что предлагаемая фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального применения (антибиотикгликопептид/ВН8Ю2) обладает достоверно повышенным терапевтическим эффектом при лечении тяжёлых инфекционно-воспалительных заболеваний, по сравнению с обычным ванкомицином или тейкопланином (прототипами изобретения).
Литература
1. КуЬак М., Ьотасх1го В., Ко(хсйаГег ТС. е( а1. Тйетареийс топйоппд οί уаиеотуеш ίη айий райейх: А сопхепхих ге\ае\у оГ 1Не Атепсап 8ос1е(у оГ Неа11Н-8ух1ет РНагтаскх. 1Не 1пГесйоих И1хеахех 8оше1у оГ Атепса. аий 1Не 5ос1е1у оГ 1пГесйоих И1хеахех РНагтаскк/Атепсап 1оигиа1 оГ Неайй-8ух1ет Рйагтасу. 2009. -Уо1.66. -Р.82-98.
2. Ьеекйа 8., Тегге11 С.Ь. апй Ейхоп К.8. Оепета1 ртшшркх оГ апйтютоЬЫ Фетру// Мауо СНтс Ргосеейшдх. - 2011. - Уо1.86. - Р.156-167.
3. Сйапд 8., 81еуей Ό.Μ., Надетап ТС. е( а1. 1пГесйоп λτίΦ уапсотуст-гехкай 8(арйу1ососсих аигеих сопЫтпд (Не уапА гехкапсе депе// ТНе №\у Епд1апй 1оигпа1 оГ МейЫпе. - 2003. - Уо1.348. - Р.1342-1347.
4. Ье 1., Воокх1аует Р.В., КиФхШ С.К е( а1. Тгеайпей оГ тешпдЮх саихей Ьу уапсотусш-пЫхйй Еп(егососсих Гаесшт: йдН-йохе апй сотЬшайоп йарЮтуст 1Негару//ТНе Аппа1х оГ РНагтасоШегару. - 2010. Уо1.44. - Р.2001-2006.
5. Серейа 1., Наутап 8., ЮНйеНоихе N. е( а1. Теюор1атп гех1х(апсе ш теЙисПНп-пЫхйй 8йрйу1ососсих аигеих ш ап тЮпхке саге ипй// 1оита1 оГ АпйтютоЬЫ СНето(Негару. - 2003. - Уо1.52. - Р.533-534.
6. АЬеуЫй 8.С., Тигох Е. Эгид йеНуегу арргоасйех (о оуегсоте ЬасЮгЫ гех1х(апсе 1о в-1ас(ат апйЬЫюх // Ехрей ОрЫоп оп Эгид Йейуету. - 2008. - Уо1.5. - Р.931-949.
7. Вах(их Ν.Ο., 8апсНе/-ТП1о Е., Ри)а1х 8. е( а1. Рерййех сопщдаЮй 1о до1й папорат-йс1ех шйисе тасгорНаде асйуайоп // Мо1еси1аг 1ттипо1оду. - 2009. - Уо1.46. -Р.743-748.
8. Рш1о-А1рЬапйату Н., Апйтетой А., Соиутеит Р. Тагде(ей йейуету оГ апйЬюйсх ихшд йрохошех апй папоратйс1ех: техеатсй апй аррйсайопх // 1п1етпайопа1 1оитпа1 оГ АпйтютоЬЫ Адейх. - 2000. - Уо1.13. - Р. 155-168.
9. ШЬпсй Ю., Ьашртесй А. Тагде(ей йтид-йейуету арргоасНех Ьу папорагйсиЫе сатегх ш 1йе (Негару оГ тПаттаЮгу Фхеахех // 1оитпа1 Коуа1 8оае(у 1йетГасе. -2010. - Уо1.7, 8ирр1. 1.-Р.855-866.
10. Кохешату М.Т, МасЬатеп I., Ргайеер Т. 1пуехйдайоп оГ апйЬайетЫ рторетйех оГ артойохасш@8Ю2. // Еапдпшй. - 2006. - Уо1.22. - Р. 10125-10129.
11. Ка1 А., РгаЬйипе А., Репу С.С. АпйЬюйс тей1а(ей хуййех1х оГ до1й папоратйс1ех тейй ро(еп( айЫютоЬЫ асйуйу апй Пеп аррйсайоп ш апйтютоЬЫ соайпдх // 1оитпа1 оГ Ма(егЫх СйеЫхйу. - 2010. Уо1.20. - Р.6789-6798.
12. 2оЫк В.8., Ооп/а1е/-Регпапйе/ А., 8айпей Ν., ИоЬгоуоЫЫа У. Мтйе\ае\у: №торагйс1ех апй 1йе йппшпе хух(ет // Епйостшо1оду. - 2010. - Уо1.151. - Р.458-465.
13. РЫо-А1рйапйату Н., Ва11апй О., Ьаигей М. е( а1. 1йтасе11и1ат \ахиаП/айоп оГ атрюП1т-1оайей папоратйс1ех ш ретйопеа1 тасгорйадех тГес(ей ш уйто \уйй 8а1топе11а (ур1шпипи1п // Рйаттасеийса1 Кехеагсй. - 1994. - Уо1.11. - Р.38-46.
14. Рагк 1-Н., Ои Ь., МаЙ/аЫ О. е( а1. ВюйедтайаЫе 1итшехсей рогоих хШсоп папорагйс1ех Гог ш уко аррйсайопх // №-1(иге Ма(егЫх. - 2009. - Уо1.8. - Р.331-336.
15. Ретйх В. 8Шса апй Не йппшпе хух(ет // Айа Вютей. - 2005. - Уо1.76, 8ирр1. 2.-Р.38-44.
16. ТахсЫй Е., Ын X., Вйауапе К. Е1 е( а1. Мехорогоих хШсоп райЫех ах а пш1йх(аде йейуету хух(ет Гог 1тадшд апй Шегареийс аррйсайопх // №-1(иге №по1есйпо1оду. -2008.-Уо1.3.-Р.151-157.
17. 8е1еет М.К, Мипихату Р., Кафап А е( а1. 8Шса-апйЫойс йуЬпй папорайЫех Гог Ыдейпд шкасе11и1аг раШодепх // АпйтютоЬ. Адейх СйетоШет. - 2009. - Уо1.53. -Р.4270-4274.
18. Сйшко А., Рейуик А., 8й(а('ко Е., Сйшко Ν. Мейюа1 ахрес(х оГ аррйсайоп оГ йдЫу Шхретхе атогрйоих хШса // 8игГасе СйеЫхйу ш Вютейюй апй ЕпуйоптепЫ 8аепсе. Еййей Ьу ТР.В1Й/ апй У. Оип'ко.11. МаШетайсх, Рйухюх апй СйеЫхйу. - 2006. - Уо1.228. - Р.191-204.
19. Юа(егх К. М., МахЫ1о Ь.М., 2апдаг К.С. е( а1. Масгорйаде гехропхех 1о хШса папорайЫех аге Шдй1у сопхетуей асгохх ратйс1е х!/ех // Тохюо1одюа1 8аепсех. -2009.-Уо1.107.-Р. 553-569.
20. ЬисатеШ М., ОаШ А.М., 8ауатшо О. е( а1. 1ппа(е йеГепсе Гипсйопх оГ тасгорйадех сап Ье Ыахей Ьу папо-х1/ей сетаЫс апй теЫйс рагйс1ех // Еигореап СуЮкте №(\\огк. - 2004. - Уо1.15. - Р.339-346.
21. Нейюк Е.М., 8йп ТН., 8(ахко КА. е( а1. Вас(егЫйа1 еГйсасу оГ ййю ох1йе-те1еахшд хШса папорагйс1ех// АС8 №шо. - 2008. - Уо1.2. - Р.235-246.
22. №Шап С.Р., ШЬЬх ТВ. Ко1е оГ пйпс ох1йе хуййех1х ш тасгорйаде апйтютоЬЫ асйуйу// Ситгей ОрЫоп ш Iтшиηο1οду. - 1991. - Уо1.3. - Р.65-70.
23. МсМиШп В.В., СШйоск И.К., Кохсое И.Ь. е( а1. Тйе апйтютоЬЫ еГГес( оГ Ыйс о.мйе оп Не Ьас(епа (йа( саихе похосотЫ рпеитоша ш тесйайсайу уепОЫей райейх ш 1йе Ыепхке саге ипй// Кехрпакгу Саге. - 2005. - Уо1.50. - Р.1451-1456.
24. ЭеОгооЮ М.А., Рапд Р.С. АпйтютоЬЫ рторетйех оГ Ыйс ох1йе// N^(^^с ох1йе апй шГесйоп. - 2002. - Рай С. - Р.231-261.
25. НатШоп К.Р., Тйакиг 8.А., МауГап ТК., НоНап А. МАКСО тейЫех хШса ир(аке апй 1охюйу ш
- 4 021847 а1уео1ат тасгоркадек Ггот С57ВЬ/6 тке // Тке 1оигпа1 οί Вк1одка1 Скеткку. - 2006. - Уо1.281. - Р. 3421834226.
26. Тагко\ук1б А., СоШпк Ь.У, С)еПккоп I. е1 а1. Мобе1 кук1етк: Мобекпд кишап к1арку1ососса1 абкткк апб керк1к ίη 1ке тоике// Тгепбк ίη М1сгоЫо1оду. - 2001. -Уо1.9. -Р.321-326.
27. Никдгеп О., КорГ М., Тагко\ук1б А. ОШсоте оГ §1арку1ососсик аитеик-ктддегеб керк1к апб абктШк щ 1Ь-4-бейс1еп1 тке берепбк оп 1ке депекс каскдгоипб оГ 1ке кок1// Еигореап 1оигпа1 оГ 1ттипо1оду/ - 1999. - Уо1.29. - Р.2400-2405.
28. §скаитапп К., В1а1/ К., Веег 1. е1 а1. ЕГГес! оГ тохШохаст уегкик ширепет/сПактнп 1геа1теп1 оп 1ке тойа1ку оГ тке тГес1еб т1гауепоик1у χνίίΐι бИГегеп! к1га1пк оГ ВасЮгсабек Ггадбк апб ЕкскегкЫа сок // 1оигпа1 оГ АпкткгоЫа1 Скето1кегару. - 2004. - Уо1.53. - Р.318-324.

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального применения, отличающаяся тем, что она выполнена в форме порошка для приготовления инъекций, содержащая в своём составе механоактивированную смесь порошка антибиотика-гликопептида и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния в весовом соотношении антибиотик-гликопептид:высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния, равном (10-70):1, причём доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер <5 мкм, составляет не менее 35% от их общего количества.
  2. 2. Способ получения фармацевтической композиции антимикробного действия для парентерального применения, включающий смешение порошка антибиотика-гликопептида с порошком высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния в весовом соотношении антибиотик-гликопептид: высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния, равном (10-70):1, причём полученную смесь подвергают механической обработке путём ударно-истирающих воздействий таким образом, чтобы доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер <5 мкм, составляла не менее 35% от их общего количества.
EA201100736A 2011-05-11 2011-05-11 Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального применения, способ ее получения EA021847B1 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201100736A EA021847B1 (ru) 2011-05-11 2011-05-11 Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального применения, способ ее получения
PCT/RU2011/000781 WO2012154078A1 (ru) 2011-05-11 2011-10-05 Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального применения, способ её получения

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201100736A EA021847B1 (ru) 2011-05-11 2011-05-11 Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального применения, способ ее получения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100736A1 EA201100736A1 (ru) 2012-01-30
EA021847B1 true EA021847B1 (ru) 2015-09-30

Family

ID=45540663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100736A EA021847B1 (ru) 2011-05-11 2011-05-11 Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального применения, способ ее получения

Country Status (2)

Country Link
EA (1) EA021847B1 (ru)
WO (1) WO2012154078A1 (ru)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA013864B1 (ru) * 2008-08-29 2010-08-30 Лимонова, Анастасия Викторовна Способ повышения антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4969761B2 (ja) * 2000-08-31 2012-07-04 オバン・エナジー・リミテッド 所望粒度を持つ固体基材の小粒子および第一材料の小粒状物を含む相乗作用性混合物を製造する方法
GB0420016D0 (en) * 2004-09-09 2004-10-13 Leuven K U Res & Dev Controlled release oral delivery system

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA013864B1 (ru) * 2008-08-29 2010-08-30 Лимонова, Анастасия Викторовна Способ повышения антимикробной активности цефалоспориновых антибиотиков

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Ванкомицин" РЛС. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Москва, "РЛС-2009, 2008, с. 204 *
Yang Wang. "Antibiotic-conjugated polyacrylate nanoparticles: New opportunities for development of anti-MRSA agents" (2006). Theses and Dissertations. Paper 2746. University of South Florida. Scholar commons@USF. http://scholarcommons.usf.edu/ etd/2746, с. 49 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201100736A1 (ru) 2012-01-30
WO2012154078A1 (ru) 2012-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021846B1 (ru) Фармацевтическая композиция антибактериального действия для парентерального применения, способ ее получения
EP2596783B1 (en) Pharmaceutical composition for the preparation of infusion solutions of antimicrobial preparations, its production process
CA2780771C (en) Pharmaceutical composition having antimicrobial and fast-healing activity for external administration, process for preparing sames
EA021847B1 (ru) Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального применения, способ ее получения
CN1850113A (zh) 含有纳米银的阿莫西林抗菌剂及其制备方法、应用
EA021876B1 (ru) Фармацевтическая композиция антимикробного и противовоспалительного действия для парентерального введения, способ ее получения
EA021878B1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза, способ ее получения
KR100853309B1 (ko) 시프로플록사신이 담지된 폴리락타이드글리콜라이드공중합체의 서방출 및 생분해성 나노입자 및 그 제조방법
CN101491496A (zh) 西他沙星注射剂及其制备方法
US20130164337A1 (en) Antimicrobial action pharmaceutical composition for parenteral administration and its production process
CN103432087B (zh) 一种注射用盐酸克林霉素制剂及其制备方法
EA021879B1 (ru) Фармацевтическая композиция антибактериального действия для наружного применения, способ ее получения
CN102366407B (zh) 盐酸克林霉素棕榈酸酯脂质体固体制剂
CN103585116A (zh) 注射用左氧氟沙星组合物冻干粉针
CN103610651A (zh) 注射用左氧氟沙星组合物冻干粉针
NZ601748B (en) Pharmaceutical composition for the preparation of infusion solutions of antimicrobial preparations, its&#39; production process
WO2012036585A1 (ru) Фармацевтическая композиция антимикробного действия для парентерального введения и способ её получения

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU