JP2006508990A

JP2006508990A - 自己形成リン脂質ゲル

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Publication number: JP2006508990A
Application number: JP2004554221A
Authority: JP
Inventors: ディートリッヒス，ユリア，エヴァ
Original assignee: エムシーエスマイクロキャリアシステムズゲーエムベーハー
Priority date: 2002-11-26
Filing date: 2003-11-24
Publication date: 2006-03-16
Also published as: US20120009169A1; WO2004047790A3; EP1565164A2; DE10255285A1; AU2003292983A1; EP1565164B1; WO2004047790A2; AU2003292983A8; US20060039978A1

Abstract

【課題】製造が容易であり、低濃度でも安定で皮膚又は粘膜に対する保湿又は沈静作用を有しており、また各種の薬理学的活性物質を添加して広く医薬向けに使用可能なリン脂質ゲルを提供する。
【解決手段】従来のシステムとは対照的に、中性と負に荷電したリン脂質は、水と結合することにより自然にゲルを生成する。このようにして得られるゲルは、例えば容器や注射器に貯蔵しても十分に安定であり、人間の皮膚や身体各部に適用することができる。

Description

本発明は、天然、半合成及び合成リン脂質と水からなる自己形成リン脂質ゲルに関する。
前記ゲルは、皮膚、粘膜、又は自然的もしくは外科的に発生した体腔の保湿もしくは沈静トリートメントのようなものに用いることができ、また皮膚、粘膜、自然的もしくは外科的に発生した体腔もしくは粘膜上に塗布もしくは浸透する薬理学的に活性な物質を含む。前記ゲルは、調合薬成分に安定剤又は可溶化剤として添加することができる。

リン脂質は、局所適用薬剤のキャリヤーとして（非特許文献１、２、３）、そしてクリーム及びローションのような化粧品の成分として（非特許文献４）リポソームの形で用いられる。一般に、リポソームは、水溶液に直接に分散された形態で使用されるか、又は調合して使用されるクリーム又はハイドロゲルを含むゲル形成マトリックスに組み込まれる。

しかしながら、いくつかのタイプのリン脂質ゲル及びこれらの相当する製造法が開示されている。ギツッイーはとその共同研究者は、１５−３０％のリン脂質濃度と１４−２０％アルコール濃度からなるアルコール性リン脂質ゲルについて記述している（特許文献１）。高濃度（６０％）の半固体リン脂質分散体の３次元構造のリポソームネットワークは、ブランドルとその共同研究者により開発され特徴づけられている（非特許文献５、６、特許文献２）。
４０％のホスファチジルコリンとコレステロールからなる小胞状のリン脂質ゲルはガンの局所療法のための細胞増殖抑制剤のキャリヤーとして用いられてきた（非特許文献７、８、特許文献３）。イビシャーは、リン脂質、アルコール、及び糖アルコール又は炭水化物からなる、皮膚の抗ウイルス薬治療のための局所的キャリヤーとしてリン脂質ゲルを開発してきた（非特許文献９、１０、特許文献４）。無機系リン脂質成分（２％）と高濃度アルコール成分（３０％）からなる、いわゆるエソソーム（ethosomes）といわれる小胞状システムは、局所適用、及び皮膚中への活性物質の輸送用について記述されている。

Schreier & Bouwstra, J. Control. Release 30, 1-15,1994 Cevc, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 13, 257-288, 1996 Yarosh, Photodermatrl. Photoimmunol. Photomed. 17, 203-212, 2001 Weiner et al., J. Drug Target. 2, 405-410, 1994 Brandl et al., Ddv. Drug Aeliv. Rev. 24, 161-164, 1997 Brandl et al.,Chem. Phys. Lipids 87, 65-72, 1997 Moog et al., J. Liposome Res. 8, 87-88, 1998 Guthlein et al., J. Liposome Res. 10, 251-252, 2000 Dissertation, Universitat Freiburg, Germany, 2000 Touitou et al., J. Control. Release 3, 403-418, 2000 Dayan & Touitou, Biomaterials 21, 1879-1885, 2000 Ghyczy et al. EP 0514435 B1 Brandl et al. US 6,399,094 Unger et al., WO 99/49716 Touitou, WO 95/35095

上記のシステムとは対照的に、水溶液中に低濃度で混合され、中性と負に荷電したリン脂質は、更に処理をしても十分に安定な、例えば容器又は注射器に充填し、そして人間の皮膚又は体のコンパートメントに適用可能であるゲルを自然に形成することは驚くべきことであった。更に、このようなゲルは、調合薬製剤を安定化させる、すなわち、溶解しずらい物質を溶液中に保持し、しかも沈殿を生じさせない。

本発明の目的は、中性のリン脂質、負に荷電したリン脂質及び水からなるリン脂質ゲルに関する。
本発明においては更に以下の態様とすることが望ましい。
（１）２つのリン脂質成分が天然由来、半合成由来、又は合成由来であること、
（２）２つのリン脂質がジ（Ｃ_８−Ｃ_２２アシル）ホスファチジルコリン、好ましくはジパルミトイルホスファチジルコリン、及びジ（Ｃ_８−Ｃ_２２アシル）ホスファチジルグリセロール、好ましくはジパルミトイルホスファチジルグリセロールから選択されること、
（３）全リン脂質濃度が６〜４０質量％であること、
（４）ホスファチジルコリンとホスファチジルグリセロールの比が１０：１から１０：０．２５であること、
（５）リン脂質ゲルが薬理学的活性物質を含むこと、
（６）前記薬理学的活性な物質が、ステロイド、非ステロイド系消炎剤、抗生剤、酸化防止剤、又は抗てんかん剤であること、
（７）前記（６）におけるステロイドがコレステロール、ヒドロコルチゾン、又はデキサノメタゾンからなるグループから選択されること、
（８）前記（６）における非ステロイド系消炎剤がイブプロフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン又はナブメトンかなるグループから選択されること、
（９）前記（６）における抗生剤がテトロサイクリンもしくはその誘導体の１、アミノグリコシド抗生物質、マクロイド系抗生物質、ニトロイミダゾール誘導体、抗生ペプチド、又は抗生オリゴヌクレオチドからなるグループから選択されること、
（１０）前記（９）におけるアミノグリコシド抗生物質がゼンタマイシンであり、マクロイド系抗生物質がエリスロマイシンであり、ニトロイミダゾール誘導体がメトロニダゾール又はフルシディク酸であること、
（１１）前記（６）における酸化防止剤がビタミンＥ、又は補酵素Ｑ_１０からなるグループから選択されること、
（１２）前記（６）における抗てんかん剤がバルブロ酸とその塩からなるグループから選択されること、
（１３）振盪、渦流による混合、撹拌による混合、抽出、及び均質化を含むあらゆる有用な製造技術により製造された前記リン脂質ゲルであること、
（１４）前記リン脂質ゲルが通常もしくは疾患の皮膚又は粘膜に対する保湿又は沈静物質用であること、
（１５）前記リン脂質ゲルが皮膚上に使用する薬用もしくは化粧品物質、粘膜、自然的もしくは外科的に発生した体腔、又は局所塗布もしくは非経口適用によりアクセス可能な生体膜向けキャリヤー用であること、
（１６）前記リン脂質ゲルが難溶性物質に対する可溶化及び／又は沈殿を防止するために溶液に添加する安定剤であること

本発明のリン脂質ゲルは、その製造が容易で、通常もしくは疾患の皮膚又は粘膜に対する保湿又は沈静作用を有しており、またステロイド、非ステロイド系消炎剤、抗生剤、酸化防止剤、及び抗てんかん剤の薬理学的活性物質等を添加して広く医薬向けに使用することができる。

本発明によると使用されるリン脂質は、天然由来、半合成由来、及び合成由来のリン脂質から選択される。本発明によるリン脂質ゲルに使用することができる適当なリン脂質は、例えばホスファチジルコリン（レシチン）である。天然由来の中性リン脂質は、大豆ホスファチジルコリンと卵（egg）に由来するホスファチジルコリンである。合成又は半合成リン脂質として、いかなる脂肪族アルカノイルコリン、特に飽和又は不飽和Ｃ_８−Ｃ_２２アルカノイルホスファチジルコリンを用いることが可能である。前記脂肪族アルカノイルコリンは、例えば、カプリル酸、ペラゴン酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、アラキン酸、ベヘン酸、ツベルクロステアリン酸、パルミトレニン酸（palmitoleinic acid）、オレイン酸、エルカ酸、リノール酸、リノレン酸、エラエオステアリン酸（elaeostearic acid）、アラキドン酸（arachidonic acid）、クルパノドン酸（clupanodonic acid）、ドコヘキサエン酸、及びこれらのすべての混合物から合成される。

負に荷電されたリン脂質として、分子中にカルボン酸塩グループを含むものが特に適している。負に荷電されたリン脂質の例としては、例えば自然的に生成した負に荷電したリン脂質であるホスファチジルグリセロールである。更なる例は、ジアルカノイルホスファチジルグリセロールである、この場合のアルカノイルグループは、上記脂肪酸から合成することができる。適当なジアルカノイルホスファチジルグリセロールは、ジパルミトイルホスファチジルグリセロールとジミリストイルホスファチジルグリセロールである。負に荷電したリン脂質として、ホスファチジルセリンとホスファチジル酸が、また適しており、分子中に脂肪酸鎖を含ませることができる；この場合、脂肪酸鎖は、上記した脂肪酸、例えば、パルミチン酸から合成することができる。更なる負に荷電したリン脂質は、例えば、ホスファチジルイノシトールである。負に荷電したリン脂質は、カチオン性対イオンとして、好ましくはアルカリイオン又はアンモニウムイオンである。カチオンの選択は、あるカチオンが生理的に互換性がある限り制限されるものではない。

本発明によるリン脂質ゲルにおいて、全リン脂質濃度は、好ましくは６ないし４０質量％の範囲である。中性リン脂質と負荷電リン脂質の比は、広い範囲で選択することができるが、；好ましくは中性リン脂質と負荷電リン脂質の比は、１０：０．０１から１０：５の範囲内であり、特に１０：１から１０：０．２５の範囲内である。

薬理学的活性物質は、本発明によるとリン脂質ゲルに組み入れることができる。前記薬理学的活性物質の例は、ステロイド、非ステロイド系消炎剤、抗生剤、酸化防止剤、抗てんかん剤である。前記ステロイドは、例えばヒドロコルチゾン又はデキサメタゾンのグループから選択することができ；非ステロイド系消炎剤は、イブプロフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン又はナグメトンかなるグループから選択されることができ；抗生剤は、テトロサイクリンもしくはその誘導体の１つ、例えばゼンタマイシン又はネオマイシンのようなアミノグリコシド抗生物質、例えばエリスロマイシンのようなマクロイド系抗生物質、メトロニダゾール又はフルシディク酸のようなニトロイミダゾール誘導体、抗生ペプチド、又は抗生オリゴヌクレオチドからなるグループから選択することができ；酸化防止剤は、ビタミンＥ、又は補酵素Ｑ_１０からなるグループから選択することができ；抗てんかん剤は、バルブロ酸とその塩からなるグループから選択することができる。

特に好ましい態様の例として、大豆ホスファチジルコリンとホスファチジルグリセロールの混合物について言及する。
例えば５から３０％、特に５から２０％の濃度における中性リン脂質と例えば０．２５から１０％の濃度における負荷電リン脂質はこれらを水と混合したときに自然発生的にゲルを生成する。この操作は、例えば中性成分大豆ホスファチジルコリンとホスファチジルグリセロールとで行われる、しかし、また、ジパルミトイルホスファチジルコリンとジパルミトイルホスファチジルグリセロール又はジミリストイルホスファチジルグリセロールのような合成ホスファチジルコリン／ホスファチジルグリセロールとの混合物でも行うことができる。ゲルは、穏やかに振盪しながら水中に分散させると薄い脂質フィルムから自然に生成する。

大きなせん断力と高圧（高圧均質化）下での分散は、必要ない。有機溶媒、洗剤、架橋剤、二価イオンはまた必要とされない。活性物質はゲルに組み込ませることができる；特に補酵素Ｑ_１０のようなユビキノンタイプの物質は、ゲル構造の生成と安定性を妨げることなく存在することができる。

[実施例１]
１Ａ：１８０ｍｇの大豆ホスファチジルコリンと２０ｍｇの卵ホスファチジルグリセロールをガラス壁上に薄いフィルム状に堆積させた。１ｍｌの蒸留水を添加して容器をゲルが生成するまで遅い速度で振盪器上で振盪した。生成したゲルを注射器の中に移し、４ＥＣで保存した。
１Ｂ：同じ操作を１９０ｍｇのホスファチジルコリンと１０ｍｇのホスファチジルグリセロールのゲルを生成させるために行った。
１Ｃ：同じ操作を１９５ｍｇのホスファチジルコリンと５ｍｇのホスファチジルグリセロールのゲルを生成させるために行った。
１Ｄ：同じ操作を９０ｍｇのホスファチジルコリンと１０ｍｇのホスファチジルグリセロールのゲルを生成させるために行った。
１Ｅ：同じ操作を３６０ｍｇのホスファチジルコリンと４０ｍｇのホスファチジルグリセロールのゲルを生成させるために行った。
[実施例２]
２Ａ：１５０ｍｇのジパルミトイルホスファチジルコリンと１５ｍｇのジミリストイルホスファチジルグリセロールをガラス壁上に薄いフィルム状に堆積させた。１ｍｌの蒸留水を添加して容器をゲルが生成するまで遅い速度で振盪器上で振盪した。生成したゲルを注射器の中に移し、４ＥＣで保存した。
２Ｂ：１００ｍｇのジパルミトイルホスファチジルコリンと１０ｍｇのジミリストイルホスファチジルグリセロールからなるゲルを形成させるために同様の操作を行った。
２Ｃ：６０ｍｇのジパルミトイルホスファチジルコリンと６ｍｇのジミリストイルホスファチジルグリセロールからなるゲルを形成させるために同様の操作を行った。
[実施例３]
１８０ｍｇのジパルミトイルホスファチジルコリンと２０ｍｇのジミリストイルホスファチジルグリセロールをクロロホルムに溶解している３０ｍｇの補酵素Ｑ_１０とを組み合わせた。真空下で有機溶媒を蒸発させ、残ったホスファチジルＱ_１０混合物をガラス壁上にフィルム状に堆積させた。１ｍｌの蒸留水を添加して容器をゲルが生成するまで遅い速度で振盪器上で振盪した。生成したゲルを注射器の中に移し、４ＥＣで保存した。

本発明のリン脂質ゲルは、通常もしくは疾患の皮膚又は粘膜に対する保湿又は沈静用として、またステロイド、非ステロイド系消炎剤、抗生剤、酸化防止剤、及び抗てんかん剤等の薬理学的活性物質を添加して広く医薬向けに使用することができる。

Claims

中性のリン脂質、負に荷電されたリン脂質及び水からなるリン脂質ゲル。
２つのリン脂質成分が天然由来、半合成由来、又は合成由来である請求項１に記載のリン脂質ゲル。
２つのリン脂質がジ（Ｃ_８−Ｃ_２２アシル）ホスファチジルコリン及びジ（Ｃ_８−Ｃ_２２アシル）ホスファチジルグリセロールから選択されたことを特徴とする請求項１又は２に記載のリン脂質ゲル。
ジ（Ｃ_８−Ｃ_２２アシル）ホスファチジルコリンがジパルミトイルホスファチジルコリンであり、ジ（Ｃ_８−Ｃ_２２アシル）ホスファチジルグリセロールがジパルミトイルホスファチジルグリセロールである請求項３に記載のリン脂質ゲル。
全リン脂質濃度が６〜４０質量％である請求項１ないし３のいずれかの１に記載のリン脂質ゲル。
ホスファチジルコリンとホスファチジルグリセロールの比が１０：１から１０：０．２５であることを特徴とする請求項１ないし４のいずれかの１に記載のリン脂質ゲル。
薬理学的活性物質を含むことを特徴とする請求項１ないし４のいずれかの１に記載のリン脂質ゲル。
前記薬理学的活性物質が、ステロイド、非ステロイド系消炎剤、抗生剤、酸化防止剤、又は抗てんかん剤である請求項７に記載のリン脂質ゲル。
ステロイドがコレステロール、ヒドロコルチゾン、又はデキサノメタゾンからなるグループから選択されることを特徴とする請求項８に記載のリン脂質ゲル。
非ステロイド系消炎剤がイブプロフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン又はナブメトンかなるグループから選択されることを特徴とする請求項８に記載のリン脂質ゲル。
抗生剤がテトロサイクリンもしくはその誘導体の一つ、アミノグリコシド抗生物質、マクロイド系抗生物質、ニトロイミダゾール誘導体、抗生ペプチド、又は抗生オリゴヌクレオチドからなるグループから選択されることを特徴とする請求項８に記載のリン脂質ゲル。
アミノグリコシド抗生物質がゼンタマイシン又はネオマイシンであり、マクロイド系抗生物質がエリスロマイシンであり、ニトロイミダゾール誘導体がメトロニダゾール又はフルシディク酸である請求項１１に記載のリン脂質ゲル。
酸化防止剤がビタミンＥ、又は補酵素Ｑ_１０からなるグループから選択されることを特徴とする請求項８に記載のリン脂質ゲル。
抗てんかん剤がバルブロ酸とその塩からなるグループから選択されることを特徴とする請求項８に記載のリン脂質ゲル。
振盪、渦流による混合、撹拌による混合、抽出、及び均質化を含むあらゆる有用な製造技術により製造された請求項１ないし１４のいずれかの１に記載のリン脂質ゲル。
通常もしくは疾患の皮膚又は粘膜に対する保湿又は沈静物質用の、請求項１ないし１５のいずれかの１に記載のリン脂質ゲル。
皮膚上に使用する薬用もしくは化粧品物質、粘膜、自然的もしくは外科的に発生した体腔、又は局所塗布もしくは非経口適用によりアクセス可能な生体膜向けキャリヤー用の、請求項１ないし１５のいずれかの１に記載のリン脂質ゲル。
難溶性物質に対する可溶化及び／又は沈殿を防止するために溶液に添加する安定剤用の、請求項１ないし１５のいずれかの１に記載のリン脂質ゲル。