JPH10139661A - 新規な治療用抗炎症鎮痛医薬組成物およびその製造法 - Google Patents

新規な治療用抗炎症鎮痛医薬組成物およびその製造法

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JPH10139661A
JPH10139661A JP8300541A JP30054196A JPH10139661A JP H10139661 A JPH10139661 A JP H10139661A JP 8300541 A JP8300541 A JP 8300541A JP 30054196 A JP30054196 A JP 30054196A JP H10139661 A JPH10139661 A JP H10139661A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 経皮的に使用可能なニメスライドを含む治療
用の抗炎症鎮痛医薬組成物、およびその製造法を提供す
る。 【解決手段】 この治療用抗炎症鎮痛医薬組成物は、ニ
メスライドおよび好ましくはマイクロキャリヤー前濃縮
物またはマイクロキャリヤーとして作用する経皮吸収増
進ビヒクル基剤を含んでなる。経皮吸収増進ビヒクル基
剤は、好ましくは経皮吸収増進剤、界面活性剤、ゲル化
剤、および１種類以上のビヒクル／基剤を含んでいる。
この組成物の製造においては、好ましくは中和剤または
ｐＨ調節剤を用いて組成物成分の混合物を中和またはｐ
Ｈ調節する。 【効果】 このニメスライド組成物は皮膚に直接適用し
て、極めて低投与量水準で経皮吸収による炎症の治療に
用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、経皮使用のための
Ｎ−（４−ニトロ，２−フェノキシフェニルメタン酸ス
ルホンアミド）であるニメスライド(Nimesulide)を含む
新規な治療用の抗炎症および鎮痛医薬組成物、およびそ
の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】経皮吸収される薬剤については、これは
作用の部位に到達する前に様々な皮膚の層を通って移動
しなければならない。
【０００３】皮膚の層は性状が異なり、あるものは親水
性であり、またあるものは親油性である（Montagna W.,
Parrakhal PF:皮膚の構造および機能(The Structure a
nd Function of the Skin)、第３版、Academic Press、
ニューヨーク、１９７４年）。従って、経皮的に用いら
れるいずれの薬剤も親水性と親油性とを兼ね備えていな
ければならない。Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシフ
ェニルメタン酸スルホンアミド）化合物であるニメスラ
イド(Nimesulide)は疎水性の高い薬剤であるので、経皮
吸収のための候補としては適さないと考えられている。
皮膚に適用した場合には、これは極めて微量が吸収され
るかまたは全く吸収されない。
【０００４】抗炎症剤の経皮投与経路は、低投与量、毒
性／副作用が少ない、胃腸管(GI)刺激がない、体内での
用量ダンピングがないなど、経口経路と比較して様々な
利点が見られ、またこれは一層部位特異的である（Chie
n YW: 、新規な薬剤輸送系(Novel Drug Delivery Syste
m)、Marcel Dekker 、ニューヨーク、１９８２年）。
【０００５】文献および市場調査では、現在のところは
ニメスライドの適度に有効な経皮処方物はないことを示
している。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】ニメスライド薬剤分子
の特許明細書（米国特許第３，８４０，５９７号公報）
では、クリーム、ゲル、テープなどの形態で１ｍｇ〜５
００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量範囲での抗炎症剤としての
ニメスライドの使用が引用されている。本発明者らの研
究によれば、この薬剤は従来の処方では沈澱してしまう
か、または上記の投与量で通常のゲルまたはクリームと
して適用したときにはヒトの皮膚に適用した時点で沈澱
が起こり、実際には経皮吸収は起こらないことが観察さ
れた。最優先の問題点は、ニメスライドが水性媒質に本
来的に不溶性であり、従って好都合に使用することがで
きしかも生物学的利用能に関して必要な基準に合う、例
えば皮膚から有効な吸収を行なうことができる十分な高
濃度でニメスライドを含むことができる投与形態を提供
することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】Mantell らに付与された
米国特許第５，４４６，０７０号公報には、柔軟で（fl
exible）限定された生物学的粘着性を有する組成物が開
示されている。しかしながら、本発明は限定された組成
物または生物学的粘着性を有する組成物ではない。本発
明は、限定されない、換言すれば、大きな体面積に適用
して炎症部位、例えば関節での滑液で作用することがで
きる組成物を含んでなる。
【０００８】第二に、Mantell の特許は５〜７０重量％
の溶媒範囲に限定されるが、本発明の組成物は伸展性の
ある（spreading） 非限定的組成物であるので、本発明
における溶媒濃度は９９．９９％までである。
【０００９】また、可塑剤を必要とするMantell らの特
許とは異なり、可塑剤は有用性がないので本発明では必
要でない。
【００１０】多糖類の存在に関しては、本発明は非多糖
類と共に使用し、多糖類の使用は、Mantell によって開
示された２０重量％〜５０重量％よりかなり低い重量％
である。
【００１１】更に、Mantell によって用いられる多量の
多糖類は生物学的粘着（bioadhesion）に必要である
が、これは本発明の場合には必要ではない。
【００１２】また、Mantell は水を本質的でないものと
して開示しているが、本発明では水は組成物に必要であ
る。
【００１３】鎮痛剤としてのニメスライドの筋肉内投与
による使用は成功していないが、これはニメスライドが
水に実際上不溶性でありかつ通常の油性基剤中または懸
濁物としてのその処方物は筋肉組織内に蓄積形成物(dep
ot formation) を生じ、これが速やかな緩衝という主要
な目的を阻むからである。
【００１４】市場および文献調査では、ニメスライドの
非経口投与形態は報告されていないことを示している
（Drugs, 48 (3) 431-454, 1994 ）。
【００１５】本発明の目的は、ニメスライドの疎水性を
変更する他の化合物と組み合わせたニメスライドを含む
治療組成物、および上記組成物を皮膚に直接適用して用
いて経皮吸収によって炎症の治療を行なうことができる
ようにするその治療組成物の製造法を提供することであ
る。
【００１６】本発明のもう一つの目的は、ニメスライド
の物理化学的特性を変更する他の化合物と組み合わせた
ニメスライドを含む新規な治療組成物を提供することに
よって、既知の技術による投与量水準よりずっと低い投
与量水準で上記組成物を皮膚に直接適用して用いて経皮
吸収によって炎症の治療を行なうことができるようにす
ることである。
【００１７】［発明の概要］本発明は、 １． ニメスライド(Nimesulide)： ０．１％〜１０％（重量／重量） ２． 経皮吸収増進ビヒクル基剤： ９０％〜９９．９％（重量／重量） を含んでなる、局所使用のための新規な治療用抗炎症お
よび鎮痛医薬組成物を提供する。
【００１８】上記の経皮増進ビヒクル基剤（percutaneo
us enhancing vehicle base） は、マイクロキャリヤー
前濃縮物（preconcentrate）またはマイクロキャリヤー
として作用し、好ましくは １． 本明細書記載の経皮増進剤： ０．５％〜６０％（重量／重量） ２． 本明細書記載の界面活性剤： ０．０％〜１２％（重量／重量） ３． 本明細書記載のゲル化剤または増粘剤（thickening agent）： ０．２％〜１９％（重量／重量） ４． 本明細書記載の水などの１種類以上のビヒクルまたは基剤： ５％〜９７％（重量／重量） を含んでなる。
【００１９】好ましくは、経皮増進基剤は、 １． 本明細書記載の経皮増進剤： ６％〜１５％（重量／重量） ２． 本明細書記載の界面活性剤： ０．５％〜１２％（重量／重量） ３． 本明細書記載のゲル化剤／増粘剤：０．５％〜１９％（重量／重量） ４． 本明細書記載の１種類以上のビヒクルまたは基剤： ５％〜６０％（重量／重量） を含んでなる。
【００２０】水は、１％〜１５％（重量／重量）、好ま
しくは９％〜１１％（重量／重量）の範囲、更に好まし
くは９．５％〜１０．５％（重量／重量）の範囲で組成
物必要である。
【００２１】上記で開示した成分の他に、局所使用のた
めの組成物は、好ましくは０．０％〜２．０％の範囲の
本明細書に記載のような中和剤またはｐＨ調節剤も含ん
でいる。
【００２２】
【発明の実施の形態】本発明によれば、ニメスライドの
ような疎水性の高い薬剤を可溶化して、経皮経路によっ
て作用部位に送ることができることが見いだされた。本
発明は、ニメスライドを可溶化して、皮膚バリヤーを通
過してもとのままの状態で作用部位に輸送することがで
きる処方物にニメスライドを配合する方法を包含する。
【００２３】好ましくは、経皮増進基剤は、 １． 本明細書記載の経皮増進剤： ６％〜１５％（重量／重量） ２． 本明細書記載の界面活性剤： ０．５％〜１２％（重量／重量） ３． 本明細書記載のゲル化剤／増粘剤：０．５％〜１９％（重量／重量） ４． 本明細書記載の水などの１種類以上のビヒクルまたは基剤： ５％〜６０％（重量／重量） を含んでなる。
【００２４】好ましくは、ニメスライドは、１％〜５％
（重量／重量）の範囲にある。更に好ましくは、局所使
用のための組成物は、本明細書記載の中和剤／ｐＨ調節
剤も０．０％〜２．０％の範囲で含んでいる。
【００２５】本発明による局所使用のための新規な治療
用の抗炎症鎮痛組成物は、下記の工程を含む方法によっ
て製造される。 (a) 本明細書記載の経皮増進剤０．５％〜３０％（重
量／重量）を、容器中で本明細書記載の１種類以上のビ
ヒクルまたは基剤２．５％〜３０％（重量／重量）と攪
拌によって混合し、得られた混合物にニメスライド０．
１％〜１０％（重量／重量）を加えて、完全に溶解する
まで攪拌する。 (b) 本明細書記載の界面活性剤０．５％〜１２％（重
量／重量）、本明細書記載のゲル化剤または増粘剤０．
２％〜５０％（重量／重量）、および本明細書記載の１
種類以上のビヒクルまたは基剤２．５％〜３０％（重量
／重量）をホモゲナイザー中で混合して、均質化した混
合物を得る。 (c) 工程(a) で得た混合物を曝気を回避するため渦の
形成が見られないようにして攪拌しながら工程(b) で得
た均質化した混合物に加える。この混合物を、中和剤ま
たはｐＨ調節剤０．０％〜２．０％を添加することによ
って中和しまたはそのｐＨを調節して、低速で攪拌しな
がら本明細書記載の酸性のｐＨとし、所望な抗炎症およ
び鎮痛組成物の製造を行なう。
【００２６】経皮増進剤としては、任意の既知の経皮増
進剤、好ましくはＣ12〜24モノまたはポリ−不飽和脂肪
酸例えばバクセン酸または、シス−バクセン酸、リノー
ル酸、リノレン酸、エライジン酸、オレイン酸、ペトロ
セリン酸、エルカ酸またはネルボン酸、またはそれらの
相当するアルコールのいずれか、特にオレイン酸または
オレイルアルコールまたはアゾン（azone） としても知
られている１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オ
ン；ジメチルスルホキシド、ｎ−デシルメチルスルホキ
シドのようなスルホキシド；ジメチルアセトアミド、ジ
メチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジエチルｍ−トルア
ミドのようなアミド；２−ピロリドンおよびＮ−メチル
−２−ピロリドンのようなピロリドンを用いることがで
きる。
【００２７】界面活性剤としては、任意の薬学上許容可
能な親水性または親油性界面活性剤またはその混合物を
用いることができ、この目的に特に好適なものは天然ま
たは水素化した植物油とエチレングリコールとの反応生
成物、すなわちポリオキシエチレングリコール化した天
然または水素化植物油、例えばポリオキシエチレングリ
コール化した天然または水素化したヒマシ油；特にCREM
OPHOR 、具体的にはCREMOPHOR RH 40 およびCREMOPHORE
L の商品名で入手可能な各種のものである。また、NIKK
OLの商品名で入手可能な各種の界面活性剤、例えばNIKK
OL HCO-60 も、使用に好適である。また、下記にも好ま
しいものが例示される。
【００２８】ポリオキシエチレン−ソルビタン脂肪酸エ
ステル、例えばモノおよびトリラウリル、パルミチル、
ステアリルおよびオレイルエステル、例えばTWEEN の商
品名で入手可能なもの、好ましくはTWEEN 40およびTWEE
N 80。
【００２９】ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレ
ンブロックコポリマー、例えば特にPOLOXAMER の商品名
で入手可能なもの、好ましくはPOLOXAMER 188 。
【００３０】ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例え
ばポリオキシエチレンステアリン酸エステルであって、
MYRJの商品名で市販されているもの、ならびにCEIIOL H
E の商品名で市販されているポリオキシエチレン脂肪酸
エステル。
【００３１】プロピレングリコールモノ−およびジ−脂
肪酸エステル、例えばプロピレングリコールジカプリレ
ート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレン
グリコールヒドロキシステアレート、プロピレングリコ
ールイソステアレート、プロピレングリコールラウレー
ト、プロピレングリコールリシノレエート、プロピレン
グリコールステアレート。
【００３２】好適な親油性界面活性剤の例としては、例
えば天然植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオ
ールとのエステル交換生成物が挙げられる。好ましいも
のは、天然植物油トリグリセリド２モル部とポリエチレ
ングリコール（例えば平均分子量が２００〜８００のも
の）１モル部とのエステル交換反応によって得られた生
成物である。このようなエステル交換反応生成物の各種
の形態は、LABRAFIL、好ましくはLABRAFIL M 1944 CSの
商品名で市販されている。また、下記にも好ましいもの
が例示される。
【００３３】SPANの商品名で市販されているソルビタン
脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノラウリル、モノ
パルミチル、−モノステアリル、−トリステアリル、−
モノオレイル、および−トリオレイルエステル。
【００３４】モノグリセリド、例えばMYVATEX 、MYVAPI
EXおよびMYVEROL の商品名で市販されているグリセロー
ルモノオレエート、グリセロールモノパルミテート、お
よびグリセリルモノステアレート。
【００３５】ゲル化剤または増粘剤としては、任意の既
知のそのような薬学上許容可能な剤を用いることがで
き、例えば合成または半合成ポリマー材料、ポリアクリ
レートおよびポリアクリレートコポリマー樹脂、例えば
ポリアクリル酸およびポリアクリル酸／メタクリル酸樹
脂であって、CARBOPOL、特にCARBOPOL 934、940 および
941 およびEUDRAGIT、特にEUDRAGIT E、L 、S 、RL、お
よびRSの商品名で市販されているもの、
【００３６】セルロースおよびセルロース誘導体例えば
メチル−、エチル−およびプロピル−セルロースのよう
なアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
のようなヒドロキシアルキル−セルロース、ヒドロキシ
プロピル−メチルセルロースのようなヒドロキシプロピ
ルアルキルセルロース、セルロースアセテートなどのア
シル化セルロース、セルロースアセテートフタレートお
よびその塩、例えばカルボキシメチルセルロースナトリ
ウムなど、
【００３７】ポリビニル樹脂例えばポリビニルアセテー
トおよびアルコール並びに他のポリマー材料例えばアル
ギネート、例えばアルギン酸およびその塩、例えばアル
ギン酸ナトリウムおよびプロピレングリコールアルギネ
ートなどを用いることができる。
【００３８】中和剤またはｐＨ調節剤としては、任意の
このような通常の化合物、例えば重炭酸ナトリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ砂、リン酸水素
二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムを用いる
ことができる。好ましくは、極性有機アミン、例えばジ
エチルアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエチル
アミン、およびトリエタノールアミンを用いることがで
きる。
【００３９】ビヒクル／基剤としては、下記のものを用
いることができる。薬学上許容可能な低級（Ｃ１〜５）
アルカノール、特にエタノール；水溶性マクロゴール例
えば平均分子量が２００〜６００のポリエチレングリコ
ール：１，２−プロピレンカーボネート、プロパン−
１，２−ジオールおよび１，２−プロピレングリコー
ル；グリセロールトリアセテートまたは（１，２，３）
−トリアセチン；低級ケトン、特にアセトンおよび１，
２，３−プロパントリオールを配合することができる。
【００４０】様々な濃度において水を加えて、組成物に
必要な親水性を提供することができる。
【００４１】また、薬学上許容可能なＣ１〜５アルキル
またはテトラヒドロフルフリル；低分子量のモノまたは
ポリオキシアルカンジオールのジまたは部分エーテル、
特にTRANSCUTOLおよびCOLYCOFUROL の商品名で入手可能
なものも例示されている。
【００４２】エマルジョンを製造するための親油性相を
有する基剤としては、脂肪酸トリグリセリド、好ましく
は中等鎖脂肪酸トリグリセリド；植物油例えばココヤシ
油、オリーブ油、ヒマシ油およびそれらの誘導体；オレ
イン酸エチルを用いることができる。
【００４３】軟膏の形態の上記治療組成物を製造するた
めの基剤としては、脂肪酸、みつろう（bees wax）、鯨
ろう、羊毛脂のような動物性の脂肪、油およびワック
ス、植物性または鉱物性のワックス例えば硬質、軟質お
よび液体パラフィンを用いることができる。
【００４４】局所投与形態は、生成物が適用しやすくか
つ非着色性であるように適切に処方される。局所適用の
ためのエアゾール処方物の形態での上記治療組成物につ
いては、薬学上許容可能な噴射剤として、クロロフルオ
ロカーボン、例えばPropellant 11 、Propellant 12 、
Propellant 114；炭化水素噴射剤、例えばｎ−ブタン、
イソブタンおよびプロパン；圧縮ガス噴射剤、例えば亜
酸化窒素、二酸化炭素、および窒素を用いることができ
る。
【００４５】本発明による新規治療組成物は、下記の形
態で用いることができる。 １． 局所用水性ゲル。 ２． 水中油または油中水エマルジョン、またはマイク
ロエマルジョン、またはクリーム。 ３． 局所適用のための溶液。 ４． 軟膏。 ５． 局所適用のためのエアゾール処方物。
【００４６】本発明による治療組成物は、電気的エネル
ギーまたは超音波エネルギーのようなエネルギーの物理
的形態を用いることによって皮膚に適用して、薬剤を更
に良好に経皮吸収させることができる。
【００４７】
【実施例】本発明を下記の例によって更に具体的に説明
する。 例１ 局所用ゲル投与形態の調製 試料番号 成分 量 １． ニメスライド ２．０ｇ ２． ジメチルアセトアミド ２２．０ｇ ３． エチルアルコール ４０．０ｇ ４． アセトン １０．０ｇ ５． Cremophor RH 40 ４．０ｇ ６． プロピレングリコール ３８．０ｇ ７． ポリエチレングリコール４００ ４８．８ｇ ８． Carbopol 934 ４．０ｇ ９． 水 ３０．０ｇ１０． ジエチルアミン １．２ｇ 総量 ２００．０ｇ
【００４８】工程(a) ジメチルアセトアミドを、容器
中で３０℃でエチルアルコールおよびアセトンと攪拌混
合する。得られたこの混合物にニメスライドを加え、完
全に溶解するまで攪拌する。
【００４９】工程(b) プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール４００および水をホモジナイザーで混
合する。得られた均質化した混合物に、Carbopol 934の
１．５％（重量／重量）を少量一度に室温で加え、ホモ
ジナイザーの速度を約１５００〜２０００ｒｐｍに保持
する。
【００５０】工程(c) 工程(a) で得た混合物を、曝気
を避けるため渦を形成することなく、好ましくは真空下
にて（２５ｍｍＨｇ）攪拌しながら工程(b) で得た混合
物に加える。得られた混合物を、２５°〜３０℃の温度
および真空下（２５ｍｍＨｇ）で緩やかに攪拌しながら
ジエチルアミンを徐々に添加して中和し、ゲルを形成さ
せる。
【００５１】 例２エマルジョン型の局所投与形態の調製 試料番号 成分 量 １． ニメスライド １．０ｇ ２． トランスクトール(Transcutol) ３５．０ｇ ３． 水 １０．０ｇ ４． リン酸水素二ナトリウム ０．１ｇ ５． Cremophor RH 40 ５．０ｇ ６． Labrafil M 1944 CS １０．０ｇ ７． グリセリルモノステアレート ８．０ｇ ８． ステアリン酸 １３．０ｇ ９． オレイン酸エチル ２．９ｇ１０． ジメチルスルホキシド １５．０ｇ 総量 １００．０ｇ (6) 、(7) 、(8) 、(9) および(10)の混合物にニメスラ
イドを加温しながら溶解する。(2) 、(3) 、(4) および
(5) を別個に混合して、ニメスライド混合物をこれに攪
拌しながら徐々に加える。
【００５２】 例３局所適用のための溶液型投与形態の調製 試料番号 成分 量 １． ニメスライド １．０ｇ ２． ジメチルホルムアミド １０．０ｇ ３． Poloxamer 188 ２．０ｇ ４． エチルアルコール ２０．０ｇ ５． プロピレングリコール ２５．０ｇ ６． ポリエチレングリコール４００ ４２．０ｇ ７． ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．０ｇ ８． トリエタノールアミン ０．２ｇ９． 水 １．０ｇ 総量 １００．０ｇ ニメスライドを攪拌しながら(2) に溶解し、(3) 、(4)
、(5) 、(6) 、(7) および(8) を加え、攪拌により透
明な溶液を得る。
【００５３】 例４局所適用のための軟膏型の投与形態の調製 試料番号 成分 量 １． ニメスライド ２．０ｇ ２． ジメチルスルホキシド ２１．０ｇ ３． グリセリルモノステアレート １６．０ｇ ４． 鉱油 ６２．０ｇ ５． 白色ペトロラタム ９７．０ｇ６． 水 ２．０ｇ 総量 ２００．０ｇ (3) 、(4) および(5) を加温し、ニメスライドをジメチ
ルスルホキシドに溶解した溶液を攪拌しながら加える。
【００５４】 例５局所使用のためのエアゾール投与形態の調製 試料番号 成分 量 １． ニメスライド １．０ｇ ２． ジメチルアセトアミド １０．０ｇ ３． エチルアルコール １０．０ｇ ４． Cremophor RH 40 １０．０ｇ ５． Propellant 114 ２９．０ｇ ６． Propellant 12 ３９．０ｇ７． 水 １．０ｇ 総量 １００．０ｇ
【００５５】本発明によって調製した治療組成物の鎮痛
活性は、投与量依存性であることがわかり、亜急性毒性
および不適当な毒性(undue toxicity)の試験に合格し
た。
【００５６】本発明による新規な抗炎症および鎮痛組成
物の投与量水準は、同じ効果を得るための従来のニメス
ライド処方物の投与量水準よりかなり低い。
【００５７】本発明によって調製した治療組成物の様々
な形態を、エンハンサー・セル(enhancer cell) を備え
た改良ＵＳＰ溶解装置を用いてイン・ビトロでの薬剤放
出検査を行なった(Pharm Tech. Jan. 1995, 52-58)。用
いた溶解媒質はリン酸緩衝液ｐＨ７．４であった。結果
は、累積薬剤放出および透過フラックス(permeationflu
x) は薬剤負荷に比例することを示していた。
【００５８】上記組成物を、標準的薬理試験法にも付
し、ラットの足浮腫およびモルモット紅斑のような抗炎
症活性を測定した。これらの試験は、偽薬と比較すると
有意な活性を示した。
【００５９】上記治療組成物を、刺激または他の望まし
くない副作用について６０名の健康なヒト志願者でも試
験した。刺激および副作用の発生は、報告されなかっ
た。
【００６０】本発明の多くの明らかに異なる態様は、本
発明の思想および範囲から離反することなく行なうこと
ができたので、本明細書中の本発明の説明は単なる例示
のためのものであり、制限するためのものではない。
【００６１】
【発明の効果】本発明により、経皮吸収性が高くかつ従
来よりも投与量が著しく少なくてすむ、ニメスライドを
含有する治療用の抗炎症鎮痛医薬組成物を提供すること
ができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 9/12 Ａ６１Ｋ 9/12 Ｌ

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】局所使用のための新規な治療用抗炎症鎮痛
    医薬組成物であって、１．ニメスライド(Nimesulide)
    ０．１％〜１０％（重量／重量）および２．経皮吸収増
    進ビヒクル基剤９０％〜９９．９％（重量／重量）を含
    んでなる、医薬組成物。
  2. 【請求項２】上記の経皮増進ビヒクル基剤がマイクロキ
    ャリヤー前濃縮物またはマイクロキャリヤーとして作用
    し、１．本明細書記載の経皮増進剤０．５％〜６０％
    （重量／重量）、２．本明細書記載の界面活性剤０．０
    ％〜１２％（重量／重量）、３．本明細書記載のゲル化
    剤または増粘剤０．２％〜１９％（重量／重量）およ
    び、４．本明細書記載の水などの１種類以上のビヒクル
    または基剤５％〜９７％（重量／重量）を含んでなる、
    請求項１に記載の局所使用のための医薬組成物。
  3. 【請求項３】１．本明細書記載の経皮増進剤６％〜１５
    ％（重量／重量）、２．本明細書記載の界面活性剤０．
    ５％〜１２％（重量／重量）、３．本明細書記載のゲル
    化剤または増粘剤０．５％〜１９％（重量／重量）およ
    び４．本明細書記載の水などの１種類以上のビヒクルま
    たは基剤５％〜６０％（重量／重量）を含んでなる、請
    求項２に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】中和剤またはｐＨ調節剤を０．０％（重量
    ／重量）〜２．０％（重量／重量）の範囲で含む、請求
    項１に記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】上記の経皮増進剤が、Ｃ12−24モノまたは
    ポリ−不飽和脂肪酸例えばバクセン酸、シス−バクセン
    酸、リノール酸、リノレン酸、エライジン酸、オレイン
    酸、ペトロセリン酸、エルカ酸またはネルボン酸、また
    はそれらの相当するアルコールのいずれか、特にオレイ
    ン酸またはオレイルアルコールまたは１−ドデシルアザ
    シクロヘプタン−２−オン；ジメチルスルホキシド、ｎ
    −デシルメチルスルホキシドのようなスルホキシド；ジ
    メチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドおよびＮ，
    Ｎ−ジエチルｍ−トルアミドのようなアミド；２−ピロ
    リドンおよびＮ−メチル−２−ピロリドンのようなピロ
    リドンを含んでなる群から選択される、請求項２に記載
    の医薬組成物。
  6. 【請求項６】界面活性剤がジメチルアセトアミドであ
    る、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】上記の界面活性剤が、任意の薬学上許容可
    能な親水性または親油性界面活性剤またはそれらの混合
    物、天然または水素化した植物油とエチレングリコール
    との反応生成物、例えばポリオキシエチレングリコール
    化した天然または水素化ヒマシ油などのポリオキシエチ
    レングリコール化した天然または水素化植物油；ポリオ
    キシエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル、例えばモノ
    およびトリラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオ
    レイルエステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロ
    ピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレン脂肪酸
    エステル、プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪
    酸エステル例えばプロピレングリコールジカプリレー
    ト、プロピレングリコールジラウレート、プロピレング
    リコールヒドロキシステアレート、プロピレングリコー
    ルイソステアレート、プロピレングリコールラウレー
    ト、プロピレングリコールリシノレエート、プロピレン
    グリコールステアレート；親油性界面活性剤例えば天然
    植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールとの
    エステル交換生成物、ソルビタン脂肪酸エステル、モノ
    グリセリド例えばグリセロールモノオレエート、グリセ
    ロールモノパルミテートおよびグリセリルモノステアレ
    ートを含んでなる群から選択される、請求項２に記載の
    医薬組成物。
  8. 【請求項８】上記のゲル化または増粘剤が、合成または
    半合成ポリマー材料、ポリアクリレートおよびポリアク
    リレートコポリマー樹脂例えばポリアクリル酸およびポ
    リアクリル酸／メタクリル酸樹脂、セルロースおよびセ
    ルロース誘導体例えばメチル−、エチル−およびプロピ
    ル−セルロースのようなアルキルセルロース；ヒドロキ
    シプロピルセルロースのようなヒドロキシアルキル−セ
    ルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースのよ
    うなヒドロキシプロピルアルキルセルロース、セルロー
    スアセテートのようなアシル化セルロース、セルロース
    アセテートフタレートおよびその塩例えばカルボキシメ
    チルセルロースナトリウム；ポリビニル樹脂例えばポリ
    ビニルアセテートおよびアルコール並びに他のポリマー
    材料、例えばアルギネート、例えばアルギン酸およびそ
    の塩例えばアルギン酸ナトリウムおよびプロピレングリ
    コールアルギネートを含んでなる群から選択される、請
    求項２に記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】水が１％〜１５％（重量／重量）の範囲で
    存在する、請求項２に記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】水が９％〜１１％（重量／重量）の範囲
    で、好ましくは９．５％〜１０．５％（重量／重量）の
    範囲で存在する、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】上記の中和剤が、重炭酸ナトリウム、水
    酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ砂、リン酸水素
    二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウム、極性有
    機アミン、例えばジエチルアミン、ジイソプロパノール
    アミン、トリエチルアミン、およびトリエタノールアミ
    ンを含んでなる群から選択される、請求項４に記載の医
    薬組成物。
  12. 【請求項１２】上記ビヒクルまたは基剤が、薬学上許容
    可能な低級（Ｃ１〜５）アルカノール、特にエタノー
    ル；水溶性マクロゴール例えば、平均分子量が２００〜
    ６００のポリエチレングリコール：１，２−プロピレン
    カーボネート、プロパン−１，２−ジオールおよび１，
    ２−プロピレングリコール；グリセロールトリアセテー
    トまたは（１，２，３）−トリアセチン；低級ケトン、
    特にアセトンおよび１，２，３−プロパントリオール、
    薬学上許容可能なＣ１〜５アルキルまたはテトラヒドロ
    フルフリル；低分子量のモノまたはポリオキシアルカン
    ジオールのジまたは部分エーテル；塩基−脂肪酸トリグ
    リセリドとして、好ましくは中等鎖脂肪酸トリグリセリ
    ド；植物油例えばココヤシ油、オリーブ油、ヒマシ油お
    よびそれらの誘導体；オレイン酸エチル、みつろう、鯨
    ろう、羊毛脂のような動物性の油およびワックス、植物
    性または鉱物性のワックス例えば硬質、軟質および液体
    パラフィンを含んでなる群から選択される、請求項２に
    記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】局所用水性ゲルの形態である、請求項１
    に記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】水中油または油中水エマルジョン、また
    はマイクロエマルジョンまたはクリームの形態である、
    請求項１に記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】局所適用のための溶液の形態である、請
    求項１に記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】軟膏の形態である、請求項１に記載の医
    薬組成物。
  17. 【請求項１７】エアゾール処方物の形態である、請求項
    １に記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】局所使用のための新規な治療用の抗炎症
    鎮痛医薬組成物であって、１．ニメスライド(Nimesulid
    e)０．１％〜１０％（重量／重量）、２．本明細書記載
    の経皮増進剤０．５％〜６０％（重量／重量）、３．本
    明細書記載の界面活性剤０．０％〜１２％（重量／重
    量）、４．本明細書記載のゲル化剤または増粘剤０．２
    ％〜１９％（重量／重量）および５．本明細書記載の水
    などの１種類以上のビヒクルまたは基剤５％〜９７％
    （重量および重量）を含んでなる、医薬組成物。
  19. 【請求項１９】局所使用のための新規な治療用の抗炎症
    鎮痛医薬組成物であって、１．ニメスライド(Nimesulid
    e)０．１％〜１０％（重量／重量）、２．本明細書記載
    の経皮増進剤０．５％〜６０％（重量／重量）、３．本
    明細書記載の界面活性剤０．０％〜１２％（重量／重
    量）、４．本明細書記載のゲル化剤または増粘剤０．２
    ％〜１９％（重量／重量）、５．本明細書記載の水など
    の１種類以上のビヒクルまたは基剤５％〜９７％（重量
    ／重量）および６．中和剤またはｐＨ調節剤０．０％
    （重量／重量）〜２．０％（重量／重量）を含んでな
    る、医薬組成物。
  20. 【請求項２０】局所使用のための治療用の抗炎症鎮痛医
    薬組成物の製造法であって、 ａ） 経皮増進剤０．５％（重量／重量）〜３０％（重
    量／重量）を１種類以上のビヒクルまたは基材２．５％
    〜３０％（重量／重量）と混合し、 ｂ） 工程ａ）の混合物に、ニメスライド０．１％（重
    量／重量）〜１０％（重量／重量）を加えた後、混合物
    を完全に溶解するまで攪拌し、 ｃ） 界面活性剤０．５％（重量／重量）〜１２％（重
    量／重量）、ゲル化剤または増粘剤０．２％（重量／重
    量）〜５０％（重量／重量）および１種類以上のビヒク
    ルまたは基剤２．５％（重量／重量）〜３０％（重量／
    重量）を別個に混合し、全混合物をホモジナイザー中で
    混合して均質化した混合物を得て、 ｄ） 工程ｂ）で得た混合物を工程ｃ）で得た均質化し
    た混合物に攪拌下にて加えて、鎮痛用途のための所望な
    組成物を得る、 工程を含むことを特徴とする方法。
  21. 【請求項２１】中和剤またはｐＨ調節剤を工程ｄ）で組
    成物に加えて、混合物のｐＨを中和または調節する、請
    求項２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】上記の中和剤またはｐＨ調節剤を０．０
    ％（重量／重量）〜２．０％（重量／重量）の範囲で加
    える、請求項２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】中和剤またはｐＨ調節剤を工程ｄ）の組
    成物に加えて、混合物のｐＨを中和または調節する、請
    求項２０に記載の方法。
  24. 【請求項２４】上記の中和剤またはｐＨ調節剤を０．０
    ％（重量／重量）〜２．０％（重量／重量）の範囲で加
    える、請求項２０に記載の方法。
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