KR101957177B1 - 상처를 치료하기 위한 저장 안정한 점성 인지질 데포의 용도 - Google Patents

상처를 치료하기 위한 저장 안정한 점성 인지질 데포의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 반코마이신, 젠타마이신의 약학적으로 허용되는 염 및 그의 혼합물로부터 선택된 친수성 수용성 약학적 활성제, 물, 인지질, 오일, pH 조절제, 및 점도조절제를 포함하는 투명 데포를 상처에 투여하는 것에 의해 상처 감염을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 이때 상기 점성 데포 중에 존재하는 물은 데포의 전체 중량에 대하여 약 4 중량% 이하, 약 2 중량% 이하, 또는 약 0.5 중량% 이하이다.

Description

상처를 치료하기 위한 저장 안정한 점성 인지질 데포의 용도{USE OF STORAGE STABLE VISCOUS PHOSPHOLIPID DEPOT TO TREAT WOUNDS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2010년 10월 22일 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/405,715호를 우선권 주장한다.
본 발명은 상처를 치료하기 위한 저장 안정한 점성 인지질 데포(depot)의 용도에 관한 것이다.
배경기술
상처는 폭력, 사고, 또는 수술로부터 생기는 몸에 대한 부상(injuries)으로서, 전형적으로 막의 열상 또는 파열 및 통상 하부 조직 및/또는 뼈에 대한 손상을 포함한다. Merriam-Webster's Collegiate Dictionary, 제11판, 2004.
상처의 치료는 상처의 유형, 원인, 위치 및 깊이뿐만 아니라 피부 위의 다른 관련 구조에 따라서 달라진다. 그러나, 일반적으로 그러한 치료는 세정, 항생제를 이용한 치료, 상처를 거즈 드레싱 패드로 덮어서 유체를 흡수하고 또 추가의 오염을 방지하는 것에 의한 상처의 보호 및/또는 추가의 오염을 방지하기 위해 상처를 밀폐하는 것을 포함한다. 상처의 밀폐(closure)는 전형적으로 봉합실, 금속 클립, 스테이플(staples) 및 접착성 스트립(strips)을 이용하는 것을 포함한다.
일반적으로, 상처에서 감염 위험은 항생제를 상처에 적용하기 전에 적절한 상처 세정 및/또는 외래 물질 및 비생존(non-viable) 조직을 제거하는 것에 의한 절제에 의해 감소될 수 있다.
연속적으로 또는 간헐적으로 대기압 이하의 압력을 상처의 표면에 적용하는 상처 밀폐계인 진공-보조된 상처 밀폐계(vacuum-assisted wound closure systems)는 상처 유체 및 비생존 조직을 제거하기 위해, 상처에서 세균의 수준을 감소시키기 위해, 상처층 및 주변 조직에서 혈액 흐름을 향상시키기 위하여 및/또는 상처 끝부분을 잡아당겨서 세포 성장을 자극하기 위해 이용될 수 있다. 이러한 진공-보조된 상처 밀폐계는 예를 들어, 미국 특허 4,949,880호, 5,100,396호, 5,261,893호, 5,527,293호, 6,071,267호, 7,799,004호, 및 Gestring, Negative Pressure Wound Therapy, UpToDate, May 2010에 기재되어 있으며, 이들 기재 내용은 본 명세서에 참조에 의해 포함되며, 그 사본이 첨부되어 있다.
데포(depot)는 항생물질과 같은 활성 성분을 환자의 몸에 전신적 또는 국소적 작용을 위해 투여하는 방식이다. 데포는 일반적으로 피하 주사 또는 근육내 주사에 의해 또는 주입에 의해 다른 몸 조직, 혈관 또는 공동(cavities)에 투여된다. 데포는 또한 지혈(staunched)되거나, 봉합되거나, 밴드를 붙이거나 또는 다르게 밀폐되기 전에 상처에 적용될 수 있다. 제거가능한 데포와는 달리, 생분해성(biodegradable) 데포는 소정 시간 내에, 전형적으로 포획된 활성 약물 성분이 전달된 후에 붕해 또는 분해된다. 다른 구조에서는, 상기 생분해성 주사가능한 데포는 그의 점진적 분해와 동시에 또는 그의 점진적 분해의 작용으로 대개 그의 활성 약물 성분을 방출한다. 특정 생분해성 전달 데포의 주요 이점은 원하는 작용 부위에 약물을 직접적으로 전달하여, 전신적 레벨과 비교할 때 약물의 증가된 국소 농도를 제공하는 능력이다.
데포는 약물 전달을 조절하여 다양한 방출 프로파일(profiles)을 가능하게 할 수 있다. 상기 방출 프로파일은 즉각적 방출(파열(burst))에 이은 안정 상태(steady state)일 수 있으며, 다른 것 중에서도, "0차(zero order)" 전달 또는 일정한 속도의 전달일 수 있고, 안정 상태로 향한 느린 증가를 제공할 수 있거나, 또는 지연 방출을 제공할 수 있다. 또한, 데포는 단일 투여에 의해 연장된 기간에 걸친 방출을 허용하는 이점을 갖는다. 혈중 수준은 예를 들어, 환자 순응성 문제에 의해 상충되지 않는다.
데포는 미소구-계(microsphere-based) 데포 및 나노구계(nanosphere-based) 데포와 같은 미립자 계로 이루어질 수 있거나, 또는 생분해성 겔로 이루어질 수 있고, 전형적으로 용해성 매트릭스 형성제(중합체, 지질, 탄수화물) 및 유기 용매 또는 수혼화성 및 불혼화성 용매의 혼합물로 이루어질 수 있다.
인지질은 친유성 약리 활성제를 포함하는 데포를 제조하기 위해 사용되어 왔다. 인지질은 오일 또는 유기 용매에 용해성이지만 물에는 불용성이다. 데포를 형성하기 위하여, 고농도의 데포-형성 인지질이 흔히 요구된다. 이는 생성하는 데포의 부피와 점도에 영향을 줄 수 있고, 또 따라서, 현재 입수가능한 인지질 데포는 통상의 바늘 또는 주사기를 통해서는 주사하기가 아주 어려울 수 있다. 인지질계 제형을 기재하는 참고문헌은 WO 89/00077호, WO 02/32395호, EP 0282405호 및 미국 특허번호 5,863,549호, 4,252,793호, 5,660,854호, 5,693,337호 및 Wang et al., Lyophilizaiton Of Water-In-Oil Emulsions To Prepare Phospholipid-based Anhydrous Reverse Micelles For Oral Petide Delivery, 39 European Journal of Pharmaceutical Sciences, 373-79 (2010)를 포함한다.
반코마이신은, 그램 양성(Gram-positive) 세균에 의해 유발된 감염을 예방 및 치료하는데 사용되는 글리코펩티드(glycopeptide) 항생물질이다. 이것은 약물 알레르기 또는 내성으로 인하여 β-락탐이 사용될 수 없을 때, 에스. 아우레우스(S. aureus), 코아귤라제(coagulase)-음성 스타필로코커스(staphylococci), 스트렙토코커스 뉴모니아제(streptococcus pneumoniase), β-용혈성 스트렙토코커스(streptococci), 코리네박테륨(corynebacterium) 그룹 JK, 비리단스 스트렙토코커스(viridans streptococci), 또는 엔테로코커스(enterococci)와 같은 것에 의해 유발된 심각한 감염 및 심내막염에 대하여 일반적으로 선택되는 약물이다. 반코마이신은 그 중에서도, 메티실린(methicillin)-내성 코아귤라제-음성 스타필로코커스성 인공판막(prosthetic valve) 심내막염(endocarditis), 및 엔테로코커스성 심내막염을 치료할 때 다른 항균제(antimicrobials)와 조합될 수 있다. 이것은 또한 감소된 페니실린 감수성을 갖는 균주(strains)에 의해 유발된 뉴모코커스 메닝기티스(pneumococcal meningitis)에 대한 대체제로서 사용되어 왔다. 반코마이신은 외과 수술후 감염을 방지하기 위하여 심장 및 혈관 수술에서 사용되고 있다. 참고: Rybak et al., Vancomycin Therapeutic Guidelines: A Summary of Consensus Recommendations From The Infectious Diseases Society of America, The American Society Of Health-System Pharmacists, and The Society Of Infectious Disease Pharmacists, CID 2009:49 (1 August), pg. 325.
젠타마이신은 특히 그램 음성 세균에 의해 유발된 다양한 유형의 세균 감염을 치료하기 위하여 사용된 아미노글리코시드 항생물질이다. 이것은 혐기성 생물(anaerobes) 및 엔테로코커스(enterococci)와 같은 병원체에 대하여 작용하기 때문에 외과수술 세팅에 사용되어 왔다. 젠타마이신은 다른 외과수술적 적용(예컨대 정형외과 세팅)에서 사용되어 왔고 또 생분해성 콜라겐 이식물에 현재 사용되고 있다.
반코마이신과 젠타마이신 모두는 현재 입수가능하며 또 염 형태로 일반적으로 사용되며 예컨대 반코마이신 히드로클로라이드 및 젠타마이신 설페이트는 매우 친수성인 항생물질이다. 특히 염 형태의 이들 항생물질은 인지질 또는 오일에 자유로이 용해되지 않기 때문에 인지질 또는 기타 고 오일상 함량 제형으로 제형을 기본으로 한 주사가능한 데포로 제형화하기 어렵다.
또한, 일련의 안정성 시험을 실시하는 것에 의해, 반코마이신과 젠타마이신은 상이한 메카니즘에 의해 분해되는 것이 밝혀졌다. 반코마이신은 가수분해를 통하여 안정성을 상실하는 반면에 젠타마이신은 산화 또는 부가물 형성으로 인하여 분해된다. 따라서, 이들 활성제 중의 하나를 함유하는 제형은 일반적으로 이들 조건에 민감하다. 더구나, 반코마이신 및 젠타마이신은 열민감성이어서 오토클레이브처리 또는 감마-방사선과 같이 열을 사용하는 것에 의해서는 멸균될 수 없다.
따라서, 반코마이신, 젠타마이신 또는 이들 양쪽을 인지질 및 오일과 함께 포함하는 데포를 제형화하는 것은 많은 실질적 도전을 제공한다. 이러한 속성은 상기 제형이 약 0.22 미크론 이하의 기공(pore)을 갖는 것과 같은 멸균 막을 통하여 여과하는 것에 의해 멸균되어야 하기 때문에 상기 제형이 고점도 특징을 가지지 않아야 하는 것을 포함한다. 또한 특정의 양분된 문제가 존재한다. 예를 들어, 이들 활성제는 점도와 같은 인지질과의 상용성 문제를 지니고 있어, 인지질을 함량을 낮게 유지시킬 필요를 제시한다. 그러나, 밀착성(coherent) 및 응집성(cohesive) 겔 형성 및 적합한 방출 특징에 대한 필요성은 상반되는 것을 제시한다.
따라서, 상처 감염을 치료하고 및/또는 방지하기 위하여, 피하주사 또는 근육내 주사에 의해 또는 주사 또는 주입(instillation)에 의해 상처 또는 기타 체조직(body tissue), 혈관 또는 공동에 투여될 수 있는 반코마이신, 젠타마이신, 그의 약학적 염 또는 그의 혼합물을 함유하는 저장 안정한 점성 인지질 데포가 오랫동안 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명의 일 관점은 (1) 반코마이신, 젠타마이신 또는 그의 혼합물의 친수성 형태를 물에 용해시키는 단계, (2) 인지질, 오일, 및 상기 반코마이신, 젠타마이신, 또는 그의 혼합물을 포함하는 수용액을 포함하는 수중유형 에멀젼(oil-in-water (o/w) emulsion)("에멀젼")을 형성하는 단계; (3) 상기 에멀젼을 MICROFLUIDIZER 와 같은 고압 균질기를 이용하여 균질화하여 "단상(monophasic) 용액"을 형성하는 단계; (4) 필요에 따라 pH를 조절하는 것에 의해 상기 에멀젼 및/또는 상기 단상 용액의 pH가 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5 범위, 또는 약 3 내지 약 4 범위이게 하는 단계; (5) 상기 pH 조절된 용액을 동결건조하는 단계; (6) 소망하는 점도를 얻기에 충분한 양으로 점도조절제를 부가하는 단계; (7) 상기 점도조절된 용액을 예비여과(pre-filtering)하여 투명 용액을 얻는 단계; (8) 상기 투명 용액으로부터 점도조절제의 일부량을 제거하여 데포의 전체 중량에 대하여 약 5.5 중량% 내지 약 7.5 중량%의 점도조절제를 갖는 데포를 얻는 단계; (9) 상기 데포를 가열하지 않고 데포를 멸균하는 단계를 포함하는, 친수성의 수용성 약학적 활성제를 포함하는 데포의 제조 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 예비여과 및 점도조절제 제거는 선택적 단계이다. 친수성이거나 또는 친수성으로 될 수 있는 어떤 형태의 반코마이신 및/또는 젠타마이신이라도 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학적 활성제는 반코마이신 또는 젠타마이신의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 약학적 활성제는 반코마이신 및 젠타미이신의 약학적으로 허용되는 염의 혼합물이다. 상기 방법에 의해서 제조되건 또는 다른 방법에 의해 제조되건 반코마이신, 젠타마이신 또는 그의 혼합물의 친수성 형태를 포함하는 데포도 고려된다.
일 실시양태에서, 상기 방법은 또한 주사기, 바이얼 또는 데포를 처리 부위 또는 상처로 저장 및/또는 전달할 수 있는 기타 적절한 장치에 상기 데포를 무균적으로 충전하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 다른 관점에 따르면, 안정화제는 약학적으로 허용되는 성분(들)과 함께 경우에 따라 물에 용해된다. 상기 안정화제의 예는, 비제한적으로, EDTA 디소듐, 글리신, L-히스티딘, 시트르산, 메티오닌, 아스코르브산, L-시스테인, 알파-토코페롤, 및 그의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 다른 요지에서, 상기 데포는 안정화제를 포함하지 않는다.
다른 실시양태에서, 에멀젼을 균질화하는 상기 단계를 실시하여 초기 에멀젼(primary emulsion)을 초래하며, 지질/오일 불연속상은 약 200 nm 미만, 약 100 nm 미만, 또는 약 80 nm 미만의 평균 직경을 갖는다.
지질 점적의 평균 직경의 감소는, 비제한적으로, 생성하는 단상 용액의 점도를 감소시킬 것이라 믿어지며, 오토클레이브처리 또는 감마방사선 멸균과 같이 반코마이신 및/또는 젠타마이신의 안정성에 영향을 줄 수 있는 열을 기본한(heat-based) 멸균을 이용한 것에 비하여, 필터를 통한 멸균을 허용한다.
균질화 단계 이전에, 상기 에멀젼은 일반적으로 백색이고, 불투명하며, 걸쭉한(thick) 요구르트와 같은 덩어리이다. 균질화한 후, 생성한 단상 용액은 일반적으로 투명, 반투명하며 점도 및 유동특성에서 물과 유사하다.
본 발명은 특정 동작 이론에 얾매이지 않으나, 반코마이신, 젠타마이신, 또는 그의 혼합물의 아주 친수성인 형태는 인지질과 제형화되어 본 명세서에서 정의된 바와 같은 단상 용액을 형성하여, 소망하는 특성을 갖는 저장 안정한 점성 데포를 초래하는 것으로 추정된다. 균질화하는 동안 제공된 극히 작은 지질 점적은 관여될 수 있는, 다른 인자 중에서, 생성될 데포의 최종 특성에서 중요할 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 상기 단상 용액의 pH는 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5 범위, 또는 다른 실시양태에서 약 3 내지 약 4 범위이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 최종 생성물인 점성 데포의 pH는 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5 범위, 또는 약 3 내지 약 4 범위이다.
본 발명의 다른 관점은 반코마이신, 젠타마이신의 약학적으로 허용되는 염, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 친수성 수용성 약학적 활성제, 물, 인지질, 및 하나 이상의 오일, pH 조절제 및 점도조절제를 포함하는 데포를 제공하며, 상기 데포 중에 존재하는 물은 데포의 전체 중량에 대하여 약 4 중량% 이하, 약 2 중량% 이하, 약 1 중량% 이하, 또는 약 0.5 중량% 이하의 물이다. 다른 실시양태에서, 상기 데포는 주사기로 주사가능하다.
본 발명의 일 실시양태에서, 상기 데포는 반코마이신 및 젠타마이신의 하나 또는 양쪽의 친수성 형태를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 데포는 반코마이신 및 젠타마이신의 하나 또는 양쪽의 약학적 염을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 데포는 반코마이신 또는 젠타마이신의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 데포는 반코마이신 또는 젠타마이신의 약학적 염을 포함한다.
본 발명에 따른 상기 데포는, 일 실시양태에서, "투명"하다. 이것은 포획된 공기, 외래 물질 등을 볼 수 있게 하는 이점이 있어 이들이 바람직하지 않게 몸에 도입되는 것을 방지한다. 재미있게는, 반코마이신 및 젠타마이신 양쪽의 약학적으로 허용되는 염이 데포에 존재할 때, 본 발명의 데포는, 데포가 반코마이신 또는 젠타마이신 단독의 약학적으로 허용되는 염을 함유할 때에 비하여 더 투명하다. 반코마이신 및 젠타마이신 양자의 약학적으로 허용되는 염이 데포에 존재하는 실시양태에서, 이러한 데포의 투명성은 본 명세서에 정의된 바와 같이 "아주 투명"하다. 상기 데포가 반코마이신 또는 젠타마이신의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 일 실시양태에서, 이러한 데포의 투명성은 "반투명" 또는 "투명"하다.
다른 실시양태에서, 상기 점도조절제는 에탄올이며, 상기 데포 중에 존재하는 에탄올의 양은 조성물의 전체 중량에 대하여 약 3 중량% 내지 약 25.0 중량%, 약 4 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 6.5 중량%이다.
다른 실시양태에서, 상기 데포 중에 존재하는 인지질의 양은 조성물의 전체 중량에 대하여 약 5 중량% 내지 약 95 중량%, 및 약 25 중량% 내지 약 75 중량%, 또는 약 35 중량% 내지 약 60 중량%이다.
본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 상기 데포 중에 존재하는 오일의 양은 조성물의 전체 중량에 대하여 약 5 중량% 내지 약 95 중량%, 약 25 중량% 내지 약 75 중량%, 또는 약 35 중량% 내지 약 60 중량% 이다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 매질로서 탈이온수 500 ml를 사용하는 USP 방법 I에 따라 측정할 때 2시간에 약 80% 이하, 약 50% 이하, 또는 약 20% 이하의반코마이신 및/또는 젠타마이신이 방출된다.
본 발명의 다른 관점에 따르면, 상기 데포는 반코마이신, 젠타마이신 또는 양쪽의 안정성을 개선시키기 위한 안정화제를 경우에 따라 포함한다. 상기 안정화제의 예는 비제한적으로 EDTA (에틸렌디아민 테트라아세트산), 디소듐 에데테이트, 글리신, L-히스티딘, 시트르산, 메티오닌, 아스코르브산, L-시스테인, 알파-토코페롤, 및 그의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 다른 관점에 따르면, 상기 점성 데포는 안정화제를 함유하지 않는다. 더 다른 실시양태에서, 사용된 안정화제(있다면)의 양은 데포 중의 각 활성제, 반코마이신 또는 젠타마이신의 안정성에 나쁜 영향을 주지 않을 것이다.
본 발명의 다른 관점에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 데포는 도포기(applicator), 주사기, 바이얼 또는 상기 데포를 처리 부위, 데포 부위 또는 상처에 저장 및/또는 전달할 수 있는 다른 장치에 제공된다.
본 발명의 다른 관점은 반코마이신, 젠타마이신의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 혼합물, 물, 인지질, 오일, pH 조절제 및 점도조절제를 포함하는 본 발명의 상기 점성 데포를 피부내, 근육내, 피하, 주입 또는 국소적으로 투여하는 방법이다.
본 발명의 다른 관점은 본 발명의 데포를 도입하는 것에 의해 외과수술 후 감염을 예방 및/또는 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 관점은 본 발명의 데포를 상처에 도입하는 것에 의해 상처 감염을 예방 및/또는 치료하는 방법이다. 본 발명의 일 실시양태에서, 상기 상처는 외과적 상처, 정형외과적 상처, 외상에 의한 상처, 전투 상처 및 그의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 관점에 따르면, 상기 외과적 상처는 비제한적으로 예리한 기구에 의해 깨끗하게 절개된 절개상처를 포함한다.
본 발명의 다른 관점에서, 정형외과적 상처는 비제한적으로 근골격계, 골반, 척추 및 관련 조직을 비롯한 사지에 대한 부상 또는 그의 조합을 포함한다.
본 발명의 다른 관점에서, 외상에 의한 상처는 비제한적으로 머리, 얼굴, 가슴, 복부, 사지(골반 포함), 및/또는 외부에 대한 개방 상처(open wounds) 및/또는 외래 물질 및/또는 열상, 마모, 천공 상처, 침투 상처 및 그의 조합과 같은 비생존 조직 단편의 존재가 있는 찢어지고 불규칙한 엣지(edge)를 갖는 부상을 포함한다.
본 발명의 다른 관점에서, 상기 전투 상처는 비제한적으로 폭발 장치 및/또는 무기에 의해 영향을 받은 부상, 총상, 상술한 것의 외상, 및 그의 조합을 포함한다.
도 1은 본 발명의 일 관점에 따른 본 발명의 조성물의 제조 방법의 일 실시양태의 공정 플로우 다이아그램(flow diagram)을 도시한다.
도 2는 오토클레이브 처리한 후 실시예 1의 제형의 반코마이신 및 젠타마이신의 에세이 회수율을 도시한다.
도 3은 USP 방법 I을 이용하여 실시예 6의 제형의 젠타마이신 및 반코마이신의 시험관내 방출 프로파일을 도시한다.
도 4는 토끼에서 실시예 1의 제형의 반코마이신의 혈장 농도를 도시한다.
도 5는 토끼에서 실시예 1의 제형의 반코마이신의 조직 농도를 도시한다.
도 6은 토끼에서 실시예 1의 제형의 젠타마이신의 혈장 농도를 도시한다.
도 7은 토끼에서 실시예 1의 제형의 젠타마이신의 조직 농도를 도시한다.
도 8은 실시예 6의 제형의 단일 SC 상처 주입한 후 토끼에서 평균 반코마이신 혈장 농도를 도시한다.
도 9는 토끼에서 실시예 6의 제형의 젠타마이신의 평균 전체 혈장 농도를 도시한다.
상세한 설명
본 발명은 이하에 더욱 자세하게 기재될 것이다.
본 명세서는 본 발명을 특정적으로 지적하고 분명하게 청구하는 특허청구범위를 포함하지만, 본 발명은 이하의 상세한 설명으로부터 더욱 잘 이해될 것이라 믿는다. 본 명세서에 사용된 모든 % 및 비율은 전체 조성물의 중량을 기준으로 하며 또 모든 측정은 특별히 다르게 나타내지 않는 한 25℃ 및 상압에서 측정된다. 모든 온도는 특별히 다르게 나타내지 않는 한 섭씨이다. 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 성분뿐만 아니라 다른 성분 또는 요소를 포함하거나(개방형(open end)) 또는 주로 구성될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "포함하는"은 구조 또는 작용에서 적시된 요소 또는 그 등가물과 적시되지 않은 다른 요소 또는 요소들을 의미한다. 용어 "갖는", "비롯한" 및 "로 이루어지는"은 그 내용이 다르게 제시하지 않는 한 개방형으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "주로 이루어지는"는 청구범위에 적시된 성분을 포함하지만, 부가적 성분이 특허청구된 발명의 기본적 및 신규 특징을 실질적으로 변경하지 않는 것을 의미한다. 일반적으로, 이러한 첨가제는 전혀 존재하지 않거나 또는 미량으로만 존재할 수 있다. 그러나, 화합물(유용성의 정도와 반대로)의 유용성이 유지되는 한 본 발명의 기본적 및 신규 특징을 구체적으로 변경하는 약 10 중량% 이하의 물질을 포함할 수 있었다. 본 명세서에 개시된 모든 범위는 종점(endpoint)을 포함하며, 2개 값 사이의 범위를 포함한다. "약", "일반적으로", "실질적으로" 등과 같은 용어는 절대치가 아닌 용어 또는 값을 변형하는 것으로 이해된다. 이러한 용어는 환경에 따라 정의되며, 또 이들 용어에 의해 변형되는 용어는 당업자에 의해 잘 이해되는 것으로 본다. 이것은 적어도 어떤 값을 측정하는데 사용된 수법에 대한 예상된 실험오차의 정도, 기술적 오차 및 계기 오차를 포함한다.
명세서 및 특허청구범위는 예를 들어 중간체 상태에서 pH를 갖는 것과 같은 본 발명의 데포 또는 기타 투여 형태와 같은 최종 생성물을 지칭할 수 있고, 적시된 사항이 충족되는 최종 투여 형태를 구별하는 것은 어려울 것이다. 그러나, 이러한 적시는 최종 생성 이전에 사용된 물질이 그 적시를 충족한다면 만족될 수도 있다. 유사하게, 에멀젼에 도입된 성분의 양은 예를 들어 중량으로 기재된 경우 중량 이상 또는 미만일 수 있는 최종 데포에서와 같은 제조의 일부 다른 상에서 생성물의 중량에 대하여 변경될 수 있다. 중량%는 임의 제조 단계 및/또는 임의 중간체에서 정확하다면 충분하다. 투여 형태로부터 직접적으로 확실하지 않은 최종 생성물의 특성 또는 특징에 대하여, 상기 특성이 최종 생성 단계 바로 전에 적시된 성분에 잔류한다면 충분하다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "에멀젼"은 2개의 불혼화성 액체 상의 계이다. 2개 상(내부 상, 불연속 상 또는 연속 상) 중의 하나는 제2 상(외부 또는 연속 상)을 통하여 점적(droplets)/작은방울(globule)로서 분포된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 에멀젼은 주로 오일로 지칭되는 극성이 덜한 액체가 내부 상인 주로 수중유형(oi1-in-water: O/W) 에멀젼; 및 수성 또는 기타 비교적 극성 액체가 내부 상인 유중수형(water-in-oil: W/O) 에멀젼을 포함한다.
용어 "단상 용액" 및 "나노에멀젼"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. "단상 용액" 중의 용어 "용액"은 이것이 2개 이상의 물질의 균질 혼합물이라는 것을 의미하는 것은 아니지만, 예를 들어 미소유동화기(MICROFLUIDIZER)와 같은 고압 균질기를 이용한 균질화 단계의 생성물이라는 것을 의미한다.
용어 "단상", "1상" 및 "1상 유사"는 생성하는 생성물이 1 g 샘플 양으로 헤라에우스(Heareus)에 의해 제조된 원심분리기, 모델 바이오퓨지 프레스코(Model Biofuge Fresco) 또는 등가의 기기를 이용하여 25℃에서 6000 g으로 10분간 원심분리한 후에도 상의 분리 또는 석출이 없이 1상으로 유지되는 것을 의미하기 위해 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "점성"은 조성물의 점도가 약 1 센티포아즈 내지 약 5000 센티포아즈, 약 10 센티포아즈 내지 약 2000 센티포아즈, 또는 약 100 센티포아즈 내지 약 1500 센티포아즈인 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "주사가능한"은 조성물이 주사기 또는 카테터 또는 바이얼로부터 제거되어 주사기로 투여될 수 있는 것을 의미한다. 그러나, 특별히 적시하거나 또는 그 내용이 그러한 의미를 제시하지 않는 한 본 발명의 조성물이 주사기 내에 존재하거나 또는 주사기를 이용하여 투여되어야 하는 것을 의미하는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "반투명" 및 "투명"은 상호교환적으로 사용되며 본 발명의 조성물이 흐리거나(hazy) 또는 불투명한 것이 아니라는 것과 육안으로 현탁된 입자가 보이지 않는 것을 의미한다. 기포를 갖지 않아야 한다. 또한, 반투명이라는 것은, 상기 데포가 육안으로 현탁된 입자를 갖지 않는 것을 의미하며 또 기포를 갖지 않아야 함을 의미한다. 또한, "반투명" 또는 "투명"이라는 것은 본 발명의 상기 데포가 파마시아에 의해 제조된 모델 Ultrospec III과 같은 UV-가시 분광광도계에 의해 측정할 때 알코올을 블랭크로서 사용하여 1cm 패치 석영 큐벳내 800 nm에서 측정된 약 90%보다 큰 광 투과성(T800)을 갖는 것을 의미한다.
"흐리거나" 또는 "불투명"한 것은 상기 데포의 T800 값이 약 90% 미만인 것을 의미한다.
"아주 투명"하다는 것은 상기 데포의 T800 값이 약 92% 또는 95% 초과인 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "안정한"은 (1) 상기 제형이 25℃에서 1년 이상 동안 투명하게 유지되는 것, 또는 (2) 상기 제형을 40℃에 1주간 노출시킬 때 원심분리 후 투명하게 유지되고 또 분리 또는 석출되지 않는 것을 의미한다.
용어 "겔" 및 "데포"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
본 발명의 일개 관점은 반코마이신, 젠타마이신, 그의 약학적으로 허용되는 염 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 친수성 수용성 약학적 활성제(들), 물, 인지질, 오일, pH 조절제, 및 점도조절제를 포함하는 점성 데포를 제공하며, 상기 점성 데포 중에 존재하는 물 함량은 데포의 전체 중량에 대하여 약 4 중량% 이하, 약 2 중량% 이하, 또는 약 0.5 중량% 이하의 물이다.
본 발명의 다른 관점에 따르면, 상기 점성 데포는 반코마이신, 젠타마이신 또는 양자의 안정성을 향상시키는 안정화제를 경우에 따라 포함한다. 본 발명의 다른 관점에서, 상기 점성 데포는 주사기, 바이얼 또는 상기 데포를 처리 부위, 데포 부위 또는 상처에 전달할 수 있는 다른 임의 장치 내에 제공된다.
약학적 활성 성분
본 발명에 따른 약학적 활성 성분은 반코마이신, 젠타마이신 또는 그의 혼합물의 친수성 형태이다. 이것은 그의 유리 염기, 염 및 용매화물과 같은 반코마이신 및 젠타마이신의 형태일 수 있고, 이들의 일부 공지 염의 일부와 유사하게 친수성이다. 이것은 유리 염기와 같이 원래는 친수성이 아니나, 예를 들어 복합화(complexation)에 의해 데포의 배합 이전, 동안 또는 이후에 친수성으로 되는 형태를 또한 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학적 활성 성분은 반코마이신 히드로클로라이드, 젠타마이신 설페이트 또는 그의 혼합물이다. 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학적 활성 성분은 반코마이신 히드로클로라이드 및 젠타마이신 설페이트이다. 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학적 활성 성분은 반코마이신 히드로클로라이드 또는 젠타마이신 설페이트이다.
약학적으로 허용되는 염의 예는, 비제한적으로, 반코마이신 또는 젠타마이신과 함께 염을 형성할 수 있는 임의 산, 예컨대 아세트산, 염산, 브롬화수소산, 시트르산, 포름산, 락트산, 숙신산, 황산 등을 포함한다.
상기 데포에 존재할 수 있는 약학적 활성성분의 양은 전체 목적하는 투여량의 크기, 투여 시간, 데포의 크기 및 어디서 및 어떻게 투여되는가, 및 투여될 활성성분의 유형, 투여 패턴(예컨대 연속식, 지연식 등) 등을 비롯한 다수의 변수에 따라 상이할 수 있다. 그러나, 일반적으로, 약학적으로 허용되는 성분의 전체 양은 데포의 전체 중량에 대하여 약 0.001 중량% 내지 약 50 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%일 수 있다.
오일
본 발명에 따른 오일은 예를 들어 식물 오일, 동물 오일, 비타민 E, 비타민 E 에스테르 등과 같은 천연 오일 및/또는 합성 또는 반합성 오일, 또는 그의 혼합물일 수 있다.
식물 오일은 식물의 씨 또는 너트(nuts)로부터 유도된 오일을 지칭한다. 식물 오일의 예는 비제한적으로 아몬드 오일, 보라지(borage) 오일, 까치밥나무 (black currant)씨 오일, 피마자 오일, 잇꽃 오일, 대두 오일, 참깨 오일, 면실유, 포도씨 오일, 해바라기 오일, 캐놀라 오일, 코코넛 오일, 팜 오일, 오렌지 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일 등을 포함한다.
동물 오일은 동물 공급원으로부터 유래한 트리글리세리드 오일을 지칭한다. 동물 오일의 예는 어유, 또는 탤로우, 라드 등과 같은 다른 공급원으로부터 얻은 것일 수 있다.
합성 또는 반합성 오일의 예는 산 성분이 C6 내지 C20 포화 및/또는 불포화 지방산인 모노-, 디- 또는 트리글리세리드, CAPTEX® (프로필렌 글리콜 디데카노에이트와 같은 다양한 등급의 프로필렌 글리콜 에스테르; 및 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트와 같은 글리세롤 에스테르); MIGLYOL® (카프릴산/카프릭산 트리글리세리드; 또는 카프릴산/카프릭산/리놀레산 트리글리세리드; 또는 카프릴산/카프릭산/숙신산 트리글리세리드; 또는 카프릴산/카프릭산의 프로필렌 글리콜 디에스테르 및 다른 물질과의 혼합물; CAPMUL® (상이한 등급으로 입수가능함, 예컨대 Capmul MCM)이다. 주로 글리세릴 모노올레에이트 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트와 같은 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 모노- 및 디-에스테르이다. 다른 등급은 폴리에틸렌 글리콜 글리세릴 모노스테아레이트로 이루어진다. 일 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용된 오일은 참깨 오일이다.
상기 점성 데포에 존재할 수 있는 오일의 양은 데포의 전체 중량에 대하여 약 5 중량% 내지 약 95 중량%, 약 25 중량% 내지 약 75 중량%, 또는 약 35 중량% 내지 약 60 중량%일 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 데포 중의 오일 대 인지질 비율은 약 20:1 내지 약 1:20, 약 3:1 내지 약 1:3, 또는 약 1:2 내지 약 1:1 중량비일 수 있다.
인지질
본 발명에 따른 인지질은 글리세롤(포스포글리세리드, 글리세로인지질) 또는 스핀고신(스핀고지질)로부터 유도된 것을 비롯한 하나 이상의 포스페이트 기를 함유하는 지질 분자를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 인지질은 1개 지방산이 포스페이트 기 및 몇 개의 질소 함유 분자 중의 하나에 의해 치환된 트리글리세리드 유도체이다. 지방산 사슬은 소수성이고 또 포스페이트 및 아미노기 상의 전하는 분자의 부분을 친수성으로 만든다. 그 결과 양쪽성 분자를 초래한다.
미국 약전(USP)에 따르면, 레시틴은 트리글리세리드, 지방산 및 탄수화물과 같은 다양한 양의 다른 물질과 조합된 주로 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린 및 포스파티딜이노시톨을 포함하는 아세톤-불용성 인지질의 복합 혼합물을 설명하는 비전매특허(non-proprietary) 명칭이다. 레시틴의 조성 및 그의 물리적 특성은 레시틴의 공급원 및 인지질 조성, 예컨대 포스포티딜콜린 함량 등에 따라서 다양할 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 사용된 레시틴은 달걀 또는 대두로부터 유도된 약물 등급 레시틴이며, 이들은 비경구 제품에 사용되고 있으며 또 실질적으로 자극성, 알레르겐성, 염증성 물질 또는 다른 나쁜 생물학적 반응을 유발하는 물질을 갖지 않는다.
본 발명에 따르면, 상기 데포를 제조하기 위한 인지질의 선택은 (1) 반코마이신, 젠타마이신의 약학적으로 허용되는 염 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 친수성 수용성 약학적 활성제와 화학적으로 상용성이고; (2) 단상 용액을 형성하여 제조 공정을 통하여 또 저장하는 동안 작은 점적 크기를 유지하며; 또 (3) 소망하는 데포를 제공하고 또 약학적 활성제의 소망하는 방출을 제공하는 인지질의 능력을 기초로 하여 결정된다.
인지질의 예는 비제한적으로 스핀고신 및 유도체(대두, 달걀, 뇌 및 우유) 형태의 스핀고지질, 강글리오사이드, 및 피토스핀고신 및 유도체(효모로부터 얻음)를 포함한다.
인지질은 합성될 수 있고 또 통상의 합성 인지질의 예는 비제한적으로 1,2-디라우로일-sn-글리세롤(DLG), 1,2-디미리스토일-sn-글리세롤(DMG), 1,2-디팔미토일-sn-글리세롤(DPG), 1,2-디스테아로일-sn-글리세롤(DSG)과 같은 디글리세롤; 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스파티딕산, 나트륨염(DMPA,Na), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티딕산, 나트륨염(DPPA,Na), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스파티딕산, 나트륨염(DSPA, Na)과 같은 포스파티딕산; 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DDPC), 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DLPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DOPC), 1,2-디리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DLOPC), 1,2-디에루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DEPC), 1,2-디에이코사펜타에노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(EPA-PC), 1,2-디도코사헥사에닐-sn-글리세로-3-포스포콜린(DHA-PC), 1-미리스토일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(MPPC), 1-미리스토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(MSPC), 1-팔미토일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(PMPC), 1-팔미토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(PSPC), 1-스테아로일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(SMPC), 1-스테아로일-2-팔미토이-sn-글리세로-3-포스포콜린(SPPC), 1-미리스토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(MOPC), 1-팔미토일-2-올레오이-sn-글리세로-3-포스포콜린(POPC), 1-스테아로일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(POPC)과 같은 포스포콜린; 수소화된 대두 포스포에탄올아민(HSPE), 비수소화된 달걀 포스포에탄올아민(EPE), 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DLPE)과 같은 포스포에탄올아민; 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DMPE); 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DPPE); 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DSPE); 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DOPE); 1,2-디리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DLoPE), 1,2-디에루실-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DEPE), 1,2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(POPE); 수소화된 대두 포스파티딜글리세롤, 나트륨염(HSPG, Na), 비수소화된 달걀 포스파티딜글리세롤, 나트륨염(EPG, Na), 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨염(DLPG, Na), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨염(DMPG, Na), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-sn-1-글리세롤, 암모늄염(DMP-sn-1-G, NH4), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨염(DPPG, Na), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨염(DSPG, Na), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포-sn-1-글리세롤, 나트륨염(DSP-sn-lG, Na), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨염(DOPG, Na), 1,2-디에루실-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨염(DEPG, Na), 1,2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨염(POPG, Na)과 같은 포스포글리세롤; 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-L-신, 나트륨염(DMPS, Na), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포-L-신, 나트륨염(DPPS, Na), 1,2-디스테아릴-sn-글리세로-3-포스포-L-신, 나트륨염(DSPS, Na), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포-L-신, 나트륨염(DOPS, Na), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포-1-신, 나트륨염(POPS, Na)과 같은 포스포티딜세린; 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(POPC), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨염(POPG, Na), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 암모늄염(POPG, NH4)과 같은 혼합된 사슬 인지질; 1-미리스토일-2-라이소-sn-글리세로-3-포스포콜린(S-lyso-PC), 1-팔미토일-2-라이소-sn-글리세로-3-포스포콜린(P-lyso-PC), 1-스테아로일-2-라이소-sn-글리세로-3-포스포콜린(S-라이소-PC)과 같은 라이소인지질; 및 N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 2000)-MPEG-2000-DPPE, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨염, N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 5000)-MPEG-5000-DSPE, 1-2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨염, N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 5000)-MPEG-5000-DPPE, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨염, N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 750)-MPEG-750-DSPE, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨염, N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 2000)-MPEG-2000-DSPE, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨염과 같은 페길화된 인지질을 포함한다.
상기 데포에 존재할 수 있는 인지질의 양은 최종 제형의 점도, 투여 기간, 데포의 크기 및 어디서 및 어떻게 투여되는가, 및 투여될 활성성분의 유형, 투여 패턴(예컨대 연속식, 지연식 등) 등을 비롯한 다수의 변수에 따라 상이할 수 있다. 그러나, 일반적으로, 상기 데포에 존재할 수 있는 인지질의 양은 조성물의 전체 중량에 대하여 약 5 중량% 내지 약 95 중량%, 또는 약 35 중량% 내지 약 60 중량%이다.
물
본 발명에 따라 사용될 수 있는 물은 비제한적으로 증류수 및 탈이온수, 또는 친수성 수용성 반코마이신 및/또는 젠타마이신을 용해시킬 수 있고 또 동결건조 단계 동안 승화/증발될 수 있는 임의의 다른 액체를 포함한다.
미소유동화기(MICROFLUIDIZER)와 같은 고압 균질기를 사용하여 단상 용액을 얻기 위하여, 상기 수중유형 에멀젼은 MICROFLUIDIZER와 같은 균질기에서 가공될 소망하는 유동 특성을 갖도록 상기 수중유형 에멀젼의 전체 중량에 대하여 약 10 중량% 내지 약 80 중량% 물, 약 30 중량% 내지 약 80 중량% 물 또는 약 60 중량% 내지 80 중량% 물을 함유할 수 있다.
그러나, 일단 단상 용액이 얻어지면, 대부분의 물은 예를 들어 동결건조, 승화 및/또는 증발에 의해 제거될 수 있다.
반코마이신은 가수분해로 인하여 분해되며, 또 최종 데포에서 잔류하는 물의 양은 반코마이신의 장기간 안정성에 영향을 준다. 반코마이신이 석출되면, 상기 데포는 반투명에서부터 흐림으로 변하거나 또는 본 명세서의 실시예 2에 나타낸 바와 같이 2개 상으로 분리된다.
따라서, 본 발명에 따르면, 잔류하는 물의 양은 저장하는 동안 반코마이신을 안정하게 유지하도록 점성의 투명 데포의 전체 중량에 대하여 약 4 중량% 이하, 약 2 중량% 이하 또는 약 0.5 중량% 이하의 물을 유지해야 한다.
pH 조절제
본 발명에 따른 pH 조절제는 비독성 산, 염기 또는 염이다. pH 조절제의 예는 비제한적으로 염산, 아세트산, 황산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 리신, 아르기닌, 등을 포함한다.
상술한 바와 같이, 젠타마이신은 산화 또는 부가물 형성으로 인하여 분해된다. 이하의 실시예 4에 나타낸 바와 같이, pH는 젠타마이신의 장기간 안정성에 영향을 주며, 또 젠타마이신이 석출하면, 상기 데포는 반투명에서부터 흐림으로 변한다.
따라서, 상기 데포의 pH는 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5 범위, 또는 약 3 내지 약 4 범위일 수 있다.
안정화제
본 발명에 따른 안정화제는 산화, 가수분해 또는 기타 분해 반응에 대한 금속 이온의 촉매적 영향을 감소시키거나 및/또는 친수성 수용성 약학적 활성제의 안정성을 증가시키는 물질이다. 이러한 안정화제의 예는 비제한적으로 EDTA(에틸렌 디아민테트라아세트산), 디소듐 에데테이트, 글리신, L-히스티딘, 시트르산, 메티오닌, 아스코르브산, L-시스테인, 알파-토코페롤, 및 그의 혼합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 데포에 존재하는 안정화제의 양은 조성물의 전체 중량에 대하여 약 0.001 중량% 내지 약 5.0 중량%, 또는 약 0.01 중량% 내지 약 1.0 중량%이다. 다른 실시양태에서, 상기 데포는 안정화제를 함유하지 않는다.
점도조절제
본 발명에 따른 점도조절제는 동결건조, 승화 및/또는 증발 후 형성된 건조 페이스트를 용해시킬 수 있는 수성 또는 비수성(물의 오염물 수준을 갖는 것 이외) 액체이다.
점도조절제의 예는 비제한적으로 에탄올, 이소프로판올, 및 그의 혼합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 점도조절제는 실질적으로 비수성이다. 다른 실시양태에서, 상기 점도조절제는 에탄올이다.
상기 점도조절제는 건조 페이스트가 완전히 점도조절제에 용해될 때까지 건조 페이스트에 부가된다. 생성한 점도 조절된 용액은 "흐리게"될 수 있다. 일 실시양태에서, 상기 점도조절제 및 건조 페이스트는 약 10℃ 내지 약 80℃의 온도, 또는 약 50℃ 내지 약 70℃ 범위, 또는 약 25℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 혼합된다.
상기 점도조절제는 생성한 용액의 전체 중량에 대하여 점도조절제의 양이 약 10 중량%, 20 중량%, 25 중량% 또는 30 중량%이 될때까지 건조 페이스트에 부가된다. 생성한 용액의 점도는 약 10 내지 약 200 센티포아즈, 약 15 내지 약 100 센티포아즈, 또는 약 20 센티포아즈 내지 약 50 센티포아즈일 수 있다.
점도는 SP-40 스핀들을 갖는 브룩필드 디지털 프로그래머블 점도계 또는 임의의 다른 등가의 점도계를 이용하여 측정될 수 있다. 더욱 특히, 상기 점도계의 출발 RPM은 0.1 내지 1.0일 수 있고, 이어 매 30초마다 0.1 RPM 증분으로 RPM을 0.1로 감소시킬 수 있다. 점도 측정은 약 30℃의 주위 온도에서 0.8 RPM에서 기록될 수 있다.
이어, 건조 페이스트를 용해시키기 위하여 사용된 점도조절제의 일부 양을 제거할 수 있다. 점도조절제의 제거는 상기 데포에 존재할 수 있는 점도조절제의 잔류량이 데포의 전체 중량에 대하여 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 2 중량% 내지 약 18 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 6.5 중량%이 될때까지 실시할 수 있다. 과도하게 건조되면, 점도조절제는 필요에 따라 다시 부가될 수 있다.
본 발명에 따른 생성한 점성 데포의 점도는 약 100 센티포아즈 내지 약 5000 센티포아즈, 약 200 센티포아즈 내지 약 2000 센티포아즈, 또는 약 300 센티포아즈 내지 약 1500 센티포아즈이다.
방법 설명
도 1에 도시한 바와 같이, 본 발명의 일개 관점은 (1) 반코마이신, 젠타마이신의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 혼합물을 물에 용해시켜 수용액을 얻는 단계, (2) 인지질, 오일, 및 상기 반코마이신, 젠타마이신의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 혼합물을 포함하는 수용액을 포함하는 에멀젼을 형성하는 단계; (3) 상기 에멀젼을 MICROFLUIDIZER와 같은 고압 균질기를 이용하여 균질화하여 "단상(monophasic) 용액"을 얻는 단계; (4) 상기 에멀젼 및/또는 상기 단상 용액의 pH가 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5 범위, 또는 약 3 내지 약 4 범위이게 하는 단계; (5) 상기 단상 용액을 동결건조하여 건조 페이스트를 형성하는 단계; (6) 소망하는 점도를 얻기에 충분한 양의 점도조절제를 부가하는 단계; (7) 상기 점도조절된 용액을 예비여과(pre-filtering)하여 투명 용액을 얻는 단계; (8) 상기 투명 용액으로부터 점도조절제의 일부량을 제거하여 데포의 전체 중량에 대하여 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 2 중량% 내지 약 18 중량%, 또는 약 5.5 중량% 내지 약 7.5 중량%의 점도조절제를 갖는 점성 데포를 얻는 단계; (9) 가열하지 않고 상기 점성 데포를 멸균하는 단계를 포함하는, 반코마이신, 젠타마이신, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 친수성 수용성 약학적 활성제를 포함하는 점성 데포의 제조 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 예비여과 단계 및 점도조절제의 제거단계는 임의선택적 단계이다. 다른 실시양태에서, 상기 약학적 활성제는 반코마이신, 젠타마이신, 약학적으로 허용되는 그의 염, 약학적으로 허용되는 그의 용매화물 및/또는 그의 혼합물의 친수성 형태이다.
반코마이신 및/또는 젠타마이신의 염을 물에 용해하기
먼저, 반코마이신 히드로클로라이드, 젠타마이신 설페이트 또는 양자를 물에 용해하여 수용액을 형성한다.
물 중의 반코마이신 히드로클로라이드의 초기 농도는 약 1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml 또는 약 20 mg/ml 내지 약 30 mg/ml이고, 또 물 중의 젠타마이신 설페이트의 초기 농도는 약 1 mg/ml 내지 약 75 mg/ml, 또는 약 10 mg/ml 내지 약 30 mg/ml이다.
수중유형 에멀젼 형성
이어, 반코마이신 및/또는 젠타마이신의 약학적으로 허용되는 염의 수용액, 인지질, 오일, 경우에 따라 pH 조절제 및 경우에 따라 안정화제를 혼합하여 수중유형 에멀젼을 형성한다.
단상 용액을 얻기 위하여 균질화하기
이어, 상기 에멀젼을 고전단 혼합기 및/또는 MICROFLUIDIZER와 같은 고압 균질기에서 균질화하여 초기 에멀젼(primary emulsion) 지질 크기를 평균 직경 200 nm 미만, 100 nm 미만, 및 80 nm 미만으로 감소시켜 단상 용액을 형성한다.
이러한 단상 용액을 제조하기 위하여, 수중유형 에멀젼은 유리하게는 수중유형 에멀젼의 전체 중량에 대하여 약 10 중량% 내지 약 80 중량%의 물, 약 30 중량% 내지 약 80 중량% 물, 또는 약 60 중량% 내지 80 중량% 물을 함유하여 MICROFLUIDIZER와 같은 균질기에서 처리되기에 요망되는 유동 특성을 갖게 한다.
pH 조절하기
pH는 균질화 단계 이전 및/또는 이후에 pH를 부가하는 것에 의해 조성물의 pH가 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5 범위, 또는 약 3 내지 약 4 범위이도록 조절될 수 있다.
다른 실시양태에서, 이 단계는 적절한 양의 pH 조절제를 상기 에멀젼에 부가한 다음 약 1분간 고전단 혼합하는 것에 의해 실시된다. 이어, 균질화 단계 이후, 상기 조성물의 pH를 확인하고 또 필요에 따라 다시 조절될 수 있다.
동결건조, 승화 또는 증발
물을 제거하는 것에 의해, 젠타마이신 및/또는 반코마이신의 약학적으로 허용되는 염은 인지질/오일 부형제에 균일하게 분산된다. 상기 단상 용액으로부터 동결건조, 승화 및/또는 증발에 의해 물을 제거하여 생성한 건조 페이스트 또는 최종 주사가능한 투명 데포 중의 잔류하는 물의 양은 건조 페이스트 또는 점성 투명 데포의 전체 중량에 대하여 약 4 중량% 미만, 약 2 중량% 미만, 또는 약 0.5 중량%의 물이다. 다른 실시양태에서, 상기 에멀젼은 트레이 동결건조기를 이용하여 동결건조된다.
점도조절제의 부가
상기 점도조절제는 건조 페이스트가 완전히 용해될 때까지 건조 페이스트에 부가된다. 상기 점도조절제는 점도조절제의 양이 점도 조절된 용액의 전체 중량에 대하여 약 75 중량%, 약 50 중량%, 약 30 중량% 또는 약 25 중량%이도록 상기 건조 페이스트에 부가될 수 있다. 일 실시양태에서, 상기 점도조절제 및 건조 페이스트는 약 10℃ 내지 약 80℃, 또는 약 25℃ 내지 약 60℃에서 혼합될 수 있다.
예비여과 ( Pre - filtration )
흐린(hazy) 용액은 예를 들어 0.65 미크론 필터를 이용하여 여과되어 투명 용액을 형성한다. 예비여과 단계에 의해 제거된 흐린 성분은 소량의 반코마이신(약 2% 표적 에세이) 및 젠타마이신(3-4% 표적 에세이)으로 이루어진다. 이러한 손실은 초기 로딩(loading)을 조절하거나 또는 에세이 표적을 적하하는 것에 의해 보상될 수 있다. 이는 선택적 단계이므로 본 발명의 특정 실시양태에서는 필요하지 않을 수 있다.
점도조절제의 제거
이어, 상기 건조 페이스트를 용해시키기 위하여 부가된 상기 점도조절제는 제거된다. 점도조절제의 제거는 상기 데포 중에 존재할 수 있는 잔류하는 점도조절제의 양이 데포의 전체 중량에 대하여 약 1 중량% 내지 약 50 중량%, 약 2 중량% 내지 약 18 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 6.5 중량%로 될때까지 실시될 수 있다.
과도하게 건조되면, 상기 점도조절제는 필요에 따라 다시 부가될 수 있다. 점도조절제의 제거는 회전 증발기에 의해 또는 질소 가스 또는 공기를 블로잉(blowing)하는 것에 의해 실시될 수 있다. 투명 용액으로부터 제거되어 데포를 형성하는 점도조절제의 양을 측정하기 위해 열중량측정 분석(Thermal gravimetric Analysis: TGA)을 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 생성한 점성 데포의 점도는 약 1 센티포아즈 내지 약 5000 센티포아즈, 약 10 센티포아즈 내지 약 2000 센티포아즈, 또는 약 100 센티포아즈 내지 약 1500 센티포아즈이다. 점도측정은 스핀들번호 SP-40을 갖는 브룩필드 디지털 프로그램머블 점도측정기(Rheometer) 모델 넘버 DV-III를 이용하는 것을 포함하는 통상의 방법을 이용하여 실시될 수 있다. 이는 선택적 단계이며 또 본 발명의 특정 실시양태에서는 필요하지 않을 수 있다.
멸균 여과
상기 데포는 약 0.22 미크론 이하의 기공을 갖는 것과 같이 멸균 막을 통하여 여과하는 것에 의해 멸균된다.
본 발명의 다른 요지는 반코마이신, 젠타마이신의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 혼합물, 물, 인지질, 오일, pH 조절제 및 점도조절제를 포함하는 상기 점성 데포를 피부내, 근육내, 피하, 주입 또는 국소적으로 투여하는 방법이다.
상처 감염의 치료 및/또는 예방
본 발명의 일 관점은 본 발명의 데포를 상처에 투여하는 것에 의해 상처 감염을 예방 및/또는 치료하는 방법이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 데포를 상처에 투여하는 것에 의해 국소 조직이 병원성 미생물을 유지할 수 없게 만드는 방법이 제공된다.
상처는 비제한적으로 만성 상처, 급성 상처, 외과수술 상처, 정형외과 상처, 외상 상처, 전투 상처 및 그의 조합을 포함한다.
상기 정형외과 상처는 비제한적으로 근골격계, 골반을 비롯한 사지, 척추 및 관련 구조에 대한 부상, 및 그의 조합을 포함한다.
상기 외상 상처는 비제한적으로 머리, 얼굴, 가슴, 복부, 사지(골반 포함), 및/또는 외부에 대한 개방 상처 및/또는 외래 물질 및/또는 열상, 마찰, 천공 상처, 침투 상처 및 그의 조합과 같은 비생존 조직 단편의 존재가 있는 찢어지고 불규칙한 엣지를 갖는 부상을 포함한다.
상기 전투 상처는 비제한적으로 폭발 장치에 의해 영향을 받은 부상 및/또는 무기, 총상, 상술한 것의 외상, 및 그의 조합을 포함한다.
본 발명의 다른 관점에서, 상기 방법은 상처를 세정하여 외래 물질 및/또는 비생존 조직을 실질적으로 제거하는 단계; 및 상기 상처를 밀폐시키는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 일 실시양태에서, 상기 밀폐는 봉합실, 금속 클립, 스테이플 또는 접착 스트립을 이용하여 실시된다.
본 발명의 다른 관점에서, 상기 방법은 본 발명의 데포를 상처에 투여하고 또 진공 보조된 상처 밀폐 계를 상처에 사용하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 관점에서, 상기 방법은 상처를 세정하여 외래 물질 및/또는 비생존 조직을 제거하며; 진공 보조된 상처 밀폐 계를 상처에 사용하고; 본 발명의 데포를 상처에 도입하며; 또 상처를 밀폐하는 것을 포함한다.
본 발명에 의해 또한 고려되는 것은 본 발명의 데포를 사용하여 상처를 밀폐하는 방법이다. 이 방법은 예를 들어, 봉합실, 금속 클립, 스테이플, 드레이싱, 밴드 및/또는 접착성 스트립/테이프를 이용하여 상처를 밀폐하기 전, 밀폐하는 동안 또는 밀폐한 후 본 발명의 데포를 투여하는 단계를 포함한다.
실시예
실시예 1: 본 발명에 따른 제형 및 제형의 제조 방법
성분 w/w%
젠타마이신
설페이트 		"USP 젠타마이신 에세이" 값에서
0.36% 에 상응함
반코마이신 히드로클로라이드 "USP 반코마이신 에세이"값에서
0.24%에 상응함
대두 레시틴 (PL90G) 53.3
L-히스티딘 0.1
에탄올 6.0
참깨 오일 40.0
합계 100%
본 발명에 따른 100 g의 제형은 다음과 같이 제조하였다: 먼저, 500 mL 비커에 0.36 g의 젠타마이신 설페이트, 0.24 g의 반코마이신 히드로클로라이드, 53.3 g의 PL90G, 40 g의 참깨 오일 및 0.1 g의 L-히스티딘을 장입하였다. 여기에 주사용 물(WFI)을 부가하고 또 그 혼합물을 고전단 혼합기, 5000 RPM에서 15분간 균질화시켰다. 생성한 단상 용액을 동결전조시켜 물을 제거하여 잔류수분이 0.2% 미만인 건조 페이스트를 얻었다. 이 건조 페이스트를 물 및/또는 에탄올과 혼합하여 제형을 형성하며 이하에 기재된 바와 같은 실시예 2 내지 실시예 5를 비롯한 몇 개의 연구에 사용하였다.
실시예 2: 실시예 1의 제형의 외관에 대한 물 함량의 효과
다양한 양의 물(1.1 중량% 내지 4.1 중량%) 및 에탄올(6 중량%)을 실시예 1의 건조 페이스트에 부가하여 실시예 1의 제형의 몇 개의 샘플을 생성하였다. 이들 샘플을 비드비터(BeadBeater) 혼합기에 의해 잘 혼합하고, 원심분리하여 공기 기포를 제거한 다음 초기 외관에 대해 관찰하였다("초기 샘플"). 또한, 샘플들을 0.4 ㎛ 필터를 통과시키고 또 그 여액을 2-8℃에서 저장하여 외관을 더욱 관찰하였다("여과된 샘플"). 표 2는 제형의 외관에 대한 물 함량의 효과를 나타낸다. 물 함량은 제형의 외관에 상당히 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.
실시예 1 제형의 외관에 대한 물 함량의 효과
샘플 ID S-1 S-2 S-3 S-4 S-5 S-6 S-7 S-8
물 (%) 1.14 1.46 1.83 2.05 2.61 3.06 3.70 4.07
초기 샘플 흐림 투명 2 상
여과 샘플 여과 후 모두 투명. 그러나, 더 많은 물을 사용하면, 약 3 내지 7일 후 2-8℃에서 지연 석출이 생김 시험되지 않음
실시예 3: 젠타마이신 및 반코마이신 안정성에 대한 물 함량의 효과
실시예 1의 제형의 젠타마이신 및 반코마이신 안정성에 대한 잔류하는 물 함량의 효과는 60분간 오토클레이브 처리하는 것에 의해 평가하였다. 하기 표 3에 요약한 바와 같이, 반코마이신은 높은 잔류하는 물 함량에서 회수율 또는 순도 측면에서 감소된 안정성을 가짐이 밝혀졌다. 젠타마이신 안정성에 대한 물의 효과는 동일 범위에서 관찰되지 않았다.
젠타마이신 및 반코마이신 안정성에 대한 물 함량의 효과
ID 반코마이신 젠타마이신
회수율
(예비-오토클레이브에 대한 %)		 순도
(%)		 회수율
(예비-오토클레이브에 대한 %)
실시예 1*
(0.76% H2O)		 예비-오토클레이브 69.4 89.2 67.7
오토클레이브 68.8
실시예 1*
(1.26% H2O)		 예비-오토클레이브 65.7 89.9 80.2
오토클레이브 64.5
실시예 1*
(1.76% H2O)		 예비-오토클레이브 62.0 89.5 /
오토클레이브 63.2
실시예 1*
(2.26% H2O)		 예비-오토클레이브 60.5 88.8 77.5
오토클레이브 58.8
오토클레이브 69.4
* pH 5.7
실시예 4: 실시예 1 제형에서 젠타마이신 및 반코마이신의 pH -안정성 및 pH -용해성 프로파일
실시예 1의 pH 조절된 제형을 2-8℃에 놓고 외관을 조사하였다. (참고: 하기 표 4).
실시예 1 제형의 외관에 대한 pH의 효과
pH 물 (%) 외관
여과 전 2-8℃에서 여과
3.21 0.17 투명 투명
5.54 0.15 흐림 5-7일 동안 투명한
다음 흐림
5.63 0.13
6.02 0.04
6.01 0.11
6.99 0.11
7.67 0.09
pH-안정성 프로파일은 실시예 1로부터 얻은 샘플을 가열하여 생성되었다. (하기 표 5 참조).
실시예 1 제형의 안정성에 대한 pH의 효과
pH 물 (%) 에세이 회수율
(예비-처리에 대한 %)		 반코마이신 순도 (%)
반코마이신 젠타마이신 예비-
처리		 후-처리
3.21 0.17 82.9 94.1 91.6 79.4
5.54 0.15 82.3 79.6 91.5 81.6
5.63 0.13 78.0 81.6 90.4 73.6
6.02 0.04 77.0 79.6 90.5 74.3
6.01 0.11 80.1 82.7 89.6 75.0
6.99 0.11 80.5 73.1 90.7 76.2
7.67 0.09 77.4 75.3 91.2 77.1
5.99 0.201 80.8 84.3 87.8 71.5
결과는 다음을 나타내었다:
(1) pH는 실시예 1 제형의 외관에 영향을 주었다. 상기 제형은 pH 3.2에서 투명하였다;
(2) pH는 제형 중의 젠타마이신의 안정성에 영향을 주었다. 젠타마이신 안정성을 위해서는 낮은 pH (예컨대 3 내지 4의 pH)가 바람직하다; 및
(3) pH는 반코마이신 안정성에는 현저하게 영향을 주지 않았다.
실시예 5: pH 3.0 내지 5.5 사이에서 실시예 1 제형 중의 젠타마이신의 pH 안정성 프로파일 (하기 표 5 참조).
3.0 내지 5.5 사이의 3개의 상이한 pH 수준에서 실시예 1 제형의 샘플을 제조하였다. 또한, 실시예 1의 제형의 안정성에 대한 L-히스티딘의 효과를 시험하고, L-히스티딘을 함유하는 제형과 L-히스티딘을 함유하지 않는 제형을 비교하였다. 젠타마이신 및 반코마이신의 안정성은 실시예 3에 기재된 바와 동일하게 평가하였다. 다음과 같은 것이 밝혀졌다:
(1) 제형 중의 젠타마이신의 안정성은 pH-의존적이다(젠타마이신은 낮은 pH를 선호한다(예컨대 3 내지 4의 pH);
(2) 제형 중의 반코마이신의 안정성은 연구된 pH 범위에서 덜 pH-민감성이다;
(3) L-히스티딘은 연구된 pH 범위에서 젠타마이신 안정성을 증가시켰다; 및
(4) L-히스티딘은 연구된 pH 범위에서 반코마이신 안정성을 감소시켰다.
도 2는 오토클레이브 처리 후 에세이 회수율을 도시한다.
실시예 6: 본 발명에 따른 다른 제형 및 제형의 제조 방법
본 발명에 따른 다른 제형의 성분 목록
성분 w/w%
젠타마이신 설페이트 "USP 젠타마이신 에세이" 값에서
1.675%에 상응
반코마이신 히드로클로라이드 "USP 반코마이신 에세이" 값에서
1.876%에 상응
대두 레시틴 (PL90G) 50.0
에탄올 6.0
참깨 오일 100을 이루는 충분량
1N HCl pH 3.3
pH 3.3의 잔류하는 물 0.5 중량% 미만을 함유한 투명한 황색 멸균 점성 데포(뱃치 크기: 1500 g)는 다음 단계에 따라 다단계 공정으로 제조하였다:
(1) 유화 단계, (2) 미소유동화/균질화 단계, (3) 동결건조 단계, (4) 에탄올 희석 단계, (5) 예비여과 단계, (6) 에탄올 제거 단계 및 (7) 여과 단계. 상기 수록된 성분 모두를 단순 혼합하는 것은 투명한 데포를 형성하지 않으므로 본 발명에 따른 제형을 형성할 수 없다.
상기 언급된 단계 각각에 대한 상세한 과정은 다음과 같다: 먼저, 물을 젠타마이신 설페이트, 반코마이신 히드로클로라이드에 부가하여 젠타마이신 설페이트 및 반코마이신 히드로클로라이드의 완전 용해를 허용하였다. 이어, PHOSPHOLIPON® 90G (Phospholipid GmbH) 및 참깨 오일을 부가한 다음, 5000 rpm에서 60분간 고 전단 혼합하여 균일한 초기 에멀젼을 얻었다. 이어 상기 초기 에멀젼의 pH는 1N의 HCl을 부가하는 것에 의해 3.3±0.2로 조절하였다. 이는 적당량의 1N HCl을 상기 에멀젼에 부가한 다음 1분간 고전단 혼합하는 것에 의해 실시되었다. 이어 pH의 측정은 초기 에멀젼이 pH 3.3± 0.2를 갖도록 실시하였다.
이어, 상기 초기 에멀젼을 MICROFLUIDIZER (미소유동화기) 에 넣어 단상 용액을 생성하였다. 상기 단상 용액의 평균 직경은 레이저 광 산란 장치를 이용하여 측정하였다.
이어, 상기 단상 용액을 동결건조시켜 물을 제거하여 잔류하는 물 함량이 0.5% 미만인 건조 페이스트를 얻었다. 이어 건조 페이스트를 탈수된 알코올과 혼합하였다. 이 혼합물을 60-70℃ 수조(water bath)에서 투명 용액(점도 변형)이 얻어질 때까지 초음파처리하였다. 이어 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 또 0.65 미크론 멸균 필터를 통하여 예비여과하였다.
이어 탈수 알코올의 잔류량이 6.5 중량% 내지 7 중량%이 될때까지 질소 가스를 블로잉하는 것에 의해 상기 용액으로부터 알코올을 제거하여 점성의 투명 겔을 얻었다. 과도하게 건조된 경우 필요에 따라 탈수 알코올을 다시 부가하였다.
생물안전 후드(biosafety hood)에서, 40 psi에서의 아르곤 가스를 적용하여 0.2 미크론 필터를 통하여 데포를 여과하여 제형을 멸균시켰다. 이어, 생물안전 후드에서, 여과된 데포를 유리 바이얼에 충전하였다.
실시예 7: 시험관내 방출 프로파일
젠타마이신 및 반코마이신을 함유하는 실시예 6의 제형의 시험관내 방출 프로파일은 배스킷 장치(37℃에서 100 rpm)를 이용하는 USP 방법 I을 이용하여 측정하였다. 1.36 g의 실시예 6 제형을 000 크기 캡슐에 충전하고 또 충전된 캡슐을 칸막이가 있는 40 메쉬 배스킷에 두었다. 도 3은 USP 방법 I을 이용하여 측정된 실시예 6의 제형의 젠타마이신 및 반코마이신의 시험관내 방출 프로파일을 도시한다.
실시예 8: 토끼에서 약동학적 연구
본 발명에 따른 제형의 전달을 평가하기 위한 약동학적("PK") 연구를 실시하기 위해 뉴질랜드 흰토끼를 사용하였다. 실시예 1 및 실시예 6에 기재된 과정에 따라 2개 제형을 제조하고 외과수술 상처 또는 피하 포켓에 투여하였다. 하기 표 7은 토끼 PK 연구 디자인을 더욱 자세하게 나타낸다.
연구 겔 형성 반코
투여량 (mg/kg)		 젠타
투여량 (mg/kg)		 체중 (kg) 주사
부피 (ml)		 반코
농도
(mg/g)		 젠타
농도 (mg/g)
제1 실험 실시예 1 2.06 3.08 2.5 2.0 2.57 3.85
제2 실험 실시예 6 12.6
또는 25.2		 11.5
또는 22.9		 3.0 2 또는 4 18.76 16.75
제1 실험에서, 2마리 뉴질랜드 흰토끼를 시험하였다. 실시예 1의 제형을 상처에 주입한 후, 반코마이신 및 젠타마이신이 신속하게 흡수되어, 1-2 시간의 혈장 Tmax를 갖는다. 혈장 Cmax 농도는 마우스에서 관찰된 것과 유사하였다. 혈장 농도는 36시간에 달하는 한도 근처까지 감소하였다. 반코마이신의 조직 농도는 72시간에서 피크가 나타났고 또 도 4 및 5에 도시된 바와 같이, 168시간에 걸친 최소 억제 농도(MIC)를 상회하였다.
젠타마이신의 조직 농도는 72시간에서 피크가 나타났고 또 도 6 및 도 7에 도시된 바와 같이, 168시간에 걸친 MIC 또는 그 아래이었다.
혈장 및 조직 분석은 액체 크로마토그래피/질량 분광계(LC-MS/MS)에 의해 실시하였고 또 실시예 1의 제형의 약동학적(PK) 결과는 하기 표 8 및 9에 각각 요약한다.
실시예 1 제형의 토끼 혈장 PK 변수
PK 변수 반코 젠타
C1a		 젠타
C1		 젠타
C2/C2a		 젠타 합계 반코
AUC/MIC		 젠타
Cmax/MIC
Cmax (㎍/ml) 0.702 0.278 1.063 0.746 2.085 0.3
Tmax (hr) 2 1 1 1 1
AUC
(hr* ㎍/ml)		 11.60 3.44 14.13 9.85 27.42 15.5
T1 /2(hr) 39.16 10.50 23.24 23.83 22.91
실시예 1 제형의 토끼 조직 PK 변수
PK 변수 반코 젠타
C1a		 젠타
C1		 젠타
C2/C2a		 젠타
합계		 반코
AUC/
MIC		 젠타
Cmax/
MIC
Cmax (㎍/ml) 3.73 1.0525 5.865 3.23 10.1475 1.3
Tmax (hr) 72 72 72 72 72
AUC
(hr* ㎍/ml)		 354.88 104.28 573.10 324.86 1002.25 473.2
T1 /2(hr) 35.32 50.32 49.68 51.60 50.35
제2 실험에서는 12.6 mg/kg의 반코마이신 및 11.46 mg/kg의 젠타마이신의 투여량을 함유하는 실시예 6의 제형의 상처 주입에 의해 6마리 뉴빌랜드 토끼(그룹 I)를 시험하였고; 또 25.2 mg/kg의 반코마이신 및 22.9 mg/kg의 젠타마이신의 투여량을 함유하는 실시예 6의 제형의 상처 주입에 의해 6마리의 뉴질랜드 토끼(그룹 II)를 시험하였다.
저농도(그룹 I) 겔은 상처 부위에서 반코마이신 및 젠타마이신 합계에 대한 평균이 4 ㎍/g인 반면에, 고농도 겔 (그룹 II)은 평균이 26 및 19 4 ㎍/g 이었고, 이는 MIC(최소 억제 농도) 값의 4배 이상 큰 값이다. 실시예 6의 제형의 MPI 연구로부터 얻은 반코마이신 및 젠타마이신의 혈장 농도는 양쪽 투여량에서 400 초과의 반코마이신 AUC/MIC(농도 곡선 아래의 면적/최소 억제 농도) 비율 및 양쪽 투여량에서 800 초과의 젠타마이신 Cmax/MIC (최대 농도/최소 억제 농도) 비율을 나타내었다.
도 8은 단일 피하(SC) 상처 주입 후 토끼에서 평균 반코마이신 혈장 농도를 도시하고 또 도 9는 토끼에서 전체 젠타마이신 혈장 농도를 도시한다.
혈장 및 조직 분석은 LC-MS/MS 분석에 의해 실시하였고, 또 실시예 6의 제형의 PK 결과는 하기 표 10에 요약한다:
Figure 112013026277956-pct00001
실시예 6의 제형(고 강도)과 실시예 1의 제형(저 강도) 사이의 주요 차이는 마우스와 같은 작은 동물에서 이들 2개 제형의 PK 프로파일은 유사하였지만, 토끼와 같은 큰 동물에서 시험되면 성능에서 큰 차이를 나타내는 것으로, 실시예 1의 제형의 조직 농도는 MIC 값의 4배 아래로 떨어지기 때문에, 농도 곡선 아래의 면적(AUC)이 더 낮아 MIC에 대하여 4배 이상 시간/면적 소모되었다.
비교예 1
Figure 112013026277956-pct00002
비교예 1은 균질화, 에탄올 제거 및/또는 예비여과 단계를 실시하지 않는 이외는 실시예 1 또는 6과 동일한 방법을 이용하여 제조하였다.
비교예 1은 동결건조 후 불투명 경질 페이스트를 형성하였고 또 점도조절제(에탄올)를 부가한 후에도 투명하지 않고 여과할 수 없었다.
실시예 9: 토끼에서 상처 치료 연구
이 연구에는 성체 웅성 스프레이그-데이리(Sprague-Dawley) 래트를 사용하였다. 이 연구는 동물 복지 규칙인 동물 복지법에 순응하는 방법하에서 또 실험실 사용의 주의 가이드의 원리에 따라서 실시하였다. 각각 10마리 동물을 함유하는 3개 연구 그룹이 존재한다. 제1 그룹은 치료를 받지 않고 상처를 씻어낸 후 밀폐하였다. 제2 그룹은 약 28 mg의 반코마이신 및 32 mg의 토브라마이신(tobramycin)을 함유하는 3 mm PMMA 비드 4개를 처리받았다. 제3 그룹은 약 17 mg의 반코마이신 및 19 mg의 젠타마이신을 함유하는 실시예 1에 따라 제조된 제형 1 ml를, 세정한 후 및 밀폐 전에, 상처에 위치시켰다.
오염된 열린 대퇴부 손상은 다음과 수법으로 만들었다: 성체 웅성 스프레이그-다우리(Sprague-Dawley) 래트를 이소플루란에 의해 마취시키고 수술에 준비하였고; 이들의 우측 대퇴두 축을 노출시키고 맞춤 폴리옥시메틸렌 플레이트에 의해 안정화시키고 6개의 실모양 K-와이어에 의해 고정하였다. 6-mm 손상을 망상 톱을 이용하여 중앙 샤프트에 생성시키고, 염수로 냉각하였다. 상기 상처는 0.5 ml 염수 중의 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)의 1x105 콜로니 형성 유닛(CFUs)에 의해 담궈진 멸균 소 콜라겐 30 mg으로 오염시켰다. 패혈증 인간 환자로부터 원래 ATCC 49525로부터 유도된 (Xenogen 36) 균주의 에스. 아우레우스(S. aureus)를 사용하였다.
상처를 층에 밀폐시키고 또 동물을 회수하였다. 초기 부상 6시간 후 동물을 다시 마취하고, 이들의 상처를 열고, 모든 오염원을 조심스럽게 제거하고 또 저압에서 전달된 60 ml의 멸균 염수에 의해 세정하였다. 이들의 상처를 다시 층으로 열었다. 동물을 회수하고, 또 충분한 이동성, 음식 및 물을 허용하였다.
부상 14일 후 동물을 마취하였다. 대퇴골 및 하드웨어를 연질 조직으로부터 벗겨내어 분리하였다. 뼈 조직은 액체 질소에 냉동시키고 분쇄하였다. 뼈 및 이식물 샘플을 별개로 표준 정량 미생물 분석에 보내었다. 간단히, 파쇄된 뼈 샘플은 10 ml의 염수에 의해 진탕기에서 헹구며; 이어 개별 시편의 등분량을 순차적으로 희석하여 트립틱(Tryptic)-소이(Soy)-한천 플레이트에 분포시켰다. 37℃에서 철야로 배양한 후, 세균 콜로니를 계수하였다; 검출성의 임계치는 30 CFU/g 이었다.
항생물질 PMMA 비드는 Palacos R (Zimmer, Dover OH) 관절성형술 시멘트를 사용하여 멸균 조건하에서 제조하였다. 40 g의 MMA 공중합체 분말을 2.0 g의 반코마이신 및 2.4 g의 토브라마이신 (시그마-알드리치 제조)과 혼합한 다음 20 ml의 MMA 단량체 액체와 혼합하였다. 3 mm 금형을 이용하여 약 200 mg 중량이고 또 7 mg 반코마이신 및 8 mg 토브라마이신을 각각 함유하는 비드를 생성하였다. 4개의 비드는 28 mg의 반코마이신 및 32 mg의 토브라마이신의 투여량을 나타내었다.
항생물질 처리되지 않은 대조군에서 모든 동물에서 세균이 있는(연구 그룹 1) 반면에 실시예 1에 따라 제조된 제형으로 처리된 동물의 오직 절반은 검출가능한 세균을 가졌다(연구 그룹 3). 실시예 1에 따라 제조된 제형(연구 그룹 3)은 뼈 또는 이식물에서 검출가능한 세균을 갖는 동물의 수를 감소키는 것에 대한 항생물질 비드(연구 그룹 2)에 비하여 현저히 우수하였다. 세균 정량은 항생물질 비드(연구 그룹 2)에 비교한 실시예 1에 따라 제조한 제형의 우수성(연구 그룹 3)을 나타내었다. 세균 계수는 항생물질-비드(연구 그룹 2)에 의해 처리된 동물과 처리를 받지 않은 그룹(연구 그룹 1) 사이에서 아주 유사하였다.
본 발명은 특정 실시양태를 참조하여 기재하였으나, 이들 실시양태는 본 발명의 원리와 적용의 일례로서 든 것임을 이해해야 한다. 따라서, 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않는 한 예시적 실시양태에 대해 다수의 변형이 가해질 수 있으며 또 다른 배열도 고안될 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (20)

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  11. 반코마이신의 약학적으로 허용되는 염, 젠타마이신의 약학적으로 허용되는 염 및 그의 혼합물로부터 선택된 친수성 수용성 약학적 활성제, 물, 레시틴, 스핀고지질, 합성 인지질, 및 그의 혼합물로부터 선택된 인지질, 오일, pH 조절제, 및 에탄올을 포함하는 상처 감염을 예방 또는 치료하기 위한 투명 데포로서, 상기 데포 중에 존재하는 물은 데포의 전체 중량에 대하여 2 중량% 이하이고, 상기 데포 중에 존재하는 인지질은 조성물 전체 중량에 대하여 35 중량% 내지 60 중량%이고, 상기 데포의 pH가 3 내지 5인, 투명 데포.
  12. 제11항에 있어서, 상기 상처는 만성 상처, 급성 상처, 외과수술 상처, 정형외과 상처, 외상 상처, 전투 상처 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 데포.
  13. 제12항에 있어서, 상기 정형외과 상처는 근골격계에 대한 부상인 데포.
  14. 제12항에 있어서, 상기 외상 상처는 머리, 얼굴, 가슴, 복부, 사지, 외부에 대한 개방 상처, 외래 물질 또는 열상, 마찰, 천공 상처, 침투 상처 및 그의 조합을 비롯한 비생존 조직 존재가 있는 찢어지고 불규칙한 에지를 갖는 부상으로부터 선택되는 데포.
  15. 제12항에 있어서, 상기 전투 상처는 폭발 장치 또는 무기에 의해 영향을 받은 부상, 총상, 및 그의 조합으로부터 선택되는 데포.
  16. 제11항에 있어서, 상처를 세정하여 외래 물질 또는 비생존 조직을 제거하는 단계; 및 상기 상처를 밀폐시키는 것을 더 포함하는 데포.
  17. 제16항에 있어서, 상기 밀폐 단계는 봉합실, 금속 클립, 스테이플 또는 접착 스트립을 이용하여 실시되는 데포.
  18. 제11항에 있어서, 데포를 상처에 투여하고 또 진공 보조된 상처 밀폐 계를 상처에 사용하는 것을 포함하는 데포.
  19. 제11항에 있어서, 상처를 세정하여 외래 물질 또는 비생존 조직을 제거하며; 진공 보조된 상처 밀폐 계를 상처에 사용하고; 데포를 상처에 도입하며; 또 상처를 밀폐하는 것을 포함하는 데포.
  20. 제11항에 있어서, 봉합실, 금속 클립, 스테이플, 드레이싱, 밴드, 접착성 스트립 또는 접착성 테이프를 이용하여 상처를 밀폐하기 전, 밀폐하는 동안 또는 밀폐한 후 데포를 투여하는 것을 포함하는 데포.
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