JP4958381B2 - 胃腸管保護および治療活性増強のためのレシチン油およびnsaidsの製剤を用いる方法および組成物 - Google Patents
胃腸管保護および治療活性増強のためのレシチン油およびnsaidsの製剤を用いる方法および組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4958381B2 JP4958381B2 JP2002582987A JP2002582987A JP4958381B2 JP 4958381 B2 JP4958381 B2 JP 4958381B2 JP 2002582987 A JP2002582987 A JP 2002582987A JP 2002582987 A JP2002582987 A JP 2002582987A JP 4958381 B2 JP4958381 B2 JP 4958381B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nsaid
- composition
- phospholipid
- oil
- aspirin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は、非水性液体担体中に比較的高濃度の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)を含む組成物を提供する。
本発明は、非水性液体担体中にNSAIDを含む組成物の製造法であって、NSAIDを担体と混合して溶液、ペースト、半固体、分散液、懸濁液、コロイド懸濁液またはその混合物を形成する段階を含む方法も提供する。
本発明は、非水性担体を含む組成物の水性乳濁液であって、担体が生体適合性油、治療上有益な効果を生じるのに十分な量のリン脂質、およびゼロから治療上有効な量のNSAIDを含み、NSAIDが存在する場合にはリン脂質の量はNSAIDの病因効果を軽減するのに十分でもある組成物も提供する。水性乳濁液は、組成物を長期間乳濁液の状態に保つための生体適合性乳化剤を含むこともできる。好ましくは、乳化組成物の粒径は、有害作用を引き起こすことなく組成物の経口服用または組織もしくは臓器部位への注射を可能にするのに十分小さい。静脈内または動脈内注射剤形のためには、マイクロエマルジョンが好ましく、平均粒径は0.5から約10μmの間まで下げることができ、好ましくは約1から5μmの間である。
本発明は、本発明の水性乳濁液の製造法であって、所与の量の本発明の望ましい非水性組成物を水性溶液に、乳化剤非存在下または存在下で加え、組成物および溶液を乳濁液を生成するのに十分な時間撹拌する段階を含み、乳化剤は、存在する場合には、安定な乳濁液を生成するのに十分な量で存在する方法も提供する。
本発明は、治療上有効な量のNSAIDおよびNSAIDの病因効果を軽減するのに十分な量のリン脂質を含む非水性担体を含む、組織の炎症を軽減するための組成物であって、リン脂質非存在下で同等の治療反応をイリシット(illicit)するのに典型的に必要とされる用量よりも低いNSAID用量で組織の炎症を軽減し、粘膜毒性および/または刺激が低い組成物も提供する。
本発明は、治療上有効な量のNSAIDおよびNSAIDの病因効果を軽減するのに十分な量のリン脂質を含む非水性担体、またはその中に非水性担体組成物が分散されている水性溶液(例えば、乳濁液またはマイクロエマルジョン)を含む、血小板凝集を軽減するための組成物であって、リン脂質非存在下で同等の治療反応をイリシットするのに典型的に必要とされる用量よりも低いNSAID用量で血小板凝集を軽減し、粘膜毒性および/または刺激が低い組成物も提供する。
本発明は、治療上有効な量のNSAIDおよびNSAIDの病因効果を軽減するのに十分な量のリン脂質を含む非水性担体、またはその中に非水性担体組成物が分散されている水性溶液(例えば、乳濁液またはマイクロエマルジョン)を含む、抗発熱活性のための組成物であって、リン脂質非存在下で同等の治療反応をイリシットするのに典型的に必要とされる用量よりも低いNSAID用量で抗発熱活性を有し、粘膜毒性および/または刺激が低い組成物も提供する。
本発明は、リン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のNSAIDを含む水性乳濁液もしくはマイクロエマルジョン、またはリン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のNSAIDを含む非水性includingを含む潰瘍化組織を治療するための組成物であって、リン脂質は組織の潰瘍形成を軽減するのに十分な量で存在し、NSAIDは、存在する場合には、組織の潰瘍化領域の炎症を軽減する組成物も提供する。
本発明は、リン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のNSAIDを含む水性乳濁液またはマイクロエマルジョンを含む含嗽剤であって、リン脂質は口の潰瘍形成を軽減するのに十分な量で存在し、NSAIDは、存在する場合には、口の潰瘍化領域の炎症を軽減し、リン脂質の量は口の潰瘍形成を軽減するのに十分であるのみならず、NSAIDによる組織損傷を軽減または提示するのにも十分である組成物も提供する。
本発明は、リン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のNSAIDを含む水性乳濁液またはマイクロエマルジョンを含む飲用医薬品であって、リン脂質は口、食道、および/またはGI管潰瘍形成を軽減するのに十分な量で存在し、NSAIDは、存在する場合には、口、食道、および/またはGI管の潰瘍化領域の炎症を軽減し、リン脂質の量は口、食道、および/またはGI管潰瘍形成を軽減するのに十分であるのみならず、NSAIDが存在する場合にはそれによる組織損傷を軽減するのにも十分である医薬品も提供する。
本発明は、水性溶液中にリン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のNSAIDを含む水性乳濁液またはマイクロエマルジョンを含む点眼剤であって、リン脂質は眼の炎症および/または潰瘍形成もしくは刺激を軽減するのに十分な量で存在し、NSAIDは、存在する場合には、眼の強膜、ブドウ膜、水晶体または脈絡網膜領域の炎症を軽減し、リン脂質の量は眼の炎症を軽減するのに十分であるのみならず、NSAIDによる組織損傷を軽減または提示するのにも十分である薬剤も提供する。
本発明は、本発明の乳濁液またはマイクロエマルジョンの投与による、口、食道、GI管、および/または眼の炎症および/または潰瘍形成障害の治療法も提供する。
本発明は、リン脂質および治療上有効な量のNSAIDを含む非水性担体またはリン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のNSAIDを含む非水性封入物(including)を含む、脊髄損傷、卒中および/または外傷性脳損傷を経口または内部治療するための組成物であって、リン脂質が血液脳関門を通過しての、または中枢神経系(CNS)もしくは末梢神経系(PNS)内へのNSAIDの輸送を増大させて、より多くのNSAIDが外傷部位に到達し、炎症を軽減することを可能にし、NSAIDが炎症、血小板凝集、疼痛(侵害受容)感覚、細胞死および/または炎症によるアポトーシスを軽減する組成物も提供する。
本発明は、本発明の組成物の経口投与および/または注射による直接投与によって、脊髄損傷、卒中および/または外傷性脳損傷を治療する方法であって、直接投与は静脈内(i.v.投与)、動脈内(i.a.投与)または外傷部位に直接(直接投与)のいずれであってもよく、i.v.およびi.a.投与については、リン脂質が血液脳関門を通過してのNSAIDの輸送を増大させて、より多くのNSAIDが外傷部位に到達し、炎症を軽減することを可能にし、すべての投与様式において、リン脂質がNSAIDの病因効果を軽減する方法も提供する。
本発明は、生体適合性油、リン脂質および治療上有効な量のNSAIDを含む、アルツハイマー病に関連する症状を予防、治療または改善するための組成物であって、NSAIDおよびリン脂質がアルツハイマー病の症状の発現を予防するか、またはアルツハイマー病の症状を改善する作用をする組成物も提供する。
本発明は、アルツハイマー病に関連する症状の予防、治療または改善法であって、治療プロトコルに従い経口および/または内部に本発明の組成物を経口または内部投与する段階を含む方法も提供する。
下記の語句は以下に示す意味を有し、これらの意味はその一般的に受け入れられている意味に対応しても、しなくてもよい。
本発明は、非水性液体担体中に比較的高濃度の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)を含む組成物に関する。好ましくは、担体は生体適合性油およびリン脂質またはリン脂質に富む生体適合性油を含む。担体は元々および/または添加により、ヒトの体を含む動物の体内で、NSAIDの病因効果を軽減し、NSAIDのバイオアベイラビリティを高め、かつ比較的疎水性の関門を通過してのNSAIDの有効性を高めるのに十分な量のリン脂質を含む。好ましくは、得られる組成物は比較的高濃度のリン脂質−NSAID結合複合体を含む。特に、得られる組成物は比較的高濃度のホスファチジルコリン−NSAID結合複合体を含む。
本発明は、非水性液体担体中にNSAIDを含む組成物の製造法であって、NSAIDを担体と混合して、比較的高濃度のNSAIDを含む溶液、ペースト、半固体、分散液、懸濁液、コロイド懸濁液またはその混合物を形成する段階を含む方法にも関する。好ましくは、担体はリン脂質含有生体適合性油または生体適合性油およびリン脂質を含む。好ましくは、得られる組成物は比較的高濃度のリン脂質−NSAID結合複合体を含む。特に、得られる組成物は比較的高濃度のホスファチジルコリン−NSAID結合複合体を含む。
本発明は、非水性担体を含む組成物の水性乳濁液であって、担体が生体適合性油、治療上有益な効果を生じるのに十分な量のリン脂質、およびゼロから治療上有効な量のNSAIDを含み、NSAIDが存在する場合にはリン脂質の量はNSAIDの病因効果を軽減するのに十分でもある組成物にも関する。水性乳濁液は、組成物を長期間乳濁液の状態に保つための生体適合性乳化剤を含むこともできる。好ましくは、担体はリン脂質含有生体適合性油または生体適合性油およびリン脂質を含む。好ましくは、得られる乳濁液は比較的高濃度のリン脂質−NSAID結合複合体を有する組成物を含む。特に、得られる組成物は比較的高濃度のホスファチジルコリン−NSAID結合複合体を含む。
本発明は、本発明の水性乳濁液の製造法であって、所与の量の本発明の望ましい非水性組成物を水性溶液に、乳化剤非存在下または存在下で加え、組成物および溶液を乳濁液を生成するのに十分な時間撹拌する段階を含み、乳化剤は、存在する場合には、安定な乳濁液を生成するのに十分な量で存在する方法にも関する。
本発明は、治療上有効な量のNSAIDおよびNSAIDの病因効果を軽減するのに十分な量のリン脂質を含む非水性担体を含む、組織の炎症を軽減するための組成物であって、リン脂質非存在下で同等の治療反応をイリシットするのに典型的に必要とされる用量よりも低いNSAID用量で組織の炎症を軽減し、粘膜毒性および/または刺激が低い組成物にも関する。
本発明は、治療上有効な量のNSAIDおよびNSAIDの病因効果を軽減するのに十分な量のリン脂質を含む非水性担体を含む、血小板凝集を軽減するための組成物であって、リン脂質非存在下で同等の治療反応をイリシットするのに典型的に必要とされる用量よりも低いNSAID用量で血小板凝集を軽減し、粘膜毒性および/または刺激が低い組成物にも関する。
本発明は、治療上有効な量のNSAIDおよびNSAIDの病因効果を軽減するのに十分な量のリン脂質を含む非水性担体を含む、抗発熱活性のための組成物であって、リン脂質非存在下で同等の治療反応をillicit(イリシット)するのに典型的に必要とされる用量よりも低いNSAID用量で抗発熱活性を有し、粘膜毒性および/または刺激が低い組成物にも関する。
本発明は、リン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のNSAIDを含む水性乳濁液またはマイクロエマルジョンを含む潰瘍化組織を治療するための組成物であって、リン脂質は組織の炎症および/または潰瘍形成を軽減するのに十分な量で存在し、NSAIDは、存在する場合には、組織の患部領域の炎症を軽減する組成物にも関する。
本発明は、リン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のNSAIDを含む水性乳濁液またはマイクロエマルジョンを含む含嗽剤であって、リン脂質は口潰瘍形成および/または炎症を軽減するのに十分な量で存在し、NSAIDは、存在する場合には、口の患部領域の炎症を軽減する組成物にも関する。
本発明は、リン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のNSAIDを含む水性乳濁液またはマイクロエマルジョンを含む飲用医薬品であって、リン脂質は口、食道、および/またはGI管の炎症および/または潰瘍形成を軽減するのに十分な量で存在し、NSAIDは、存在する場合には、口、食道、および/またはGI路の患部領域の炎症を軽減する医薬品にも関する。
本発明は、水性溶液中にリン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のNSAIDを含む水性乳濁液またはマイクロエマルジョンを含む点眼剤であって、リン脂質は眼の炎症または刺激を軽減するのに十分な量で存在し、NSAIDは、存在する場合には、ブドウ膜炎または関連眼障害に関連する眼の炎症を軽減する薬剤にも関する。
本発明は、本発明の乳濁液またはマイクロエマルジョンの投与による、口、食道、GI管、眼および/または他の炎症および/または潰瘍化組織部位の炎症性および/または潰瘍性障害の治療法にも関する。
本発明は、リン脂質および治療上有効な量のNSAIDを含む非水性担体またはその中にリン脂質および治療上有効な量のNSAIDを含む非水性担体が分散されている水性溶液(例えば、乳濁液またはマイクロエマルジョン)を含む、脊髄損傷、卒中および/または外傷性脳損傷を経口または内部治療するための組成物であって、リン脂質が血液脳関門を通過してのNSAIDの輸送を増大させて、より多くのNSAIDが外傷部位に到達し、炎症を軽減することを可能にし、NSAIDが炎症、血小板凝集、抗発熱活性および/または炎症による細胞死を軽減する組成物にも関する。
本発明は、本発明の組成物を静脈内(i.v.投与)、動脈内(i.a.投与)または外傷部位に直接(直接投与)注射することによって、脊髄損傷、卒中および/または外傷性脳損傷を治療する方法であって、i.v.およびi.a.投与については、リン脂質が血液脳関門または他の神経性関門を通過してのNSAIDの輸送を増大させて、より多くのNSAIDが外傷部位に到達し、炎症を軽減することを可能にし、すべての投与様式において、リン脂質がNSAIDの病因効果を軽減する方法にも関する。
本発明は、生体適合性油、リン脂質および治療上有効な量のNSAIDを含む、アルツハイマー病に関連する症状を予防、治療または改善するための組成物であって、NSAIDおよびリン脂質がアルツハイマー病の症状の発現を予防するか、またはアルツハイマー病の症状を改善する作用をする組成物にも関する。
本発明は、アルツハイマー病に関連する症状の予防、治療または改善法であって、治療プロトコルに従い経口および/または内部に本発明の組成物を経口または内部投与する段階を含む方法にも関する。
本発明は、生体適合性油、リン脂質および治療上有効な量のNSAIDを含む、切開の結果生じる手術による局所炎症を軽減し、治癒を促進するための、切開部を治療するための組成物であって、NSAIDおよびリン脂質が炎症および関連症状を軽減し、治癒を促進する作用をする組成物にも関する。
本発明は、切開の結果生じる手術による局所炎症を軽減し、治癒を促進するための、切開部の治療法であって、手術中および手術後であるが、縫合前に、生体適合性油、リン脂質および治療上有効な量のNSAIDを含む組成物を手術部位に適用することを含み、NSAIDおよびリン脂質が炎症および関連症状を軽減し、治癒を促進する作用をする方法にも関する。本発明の好ましい治療製剤には、乳濁液もしくはマイクロエマルジョンまたは本発明の組成物の類似の製剤の噴霧適用が含まれる。
本発明は、生体適合性油、リン脂質および場合により治療上有効な量のNSAIDを含む、粘膜炎または関連状態などの、特定の癌の放射線療法および/または化学療法によって引き起こされる組織の潰瘍形成を改善するための組成物であって、リン脂質は粘膜炎に関連する潰瘍形成または炎症を予防および/または軽減するのに十分な量で存在し、NSAIDが存在する場合には、リン脂質は潰瘍形成または炎症を予防および/または軽減するのみならず、NSAIDが確実に状態をさらに悪化させないようにするのにも十分な量で存在する組成物にも関する。好ましくは、化学療法に対しては、化学療法剤を適当に製剤した本発明の組成物と共に投与する。したがって、化学療法剤を経口投与する場合、化学療法剤と本発明の組成物の成分との間に有害相互作用が起こらないならば、化学療法剤を適当に製剤した本発明の組成物と混合して、患者に投与してもよい。化学療法剤と本発明の組成物の成分との間に有害相互作用が起こる場合、または化学療法剤を注射によって投与する場合、本発明の組成物を化学療法剤と共に、および十分な時間の後に経口投与し、粘膜炎発現を予防または期間短縮する。
本発明は、放射線療法および/または化学療法などの医学的治療によって引き起こされる粘膜炎または他の潰瘍形成状態を予防および/または治療する方法であって、生体適合性油、リン脂質および場合により治療上有効な量のNSAIDを含み、リン脂質は粘膜炎に関連する潰瘍形成および/または炎症を予防および/または軽減するのに十分な量で存在し、NSAIDが存在する場合には、リン脂質は潰瘍形成を予防および/または軽減するのみならず、NSAIDが確実に状態をさらに悪化させないようにするのにも十分な量で存在する、本発明の組成物の治療上有効な量を、放射線療法または化学療法の前、同時、および/または後に体の患部に投与する段階を含む方法にも関する。好ましくは、組成物は経口投与用に設計され、放射線療法および/または化学療法の前および同時に投与して、粘膜炎発現を予防および/または治療および/または期間短縮する。
本発明の組成物は、乳濁液として製造および製剤することができる。乳濁液は典型的には一つの液体のもう一つの液体中の、通常は直径0.1μmを越える液滴の形での不均質系である。(Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 199; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 245; Block in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第2巻, p. 335; Higuchiら, in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 301)。乳濁液は、十分に混合し、互いに分散した二つの不混和性の液相からなる二相系であることが多い。一般に、乳濁液は油中水(w/o)または水中油(o/w)のいずれかでありうる。水相が細かく分割され、微小液滴として大量の油相中に分散されている場合、得られる組成物は油中水(w/o)乳濁液と呼ばれる。あるいは、油相が細かく分割され、微小液滴として大量の水相中に分散されている場合、得られる組成物は水中油(o/w)乳濁液と呼ばれる。乳濁液は分散相および水相、油相いずれかの溶液として、またはそれ自体分離相として存在しうる活性薬物に加えて、追加の成分を含んでいてもよい。乳化剤、安定化剤、色素、および抗酸化剤などの医薬品賦形剤も、必要に応じて乳濁液中に存在してもよい。医薬品乳濁液は、例えば油中水中油(o/w/o)および水中油中水(w/o/w)乳濁液の場合などの、三相以上からなる多相乳剤であってもよい。そのような複雑な製剤は、単純な二成分乳濁液にはない特定の利点を提供することが多い。o/w乳濁液の個々の油滴が小さい水滴を封入している多相乳濁液はw/o/w乳濁液を構成する。同様に、油性連続相中に安定化された水滴中に封入された油滴系は、o/w/o乳濁液を提供する。
Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York,
N. Y., 第1巻, p. 199)。
本発明の一つの態様において、本発明の組成物をマイクロエマルジョンとして製剤する。マイクロエマルジョンは、単一の光学的等方で、熱力学的に安定な液体溶液である、水、油および両親媒性物質の系と定義することができる(Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 245)。典型的には、マイクロエマルジョンはまず油を水性界面活性剤溶液に分散させ、次いで十分な量の第四の成分、一般には中鎖アルコールを加えて、透明な系を生成することによって調製される系である。したがって、マイクロエマルジョンは、界面活性分子の界面フィルムによって安定化される、二つの不混和性の液体の、熱力学的に安定で、等方性の透明分散液とも記載されている(LeungおよびShah, in: Controlled Release of Drugs: Polymers and Aggregate Systems, Rosoff, M., 編, 1989, VCH Publishers, New York, pages 185-215)。マイクロエマルジョンは一般に、油、水、界面活性剤および電解質を含む三つから五つの成分の組み合わせによって調製する。マイクロエマルジョンが油中水(w/o)または水中油(o/w)型のいずれであるかは、用いる油および界面活性剤の性質、ならびに界面活性剤分子の極性頭部および炭化水素尾部の構造および幾何学的充填に依存する(Schott, in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 271)。
炎症の過程は、脊髄損傷(SCI)などのCNSへの急性外傷性損傷[A1]ならびにアルツハイマー病(AD)などの遅延型神経変性疾患[A2]両方に関連する進行性病態生理における主要な成分である。炎症の過程は、SCIで一般に観察される運動機能の進行性の劣化および慢性疼痛の発生、ならびにADで観察される記憶および認知機能の損失を直接引き起こすか、またはそれらに寄与すると考えられる。最近、抗炎症薬の使用が外傷性SCIの齧歯類モデルで組織損失および機能欠損の減弱において効果を示している[A3]。
坐骨神経周囲を4本のクロミックグット縫合糸で緩く結紮すると、手術の2〜4日後に、同側後足に適用した圧または熱に対する痛覚過敏反応によって示されるとおり、患部神経の重度の末梢神経炎症および神経障害性疼痛の誘導を引き起こすことが報告されている[A10、A11]。ラットにおけるこの誘導法を用いた末梢神経炎症のPC−NSAID治療の効果および痛覚過敏の軽減。この齧歯類モデルを用いて、右または左いずれかの坐骨神経の神経炎症を誘導した。擬似手術を対側に実施した。手術の2日後、ラットを次の実験群に無作為に分類した(ラット12匹/群):食塩水対照;イブプロフェン(15mg/kg);およびPC−イブプロフェン(等用量のNSAID)。次の2日間、ラットに試験NSAID製剤を1日2回投与し、疼痛感覚のいくつかの行動指標を、2日間の投与期間の前後両方の後足で評価した。有効性を評価するために用いた行動解析は次のとおりであった:患部後足の保護行動;熱に対する後足引っ込め潜時;フォイの毛刺激に対する足引っ込め反応;および後足への圧適用に対する疼痛反応[A8]。安楽死にあたり、結紮および対照神経を摘出して、炎症の指標について肉眼検査および組織検査の両方を行った。これらの試験の結果は、後足炎症のモデル(フロイントアジュバントで誘導)においてPC−イブプロフェンの鎮痛活性はイブプロフェン単独よりも著しく高く、またPC−イブプロフェンは坐骨神経結紮による疼痛感覚の緩和においても、フォイの毛刺激および熱の両方に対する足引っ込め反応を測定することにより評価して、より有効であることを示している。
最近、ラット成獣において抗炎症薬の単回用量送達が脊髄傷害のサイズを低下させることが明らかにされた[A3]。これらのNSAID治療ラットは治療していないラットに比べてより大きい移動運動活性と、神経障害性疼痛に特徴的な痛覚過敏および機械的異痛症(接触による疼痛)の症状軽減を示した。慢性神経障害性疼痛の発生は、脊髄損傷後に非常に頻繁に起こり、患者の永久的な負担になりうる。慢性中枢疼痛の発生を防止または減弱するための耐容性が高く、有効な治療法の開発が痛切に必要とされている。経口投与したPC−NSAIDはSCIに関連する組織損傷を軽減し、移動運動の転帰を改善し、慢性疼痛症候群を予防する。
最近の臨床での証拠は、NSAIDがAD発症のリスクを著しく低下させる可能性を示唆している。主な問題は、ADに対する治療戦略の設計に十分な動物モデルが不足しているということである。最近確立されたヒトβ−アミロイド過剰発現Tg2576マウスは、年齢依存性記憶および認知欠損、ならびにアミロイド斑形成、小膠細胞活性化、星状細胞反応性および異栄養性神経突起を含む組織病理学的欠損を示す、都合のよい齧歯類モデルを提供する[A19〜A21]。イブプロフェンは最近、Tg2576マウスADモデルにおいてアミロイド斑、異栄養性神経突起および活性化小膠細胞の数を減少させることが明らかにされた[A21]。
PC−NSAIDの商品化成功には、室温条件下で長期間安定なままである製剤が必要とされる。これはイブプロフェンのようなほとんどのNSAIDにとっては問題ではないが、水に曝露されると速やかに水解されてサリチル酸となるアスピリンにとってはまだ問題である。レシチン油またはリン脂質を含む任意の他の生体適合性油などの非水性担体中に溶解および/または分散されたNSAIDを主薬とする本発明の製剤。そのような環境は疎水性であるため、これらはアスピリンを主薬とする製剤におけるアスピリンの安定性を増強することになりうる。
これらの実験は、PC−イブプロフェンが脊髄損傷(SCI)の有用な治療薬であることを示している。結果は、ラットの脊髄損傷(SCI)後に、体重1kgあたり25mgのNSAIDで1日2回6週間治療した際の効果を、PC−イブプロフェン、イブプロフェンおよび食塩水を比較して証明している。
生体適合性油中にホスファチジルコリン(PC)などのリン脂質およびNSAID、特にアスピリンを含む、本発明の製剤は、血栓症、卒中、および心筋梗塞を含む血栓性障害治療用の有効な製剤である。改善されたGI安全性に加えて、PC−アスピリンは通常のアスピリンよりも強力な血小板凝集および血栓形成阻害剤である。アスピリン(ASA)は双性イオンリン脂質と化学的に結合して、天然アスピリンに比べて同等または高い発熱、疼痛および炎症軽減活性を有するが、潰瘍および出血といったアスピリンの重篤な胃腸副作用は持たない結合複合体を形成する。リン脂質複合アスピリンが、動脈血栓症のインビボモデルで血栓形成を防止する際に、アスピリン単独よりも強力であることは興味深い。したがって、本発明のPC−アスピリン製剤は血小板凝集および血栓形成を阻害して、血栓性障害の症状を軽減する。
アスピリンを含むNSAIDは一般大衆の間で最も大量に消費される薬物であり、発熱、疼痛および炎症の治療においてこの薬物群が高い効力を有するため、その使用は過去10年間に指数関数的速度で増大している(B18)。アスピリンを長期服用している個人では一般母集団に比べて心血管疾患(狭心症、心筋梗塞、血栓症、および卒中)の発生率が低いという最近の証拠により、この薬物を自身で処方する人の数が増え続けることになり、アスピリンの年間総売上高の35〜40%を占めている(B19)。その結果、我々の母集団の約1%が毎日アスピリンを服用していると推定されている。その結果、FDAは卒中、狭心症および心臓発作のリスク低下のためのアスピリンの使用を承認した。しかし、アスピリンの最適な治療用量については不確実な点が残っている。我々の母集団の平均年齢が上がるため増え続けると予想される、NSAIDの使用の指数関数的増加を妨害する一つの局面は、この化合物群が使用者のかなりのパーセンテージで重篤な副作用を引き起こし、最も顕著な副作用は胃腸出血および潰瘍形成であるということである(B20)。特に関連があるのは、非常に低用量のアスピリン(10〜75mg)でさえもヒト被検者で著しい胃のびらん性損傷および出血を引き起こしたという最近の報告である(B8)。
1995年に、Lichtenbergerら(B21)は、ラットで経口投与したアスピリンおよびいくつかの他のNSAID(ジクロフェナク、インドメタシンナプロキセンを含む)の急性GI有害作用は、薬物を合成PCのジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)またはダイズレシチンの精製抽出物とあらかじめ結合させれば、著しく軽減しうることを報告した。最近、発明者は、16名の健常志願者に4日間の試験期間中アスピリンまたはPCと複合したアスピリン(1日3回650mg)のいずれかを経口投与し、粘膜損傷をビデオ内視鏡検査によって評価した、試験的二重盲検交叉臨床試験の結果を報告した(B22)。図11に示すとおり、PC−アスピリン複合体は等用量の非修飾アスピリンに比べて、感受性の高い個人において胃のびらんの数を有意に70%減少させた。図12に示すとおり、アスピリンおよびPC−アスピリンはいずれも洞のCOX活性を>85%阻害する同等の能力を有していたため、この胃毒性の低減は薬物のCOX阻害活性の変化には関係していなかった。
図15は、絶食Sprague Dawleyラットにアセトアミノフェン(Tylenol)単独またはTylenol:P35SBの組み合わせで経口攻撃した(経口チャレンジ)24時間後に、Tylenol:P35SB(1:2)がラットに肝酵素アスパラギン酸アミノ基転移酵素(AST)の上昇によって示される肝損傷からの保護を提供することを示すデータを示している。データは、いくつかの統計検定を用いることによって、ASTレベルがTylenolで治療したラットでは食塩水対照値に対して有意に上昇するが、Tylenol:P35SBの組み合わせ(重量比1:2)を投与したラットでは上昇しないと思われることを示している。
1. Furst DE, Paulus HE. Aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs. In: Arthritis and Allied Conditions (McCarty DJ, Koopman WJ, Eds) Lea & Febiger, Philadelphia, 1993, pg 567-602.
2. Pelletier J-P. Pathological pathways of osteoarthritis. In: Non-steroidal Antiinflammatory Drugs: A Research and Clinical Perspective. Royal Society of Medicine Press, London, 1994, 1-14.
3. Jiang Y, Zhao J, Genant HK, Dequeker J, Geusens P. Bone mineral density and biomechanical properties of spine and femur of ovariectomized rats treated with naproxen. Bone 22: 509-514, 1996.
4. Walt R., Katschinski B, Logan R, Ashley J, Langman M. Rising frequency of ulcer perforation in elderly people in the United Kingdom. Lancet 489-492, 1986.
5. Allison MC, Howatson AG, Torrance CJ, Lee FD, Russel RI: Gastrointestinal damage associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N. Engl J. Med. 327: 749-754, 1992.
6. Kurata JH, Abbey DE. The effect of chronic aspirin use on duodenal and gastric ulcer hospitalizations. R Clin. Gastroenterol. 12 (3): 260-266, 1990.
7. Symmons DPM. Mortality in rheumatoid arthritis. Br. J Rheum. 27 (Suppl 1): 44-54, 1988.
8. Henry DA, Johnston A, Dobson A, Duggan J. Fatal peptic ulcer complications and the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and corticosteroids. Br. Med. J 295: 1227-1229, 1987.
9. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action of aspirinlike drugs. Nature 231: 232-251, 1971.
10. Ferreira SH Vane JR. New aspects of the mode of action of NSAIDs. Ann Rev Pharmacol 14: 57-. 70, 1974
11. Whittle BJR, Higgs GA, Eakin KE, Moncada S, Vane JR. Selective inhibition of prostaglandin production in inflammatory exudates and gastric mucosa. Nature 284: 271273, 1980.
12. Bergstrom S, Duner H, von Euler US, Pernow B, Sjovall J. Observations on the effects of infusions of prostaglandin E in man. Acta Physiol Scand. 45: 145-152, 1959.
13. Robert A. Nezamis JE, Lancaster C, Hanchar AJ: Cytoprotection by prostaglandins in rats: prevention of gastric necrosis produced by alcohol, HCL, NaOH, hypertonic NaCl and thermal injury. Gastroenterology 70: 359-370, 1979.
14. Mitchell JA, Akarasreenont P, Thiemermann C, Flower RJ, Vane JR. Selectivity of NSAIDs as inhibitors of constitutive and inducible cyclo-oxygenase. P. N. A. S. 90: 1169311697, 1993.
15. Masferrer JL, Zioeifel BS, Manning PT, Hauser SD, Leahy KM, Smith WG, Isakson PC, Seibert K. Selective inhibition of inducible cyclo-oxygenase-2 in vivo is antiinflammatory and non-ulcerogenic. P. N. A. S 91: 3228-3232, 1994.
16. Xie W, Chipman JG, Robertson DL, Erikson RL, Simmons DL. Expression of a mitogen responsive gene encoding prostaglandin synthesis is regulated by mRNA splicing. P. N. A. S. 88: 2692-2696, 1991.
17. O'Banion MK, Sardowski HB, Winn V, Young DA. A serum and glucocorticoid regulated 4-kilobase RNA encodes a cyclooxygenase-related protein. J Biol Chem 266: 23261-7, 1991.
18. Meade EA, Smith WL, Dewitt DL. Differential inhibition of prostaglandin endoperoxide synthase (cyclooxygenase) isozymes by aspirin and other nonsteroidal antiinflammatory drugs. JBiol Chem 268: 6610-6614, 1993.
19. Masferrer JL, Zioeifel BS, Manning PT, Hauser SD, Leahy KM, Smith WG, Isakson PC, Seibert K. Selective inhibition of inducible cyclo-oxygenase-2 in vivo is antiinflammatory and non-ulcerogenic. P. NA. S. 91: 3228-3232, 1994. mRNA encodes a cyclooxygenase-related protein. JBiol Chem 1991; 266: 23261-7.
20. Lipsky PE, Isakson PC. Outcome of specific COX-2 inhibition in rheumatoid arthritis. J Rheumatol24 (Suppl 49): 9-14, 1997.
21. Bjarnason I, Macpherson A, Rotman H, Schupp, Hayllar J. A randomized doubleblind, cross-over study on the gastroduodenal tolerability of a highly specific cyclooxygenase-2 inhibitor, flosulide and naproxen. Scand JGastroenterol 32: 126-130, 1997.
22. Simon LS, Lanza FL, Lipsky PE et. al. Preliminary safety and efficacy of SC-58635, a novel COX-2 inhibitor. Arthritis Rheum 41: 1591-1602, 1998.
23. Laine L, Harper S, Simon T, Bath T, Johnson J, Schwartz H, Stern S, Quan H, Bolognese J. A randomized trial comparing the effect of Rofecoxib, a cyclooxygenase 2specific inhibitor, with that of ibuprofen on the gastroduodenal mucosa of patients with osteoarthritis. Gastroenterology 117: 776-783, 1999.
24. Will super aspirin supersede aspirin Modern DrugDiscovery May/June 54-59, 1999.
25. Ligumsky M, Grossman MI, Kauffman Jr GL. Endogenous gastric mucosal prostaglandins: their role in mucosal integrity. Am. J physio 242: G337-341, 1982..
26. Ligumsky M, Golanska EM, Hansen DG, Kauffman Jr GL. Aspirin can inhibit gastric mucosal cyclo-oxygenase without causing lesions in the rat. Gastroenterology 84; 756-761, 1983.
27. Ligumsky M, Sestieri M, karmeli F, Zimmerman J, Okon E, Rachmilewitz D. Rectal administration of nonsteroidal antiinflammatoruy drugs. Gastroenterology 98: 12451249, 1990.
28. Whittle BJR. Temporal relationship between cyclooxygenase inhibition, as measured by prostacyclin biosynthesis and the gastrointestinal damage induced by indomethacin in the rat. Gastroenterology 80: 94-98, 1981.
29. Ivey KK, Paone DB, krause WJ. Acute effect of systemic aspirin on gastric mucosa in man. Dig. Dis Sci. 25: 97-99, 1980.
30. Konturek JW, Dembinski A, Konturek SJ, Stachura J, Domschke W. Infection of Helicobacter pylori in gastric adaptation to continued aspirin administration in human subjects. Gastroenterology 114: 245-255, 1998.
31. Langerbach R, Morham SG, Tiano HF, Loftin CD et. al. Prostaglandin synthase 1 gene disruption in mice reduces arachidonic acid-induced inflammation and indomethacininduced gastric ulceration. Cell 83: 483-492, 1995.
32. Morham SG, Langenbach R, Loftin CD et. al. Prostaglandin synthase 2 gene disruption causes severe renal pathology in the mouse. Cell 83: 473-482, 1995.
33. Mizuno H, Sakamoto C, Matsuda K et. al. Induction of COX-2 in gastric mucosal lesions and its inhibition by the specific antagonist delays healing in mice. Gastroenterology 112: 387-397, 1997.
34. Reuter BK, Asfaha S, Buret A, Sharkey KA, Wallace JL. Exacerbation of inflammation-associated colonic injury in rat through inhibition of cyclooxygenase-2. J Clin Invest 98: 2076-2085, 1996.
35. Wallace JL. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and gastroenteropathy: the second hundred years. Gastroenterology 112: 1000-1016, 1997.
36. Wallace JL, Keenan CM, Granger DN. Gastric ulceration induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs is a neutrophil-dependent process. Sm X Physiol. 259: G462-467, 1990.
37. McCafferty D-M, Granger DN, Wallace JL. Indomethacin-induced gastric injury and leukocyte adherence in arthritic vs healthy rats. Gastroenterology 109 ; 1173-1180, 1995.
38. Mahmud T, Rafi, SS, Scott, DL, Wrigglesworth JM, Bjarnason I. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and uncoupling of mitochondrial oxidative phosphorylation. Arthritis Rheum 39: 1998-2003, 1996.
39. McCormack K, Brune K. Classical absorption theory and the development of gastric mucosal damage associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Arch Toxicol 60: 261-269, 1987.
40. Lichtenberger, LM. The hydrophobic barrier properties of gastrointestinal mucus. Ann. Rev. Physiol. 57: 565-583, 1995.
41. Hills BA, Butler BD, Lichtenberger LM. Gastric Mucosal Barrier: The hydrophobic lining to the lumen of the stomach. Am. J ; Physiol.: Gastrointestinal and Liver Physiology 7: G561-68, 1983.
42. Lichtenberger LM, Graziani LA, Dial EJ, Butler BD, Hills BA. Role of surface-active phospholipids in gastric cytoprotection. Science 219: 1327-29, 1983.
43. Spychal RT, Marrero JM, Saverymuttu SH, Northfield TC. Measurement of the surface hydrophobicity of human gastrointestinal mucosa. Gastroenterology 97: 104-11, 1989.
44. Go MF, Lew GM, Lichtenberger LM, Genta RM, Graham DY. Gastric mucosal hydrophobicity and Helicobacter pylori: response to antimicrobial therapy. Am J Gastroenterol 88: 1362-65, 1993.
45. Butler BD, Lichtenberger LM, Hills BA. Distribution of surfactants in the canine GI tract and their ability to lubricate. Am. J Physiol: Gastointestinal and Liver Physiology 7: G 645-51, 1983..
46. Kao Y-CJ, Lichtenberger LM. A method to preserve extracellular surfactant-like phospholipids on the luminal surface of the rodent gastric mucosa. J Histochem. Cytochem. 38: 427-31, 1990.
47. Kao Y-CJ, Lichtenberger LM. Phospholipid-and neutral-lipid-containing organelles of rat gastroduodenal mucous cells. Gastroenterology 101: 7-21, 1991.
48. Goddard PJ, Lichtenberger LM. Does aspirin damage the canine gastric mucosa by reducing its surface hydrophobicity ? Am. J Physiology: Gastrointestinal and Liver Physiology 15: G421-30, 1987.
49. Goddard PJ, Kao Y-CJ, Lichtenberger LM. Luminal surface hydrophobicity of canine gastric mucosa is dependent on a surface mucous gel. Gastroenterology 98: 361-70, 1990.
50. Dial EJ, Lichtenberger LM. A role for milk phospholipids in protection against gastric acid. Gastroenterology 87: 379-385, 1984.
51. Lichtenberger LM, Romero JJ, Kao Y-C, Dial EJ. Gastric protective activity of mixtures of saturated polar and neutral lipids in rats. Gastroenterology 99 ; 311-326, 1990.
52. Lichtenberger LM, Wang Z-M, Romero JJ, Ulloa C, Perez JC, Giraud M-N, Barreto JC. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) associate with zwitterionic phospholipids: Insight into the mechanism and reversal of NSAID-induced gastrointestinal injury. Nature Medicine 1: 154-158, 1995.
53. Anand BS, Romero JJ, Sanduja SK, Lichtenberger LM. Phospholipid association reduces the gastric toxicity of aspirin in human subjects. Am J Gastroenterol 94: 1818 1822, 1999.
54. Lichtenberger LM, Ulloa C, Vanous AL, Romero JJ, Dial EJ, Illich PA, Walters ET. Zwitterionic phospholipids enhance aspirin's therapeutic activity, as demonstrated in rodent model systems. JPET 1996; 277: 1221-1227.
55. Randall LO, Selitto JJ. A method for measurement of analgesic activity of inflamed tissue. Arch. Int. Pharmacodyn. 111: 409-411, 1957.0
A1. Faden, A. I., Experimental neurobiology of central nervous system trauma. Crit Rev
Neurobiol, 1993.7 (3-4): p. 175-86.
A2. Rogers, J., et al., Inflammation and Alzheimer's disease pathogenesis. Neurobiol
Aging, 1996.17 (5): p. 681-6.
A3. Hains, B. C., J. A. Yucra, and C. E. Hulsebosch, Reduction of pathological and behavioral deficitsfollowingspinal cord contusion injurywith the selective cyclooxygenase-2 inhibitor NS-398. J Neurotrauma, 2001.18 (4): p. 409-23.
A4. Stewart, W. F., et al., Risk of Alzheimer's disease and duration oJ7NSAID use. Neurology, 1997.48 (3): p. 626-32.
A5. Gabriel, S. E., L. Jaakkimainen, and C. Bombardier, Riskfor serious gastrointestinal complications related to use ofnonsteroidal anti-inflammatory drugs. A meta-analysis. Ann Intern Med, 1991.115 (10): p. 787-96.
A6. Lichtenberger, L. M., et al., Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) associate with zwitterionic phospholipids: insight into the mechanism and reversal ofNSAID-induced gastrointestinal injury. Nat Med, 1995.1 (2): p. 154-8.
A7. Anand, B. S., et al., Phospholipid association reduces the gastric mucosal toxicity of aspirin in human subjects. Am J Gastroenterol, 1999.94 (7): p. 1818-22.
A8. Lichtenberger, L. M., et al., Zwitterionic phospholipids enhance aspirin's therapeutic activity, as demonstrated in rodent model systems. J Pharmacol Exp Ther, 1996.277 (3): p. 1221-7.
A9. Lichtenberger, L. M., et al., Phosphatidylcholine association increases the anti inflammatoyy and analgesic activity of ibuprofen in acute and chronic rodent models ofjoint inflammation: relationship to alterations in bioavailability and cyclooxygenase-inhibitory potency. J Pharmacol Exp Ther, 2001.298 (1): p. 279-87.
A10. Clatworthy, A. L., et al., Role of peri-axonal inflammation in the development of thermal hyperalgesia and guarding behavior in a rat model of neuropathic pain. Neurosci Lett, 1995.184 (1): p. 5-8.
A11. Coggeshall, R. E., et al., Is large myelinatedfiber loss associated with hyperalgesia in a model of experimental peripheral neuropathy in the rat? Pain, 1993.52 (2): p. 233-42.
A12. Carlson, S. L., et al., Acute inflammatory response in spinal cordfollowing impact injury. Exp Neurol, 1998.151 (1): p. 77-88.
A13. Hirst, W. D., et al., Expression of COX-2 by normal and reactive astrocytes in the adult rat central nervous system. Mol Cell Neurosci, 1999.13 (1): p. 57-68.
A14. Resnick, D. K., et al., Role of cyclooxygenase 2 in acute spinal cord injury. J Neurotrauma, 1998.15 (12): p. 1005-13.
A15. Plunkett, J. A., et al., Effects of interleukin-10 (IL-10) on pain behavior and gene expression following excitotoxic spinal cord injury in the rat. Exp Neurol, 2001.168 (1): p. 144-54.
A16. Basso, D. M., M. S. Beattie, and J. C. Bresnahan, A sensitive and reliable locomotor rating scale for open field testing in rats. J Neurotrauma, 1995.12 (1): p. 1-21.
A17. Grill, R., et al., Cellular delivery of neurotrophin-3 promotes corticospinal axonal growth andpartialfunctional recovery after spinal cord injury. J Neurosci, 1997.17 (14): p. 5560-72.
A18. Rabchevsky, A. G., et al., CyclosporinA treatmentfollowingspinal cord injury to the rat: behavioral effects and stereological assessment of tissue sparing J Neurotrauma, 2001. 18 (5): p. 513-22.
A19. Hsiao, K., et al., Correlative memory deficits, Abeta elevation, and amyloidplaques in transgenic mice. Science, 1996.274 (5284): p. 99-102.
A20. Hsiao, K., Transgenic mice expressing Alzheimer amyloid precursor proteins. Exp Gerontol, 1998.33 (7-8): p. 883-9.
A21. Lim, G. P., et al., Ibuprofensuppressesplaquepathologyand inflammation inamouse modelfor Alzheimer's disease. J Neurosci, 2000.20 (15): p. 5709-14.
A22. Morris, R., Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat. J Neurosci Met, 1984.11 (1): p. 47-60.
A23. Lichtenberger, L. M., R. Darling, and J. J. Romero, Effect of luminal damaging agents on the gastric mucosal barrier and prostaglandin metabolism in cyclooxygenase (COX) knockout mice. Gastroenterology, 2001.120: p. A-143.
B1. Wu KK. Thrombogenesis, Atherogenesis and Hypercoagulability in "Thromboembolic Disorders"edited by Wu KK. PSG Publisher, Littleton, Mass, 1984, pp 5-18.
B2. Schafer AI, Handin RI. The role of platelets in thrombotic and vascular disease. Progr
Cardiovasc Dis 22: 31, 1979.
B3. Fuster V, Chesbro JH. Platelet inhibitor drugs in management of arterial thromboembolic and atherosclerotic disease. Mayo Clinic Proc. 56: 265, 1981.
B4. Fields WS, Lemak NA, Frankowsk RF, Hardy RJ. Controlled trial of aspirin in cerebral ischemia. Stroke 8: 301-314, 1977.
B5. Canadian Cooperative Study Group. A randomized trial of aspirin and sulfide pyrazone in threatened stroke. New Eng J Med 299: 53-59, 1978.
B6. Lewis HD Jr, Davis JW, Arclirbald DG, et al. Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in man with unstable anginas. Results of a VA cooperative study. N Eng J Med 313: 396, 1983.
B7. The Steering Committee of the Physicians Health Study Research Group Preliminary Report: Findings from the aspirin component of the ongoing physicians health study. N Eng J Med 318: 362, 1988.
B8. Cryer B, Feldman M. Effects of very low dose daily, long term aspirin therapy on gastric, duodenal, and rectal prostaglandin levels and on mucosal injury. Gastroenterology 117: 17-25, 1999.
B9. Vane J. Towards a better aspirin. Nature 367: 215-216, 1994.
B10. Smith WL, DeWitt DL. Biochemistry of prostaglandin endoperoxide H synthase-1 and synthase-2 and their differential susceptibility to non-steroidal anti-inflammatory drugs. Seminars in Nephro. 15: 179, 1995.
B11. Rome LH, Lands WEM. Structure requirements for time dependent inhibition of prostaglandin biosynthesis by anti-inflammatory drugs. Proc Natl Acad Sci USA 72: 48634865, 1975.
B12. Laneuville O, Breuer DK, DeWitt DL et. al. Differential inhibition of human prostaglandin endoperoxide H synthase-1 and-2 by non steroidal anti-inflammatory drugs. J Pharm Exp Ther 271: 927-934, 1994.
B13. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action of aspirinlike drugs. Nature 231: 232, 1971.
B14. Roth GJ, Majerus PW. The mechanism of the effect of aspirin on human platelets I. Acetylation of a particular fraction protein. J Clin Invest 56: 624-632, 1975.
B15. Hennekens CH, Buring JE. Aspirin and cardiovascular disease. Bull N Y Acad Med 65: 57-68, 1989.
B16. Viinikka L. Acetylsalicylic acid and the balance between prostacyclin and thromboxane. Scand J Clin Lab Invest 50 (supple 201): 103, 1990.
B17. Lekstrom JA, Bell WR. Aspirin in the prevention of thrombosis. Med 70: 161, 1991.
B18. Gabriel SE, Fehring RA. Trends in the utilization of non-steroidal anti-inflammatory drugs in the United States, 1986-1990. J Clin Epidemiol 45: 1041-1044, 1992.
B19. Keifer DM; A century of pain relief. Todays Chemist at Work, December 38-42, 1997.
B20. Gabriel SE, Jaakkimainen R, Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Int Med 115: 787-796, 1991.
B21. Lichtenberger LM, Wang ZM, Romero JJ, Ulloa C, Perez J, Giraud M-N, Barreto JC. NSAIDs associate with zwitterionic phospholipids: Insight into the mechanism and reversal of NSAID-induced G. I. injury. Nature Medicine 1: 154-158, 1995.
B22. Anand BS, Romero JJ, Sanduja SK, Lichtenberger LM. Evidence that phospholipid reduces the gastric toxicity of aspirin in human subjects. Am J Gastroenterol 94: 1818-1822, 1999.
B23. Lichtenberger LM, Ulloa C, Vanous AL, Romero JJ, Dial EJ, Illich PA, Walters ET. Zwitterionic phospholipids enhance aspirin's therapeutic activity, as demonstrated in rodent model systems. J Pharm Exp Therap 277: 1221-1227, 1996.
B24. Benedict CR, Refine CJ, Keyt BA, Pakala R, Paoni NF, Thomas R, Bennett WF. New variant of human tissue plasminigen activator (TPA) with enhanced efficacy and lower incidence of bleeding compared with recombinant human TPA. Circulation 92: 3032-3040, 1995.
B25. Blake PR, Summers MF. NOESY-1-1 Ech spectroscopy with eliminated radiation damping. J Magn Res 86: 622-625, 1990.
B26. Pinon JF. In vivo study of platelet aggregation in rats. J Pharmaco Methods 12: 79, 1984.
B27. Triplett DA, Harms CS, Newhouse P, Clark C. Platelet Function: Laboratory evaluation and clinical application. Edited by Triplett DA. American Society of Clinical Pathologists, Chicago, 1978.
B28. Sanduja SK, Mehta K, Xu X-M, Sanduja R and Wu KK. Differentiation associated expression of prostaglandin H and thromboxane A synthases in monocytoid leukemia cell lines. Blood 78: 3178-3185, 1991.
B29. Sanduja SK, Tsai AL, Aleksic NM, Wu, K. K. Kinetic of Prostacyclin Synthesis in PGHS-1 Overexpressed Endothelial cells. Am. JPhysiol. 267: C1459-1466, 1994.
B30. Gambino MC, Cerletti C, Marchi S, Garattini S, Gaetano GD. How intravenous administration of low dose aspirin inhibits both vascular and platelet cyclooxygenase activity: an experimental study in the rats. Expt Bio Med 182: 287, 1986.
B31. Pierangeli SS, Barker JH, Stikovac D, Ackerman D, Anderson G, Barquinero J, Acland R, Harris EN. Effect of human IgG antiphospholipid antibodies on an in vivo thrombosis model in mice. Thromb Haemost 71: 670-674, 1994.
B32. Edwards MH, Pierangeli S, Liu X, Barker JH, Anderson G, Harris EN. Hydroxychloroquine reverses thrombogenic antibodies in mice. Circulation 96: 4380-4384, 1997.
B33. Pierangeli SS, Liu X, Antonov JT, Sparrow JT, Harris EN, Myones BL. Induction of pathogenic anticardiolipin antibodies in a murine model. Arthritis Rheum 41: S135, 1998.
B34. Myones BL, Antonov IV, Fedorova LI, Volgin AY, Liu X, Espinola R, Harris EN, Pierangeli SS. Complexes of protein and saturated cardiolipin are capable of binding antiphospholipid antibodies and inducing thrombogenic antiphospholipid antibodies in a murine model. Arthritis Rheum 42: S369, 1999.
本明細書において引用するすべての文献は参照として本明細書に組み入れられる。本発明を十分かつ完全に記載してきたが、添付の特許請求の範囲内で、本発明を具体的に記載している以外の様式で実施しうることを理解すべきである。本発明をその好ましい態様を参照しながら開示してきたが、当業者であれば、本記載を読むことにより、上で記載し、添付の特許請求の範囲で主張する本発明の範囲および精神から逸脱することのない変更および改変を加えうることを理解すると思われる。
Claims (12)
- リン脂質を含有する生体適合性油担体に直接粉末として混合した非ステロイド抗炎症性薬剤(NSAID)の治療的有効量を含む非水性液体組成物であって、
リン脂質は胃腸(GI)潰瘍、GI出血、肝損傷、および/または心血管副作用を含む病因効果を防止および/または減少するに十分な量存在し、
治療的に有効な量のNSAIDは組織の炎症、疼痛、発熱、心血管疾患、卒中、および/または脊髄損傷を予防、軽減および/または治療するに十分であり、
担体中のリン脂質濃度が10および40重量%の間であり、
経口投与するための組成物。 - リン脂質濃度が10および30重量%の間である請求項1に記載の組成物。
- リン脂質濃度が10および20重量%の間である請求項1に記載の組成物。
- NSAIDの担体に対する重量比が10:1−1:10である請求項1に記載の組成物。
- 重量比が2:1−1:1の間である請求項4に記載の組成物。
- NSAIDがアスピリン、サリチル酸塩、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロゼン、ケトロラク、スリンダク、ナブメトン、メクロフェナミック、ピロキシカム、ジフルニサル、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、COX2阻害剤、アセトアミノフェン、またはその混合物および組み合わせからなる群より選択される、請求項1−5のいずれかに記載の組成物。
- 組成物がNSAIDの治療的活性および/または有効性を高め、組織の炎症、疼痛、発熱、心血管疾患、および/または卒中を予防、軽減および/または治療する請求項1−6のいずれかに記載の組成物。
- 生体適合性の油がレシチン油、精油、植物油、水素化植物油、動物油、および混合物よりなる群から選択される請求項1−7のいずれかに記載の組成物。
- リン脂質がNSAIDのGI毒性を軽減する請求項1−8のいずれかに記載の組成物。
- 組成物がNSAIDの治療的活性および/または力価を高め、炎症、疼痛、発熱、心血管疾患、および/または卒中を治療、予防する請求項1−9のいずれかに記載の組成物。
- 治療的有効量のNSAIDを粉末として直接にリン脂質を含む生体適合性油担体に混合する工程を含む請求項1−10のいずれかに記載の非水性組成物の製造方法。
- ヒトを含む動物における炎症を治療するために用いる請求項1−10のいずれかに記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25671100P | 2000-12-19 | 2000-12-19 | |
US60/256,711 | 2000-12-19 | ||
PCT/US2001/051605 WO2002085414A2 (en) | 2000-12-19 | 2001-12-19 | Nsaid formulations comprising lecithin oils for protecting the gastrointestinal tract and providing enhanced therapeutic activity |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009255329A Division JP2010031044A (ja) | 2000-12-19 | 2009-11-06 | 胃腸管保護および治療活性増強のためのレシチン油およびnsaidsの製剤を用いる方法および組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005506303A JP2005506303A (ja) | 2005-03-03 |
JP4958381B2 true JP4958381B2 (ja) | 2012-06-20 |
Family
ID=22973287
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002582987A Expired - Fee Related JP4958381B2 (ja) | 2000-12-19 | 2001-12-19 | 胃腸管保護および治療活性増強のためのレシチン油およびnsaidsの製剤を用いる方法および組成物 |
JP2009255329A Withdrawn JP2010031044A (ja) | 2000-12-19 | 2009-11-06 | 胃腸管保護および治療活性増強のためのレシチン油およびnsaidsの製剤を用いる方法および組成物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009255329A Withdrawn JP2010031044A (ja) | 2000-12-19 | 2009-11-06 | 胃腸管保護および治療活性増強のためのレシチン油およびnsaidsの製剤を用いる方法および組成物 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1343529B1 (ja) |
JP (2) | JP4958381B2 (ja) |
KR (1) | KR100884493B1 (ja) |
CN (2) | CN102258457B (ja) |
AT (1) | ATE414542T1 (ja) |
AU (1) | AU2001297778B2 (ja) |
BR (1) | BR0116380A (ja) |
CA (1) | CA2431606C (ja) |
CY (1) | CY1110474T1 (ja) |
DE (1) | DE60136647D1 (ja) |
DK (1) | DK1343529T3 (ja) |
ES (1) | ES2317873T3 (ja) |
HK (1) | HK1161107A1 (ja) |
IL (2) | IL156361A0 (ja) |
MX (1) | MXPA03005550A (ja) |
PT (1) | PT1343529E (ja) |
SI (1) | SI1343529T1 (ja) |
WO (1) | WO2002085414A2 (ja) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1852721B (zh) * | 2003-07-31 | 2013-03-27 | 得克萨斯大学体系董事会 | 用于治疗、预防和/或改善癌症、癌症发病或癌症症状的组合物和方法 |
US20050176809A1 (en) * | 2004-02-05 | 2005-08-11 | Rodlen Laboratories, Inc. | Method and compositions for treatment of painful disorders |
WO2005084683A1 (fr) * | 2004-03-03 | 2005-09-15 | MARTINS, José, Araujo | Composition a base de lecithine vegetale, ex. de soja, vitamines du complexe b et d'acide acetylsalicylique, et son utilisation pour la fabrication d'un medicament pour le traitement des maladies neuro-degeneratives |
AU2005295874B2 (en) * | 2004-10-12 | 2011-01-27 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Purified phospholipid-non-steroidal anti-inflammatory drug associated compositions and methods for preparing and using same |
GB0517673D0 (en) * | 2005-08-31 | 2005-10-05 | Astrazeneca Ab | Formulation |
CA2626579A1 (en) * | 2005-10-25 | 2007-05-03 | Abbott Laboratories | Formulation comprising a drug of low water solubility and method of use thereof |
AU2007275660B2 (en) | 2006-07-19 | 2012-08-02 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Preparations of phospholipids and pharmaceuticals containing 5-amino salicylic acid for the treatment of inflammatory bowel disease |
WO2009039505A1 (en) * | 2007-09-20 | 2009-03-26 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Compositions and methods for treating cardiovascular conditions |
GB2477590A (en) * | 2010-02-05 | 2011-08-10 | Biocopea Ltd | A non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) formulation comprising a lipid carrier |
WO2012054447A2 (en) * | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Use of storage stable viscous phospholipid depot to treat wounds |
US9271950B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-03-01 | Infirst Healthcare Limited | Compositions for treating chronic inflammation and inflammatory diseases |
US11224659B2 (en) | 2010-10-29 | 2022-01-18 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in severe pain |
US9744132B2 (en) | 2010-10-29 | 2017-08-29 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in chronic inflammation |
US10695432B2 (en) | 2010-10-29 | 2020-06-30 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in severe pain |
US9737500B2 (en) | 2010-10-29 | 2017-08-22 | Infirst Healthcare Limited | Compositions and methods for treating severe pain |
US9308213B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-04-12 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in chronic inflammation |
US11202831B2 (en) | 2010-10-29 | 2021-12-21 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in cardiovascular disease |
US9504664B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-11-29 | Infirst Healthcare Limited | Compositions and methods for treating severe pain |
US8895536B2 (en) | 2010-10-29 | 2014-11-25 | Infirst Healthcare Ltd. | Compositions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases |
US11730709B2 (en) | 2010-10-29 | 2023-08-22 | Infirst Healthcare Limited | Compositions and methods for treating severe pain |
US10695431B2 (en) | 2010-10-29 | 2020-06-30 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in cardiovascular disease |
WO2012104655A2 (en) * | 2011-02-04 | 2012-08-09 | Biocopea Limited | Compostions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases |
WO2013022410A2 (en) | 2011-08-08 | 2013-02-14 | Mahmut Bilgic | Production method for effervescent formulations comprising dexketoprofen |
JP6368645B2 (ja) * | 2011-09-29 | 2018-08-01 | ピーエルエックス オプコ インコーポレーテッド | 胃腸管に沿った医薬の標的化放出のためのpH依存性担体、それによる組成物、ならびにこれらの製造および使用 |
JP2016522832A (ja) * | 2013-05-23 | 2016-08-04 | ニューロエスエヌ・インコーポレイテッド | 放射性核種で標識したアネキシンを使用したアルツハイマー病の診断及び治療 |
RU2016136430A (ru) * | 2014-02-11 | 2018-03-15 | Др. Редди'С Лабораторис Лтд. | Парентеральные композиции целекоксиба |
CN103908454B (zh) * | 2014-04-17 | 2016-08-24 | 兆科药业(广州)有限公司 | 一种药物组合物及其制备方法和应用 |
WO2016094617A1 (en) * | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Phosphorex, Inc. | Aqueous topical drug formulation with controlled release and increased stability |
CN104739843A (zh) * | 2015-04-15 | 2015-07-01 | 郭志标 | 一种用于治疗口腔溃疡的药物组合物 |
CN111867562B (zh) * | 2018-03-07 | 2023-07-07 | 陈献 | 不溶性药物的水性制剂 |
CN108542909B (zh) * | 2018-03-30 | 2020-07-07 | 浙江海昶生物医药技术有限公司 | 一种阿司匹林磷脂固化组合物、其制备方法及药物制剂 |
JP7229012B2 (ja) | 2018-12-25 | 2023-02-27 | 小林製薬株式会社 | 内服用医薬組成物 |
JP2023518822A (ja) | 2020-03-26 | 2023-05-08 | ピーエルエックス オプコ インコーポレイテッド | pH依存的再構築が可能な医薬キャリア、その製造方法及び使用方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60208910A (ja) * | 1984-03-31 | 1985-10-21 | Green Cross Corp:The | 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法 |
US5154930A (en) | 1987-03-05 | 1992-10-13 | The Liposome Company, Inc. | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
US5091188A (en) | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
ES2090966T3 (es) * | 1992-02-12 | 1996-10-16 | Janssen Cilag S P A | Formulaciones liposomicas con piroxicam. |
JP3176425B2 (ja) * | 1992-04-03 | 2001-06-18 | 三洋電機株式会社 | 空気調和機の電流検出方法および電流検出装置 |
WO1996022780A1 (en) * | 1995-01-27 | 1996-08-01 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods of enhancing the therapeutic activity of nsaids and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein |
US5955451A (en) * | 1995-05-12 | 1999-09-21 | The University Of Texas System Board Of Regents | Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein |
-
2001
- 2001-12-19 JP JP2002582987A patent/JP4958381B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 ES ES01273758T patent/ES2317873T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 KR KR1020037008167A patent/KR100884493B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-19 WO PCT/US2001/051605 patent/WO2002085414A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-19 AU AU2001297778A patent/AU2001297778B2/en not_active Expired
- 2001-12-19 DE DE60136647T patent/DE60136647D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 BR BR0116380-9A patent/BR0116380A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 SI SI200130899T patent/SI1343529T1/sl unknown
- 2001-12-19 EP EP01273758A patent/EP1343529B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 CA CA2431606A patent/CA2431606C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 CN CN201110165238.6A patent/CN102258457B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 IL IL15636101A patent/IL156361A0/xx unknown
- 2001-12-19 MX MXPA03005550A patent/MXPA03005550A/es active IP Right Grant
- 2001-12-19 PT PT01273758T patent/PT1343529E/pt unknown
- 2001-12-19 AT AT01273758T patent/ATE414542T1/de active
- 2001-12-19 DK DK01273758T patent/DK1343529T3/da active
- 2001-12-19 CN CNA018223834A patent/CN1543358A/zh active Pending
-
2003
- 2003-06-09 IL IL156361A patent/IL156361A/en active IP Right Grant
-
2009
- 2009-02-17 CY CY20091100168T patent/CY1110474T1/el unknown
- 2009-11-06 JP JP2009255329A patent/JP2010031044A/ja not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-02-21 HK HK12101682.7A patent/HK1161107A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60136647D1 (de) | 2009-01-02 |
AU2001297778C1 (en) | 2002-11-05 |
MXPA03005550A (es) | 2004-05-14 |
CY1110474T1 (el) | 2015-04-29 |
PT1343529E (pt) | 2009-02-27 |
CN102258457B (zh) | 2015-07-01 |
EP1343529A2 (en) | 2003-09-17 |
JP2010031044A (ja) | 2010-02-12 |
EP1343529B1 (en) | 2008-11-19 |
WO2002085414A2 (en) | 2002-10-31 |
SI1343529T1 (sl) | 2009-04-30 |
KR100884493B1 (ko) | 2009-02-18 |
JP2005506303A (ja) | 2005-03-03 |
CA2431606A1 (en) | 2002-10-31 |
IL156361A (en) | 2011-04-28 |
CA2431606C (en) | 2011-07-19 |
BR0116380A (pt) | 2005-04-05 |
DK1343529T3 (da) | 2009-03-16 |
ES2317873T3 (es) | 2009-05-01 |
WO2002085414A3 (en) | 2003-05-08 |
CN102258457A (zh) | 2011-11-30 |
KR20030072565A (ko) | 2003-09-15 |
CN1543358A (zh) | 2004-11-03 |
AU2001297778B2 (en) | 2007-05-31 |
IL156361A0 (en) | 2004-01-04 |
HK1161107A1 (en) | 2012-08-24 |
ATE414542T1 (de) | 2008-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4958381B2 (ja) | 胃腸管保護および治療活性増強のためのレシチン油およびnsaidsの製剤を用いる方法および組成物 | |
US9687551B2 (en) | Compositions comprising lecithin oils and NSAIDs for protecting the gastrointestinal tract and providing enhanced therapeutic activity | |
AU2001297778A1 (en) | NSAID formulations comprising lecithin oils for protecting the gastrointestinal tract and providing enhanced therapeutic activity | |
Vane et al. | Mechanism of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs | |
US20100173876A1 (en) | Oil-based nsaid compositions and methods for making and using same | |
Vane et al. | CYCLOOXYGENASES 1 AND 2 | |
Masferrer et al. | Cyclooxygenase-2 inhibitors: a new class of anti-inflammatory agents that spare the gastrointestinal tract | |
Shi et al. | Clinical use and pharmacological properties of selective COX-2 inhibitors | |
US8802656B2 (en) | Purified phospholipid-non-steroidal anti-inflammatory drug associated compositions and methods for preparing and using same | |
CN108472253A (zh) | 塞来昔布的胃肠外组合物 | |
ES2206708T3 (es) | Compuestos citoprotectores. | |
Kawai et al. | Recent advances in nonsteroidal anti-inflammatory drugs | |
TWI353853B (en) | Method and compositions empolying formulations of | |
Capone et al. | Clinical pharmacology of etoricoxib | |
JP2022506548A (ja) | 化合物の抗pcsk9(抗プロタンパク質変換酵素スブチリシン ケキシン9型)ナノ製剤および心血管疾患の治療および/または予防におけるその使用方法 | |
HINZ et al. | 13 Antipyretic analgesics |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080415 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080715 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080723 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080811 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20080911 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20090326 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20090326 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090326 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090707 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091106 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100112 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100204 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20100226 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120207 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120319 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150330 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4958381 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |