CN102227210B - 亲脂性物质溶液,特别是药物溶液 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含至少一种与水可混合的生物相容性溶剂和溶于其中的亲脂性物质的溶液，其中在与含水的体液接触时所溶解的亲脂性物质以纳米颗粒的方式从溶液中析出出来并形成纳米悬浮液。

Description

亲脂性物质溶液,特别是药物溶液

本发明的主题特别是用于亲脂性的、难溶于水的物质的药物制剂，优选可以在人体或动物体的表面或内部、局部或全身性地使用的药物。在此，经胃肠外和口服的用途是可行的。所述系统特别适合局部的施用，特别是在眼部。

对于许多疾病已经存在高效的活性成分。但是，通常这些物质都十分亲脂并因此水溶性差。低溶解度的这种特性可以依据欧洲药典通过在制备一个重量份数的物质的溶液时所需的溶剂的重量份数进行定义(欧洲药典5.0/1.04.00.00)。与此相关地区分为：

-难溶

每份物质需要100至1000份的溶剂

-很难溶

每份物质需要1000至10000份的溶剂

-基本上不溶

每份物质需要超过10000份的溶剂。

已知针对难溶的、亲脂性药用活性成分的增溶和给药具有大量的建议。

因此有用于制备口服给药的相关活性成分的稳定溶液的建议，其中通过应用经选择的溶剂系统和通过添加溶剂，所述活性物质应当在溶液中维持稳定。对此的实例有DE 4003844A1，EP 0488181A1，EP 0650730A1，WO 95/29677A1和WO 99/08684A2。

DE 4003844A1特别涉及避免乙醇用于制备包含环孢素作为活性成分的液体药用组合物。

EP 0488181A1，EP 0650730A1及WO 95/29677A1涉及特别为某些活性成分如硝苯地平、雷帕霉素或喜树碱定制的溶剂系统。根据WO 95/29677A1所获得的稳定溶液也可以经肠胃外注射。

在此所描述的溶剂系统可以尤其包含聚乙二醇作为共溶剂或助溶剂。目的是为了维持活性成分在溶液中的稳定，活性成分在施用部位析出不是预期的。

在DE 69402022T2中描述了不经肠胃施用的活性成分的经稳定的药物溶液，其经历由羧化作用催化的降解。为了增溶，建议使用由溶剂和非离子型增溶剂组成的混合物，其中可以使用聚乙二醇作为溶剂。通过所述增溶剂将确保获得稳定的溶液，活性成分的析出是不期望的。

US 4,000,263描述了用于治疗痤疮的能贮存的液体药剂，其中红霉素作为活性成分存在于由丙二醇、乙醇和月桂醇的乙氧基化醚组成的混合溶剂中。将该溶液涂抹在治疗部位，其中所述活性成分在易挥发组分蒸发后留存于该部位。

WO 2006/133510A1涉及用于经肠胃外给药的多西他赛或其药用活性盐的配制剂。在此同样选择所使用的混合溶剂及其添加剂以使得所述活性成分在溶液中保持稳定。析出是不期望的。

WO 2008/101344A1涉及一种组合物，其包含已溶解的亲脂性生物活性化合物，特别如辅酶Q10。所述组合物可以应用于医药、化妆品或食品用途。所述活性成分与非离子型乳化剂混合并熔化，且将所述熔体搅拌入水中形成清澈溶液。聚乙二醇在此作为稳定剂用于冻干法，而不是作为溶剂使用。

亲脂性的问题在于，难溶至基本上不溶解的物质在治疗领域内，以溶解的形式在施用部位的活性物质低利用度。这具有突出的重要性，因为通常仅在含水的生物环境中经溶解的物质才能够到达其目标结构，例如细胞表面的受体。

此外，还出现关于难溶物质跨过生物屏障如口服施药后的肠壁或眼部施药时的角膜的运输问题，因为通常仅有已溶解的物质能够扩散通过细胞和组织，且形成低浓度的小梯度和由此吸引产生微物质流。

避免上述问题的一个基本前提是，所述物质以适合的药物剂型如此施用于施药部位，使得其在该部位尽可能的均质，即，均匀分布地存在。由此确保，在溶解度的范围内迅速和持久地获得尽可能的高浓度。

为了实现这一目的，专业人士熟知大量的方法。最简单地策略是活性成分溶解于油，例如在许多植物油中存在的或者作为中性油以商品名Miglyol熟知的液体甘油三酯。尽管这样的溶液可以在眼部也可以经肠胃外(即例如以注射的方式)使用，但是其具有的缺点，其向含水环境中仅释放不多的药物。此外，在施用部位可能出现与组织的相容性问题。所述油性溶液的施用通常伴随着炎症反应。在眼部的应用范围内，通过黏液形成会部分造成对视力的损害，其归因于，所述的油与泪液不能混合。此外，在眼睛的停留时间也是不够的。

为了改善药物的利用度，提供专门应用于眼部的，使用从药典的意义来说的药膏(欧洲药典5.0，用于皮肤用途的半固体配方5.0/0123及用于眼部用途的的半固体配方5.0/1163)。虽然其在眼睛的停留时间延长了，但是其无菌制备则要求规模化的无菌生产过程，这使得成本相对于可以无菌过滤的溶液大大增加。而且，这种配方伴随着很差的患者依从性，因为患者必须忍受异物感和通过黏液形成造成的实质性暂时视觉障碍。此外，这种系统的经胃肠外的施用常常会因为该系统的粘度而失败，其通过被套管所阻止。

“增溶剂”尝试通过由增溶剂包围所述物质的方法，避免亲脂性载体如油或者还有部分用于亲脂性物质的软膏的应用。通过这种聚集物在此产生的亲水性表面，改善所述溶解性差的物质在水中的溶解度。环糊精和表面活性物质，所谓的表面活性剂(Tenside)，提供了例如改善溶解度的可能性。但是，由此最终得到在眼部具有很短的停留时间的溶液，及从而低的吸收率。

胶状的载系统统是另外一种获得可用活性成分水平的尝试。但是胶束配制剂具有太低的贮存稳定性和耐久性，脂质体的配方在研制和制备时是十分昂贵的。这两种变体方案，如果可以仅有条件地能够无菌过滤，而其它灭菌方法如高压灭菌或辐射灭菌将对药物产生高负担，其在此也使得昂贵的无菌制备不可避免。

亲脂性药物的悬浮液或纳米悬浮液通过其引起的药物在施用部位“精细的”和均质的分布提供了符合上述施用要求的可能性。然而，相比之下这是一种极其复杂的制备。特别是在悬浮液时，低储存稳定性归因于聚集结块或析出，其必须花费大量的精力来尽可能长地抑制。

迄今最有前景的用于包装和应用亲脂性药物的可能性是乳液。是早已在美国上市的眼药水制剂，其在每天多次的施用下提供了有效的活性成分水平。但是在此也存在高的生产和研制成本，以及在水的存在下该系统的耐久性和稳定性不足的问题。另外的缺点还有，患者必须自己为制剂(例如的情况下)的施用做准备并且重新分散乳液，从而所述治疗效果依赖于患者的正确准备和使用。

因此值得期望的是一种配制剂，其溶解亲脂性物质，但是并不归因于油性的溶剂，其与水也不能混合。施用后所述系统应该与水在施用部位是可以混合的，其完全和在局部均匀地释放药物。此外，该系统应当是生产价格低廉的，其例如作为溶液通过过滤便可以是无菌的。这种系统可以确保治疗中较好的使用舒适度，因为其不仅通过注射经肠胃外或者通过没有黏液形成的滴入在眼部简单而且对于机体可良好耐受地施用。

关于药物在施用部位的均匀分布，具有小于10μm大小的亲脂性物质的纳米颗粒悬浮液可以达到上述的要求。通过其较大的表面积，纳米颗粒导致较高的溶解速度并因此改善施用物质的生物利用度。

除此之外，纳米悬浮液还具有严重的缺点。其在制备中成本过高，所述方法使得研制和生产这样的系统相当昂贵，且稳定性由于例如聚集倾向和粒径增长的原因受到限制。

因此本发明的目的是提供一种经改善的系统，其满足上述的要求，用此可以使亲脂性物质在人体或动物体的表面或内部的生物利用度得到提高和更容易，并且其以简单、经济的方式，例如借助于无菌过滤获得。

根据本发明此目的可通过一种溶液实现，其包含至少一种与水可混合的、生物相容的溶剂和至少一种溶于其中的亲脂性物质，其中所述溶液在与人或动物的机体表面或内部的含水体液接触时形成纳米悬浮液，在该纳米悬浮液中至少存在一种以纳米颗粒的形式悬浮的亲脂性物质。

本发明归因于纳米悬浮液的优点，即，十分精细分散的颗粒，但是这是与前述的缺点无关的，纳米悬浮液是内在固有的。根据本发明的溶液因此极其适合亲脂性物质对人或动物的给药。所述给药可以是口服的、经胃肠外的或局部的。尤其是根据本发明的溶液特别适合经胃肠外的施用和亲脂性物质在眼部的施用。

本发明基于的原则，具有亲脂性物质的溶液在与水接触时在形成定义的纳米结构的情况下释放已溶解的物质，该结构通过其很大的表面和均匀的分布为难溶于水的活性成分提供了改善的配方条件。

为此，将具有与水可混合的溶剂的亲脂性物质加工成为一种典型的，即，特别是分子分散的、稳定的溶液。所述亲脂性物质的悬浮液仅在施用此溶液时在施用部位自发形成，通过作为所谓的抗溶剂(Antisolvens)起作用的水吸收混合物(也可以说是脱除溶剂)。根据本发明的溶液可以应用于任何地方，那些存在含水的液体的部位。这涉及到含有足量水的人类或动物的机体。例如施用于眼部时，活性成分的原位析出将通过与泪液的接触引发。

使用本发明因此可能的是，亲脂性物质作为溶液施用，而不会使用“油性”的溶剂或其他亲脂性溶剂如甘油三酯或胆固醇。这些油性的或亲脂性的溶剂涉及与本发明所使用的溶剂相反的、与水不可混的溶剂，其与水混合时形成乳浊液，即，一种两相系统。

根据本发明使用与水可混合的溶剂，并且特别是与水形成匀质的系统。

适合用于本发明的溶剂可以完全溶解亲脂性物质，以致于形成典型的溶液。优选所述溶剂应当是生理相容且无毒的。特别优选它应当是透明的。它应当是液体并优选具有接近或低于体温约37℃的熔点。

适合的溶剂实例为，例如聚乙二醇(PEG)和其衍生物，如烷基醚，以及甘油、丙二醇、二甲基亚砜(DMSO)、N-乙烯基吡咯烷酮及例如在WO 95/27481A1所描述的用于制备延迟释放活性成分的液态聚合物溶液的溶剂。

其也可以使用由两种或更多这些溶剂的混合物。

特别优选的是聚乙二醇、丙二醇和N-乙烯基吡咯烷酮。

适合作为溶剂的聚乙二醇或其衍生物特别具有50至100.000道尔顿，优选100至1.000道尔顿和特别优选200至600道尔顿范围内的摩尔质量。特别优选的是具有摩尔质量的聚乙二醇，其中所述聚乙二醇在体温约37℃的范围内以液体形式存在。聚乙二醇衍生物的实例为其单乙醚和二乙醚。

所述较高分子量的固体聚乙二醇可以使用于例如与液体的聚乙二醇或其他液体溶剂的混合物中。

本发明原则上适合于所有的亲脂性物质，如特别是亲脂的药用活性成分如药物。其因而可以成功地施用亲脂性、难溶于水至基本上不溶于水的物质。本发明还特别适合很难溶于水至基本上不溶于水的活性成分。对此的实例是物质如环孢素A、布地奈德、倍氯米松、曲安奈德、地塞米松、二丙酸氟替卡松。

根据本发明含有溶解物质的溶液一旦与水接触，则发生相互作用，其中所述溶剂与水混合，并且由此而造成对于该物质的溶解度降低，而导致亲脂性物质最小的固体微粒的析出。

所述固体微粒，即，纳米颗粒普遍具有至10μm范围内的大小。优选颗粒具有至1μm范围内的大小和特别优选颗粒具有小于1μm的大小。具有尽可能小的粒径的颗粒特别适合根据本发明的用途。因此例如可以使用具有几纳米例如至1nm大小的颗粒。

所获得的颗粒可以具有不规则的表面和形状。所述的大小因此指的是颗粒的主轴，即，具有最大延展的轴。

所述纳米颗粒在悬浮液中的存在及其测定可以借助已知的方法进行，例如利用激光衍射法和光子相关光谱法。

根据本发明的溶液及纳米颗粒的特性可以依据实际用途的不同需求以多种方式进行变化或调整。此处，可以使用制剂师已知的用于液体药物配制剂的原则和措施。

因此将纳米颗粒从溶液中析出可以通过引入一种或多种表面活性剂(表面活性的物质)来控制。优选在本发明使用生理相容的表面活性剂。对此的实例为十六醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇硫酸酯钠(Natriumcetylstearylsulfat)、单硬脂酸甘油酯和脱水山梨醇脂肪酸酯。特别优选使用的表面活性剂，如其在人和动物机体的生理环境中存在的，例如卵磷脂、胆固醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酰乙醇胺。

为此，溶剂的溶液特性还可以通过添加助溶剂而变化，其中随着不同的组合可以实现粒径的改变。

还可以使用亲两性的磷脂例如二庚酰基甘油磷酸胆碱(DHGPC)，它是一种生理上不存在的、也可以起到助溶剂作用的磷脂酰胆碱。

一种控制粒径的可能性在于，所述颗粒的增长通过含有溶于其中的溶解物质的根据本发明的溶液的物理化学特性来影响。这样的一种特性是粘度。通过增加系统的粘度可以实现限制扩散的颗粒聚集。同时产生分形结构，即，具有高度表面不规则性的微粒，其因而具有特别大的表面积的优点。

为了提高粘度，根据本发明的溶液可以例如使用增粘剂，其用于经肠胃外施药是制剂师熟知的。此处的实例是增加粘度的聚合物以及聚乙二醇、纤维素醚、聚乙烯吡咯烷酮与聚乙烯醇。

有些物质可以与纳米颗粒形成包被复合物，通过其包围纳米颗粒。同样通过形成这类包被复合物可以调节粒径，因为由此将阻止颗粒的生长以及聚集。这类物质的一种实例是聚乙烯吡咯烷酮，其同时还起到增粘剂的作用。

分别根据应用或溶液系统可以有利的是，如果所生成的纳米颗粒在释放部位维持尽可能长时间，以提高吸收率。这可以例如通过避免纳米颗粒的移动性来实现。

所述纳米颗粒的移动性可以例如通过添加增粘剂或通过优化静电吸引力而引起。

为了增加粘度可以例如使用上述的增粘剂。

为了降低纳米粒子的移动性，可以利用纳米粒子与组织在施用部位的相互静电作用。

例如可以将纳米颗粒的zeta电位调节为与组织的电位相反。所述相反的电位可以是纳米颗粒自身的物质特性。可以添加用于调节zeta电位的添加剂，例如磷酸盐或柠檬酸。这类用于调节zeta电位的添加剂是专业人士例如作为抗絮凝剂熟知的。

基于上述原则可以获得根据本发明的溶剂系统的最不相同的组合物。

下面例举了各种实施方案的实施例，将依据它们来说明，如何通过一种或多种添加剂和助剂的组合来改变根据本发明的溶剂系统或纳米颗粒的特性。

1.最简单的变化是根据本发明适合的溶剂与亲脂性物质的二元配制剂。通过混入助溶剂可以改变溶液的特性，其中可以取决于各自的组合来实现所期望的粒径。

2.更多用于影响和控制纳米颗粒的生成、大小和功能的途径可以由三元的系统获得，除了溶剂或溶剂混合物和亲脂性物质，还包含其他的添加剂和助剂。

a)通过添加表面活性剂或其他的亲两性物质可以影响纳米颗粒的生长过程。

b)通过添加增粘剂可以减慢所述粒子生长和析出的纳米颗粒的扩散。

为了提高粘度还可以使用在原位胶化的物质。在“原位”胶化的物质，所述胶化只在应用部位通过环境条件的变化，如pH值，温度，剪切应力或其他外部影响下进行。

c)通过Zeta电位的变化可减缓纳米颗粒被运走。为此优选使用可以用于调节Zeta电位的介质，其可以调节纳米颗粒的Zeta电位为正。

d)纳米颗粒或者之前2a)至c)描述的制剂的整个系统的功能化可以通过选择适合的亲两性或者增加粘度的介质实现。

i)因此在添加带电荷的表面活性剂时，由其包裹的纳米颗粒可以在与电荷相关较长的时间内固定于带相反电荷的表面上。

ii)通过添加带电荷的增粘剂或原位胶化的物质可以使得所述整个系统在特定期间保持于带相反电荷的表面上。

3.由上述的实施方案1.和2.出发，通过四元的配制剂可以在系统中引入更多的变化，并因此带来增高的特异性和效率。

a)因此可以在根据1)的溶液中加入两种不同的亲两性物质。根据这种亲两性物质的不同组合和特性，如电荷、亲脂性粒子大小等，可以强化或者优化根据2a)的表面活性剂所描述的效率。

b)根据2a)的实施方案中的表面活性剂的存在允许在配制剂中较小的部分加入水中，由此促进在施用部位与水接触时自发的析出反应。

c)通过添加增粘剂和表面活性剂的组合至根据1的实施方案中可以实现高的效率。在此，所述纳米颗粒可以带电荷或不带电荷，均匀分布于胶样的状态里，捆绑停留在表面更长时间，并且更有效地释放活性成分。为了提高粘度可以加入增粘剂或原位胶化的物质。

以上例举的实施方案仅作为说明提供根据本发明的溶液的多种变化可能性的例子。

当然，根据1的基础实施方案，上述的添加剂以及其他制剂师常用的添加剂可以依据不同的需要以任意的组合使用。

根据本发明的溶液在根据本发明的使用时，在与含水的溶液接触时前面已溶解的活性成分生成以纳米颗粒形式的析出，因为在溶剂与水均匀混合时活性成分的溶解度将降低。所述粒径可以或者通过其同时被“激活”的亲两性添加剂，通过增粘添加剂或者其中的一种组合保持尽可能的小并抑制聚集。

因此本发明涉及一种原位生成的纳米悬浮液，其中所生成的纳米颗粒具有各种可调节的功能性，并且结合了典型溶液的优点与纳米悬浮液的优点，同时没有引入二者的缺点。因此本发明是一种具有改善了施用和吸收率的、低生产成本的、可无菌过滤的产品，由此将实现更高的生物利用度。

根据本发明的溶液特别适合用于制备局部、口服或经肠胃外给药的药用活性成分的药用组合物。

优选根据本发明的溶液用于药用活性成分的局部或经胃肠外的给药。特别优选根据本发明的溶液是一种施用于眼部的药用活性成分的药用组合物。

可以理解为，在需要制备以根据本发明的溶液为基础的药用组合物时，可以额外包含如制剂师在其各自的用途常用的其他助剂。

以下将借助实施例进一步说明本发明的原则以及根据本发明溶液的制备。

实施例

实施例1：溶剂与水的可混性

将一种清澈的液体溶剂聚乙二醇400，以1∶10至1∶1(H₂O∶PEG400)的不同比例与水混合，并描述所得溶液的特性。溶液的均匀混合在室温(21℃)漩涡混合器(Vortex Mischer)上进行。所有经测试的比例都得到透明、均匀的混合物。

实施例2：活性物质与溶剂构成的溶液

作为溶剂使用聚乙二醇400。将20mg环孢素A(CsA浓度＝20mg/ml)溶解于1ml这种清澈的、已经有点粘稠的液体中。所述溶解过程在室温(21℃)漩涡混合器的震动下进行。所得到的溶液是透明的且没有悬浮颗粒。这可以在显微镜下得到证实。将100μl水加入500μl这种溶液中时，自发形成浑浊。在显微镜下观察可见，具有显著结晶体的结构粗糙的析出物。

实施例3：活性成分、调节剂和溶剂构成的溶液

在漩涡混合器上将20mg磷脂(二庚酰基甘油磷酸胆碱(DHGPC))溶解于1ml聚乙二醇400中。在室温(21℃)下得到清澈溶液。然后将20mg环孢素A在相同条件下溶于其中。所得到的混合物是透明的且没有悬浮颗粒。所述显微镜的记录证实了这一点。将100μl水滴入500μl这种溶液中，引起自发的析出。在显微镜下观察可见，精细分布的结构没有形成可识别的、更大的晶体。

实施例4：对于水的吸收能力

制备一种10mg磷脂和2mg环孢素A在1ml聚乙二醇400中的溶液。所述物质的溶解过程在室温(21℃)漩涡混合器上进行。在这种溶液中，将水以1∶10至3.5∶10(H₂O∶溶液)的比例滴入，并混合。所述系统开始浑浊。直到所有比例将至3∶10(H₂O∶溶液)时这种浑浊很快消失，且生成透明的溶液，没有悬浮颗粒。在显微镜下可见非常精细分散的，显然被磷脂层屏蔽的颗粒。所述具有较高含水量的混合物不会澄清并且形成持久的析出。

Claims (5)

1.用于眼部给药的药用组合物，其包含含有至少一种与水可混合的生物相容性溶剂和溶于其中的选自至少一种药用活性成分的亲脂性物质的溶液，在与含水的体液接触时，所述亲脂性物质在人体或动物机体的表面或内部形成纳米悬浮液，其中所述亲脂性物质以纳米颗粒的形式悬浮存在，其中所述纳米颗粒小于10μm，且其中所述至少一种与水可混合的生物相容性溶剂为选自聚乙二醇和其衍生物以及甘油、丙二醇、二甲基亚砜、N-乙烯基吡咯烷酮中的至少一种。

2.根据权利要求1的药用组合物，其中所述溶液额外包含至少一种选自表面活性物质、增粘剂和用于调节纳米颗粒Zeta电位的介质的添加剂。

3.根据权利要求1或2的药用组合物，其中所述溶液包含两种或更多种亲脂性物质。

4.根据前述权利要求之一的药用组合物，其中所述纳米颗粒具有1nm或更大的大小。

5.根据权利要求1至4之一的药用组合物在制备用于将一种或多种亲脂性物质给药于人或动物的眼部的药物中的用途。