JP2013534244A5 - - Google Patents
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Description
本発明のさらに別の態様は、腎臓および他の臓器に対して毒性を引き起こすことなく、かつ細菌の薬物耐性系統の出現を引き起こすことなく、本発明のデポーを投与することによって、局所組織が病原性微生物を維持することをできなくさせる方法である。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
デポーを作製するための方法であって、
(1)リン脂質と、油と、バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩またはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤と、水とを含む水中油型エマルジョンを形成するステップと、
(2)該エマルジョンをホモジナイズして、一次エマルジョンを得るステップと、
(3)該一次エマルジョンを微小流動化して、単相溶液を得るステップと、
(4)該一次エマルジョンおよび/または該単相溶液のpHが、必要に応じてpHを調整することによって、約3〜約6の間であることを確実にするステップと、
(5)所望のpHの該単相溶液を凍結乾燥して、乾燥ペーストを得るステップと、
(6)得られる粘度改変済み溶液の総重量の約25wt%以上の量で粘度改変剤を該乾燥ペーストに添加するステップと、
(7)該粘度改変剤の少なくとも一部を除去することによって、デポーの総重量と比べて、約1wt%〜約20wt%の該粘度改変剤を有するデポーを得るステップと、
(8)該デポーを滅菌するステップと
を含む方法。
(項目2)
前記デポーが透明である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記デポーが超透明である、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記水中油型エマルジョンを形成する前記ステップが、バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される前記少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤を水に溶解させて水溶液を得ることと、前記水溶液を前記リン脂質および前記油と混合することとを含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記デポー中の前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、約2wt%〜約18wt%である、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、約5wt%〜約6.5%である、項目5に記載の方法。
(項目7)
バンコマイシンおよび/またはゲンタマイシンの前記薬学的に許容される塩が、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、および硫酸塩からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤が、バンコマイシン塩酸塩およびゲンタマイシン硫酸塩である、項目1に記載の方法。
(項目9)
水中の前記バンコマイシン塩酸塩の初期薬物濃度が、約1mg/ml〜約50mg/mlである、項目8に記載の方法。
(項目10)
水中のバンコマイシン塩酸塩の前記初期薬物濃度が、約5mg/ml〜約20mg/mlである、項目9に記載の方法。
(項目11)
水中の前記ゲンタマイシン硫酸塩の初期薬物濃度が、約1mg/ml〜約75mg/mlである、項目8に記載の方法。
(項目12)
水中の前記ゲンタマイシン硫酸塩の前記初期薬物濃度が、約5mg/ml〜約20mg/mlである、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記エマルジョン、前記一次エマルジョン、および/または前記単相溶液に安定化剤および/またはpH調整剤を必要に応じて必要に応じて添加するステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目14)
前記安定化剤が、EDTA二ナトリウム、グリシン、L−ヒスチジン、クエン酸、メチオニン、アスコルビン酸、L−システイン、α−トコフェロール、およびこれらの混合物からなる群から選択される、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記一次エマルジョンを作り出す前の前記エマルジョン中の前記水の量が、前記エマルジョンの総重量と比べて、約60wt%〜約80wt%である、項目1に記載の方法。
(項目16)
前記単相溶液の液滴が、約120nm未満の平均直径を有する、項目1に記載の方法。
(項目17)
前記単相溶液のpHが、約3〜約5に調整される、項目1に記載の方法。
(項目18)
前記粘度改変剤が、エタノール、イソプロパノール、およびこれらの混合物からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目19)
前記粘度改変剤がエタノールである、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記エタノールが無水エタノールである、項目19に記載の方法。
(項目21)
添加される前記粘度改変剤の量が、前記粘度改変済み溶液の総重量と比べて、約25wt%以上である、項目1に記載の方法。
(項目22)
前記粘度改変済み溶液の粘度が、約10〜約200センチポアズである、項目1に記載の方法。
(項目23)
前記粘度改変済み溶液の粘度が、約20〜約50センチポアズである、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記デポーの粘度が、約100センチポアズ〜約5000センチポアズである、項目1に記載の方法。
(項目25)
前記デポーの粘度が、約200センチポアズ〜約2000センチポアズである、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記デポーの粘度が、約300センチポアズ〜約1500センチポアズである、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記デポーのpHが約3〜約6である、項目1に記載の方法。
(項目28)
前記デポー中に存在する前記水の量が、前記デポーの総重量と比べて、約4wt%以下である、項目1に記載の方法。
(項目29)
前記量が、前記デポーの総重量と比べて、約2wt%以下である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記量が、前記デポーの総重量と比べて、約1wt%以下である、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記量が、前記デポーの総重量と比べて、約0.5wt%以下である、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記粘度改変剤の少なくとも一部を除去する前記ステップの前に、前記粘度改変済み溶液を前濾過して濾過溶液を得るステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目33)
シリンジ、バイアル、前記デポーを貯蔵し、かつ/または処置部位もしくは創傷部に前記デポーを送達する任意の他の適切なデバイス中に前記デポーを無菌的に充填するステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目34)
デポーを作製するための方法であって、
(1)リン脂質と、油と、バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤と、水とを含む水中油型エマルジョンを形成するステップと、
(2)前記エマルジョンを、約3〜約6の間のpHを有する単相溶液に変換するステップと、
(3)該単相溶液を凍結乾燥して、乾燥ペーストを得るステップと、
(4)粘度改変済み溶液を得るのに十分な量で、粘度改変剤を前記乾燥ペーストに添加するステップと、
(5)該粘度改変剤の少なくとも一部を除去することによって、デポーを得るステップと、
(6)該デポーを滅菌するステップであって、前記デポーは透明であるステップと
を含む方法。
(項目35)
前記粘度改変剤がエタノールである、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記デポー中に存在する前記水の量が、前記デポーの総重量と比べて、約4wt%以下である、項目34に記載の方法。
(項目37)
粘度改変済み溶液を得るために添加される前記粘度改変剤の量が、前記粘度改変済み溶液の総重量と比べて、約25wt%以上である、項目34に記載の方法。
(項目38)
前記デポー中に存在する前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、約1wt%〜約20wt%である、項目34に記載の方法。
(項目39)
項目1に記載の方法によって生成されるデポー。
(項目40)
バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤と、水と、リン脂質と、油と、必要に応じてpH調整剤と、エタノール、イソプロパノール、およびこれらの混合物からなる群から選択される粘度改変剤とを含むデポーであって、該デポー中に存在する該水は、該デポーの総重量と比べて、約4wt%以下であり、該デポーは、約3〜約6の間のpHを有する、デポー。
(項目41)
前記デポー中に存在する前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、約1wt%〜約20wt%である、項目39に記載のデポー。
(項目42)
前記デポーの前記粘度が、約100センチポアズ〜約5000センチポアズである、項目39に記載のデポー。
(項目43)
バンコマイシン塩酸塩およびゲンタマイシン硫酸塩、水、リン脂質、油、必要に応じてpH調整剤、ならびにエタノールを含む透明デポーであって、該デポー中に存在する該水は、該デポーの総重量と比べて、約4wt%以下であり、該デポーは、約3〜約6の間のpHを有する、透明デポー。
(項目44)
前記デポー中に存在する前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、約1wt%〜約20wt%である、項目43に記載のデポー。
(項目45)
前記デポーの粘度が、約100センチポアズ〜約5000センチポアズである、項目43に記載のデポー。
(項目46)
項目39、項目40、または項目43に記載のデポーを、それを必要とする患者に、皮内、切開部内、筋肉内、皮下、点滴注入を介して、または局所的に投与する方法であって、該デポーは、約0.1mL〜約100mLの投与体積で、少なくとも約1日の期間にわたって、前記医薬活性剤を放出するのに十分である方法。
(項目47)
項目39、項目40、または項目43に記載のデポーを導入することによって手術部位感染を処置する方法であって、該デポーは、約0.1mL〜約100mLの投与体積で、少なくとも約1日の期間にわたって、前記医薬活性剤を放出するのに十分である方法。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
デポーを作製するための方法であって、
(1)リン脂質と、油と、バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩またはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤と、水とを含む水中油型エマルジョンを形成するステップと、
(2)該エマルジョンをホモジナイズして、一次エマルジョンを得るステップと、
(3)該一次エマルジョンを微小流動化して、単相溶液を得るステップと、
(4)該一次エマルジョンおよび/または該単相溶液のpHが、必要に応じてpHを調整することによって、約3〜約6の間であることを確実にするステップと、
(5)所望のpHの該単相溶液を凍結乾燥して、乾燥ペーストを得るステップと、
(6)得られる粘度改変済み溶液の総重量の約25wt%以上の量で粘度改変剤を該乾燥ペーストに添加するステップと、
(7)該粘度改変剤の少なくとも一部を除去することによって、デポーの総重量と比べて、約1wt%〜約20wt%の該粘度改変剤を有するデポーを得るステップと、
(8)該デポーを滅菌するステップと
を含む方法。
(項目2)
前記デポーが透明である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記デポーが超透明である、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記水中油型エマルジョンを形成する前記ステップが、バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される前記少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤を水に溶解させて水溶液を得ることと、前記水溶液を前記リン脂質および前記油と混合することとを含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記デポー中の前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、約2wt%〜約18wt%である、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、約5wt%〜約6.5%である、項目5に記載の方法。
(項目7)
バンコマイシンおよび/またはゲンタマイシンの前記薬学的に許容される塩が、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、および硫酸塩からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤が、バンコマイシン塩酸塩およびゲンタマイシン硫酸塩である、項目1に記載の方法。
(項目9)
水中の前記バンコマイシン塩酸塩の初期薬物濃度が、約1mg/ml〜約50mg/mlである、項目8に記載の方法。
(項目10)
水中のバンコマイシン塩酸塩の前記初期薬物濃度が、約5mg/ml〜約20mg/mlである、項目9に記載の方法。
(項目11)
水中の前記ゲンタマイシン硫酸塩の初期薬物濃度が、約1mg/ml〜約75mg/mlである、項目8に記載の方法。
(項目12)
水中の前記ゲンタマイシン硫酸塩の前記初期薬物濃度が、約5mg/ml〜約20mg/mlである、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記エマルジョン、前記一次エマルジョン、および/または前記単相溶液に安定化剤および/またはpH調整剤を必要に応じて必要に応じて添加するステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目14)
前記安定化剤が、EDTA二ナトリウム、グリシン、L−ヒスチジン、クエン酸、メチオニン、アスコルビン酸、L−システイン、α−トコフェロール、およびこれらの混合物からなる群から選択される、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記一次エマルジョンを作り出す前の前記エマルジョン中の前記水の量が、前記エマルジョンの総重量と比べて、約60wt%〜約80wt%である、項目1に記載の方法。
(項目16)
前記単相溶液の液滴が、約120nm未満の平均直径を有する、項目1に記載の方法。
(項目17)
前記単相溶液のpHが、約3〜約5に調整される、項目1に記載の方法。
(項目18)
前記粘度改変剤が、エタノール、イソプロパノール、およびこれらの混合物からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目19)
前記粘度改変剤がエタノールである、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記エタノールが無水エタノールである、項目19に記載の方法。
(項目21)
添加される前記粘度改変剤の量が、前記粘度改変済み溶液の総重量と比べて、約25wt%以上である、項目1に記載の方法。
(項目22)
前記粘度改変済み溶液の粘度が、約10〜約200センチポアズである、項目1に記載の方法。
(項目23)
前記粘度改変済み溶液の粘度が、約20〜約50センチポアズである、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記デポーの粘度が、約100センチポアズ〜約5000センチポアズである、項目1に記載の方法。
(項目25)
前記デポーの粘度が、約200センチポアズ〜約2000センチポアズである、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記デポーの粘度が、約300センチポアズ〜約1500センチポアズである、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記デポーのpHが約3〜約6である、項目1に記載の方法。
(項目28)
前記デポー中に存在する前記水の量が、前記デポーの総重量と比べて、約4wt%以下である、項目1に記載の方法。
(項目29)
前記量が、前記デポーの総重量と比べて、約2wt%以下である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記量が、前記デポーの総重量と比べて、約1wt%以下である、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記量が、前記デポーの総重量と比べて、約0.5wt%以下である、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記粘度改変剤の少なくとも一部を除去する前記ステップの前に、前記粘度改変済み溶液を前濾過して濾過溶液を得るステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目33)
シリンジ、バイアル、前記デポーを貯蔵し、かつ/または処置部位もしくは創傷部に前記デポーを送達する任意の他の適切なデバイス中に前記デポーを無菌的に充填するステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目34)
デポーを作製するための方法であって、
(1)リン脂質と、油と、バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤と、水とを含む水中油型エマルジョンを形成するステップと、
(2)前記エマルジョンを、約3〜約6の間のpHを有する単相溶液に変換するステップと、
(3)該単相溶液を凍結乾燥して、乾燥ペーストを得るステップと、
(4)粘度改変済み溶液を得るのに十分な量で、粘度改変剤を前記乾燥ペーストに添加するステップと、
(5)該粘度改変剤の少なくとも一部を除去することによって、デポーを得るステップと、
(6)該デポーを滅菌するステップであって、前記デポーは透明であるステップと
を含む方法。
(項目35)
前記粘度改変剤がエタノールである、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記デポー中に存在する前記水の量が、前記デポーの総重量と比べて、約4wt%以下である、項目34に記載の方法。
(項目37)
粘度改変済み溶液を得るために添加される前記粘度改変剤の量が、前記粘度改変済み溶液の総重量と比べて、約25wt%以上である、項目34に記載の方法。
(項目38)
前記デポー中に存在する前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、約1wt%〜約20wt%である、項目34に記載の方法。
(項目39)
項目1に記載の方法によって生成されるデポー。
(項目40)
バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤と、水と、リン脂質と、油と、必要に応じてpH調整剤と、エタノール、イソプロパノール、およびこれらの混合物からなる群から選択される粘度改変剤とを含むデポーであって、該デポー中に存在する該水は、該デポーの総重量と比べて、約4wt%以下であり、該デポーは、約3〜約6の間のpHを有する、デポー。
(項目41)
前記デポー中に存在する前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、約1wt%〜約20wt%である、項目39に記載のデポー。
(項目42)
前記デポーの前記粘度が、約100センチポアズ〜約5000センチポアズである、項目39に記載のデポー。
(項目43)
バンコマイシン塩酸塩およびゲンタマイシン硫酸塩、水、リン脂質、油、必要に応じてpH調整剤、ならびにエタノールを含む透明デポーであって、該デポー中に存在する該水は、該デポーの総重量と比べて、約4wt%以下であり、該デポーは、約3〜約6の間のpHを有する、透明デポー。
(項目44)
前記デポー中に存在する前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、約1wt%〜約20wt%である、項目43に記載のデポー。
(項目45)
前記デポーの粘度が、約100センチポアズ〜約5000センチポアズである、項目43に記載のデポー。
(項目46)
項目39、項目40、または項目43に記載のデポーを、それを必要とする患者に、皮内、切開部内、筋肉内、皮下、点滴注入を介して、または局所的に投与する方法であって、該デポーは、約0.1mL〜約100mLの投与体積で、少なくとも約1日の期間にわたって、前記医薬活性剤を放出するのに十分である方法。
(項目47)
項目39、項目40、または項目43に記載のデポーを導入することによって手術部位感染を処置する方法であって、該デポーは、約0.1mL〜約100mLの投与体積で、少なくとも約1日の期間にわたって、前記医薬活性剤を放出するのに十分である方法。
Claims (18)
- デポーを作製するための方法であって、
(1)リン脂質と、油と、バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤と、水とを含む水中油型エマルジョンを形成するステップと、
(2)該エマルジョンを、約3〜約6の間のpHを有する単相溶液に変換するステップと、
(3)該単相溶液を凍結乾燥して、乾燥ペーストを得るステップと、
(4)粘度改変済み溶液を得るのに十分な量で、粘度改変剤を該乾燥ペーストに添加するステップと、
(5)該粘度改変剤の少なくとも一部を除去することによって、デポーを得るステップと、
(6)該デポーを滅菌するステップと
を含む方法。 - 前記水中油型エマルジョンを形成するステップが、前記バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤を前記水に溶解して水溶液を得ることと、該水溶液を前記リン脂質及び前記油と混合することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記エマルジョンを単相溶液に変換するステップが、該エマルジョンをホモジナイズして、一次エマルジョンを得ることと、該一次エマルジョンを微小流動化して単相溶液を得ることとを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記粘度改変剤が、エタノールおよびイソプロパノールまたはそれらの混合物から選択される、請求項1に記載の方法。
- 安定化剤および/またはpH調整剤を前記エマルジョン、前記一次エマルジョンおよび/または単相溶液に必要に応じて添加するステップをさらに含む、請求項1または請求項3に記載の方法。
- 前記安定化剤が、EDTA二ナトリウム、グリシン、L−ヒスチジン、クエン酸、メチオニン、アスコルビン酸、L−システイン、α−トコフェロールおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記デポー中に存在する前記水の量が、前記デポーの総重量と比べて、約4wt%以下である、請求項1に記載の方法。
- 粘度改変済み溶液を得るために添加される前記粘度改変剤の量が、前記粘度改変済み溶液の総重量と比べて、約25wt%以上である、請求項1に記載の方法。
- 前記デポー中に存在する前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、約1wt%〜約20wt%である、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法によって生成されるデポー。
- 前記デポーの粘度が約1センチポアズ〜約5000センチポアズである、請求項10に記載のデポー。
- 前記デポーのpHが約3〜約6である、請求項10に記載のデポー。
- バンコマイシン、ゲンタマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの親水性水溶性医薬活性剤と、水と、リン脂質と、油と、必要に応じてpH調整剤と、粘度改変剤とを含むデポーであって、該デポー中に存在する該水は、該デポーの総重量と比べて、約4wt%以下であり、該デポーは、約3〜約6の間のpHを有する、デポー。
- バンコマイシン塩酸塩およびゲンタマイシン硫酸塩、水、リン脂質、油、必要に応じてpH調整剤、ならびにエタノールを含む透明デポーであって、該デポー中に存在する該水は、該デポーの総重量と比べて、約4wt%以下であり、該デポーは、約3〜約6の間のpHを有する、透明デポー。
- 前記デポー中に存在する前記粘度改変剤の量が、前記デポーの総重量と比べて、約1wt%〜約20wt%である、請求項13または請求項14に記載のデポー。
- 前記デポーの粘度が、約1センチポアズ〜約5000センチポアズである、請求項13または請求項14に記載のデポー。
- 請求項10、請求項13、または請求項14に記載のデポーであって、該デポーは、それを必要とする患者に、皮内、切開部内、筋肉内、皮下、点滴注入を介して、または局所的に投与され、該デポーは、約0.1mL〜約100mLの投与体積で、少なくとも約1日の期間にわたって、前記医薬活性剤を放出するのに十分であることを特徴とする、デポー。
- 手術部位感染を処置するための請求項10、請求項13、または請求項14に記載のデポーであって、該デポーは、約0.1mL〜約100mLの投与体積で、少なくとも約1日の期間にわたって、前記医薬活性剤を放出するのに十分である、デポー。
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