CN104302308B - 含有环孢菌素的无刺激性的纳米乳剂眼用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种含有环孢菌素作为活性成分并包含聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油的眼用组合物，及制备所述组合物的方法。特别地，不使用高速搅拌或剪切机器，仅简单地混合并搅拌油相和水相将眼用组合物制备为理解小于或等于100nm的纳米乳剂，以使其物理化学的稳定性强且可长时间储藏。此外，所述眼用组合物对眼睛无刺激。

Description

含有环孢菌素的无刺激性的纳米乳剂眼用组合物
技术领域
本发明涉及含有环孢菌素的眼用乳剂，更特别地，涉及稳定的眼用组合物及制备所述组合物的方法，当所述乳剂用于眼睛时不产生刺激且所述乳剂粒径小于或等于100nm。
背景技术
含有免疫抑制剂的眼用制剂可能包含环孢菌素、西罗莫司、他克莫司或其衍生物。其中，已知环孢菌素可有效地治疗干眼症，其包括环孢菌素A、环孢菌素B、环孢菌素C和环孢菌素D，但是环孢菌素A及其衍生物是研究最广泛的。
然而，通常已知的是，由于环孢菌素具有大约20至30μg/ml的很低的水溶解度，很难制备含有溶于水介质中的环孢菌素的药物化合物，这种药物化合物是市售的(环孢菌素眼用乳剂0.05％)。
乳剂涉及液-液分散系统，其中至少一种液体分散于另一种与其不融合的液体中，且乳剂通常的粒径分布为0.1微米至数十微米。微乳剂在热力学上是不稳定的，最终通过不同路径分离，例如，絮凝、沉淀、乳化、奥斯特瓦尔德熟化、聚结等。关于这个方面，当分散相乳剂颗粒的大小减小到纳米级时，根据颗粒间的布朗运动，在动力学方面，乳剂的稳定性能够显著增强，市售的是通过将分散相的粒径减小到纳米级而制备的纳米乳剂。
同时，在制备已知的含有的纳米乳剂的过程中，使用能够向乳剂施加高物理功率的高压均化器，或高速搅拌或剪切机器如微流化器。该制备方法需要大型制备仪器，消耗高额成本，且对乳剂施加高能，以至于乳化过程中的温度被大大提高，且难以应用到遇热受损的组分。此外，通过上述方法制备的的乳剂中的粒径不均匀，因此发生更多絮凝及快速乳化过程，其导致长期储藏的问题。此外，当使用高压均化器时，由于高温下磷脂的不稳定性(例如，油分离、乳状液分层等)，气味改变或高温稳定性变差，且尤其地，因为分散相颗粒的分布相对较宽，很难保证每制剂批次的产品质量均匀。
关于上述问题，本发明者研发了通过简单地混合并搅拌乳剂制剂中油和水组分制备纳米乳剂眼用组合物的技术，所述组合物的平均粒径小于或等于200nm(韩国专利号1008189)。然而，当该专利组合物施用于眼睛时，对眼睛刺激很大。
发明内容
技术问题
本发明提供了含有环孢菌素的纳米乳剂眼用组合物，其通过混合环孢菌素和增溶剂而简单地制备，其粒径小于或等于100nm，并能长期保持物理化学稳定性，且施用于眼睛时无刺激产生。
然而，在本发明中要解决的技术问题不限于上述描述，且本领域普通技术人员通过以下描述将更清楚的理解其他未说明的问题。
技术方案
本发明的一方面提供了一种纳米乳剂眼用组合物，其包含0.01～1wt％的环孢菌素；0.5～9.79wt％的聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油；及90～99.29wt％的磷酸盐缓冲液，由于所述组合物使用聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油作为环孢菌素的增溶剂，所以在纳米乳剂眼用组合物中单独的油或乳化剂不是必需的，且所述组合物可以通过简单混合制备。
在本发明的一个示例性实施例中，所述纳米乳剂的平均粒径小于或等于100nm的，且优选地小于或等于50nm。
在本发明的另一个示例性实施例中，所述环孢菌素是环孢菌素A。
本发明的眼用组合物还进一步包括增稠剂。本发明中使用的增稠剂可以是，但不限于，至少一种选自由透明质酸及其盐、壳聚糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素、卡波姆、甘油和聚氧化乙烯组成的组的物质。优选地，所述增稠剂是透明质酸及其盐。所述增稠剂相对于本发明眼用组合物的总重包含有0.1～5wt％。
在还一本发明的示例性实施方案中，本发明的眼用组合物可进一步包括乙醇作为子溶剂。所述乙醇相对于眼用组合物的总重包含有0.1～3wt％。
本发明的另一方面提供了一种制备无刺激性的含有环孢菌素的纳米乳剂眼用组合物的方法，其包含以下操作：通过在增溶剂中溶解环孢菌素A制备第一溶液；通过在磷酸盐缓冲液中溶解增稠剂制备第二溶液；以及混合第一溶液与第二溶液，且进行简单地搅拌所得的混合液，而并不使用高速搅拌或剪切机器。
作为增溶剂，可以使用聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油，且乙醇可进一步包含于增溶剂中。此外，作为增稠剂，可以使用甘油和/或透明质酸钠。
有益效果
本发明可有利地提供对眼睛无刺激的含有环孢菌素的纳米乳剂眼用组合物。此外，本发明的眼用组合物可制备为比传统眼用乳剂的粒径更小的纳米乳剂，且不使用高压均化器简单地混合环孢菌素和增溶剂可示出均匀分布，并具有增强的物理化学稳定性，因此可长时间储藏。此外，由于所述乳剂的粒径小于或等于100nm且均匀分布，当用作滴眼剂时不存在模糊视野或对眼睛无刺激。
附图说明
图1是通过测量根据本发明的一个示例性实施方案制备的纳米乳剂的粒径获得的结果。
图2是通过测量市售的的粒径获得的结果。
图3是对根据本发明的一个示例性实施方案的眼用组合物和对照滴眼剂(对照)进行的刺激性试验的结果。
图4是通过泪液分泌的泪液试验对根据本发明的一个示例性实施方案的眼用组合物和对照滴眼剂(对照)进行的药效试验的结果。
具体实施方式
本发明者研发了通过简单地混合和搅拌环孢菌素与增溶剂制备的纳米乳剂而完成了本发明，所述纳米溶剂的粒径小于或等于100nm并具有持久的物理化学稳定性，且不产生刺激。
本发明的含有环孢菌素的纳米乳剂眼用组合物是纳米乳剂眼用组合物，其包含0.01～1wt％的环孢菌素；0.5～9.79wt％的聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油；及90～99.29wt％的磷酸盐缓冲液，且由于所述组合物使用聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油作为环孢菌素的增溶剂，因此不需要单独地使用油和乳化剂，且可以通过混合简单地制备。
作为本发明环孢菌素的活性成分，可以包括环孢菌素A、环孢菌素A衍生物、环孢菌素B、环孢菌素C或环孢菌素D等。优选地，本发明包括环孢菌素A。
作为环孢菌素的增溶剂，本发明的眼用组合物的活性成分可以使用聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油。
蓖麻油或氢化蓖麻油具有良好的环孢菌素溶解性，市售的眼用组合物也使用蓖麻油作为增溶剂。然而，蓖麻油或氢化蓖麻油是通过蓖麻油酸或硬脂酸与甘油结合制备的甘油三酸酯，且将蓖麻油或氢化蓖麻油分散于水中时需要乳剂。此外，为了分散于水中的油相的稳定性，乳剂颗粒需要通过高压均化器研磨成几百纳米的单位。
在这方面，在本发明中，与传统的纳米乳剂眼用组合物不同，因为聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油替代蓖麻油或氢化蓖麻油用作环孢菌素的增溶剂，其中的亲水性基团，即环氧乙烷，被直接修饰为蓖麻油或氢化蓖麻油的脂肪酸，所以可以提供含有环孢菌素眼用纳米乳剂组合物，其中保持了环孢菌素的溶解度且环孢菌素容易地分散于水溶液中。即，使用聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油，与常规技术不同，不需要加入单独的油或乳化剂，且可以制备平均粒径小于或等于100nm的纳米乳剂组合物，因此提供了一种当实际施用于眼睛时无刺激或无视野模糊的眼用组合物。
在本发明的一示例性实施方案中，本发明的眼用组合物可进一步包括作为环孢菌素的辅助溶剂的乙醇。
在本发明的另一示例性实施方案中，本发明的眼用组合物可进一步包括增稠剂。增稠剂可以是相对全部眼用组合物的重量的0.5～5wt％。在本发明中使用的增稠剂不限制，可使用本领域中通常使用的药物或食物的增稠剂。例如，所述增稠剂可以是至少一种选自由透明质酸或其盐、甘油、壳聚糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟甲基纤维素(CMC)、卡波姆(卡波姆)及聚氧化乙烯(PEO)组成的组的物质。
此外，本发明提供了一种制备含有环孢菌素的纳米乳剂眼用组合物的方法，且所述方法可能包括以下操作：
通过在增溶剂中溶解环孢菌素A制备第一溶液；
通过在磷酸盐缓冲液中溶解增稠剂制备第二溶液；以及
混合并简单地搅拌第一溶液与第二溶液。
作为增溶剂，可以使用聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油，且乙醇可以进一步包含于增溶剂中。
本发明的方法，必要时，还可以加入pH控制剂和/或等渗剂以控制滴眼剂的pH及渗透压。
在下文中，为了帮助理解本发明，提供了以下实施例。然而，以下实施例仅用于使本发明更容易理解，而本发明的范围并不限制于在以下实例中。
实施例
实施例1.根据增溶剂的种类制备纳米乳剂
将环孢菌素混合到根据表1的1-A至1-J的组分比例的各增溶剂中(第一溶液)。根据每种组合物，将甘油和聚羟亚烃188混合到pH值7.2的磷酸盐缓冲液中，并且将第一溶液分散到获得的溶液中，从而制备乳剂。使用作为等渗剂的NaCl，并将克分子渗透压浓度调整到300mOsmol。
【表1】
含有不同增溶剂的乳剂组合物
实施例2.根据增溶剂/乙醇的组分比的变化制备乳剂组合物
使用在实施例1中制备组合物1-A相同的方法，通过如表2所示调控聚乙氧基化蓖麻油和乙醇的量来制备组合物2-A至2-I。
【表2】
根据增溶剂/乙醇的组分比变化制备的乳剂组合物
实施例3.含有不同增稠剂的乳剂组合物的制备
使用在实施例1中制备组合物1-A相同的方法，通过如表3所示调控增稠剂的种类和量来制备组合物3-A至3-F。
【表3】
含有不同增稠剂的乳剂组合物
实施例4.根据环孢菌素A的浓度制备乳剂组合物
如表4所示，通过改变环孢菌素A的浓度制备组合物4-A至4-E。
【表4】
根据不同浓度的环孢菌素A的乳剂组合物
实验实施例1.乳剂的粒径尺寸的测量
使用激光散射粒径分析仪测量实施例1-4中制备的乳剂的平均粒径尺寸，并且结果在表6中示出。此处，使用市售的由Samil Allergan(货号：69297)公司制造的0.05％滴眼液作为对照(对照组合物)1，使用韩国专利号1008189的实施例中公开的6-G制剂作为对照2。
【表5】对照2的组合物的组分和含量
如表6所示，如在实施例1中制备的乳剂制剂，使用聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油作为增溶剂的组合物1-A至1-B能够提供具有小于或等于100nm粒径的纳米乳剂，而不需要使用单独的乳化剂。
作为比较，组合物1-C至1-F在不使用乳化剂时不能形成乳剂，组合物1-G至1-J使用乳化剂，从而具有数微米的非常大的平均粒径。
同时，可以看出根据本发明的所有的组合物2-A至4-E都能够制备具有小于或等于100nm粒径的纳米乳剂，其具有比使用高压均化器制备的对照1的更小的粒径。
此外，如图1所示，可以看出本发明的组合物2-C具有17.4nm的小粒径，甚至是单颗粒的分布，然而如图2所示，对照1的平均粒径为328.4nm，以及由于小颗粒的聚集而导致的增加的颗粒分布。
一般地，基于关于乳剂稳定性的斯托克斯定律，随着乳剂的粒径的减小，沉淀的可能性也将被降低。
从该结果来看，由于本发明的组合物包括环孢菌素且被均匀地制备，所述环孢菌素作为细微颗粒存在于溶于水中的脂质体的剂型中，所以所述组合物预期能够用作为滴眼液，而不会引起刺激。
【表6】
根据本发明的乳剂和对照组合物的粒径的比较
实验实施例2.本发明的乳剂的稳定性试验
在室温下，测试随着时间的推移本发明的组合物1-A、1-B、3-A、3-C和3-E的粒径和pH值的变化，结果在表7和8中示出。如表7和8所示，可以看出随着时间的推移，本发明的组合物的粒径和乳剂pH值并没有显著变化。
这些结果意味着本发明的组合物能够被长时间储存，由于它们是物理化学稳定的。
【表7】
随着时间的推移乳剂的粒径(nm)变化
【表8】
随着时间的推移乳剂的pH值变化
实验实施例3.滴眼液的透明度评价
通过对于滴眼液的透明度测试，评价了根据本发明制备的眼用组合物4C至4E和对照1的透明度，以观察当事先在体外对眼睛施用滴眼液时的透明度和目眩感。
特别地，使用盐溶液(0.9％NaCl)替代眼泪，使用2ml的每种眼用组合物，将盐溶液加入其中，用裸眼评估透明度。结果在表9中示出。
【表9】
透明度测试
如表9所示，在常规的市售产品的情况中，当施用到眼睛时，从不透明变为透明，需要滴眼液的大约25倍量的盐溶液(2ml的滴眼液需要50ml盐溶液)。也就是说，当0.4ml的常规产品被应用到眼睛上时，在滴眼液被10ml的泪流稀释后，视野预期变得更清楚。
然而，可以看出根据本发明的眼用组合物4-C到4-E从开始就是透明的，并保持其透明度，从而它们不会引起不良的反应，例如模糊的视野。
实验实施例4.滴眼液的刺激性试验
3个受试组以每组4个来进行3x3交叉试验的刺激性试验，如表10所示。该试验共进行3个阶段。在根据本发明的组合物2-C、对照1和对照2被应用到受试者后，对刺激度进行打分，结果在表11中示出。
如表11和图3所示，根据本发明制备的组合物2-C具有几乎没有刺激的极佳效果，对照2引起了非常严重的刺激，并且对照1引发了轻微刺激。
【表10】
3x3拉丁方交叉测试模型
【表11】
刺激性试验的结果
实验实施例5.希尔默(Schimer)泪液分泌试验
为了评价根据本发明的眼用组合物的疗效，对白化兔进行了以下试验。
具体地，将兔子分为两组，每组6只，每天使用3次50μl的0.1％的硫酸阿托品溶液(分别在上午9点，下午2点和下午7点)(当0.1％的硫酸阿托品溶液应用到兔子的眼睛中时，能够诱发暂时的干眼症)。5分钟后，每组动物的右眼用盐溶液进行测试，每组动物的左眼用根据本发明的组合物2-C或进行测试(参见表12)。
【表12】
希尔默泪液分泌试验的方法
在试验后的第2、3、4和5天，通过使用希尔默泪液分泌试验试纸在上午9点测量眼泪的量进行希尔默泪液分泌试验5天。
【表13】
希尔默泪液分泌试验的结果(泪液量(mm))
通过个体的右眼(干眼症诱导组)和左眼(用治疗剂组合物2-C或处理的干眼症诱导组)之间的泪液量差来评价本发明的眼用组合物的效果，结果在图4中示出。
如图4所示，可以看出，相比于对照1的处理组，组合物2-C的处理组在测试后的第2、3、4和5天，泪液量分别增加3.1、1.1、4.3和2.0倍。
该结果意味着根据本发明的组合物对于干眼症具有极佳的疗效。
虽然本发明已经参照某些典型的实施方式示出并描述，但是应当理解的是本领域技术人员在不背离本发明的由附属的权利要求书所限定的精神和范围内，可以在形式和细节上作出各种变化。
【工业实用性】
根据本发明，当施用滴眼液时，含有环孢菌素的纳米乳剂眼用组合物不造成对眼睛的刺激，例如模糊的视野，由于其增强的物理化学稳定性，该组合物能够长期储存，并且由于其不使用高压均浆器，该组合物是稳定的，因此其作为含有环孢菌素的滴眼液是有用的。

Claims (6)

1.一种无刺激性纳米乳剂眼用组合物，包括：
0.01~1wt%的环孢菌素；
0.5 ~9.79wt%的聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油；以及
90~99.29wt%的磷酸盐缓冲液，
0.1-3wt%的乙醇，其特征在于，
所述纳米乳剂的平均粒径大小为50nm以下，且均匀分布，
其中，所述组合物使用聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油作为环孢菌素的增溶剂，从而不需要另外的油和乳化剂，并且所述组合物可以通过简单混合来制备。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述环孢菌素是环孢菌素A。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，进一步包含增稠剂。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述增稠剂是选自由透明质酸及其盐、壳聚糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素、卡波姆、甘油和聚氧化乙烯组成的组的至少一种。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述增稠剂是透明质酸或其盐。
6.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述增稠剂的量为全部眼用组合物的0.1~5wt%。
CN201380016584.5A 2012-04-30 2013-01-22 含有环孢菌素的无刺激性的纳米乳剂眼用组合物 Active CN104302308B (zh)

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Assignee: BEIJING HUONLAND PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Assignor: INDUSTRY-ACADEMIC COOPERATION FOUNDATION, YONSEI University|HUONS CO.,LTD.

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Denomination of invention: Non irritating nano emulsion ophthalmic composition containing cyclosporin

Granted publication date: 20180529

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