ES2640756T3

ES2640756T3 - Uso de depósitos de fosfolipidos viscosos estables para tratar heridas

Info

Publication number: ES2640756T3
Application number: ES11834974.5T
Authority: ES
Inventors: Hailiang Chen; Andrew Xian Chen; Dushyanth Surakanti; Franklin Okumu
Original assignee: Dr Reddys Laboratories SA
Current assignee: Dr Reddys Laboratories SA
Priority date: 2010-10-22
Filing date: 2011-10-18
Publication date: 2017-11-06
Anticipated expiration: 2031-10-18
Also published as: CA2814577A1; SI2629779T1; PT2629779T; BR112013009743A2; PL2629779T3; EP2629779A2; MX354575B; JP2013540155A; EP2629779B1; RU2013123362A; US20140155320A1; CA2814577C; AU2011317237A1; NZ608406A; MX2013004260A; KR20130122939A; WO2012054447A2; ZA201302116B; KR101957177B1; CN103179972A

Abstract

Un depósito transparente que comprende un agente o agentes farmacéuticamente activos hidrofílicos solubles en agua seleccionados de entre el grupo que consiste en una sal farmacéuticamente aceptable de vancomicina, gentamicina y una mezcla de las mismas; agua; un fosfolípido; un aceite; un agente de ajuste del pH; y un agente modificador de la viscosidad seleccionado del grupo que consiste en etanol, isopropanol, y una mezcla de los mismos; para su uso en el tratamiento y/o prevención de luna infección en una herida; donde el agua presente en el depósito viscoso no es más del 2 % en peso con respecto al peso total del depósito; y el pH del depósito es de 3 a 5.

Description

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(DOPS, Na), 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfo-L-sina, sal de sodio (POPS, Na); fosfolípidos de cadena mixta, tales como 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (POPC), 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal de sodio (POPG, Na), 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal de amonio (POPG, NH4); lisofosfolípidos, tales como 1-miristoil-2-liso-sn-glicero-3-fosfocolina (S-liso-PC), 1-palmitoil-2-liso-sn-glicero-3-fosfocolina (P-liso-PC), 1

5 estearoil-2-liso-sn-glicero-3-fosfocolina (S-liso-PC); y fosfolípidos pegilados, tales como N-(carbonilmetoxipolietilenglicol 2000)-MPEG-2000-DPPE, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina,, sal de sodio, N(carbonil-metoxipolietilenglicol 5000)-MPEG-5000-DPPE, 1-2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, sal de sodio, N-(carbonil-metoxipolietilenglicol 5000)-MPEG-5000-DPPE, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, sal de sodio, N-(carbonil-metoxipolietilenglicol 750)-MPEG-750-DPPE, 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, sal de sodio, N-(carbonil-metoxipolietilenglicol 2000)-MPEG-2000-DPPE, 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, sal de sodio.

La cantidad de fosfolípidos que puede estar presente en el depósito viscoso puede variar con una serie de parámetros, incluyendo la viscosidad de la formulación final, la duración de la administración, el tamaño del depósito

15 y dónde y cómo se administrará, el tipo de activo que se vaadministrar, el patrón de administración (por ejemplo, continuo, retardado, etc.), y similares. Sin embargo, generalmente, la cantidad de fosfolípidos que puede estar presente en el depósito viscoso puede ser de aproximadamente 5 % a aproximadamente 95 % con respecto al peso total de la composición, o de aproximadamente 35 % a aproximadamente 60 % con respecto al peso total de la composición.

Agua

El agua que se puede usar de acuerdo con la presente invención incluye, pero sin limitaciones, agua destilada y desionizada, o cualquier otro líquido que sea capaz de disolver la vancomicina y/o gentamicina hidrófilos y solubles

25 en agua y capaz de sublimarse/evaporarse durante la etaoa de liofilización.

Con el fin de producir una solución monofásica usando un homogeneizador de alta presión, tal como un MICROFLUIDIZADOR, la emulsión de aceite en agua debe contener de aproximadamente 10 % a aproximadamente 80 % de agua, de aproximadamente 30 % a aproximadamente 80 % de agua, o de aproximadamente 60 % a 80 % de agua con respecto al peso total de la emulsión de aceite en agua con el fin de tener la propiedad de flujo deseada para su procesamiento en el homogeneizador, tal como un MICROFLUIDIZADOR.

Sin embargo, una vez que se obtiene la solución monofásica, la mayor parte del agua se puede eliminar, por ejemplo, mediante liofilización sublimación y/o evaporación.

35 La vancomicina se degrada debido a la hidrólisis y la cantidad de agua residual en el depósito viscoso final afecta a la estabilidad a largo plazo de la vancomicina. Cuando la vancomicina precipita, el depósito viscoso se vuelve de translúcido a turbio o se separa en dos fases como se muestra en el Ejemplo 2 de la presente invención.

Por consiguiente, de acuerdo con la presente invención, la cantidad de agua residual debe mantenerse inferior al 2 % en peso o inferior a aproximadamente 0,5 % en peso de agua con respecto al peso total del depósito viscoso transparente para mantener la vancomicina estable durante el almacenamiento.

Agente de ajuste del pH

45 El agente de ajuste del pH de acuerdo con la presente invención es cualquier ácido, base o sal no tóxico. Ejemplos de agentes de ajuste del pH incluyen, pero sin limitaciones, ácido clorhídrico, ácido acético, ácido sulfúrico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido amónico lisina, arginina y similares.

Como se ha mencionado anteriormente, la gentamicina se degrada debido a la oxidación o a la formación de aductos. Como se muestra en el Ejemplo 4 a continuación, el pH afecta a la estabilidad a largo plazo de la gentamicina, y cuando la gentamicina precipita, el depósito viscoso cambia de translúcido a turbio.

Por consiguiente, el pH del depósito viscoso puede ser de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 o un intervalo 55 de aproximadamente 3 a aproximadamente 4.

Agentes estabilizante

Un agente estabilizante de acuerdo con la presente invención es un material que reduce el efecto catalítico del ion metálico sobre la oxidación, la hidrólisis u otras reacciones de degradación y o aumenta la estabilidad del agente farmacéuticamente activo hidrosoluble hidrófilo. Entre los ejemplos de tales agentes estabilizantes se incluyen, pero sin limitaciones, EDTA (ácido etilenodiaminotetraacético), edetato disódico, glicina, L-histidina, ácido cítrico, metionina, ácido ascórbico, L-cisteína, alfa-tocoferol y mezclas de los mismos. En determinadas realizaciones, la cantidad del agente estabilizante presente en el depósito viscoso es de aproximadamente 0,001 % a 65 aproximadamente 5,0 % con respecto al peso total de la composición, o de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 1,0 % con respecto al peso total de la composición. En otra realización, el depósito viscoso no

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inicial de fármaco desulfato de gentamicina en agua es de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 75 mg/ml,

o de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml.

Formación de emulsión de aceite en agua

5 A continuación, se mezcla la solución acuosa de las sales farmacéuticamente aceptables de vancomicina y/o gentamicina, fosfolípido, aceite, opcionalmente un agente de ajuste del pH y, opcionalmente, un agente estabilizante para formar una emulsión de aceite en agua.

Homogeneización para obtener una solución monofásica

Posteriormente, se puede homogeneizar la emulsión usando un mezclador de alto cizallamiento y/o un homogeneizador de alta presión, tal como un MICROFLUIDIZADOR, para reducir el tamaño de lípidos de la emulsión primaria a un diámetro promedio inferior a 200 nm, inferior a 100 nm y/o inferior a 80 nm para formar una

15 solución monofásica.

Con el fin de producir tal solución monofásica, la emulsión de aceite en agua contiene de forma ventajosa de aproximadamente 10 % a aproximadamente 80 % de agua, de aproximadamente 30 % a aproximadamente 80% de agua, o de aproximadamente 60 % a 80% de agua con respecto al peso total de la emulsión de aceite en agua con el fin de tener la propiedad de flujo deseada para su procesamiento en el homogeneizador, tal como un MICROFLUIDIZADOR.

Ajuste de pH

25 El pH se puede ajustar añadiendo un agente de ajuste del pH antes y/o después de la etapa de homogeneización, de manera que el pH de la composición sea de aproximadamente 3 a aproximadamente 6, un intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 o un intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 4,

En otra realización, esta etapa se lleva a cabo añadiendo una cantidad apropiada de un agente de ajuste del pH a la emulsión, seguido de mezclado con alto cizallamiento durante aproximadamente 1 minuto. A continuación, después de la etapa de homogeneización, se comprueba el pH de la composición y puede ajustarse de nuevo si es necesario.

Liofilización, sublimación o evaporación

35 Eliminando el agua, las sales farmacéuticamente aceptables de gentamicina y/o vancomicina se dispersan uniformemente en el vehículo fosfolípido/aceite. Después, el agua se retira de la solución monofásica por liofilización, sublimación y/o evaporación, de manera que la cantidad de agua residual en la pasta seca resultante o en el depósito transparente inyectable final es inferior a aproximadamente 2 % en peso o inferior a aproximadamente 0,5 % en peso de agua en relación con el peso total de la pasta seca o del depósito transparente viscoso. En otra realización, la emulsión se liofiliza utilizando un liofilizador de bandejas.

Adición del agente modificador de la viscosidad

45 El agente modificador de la viscosidad se añade a la pasta seca hasta que la pasta seca se disuelve completamente en una solución turbia. El agente modificador de la viscosidad se puede añadir a la pasta seca hasta que la cantidad de agente modificador de la viscosidad es de aproximadamente 75 % en peso, de aproximadamente 50 % en peso, de aproximadamente 30 % en peso o de aproximadamente 25 % en peso en relación con el peso total de la solución turbia. En una realización, el agente modificador de la viscosidad y la pasta seca se pueden mezclar a una temperatura de aproximadamente 10 ºC a 80º C o de aproximadamente 25 ºC a 60 ºC.

Prefiltración

La solución turba se filtra a continuación utilizando, por ejemplo, un filtro de 0,65 micrómetros para formar una

55 solución transparente. El componente turbio eliminado mediante las etapas de prefiltración consiste en una pequeña fracción de vancomicina (aproximadamente 2 % de ensayo diana) y gentamicina (3-4 % de ensayo diana). Esta pérdida puede compensarse ajustando la carga inicial o reduciendo las dianas del ensayo. Esta es una etapa opcional y no es necesario para ciertas realizaciones de la invención.

Eliminación del agente modificador de la viscosidad

Posteriormente, se elimina el agente modificador de la viscosidad que se añadió para disolver la pasta seca. La eliminación del agente modificador de la viscosidad puede hacerse hasta que la cantidadde agente modificador de la viscosidad residual que puede estar presente en el depósito viscoso es de aproximadamente 1 % a

65 aproximadamente 50 %, de aproximadamente 2 % a aproximadamente 18 % o de aproximadamente 5% a aproximadamente 6,5 % respecto al depósito viscoso.

Si se seca en exceso, el agente modificador de la viscosidad puede añadirse de nuevo según sea necesario. La eliminación del agente modificador de la viscosidad puede realizarse usando un evaporador rotatorio o soplando con gas nitrógeno o aire. El análisis gravimétrico térmico (TGA) puede usarse para medir la cantidad de agente modificador de la viscosidad eliminado de la solución transparente para formar un depósito viscoso.

5 La viscosidad del depósito viscoso resultante de acuerdo con la presente invención es de aproximadamente1 mPa.s (centipoise) a aproximadamente 5000 mPa.s (centipoise), de aproximadamente 10 mPa.s (centipoises) a aproximadamente 2000 mPa s (centipoise), o de 100 mPa·s (centipoise) a 1500 mPa·s (centipoise). La medición de la viscosidad se puede realizar usando cualquier método convencional, incluyendo el uso de un reómetro

10 programable digital Brookfield con el Modelo No. DV-III con husillo N.º SP-40. Esta es una etapa opcional y no es necesaria para ciertas realizaciones de la invención.

Esterilización por filtración

15 El depósito viscoso se esteriliza a continuación mediante filtración a través de una membrana esterilizante, tal como una que tenga poros de aproximadamente 0,22 micrómetros o menos.

Otro aspecto de la presente invención es un método de administración por vía intradérmica, intramuscular, subcutánea, instilación o tópica del depósito viscoso que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de 20 vancomicina, gentamicina o una mezcla de las mismas, agua, fosfolípido, un aceite, un agente de ajuste del pH y un agente modificador de la viscosidad.

Tratamiento y/o prevención de la infección de heridas

25 Un aspecto de la presente invención es un método de prevención y/o tratamiento de una infección de una herida administrando un depósito de la presente invención a la herida. En otra realización, se proporciona un método para hacer que el tejido localizado no pueda sostener un microorganismo patogénico administrando a la herida un depósito de la presente invención.

30 Las heridas incluyen, pero sin limitaciones, heridas crónicas, heridas agudas, heridas quirúrgicas, heridas ortopédicas, heridas traumáticas, heridas de combate y cualquier combinación de las mismas.

Las heridas ortopédicas incluyen, pero sin limitaciones, lesionesdel sistema musculoesquelético, las extremidades, incluyendo la pelvis, la columna vertebral y estructuras asociadas, y cualquier combinación de las mismas.

35 Las heridas traumáticas incluyen, pero sin limitaciones, heridas abiertas en la cabeza, la cara, el pecho, el abdomen, EXTREMIDADES (incluyendo la pelvis) y/o lesiones externas y/o lesiones con bordes desgarrados e irregulares con presencia de materia extraña y/o fragmentos de tejido no viables, tales como laceración, abrasiones, heridas por punción, heridas de penetración y cualquier combinación de las mismas.

40 Las heridas de combate incluyen, pero sin limitaciones, lesiones infligidas por un dispositivo explosivo y/o un arma, heridas de bala, cualquiera de las heridas traumáticas mencionadas anteriormente y cualquier combinación de las mismas.

45 En otro aspecto de la presente invención, los métodos comprenden además las etapas de limpiar la herida para eliminar sustancialmente un material extraño y/o tejido no viable; y cerrar la herida.

En una realización de la presente invención, la etapa de cerrar la herida se realiza usando una sutura, clips metálicos, grapas o tiras adhesivas.

50 En otro aspecto de la presente invención, los métodos comprenden administrar un depósito de la presente invención a una herida y usar un sistema de cierre de herida asistido por vacío a la herida.

En aún otro aspecto de la presente invención, los métodos comprenden limpiar la herida para eliminar 55 sustancialmente un material extraño y/o tejido no viable; usar un sistema de cierre de herida asistido por vacío a la herida; introducir un depósito de la presente invención en una herida; y cerrar la herida.

También se contempla en la presente invención un método de cierre de heridas utilizando un depósito de la presente invención. El método comprende la etapa de administrar el depósito de la presente invención antes, durante o 60 después del cierre de la herida utilizando, por ejemplo, una sutura, clips metálicos, grapas, apósitos, vendas y/o tiras/cintas adhesivas.

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Tabla 3:

Efecto del contenido de agua sobre la estabilidad de la gentamicina y la vancomicina

ID: Vanco Genta

Recuperación (% sobre preautoclave): Pureza (%)
Recuperación (% sobre preautoclave)

Ejemplo 1 * (0,76% H2O): Pre-autoclave 69,4 89,2 67,7

Autoclave: 68,8

Ejemplo 1* (1,26 % H2O): Pre-autoclave 65,7 89,9 80,2

Autoclave: 64,5

Ejemplo 1* (1,76 % H2O): Pre-autoclave 62,0 89,5 /

Autoclave: 63,2

Ejemplo 1* (2,26 % H2O): Pre-autoclave 60,5 88,8 77,5

Autoclave: 58,8

Autoclave: 69,4

* pH 5,7

Ejemplo 4: Perfiles de estabilidad al pH y solubilidad en pH de la gentamicina y la vancomicina en las formulaciones del ejemplo 1

Las formulaciones de pH ajustado del Ejemplo 1 (sin agua añadida) se colocaron a 2-8 ºC para el examen del aspecto. (Véase la Tabla 4 a continuación.)

Tabla 4:

Efecto del pH sobre el aspecto de las formulaciones del Ejemplo 1

pH: Agua (%) Aspecto

Antes de la filtración: Sobrenadante a 2-8 ºC

3,21: 0,17 Transparente Transparente

5,54: 0,15 Turbia Transparente durante 5-7 días, después turbia

5,63: 0,13

6,02: 0,04

6,01: 0,11

6,99: 0,11

7,67: 0,09

Se generó un perfil de estabilidad al pH calentando la muestra con un tratamiento en autoclave de 60 minutos. (Véase la Tabla 5 a continuación.)

Tabla 5:

Efecto del pH sobre el aspecto de las formulaciones del Ejemplo 1

pH: Agua (%) Recuperación (% sobre el pretratamiento) Pureza de la vancomicina (%)

Vancomicina: Gentamicina Pretratamiento Postratamiento

3,21: 0,17 82,9 94,1 91,6 79,4

5,54: 0,15 82,3 79,6 91,5 81,6

5,63: 0,13 78,0 81,6 90,4 73,6

6,02: 0,04 77,0 79,6 90,5 74,3

Efecto del pH sobre el aspecto de las formulaciones del Ejemplo 1

Vancomicina: Gentamicina Pretratamiento Postratamiento

6,01: 0,11 80,1 82,7 89,6 75,0

6,99: 0,11 80,5 73,1 90,7 76,2

7,67: 0,09 77,4 75,3 91,2 77,1

5,99: 0,201 80,8 84,3 87,8 71,5

Los resultados indicaron que:

(1) el pH afectó al aspecto de las formulaciones del ejemplo 1. La formulación era transparente a pH 3,2;

5 (2) El pH afectó a la estabilidad de la gentamicina en la formulación. Se prefiere un pH bajo (por ejemplo, de pH de 3 a 4) para la estabilidad de la gentamicina; y

(3) El pH no afectó significativamente a la estabilidad de la vancomicina.

Ejemplo 5: Perfil de estabilidad del pH de la gentamicina en la formulación del Ejemplo 1 a un pH de entre3,0 y 5,5

10 Se prepararon muestras de las formulaciones del Ejemplo 1 (sin agua añadida) a tres niveles de pH diferentes dentro de 3,0 a 5,5. Además, se probó también el efecto de la L-histidina sobre la estabilidad de la formulación del Ejemplo 1, comparando la formulación que contenía L-histidina con las que no contenían L-histidina. La estabilidad de la gentamicina y la vancomicina se evaluó de la misma manera que se expone en el Ejemplo 3. Se encontró que

15

(1): La estabilidad de la gentamicina en la formulación es dependiente del pH (la gentamicina prefería un pH bajo (por ejemplo, de un pH de 3 a 4));

(2): La estabilidad de la vancomicina en la formulación es menos sensible al pH en el intervalo de pH estudiado;

(3) la L-histidina aumentó la estabilidad de la gentamicina en el intervalo de pH estudiado; y 20 (4) L-histidina disminuyó la estabilidad de la vancomicina en el intervalo de pH estudiado.

La Figura 2 muestra la recuperación del ensayo después del tratamiento en autoclave.

Ejemplo 6: Otra formulación de acuerdo con la presente invención y proceso para preparar la formulación 25 Tabla 6:

Lista de ingredientes de otra formulación de acuerdo con la presente invención

Componente: % en p/p

Sulfato de gentamicina: Equivalente al 1,675 % en el valor del "Ensayo de gentamicina USP"

Clorhidrato de vancomicina: Equivalente al 1,876 % en el valor el "Ensayo de vancomicina USP"

Lecitina de soja (PL90G): 50,0

Etanol: 6,0

Aceite de sésamo: c.s. hasta 100

pH HCl 1 N: 3,3

Se preparó un depósito viscoso estéril de color amarillo claro (tamaño de lote: 1500 g) que contenía menos del 0,5 % en peso de agua residual que tenía un pH de 3,3 mediante un proceso de múltiples etapas siguiendo las etapas de:

30 (1) emulsión, (2) microfluidización/homogeneización, (3) liofilización, (4) dilución en etanol, (5) prefiltración, (6) eliminación de etanol y (7) filtración. La mezcla simple de todos los ingredientes enumerados anteriormente no puede formar la formulación de acuerdo con la presente invención, ya que todavía no forma un depósito transparente.

35 Los procedimientos detallados para cada una de las etapas indicadas anteriormente son los siguientes: En primer lugar, se añadió agua al sulfato de gentamicina, clorhidrato de vancomicina, para permitir la disolución completa del sulfato de gentamicina y el clorhidrato de vancomicina. A continuación, se añadió PHOSPHOLIPON® 90G (de Phospholipid GmbH) y aceite de sésamo, seguido de un mezclado con alto cizallamiento a 5000 rpm durante 60 minutos para obtener una emulsión uniforme. A continuación, el pH de la emulsión se ajustó a 3,3 ± 0,2 añadiendo

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Tabla 8:

Parámetros FC en plasma de conejo de la formulación del Ejemplo 1

Parámetros FC: Vanco Genta C1a Genta C1 Genta C2/C2a Genta Total AUC/CMI de vanco Cmax/CMI genta de

Cmáx (µg/ml): 0,702 0,278 1,063 0,746 2,085 0,3

Tmáx (h): 2 1 1 1 1

AUC (h.μg/ml): 11,60 3,44 14,13 9,85 27,42 15,5

T1/2 (h): 39,16 10,50 23,24 23,83 22,91

Tabla 9:

Parámetros FC en tejido de conejo de la formulación del Ejemplo 1

Parámetros FC: Vanco Genta C1a Genta C1 Genta C2/C2a Genta Total AUC/CMI de vanco Cmáx/CMI genta de

Cmáx (µg/ml): 3,73 1,0525 5,865 3,23 10,1475 1,3

Tmáx (h): 72 72 72 72 72

AUC (h.μg/ml): 354,8 8 104,28 573,10 324,86 1002,25 473,2

T1/2 (h): 35,32 50,32 49,68 51,60 50,35

5 En un segundo experimento, se analizaron seis conejos New Zealand (Grupo I) mediante instilación en la herida de la formulación del Ejemplo 6 que contenía la dosis de 12,6 mg/kg de vancomicina y 11,46 mg/kg de gentamicina; y se analizaron seis conejos New Zealand (Grupo II) mediante instilación en la herida de la formulación del Ejemplo 6 que contenía la dosis de 25,2 mg/kg de vancomicina y 22,9 mg/kg de gentamicina;

10 El gel de concentración más baja (Grupo I) promedió 4 μg/g tanto para vancomicina como para gentamicina total en el sitio de la herida, mientras que la concentración más alta del gel (Grupo II) promedió 26 y 19 4 μg/g para vancomicina y gentamicina respectivamente, respectivamente, que son superiores a cuatro veces los valores de CMI (concentración mínima inhibidora). Las concentraciones plasmáticas de vancomicina y gentamicina del estudio MPI de la formulación del Ejemplo 6 exhibieron relaciones de AUC/CMI de vancomicina (área bajo la curva de

15 concentración/concentración mínima inhibidora) superiores a 400 a ambas dosis y relaciones Cmáx/CMI de gentamicina (concentración máxima/concentración mínima inhibidora)mayores de 800 en ambas dosis.

La figura 8 ilustra las concentraciones plasmáticas medias de vancomicina en conejos después de una sola instilación subcutánea (s.c.) de una herida y la figura 9 ilustra la concentración plasmática media total de gentamicina

20 en conejos.

El análisis en plasma y tejido se realizó mediante análisis LC-MS/MS y los resultados FC de la formulación del ejemplo 6 se resumen en la tabla 10 siguiente:

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de tobramicina.

Había bacterias en todos los animales del grupo de control que no recibieron antibióticos (grupo de estudio 1), mientras que solo la mitad de los animales tratados con la formulación preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 5 tenían bacterias detectables (grupo de estudio 3). La formulación preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 (grupo de estudio 3) fue significativamente superior a las perlas de antibiótico (grupo de estudio 2) con respecto a la reducción del número de animales con bacterias detectables en hueso o en implantes. La cuantificación bacteriana demostró la superioridad de la formulación preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 (grupo de estudio 3)en comparación con perlas de antibióticos (grupo de estudio 2). Los recuentos bacterianos fueron muy similares entre los animales

10 tratados con perlas con antibióticos (grupo de estudio 2) y los que no recibieron tratamiento (grupo de estudio 1).

Claims

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