CN101674804A - 包含前列腺素的眼科用水包油型乳剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于眼科应用的水包油型乳剂，其包括作为活性剂的至少一种前列腺素和包括至少两种非离子型表面活性剂的组合的表面活性剂组分。所述乳剂适合于医疗应用，特别是用于治疗青光眼，并且具有增加的前列腺素活性剂的化学稳定性以便允许在室温下长期保存。

Description

包含前列腺素的眼科用水包油型乳剂
发明概述
本发明涉及水包油型乳剂，其包括作为活性剂的至少一种前列腺素和包括至少两种非离子型表面活性剂的组合的表面活性剂组分。所述乳剂适合于眼科应用，特别是用于治疗青光眼和/或高眼压症，并且具有增加的前列腺素活性剂的化学稳定性以便允许长期保存，例如在室温下长期保存。
前列腺素是在人的组织或器官中发现的化学物质，表现出各种各样的生理学活性。已知一些前列腺素的合成的F2α类似物可用作眼科用药物，特别是用作高眼压型抗青光眼药物。例如已经有拉坦前列素、曲伏前列腺素、比马前列素和乌诺前列酮分别以商标Xalatan、Travatan、Lumigan和Rescula被引入市场，作为眼科用滴眼溶液，用于治疗高眼压症和青光眼。
与这些前列腺素类似物有关的问题是它们的水溶性相当差以及它们特别是在水溶液中的化学不稳定性。因此，已经提出了许多不同的眼科用制剂来克服这种问题。
EP-A-0 435 682描述了前列腺素与环糊精的包合复合物的用途，环糊精为具有疏水性空腔的水溶性络合剂，其中疏水性药物例如前列腺素被容纳在这种空腔内，产生更高的水溶解度和更高的水中稳定性。
包含环糊精的拉坦前列素眼科用制剂的稳定性和临床效力显示在The Journal of Clinical Pharmacology，47，121-126，2007中。
在EPA-0 330 511中提出了使用改性环糊精(即，醚化(etherised)的环糊精)来络合前列腺素和使前列腺素稳定化。
已经在EP-A-1 532 981中描述了通过调节溶液pH到5-6.25的值或通过添加ε-氨基己酸稳定拉坦前列素的眼用水溶液。
还通过向水溶液添加聚乙氧基化蓖麻油来改善前列腺素的溶解度和稳定性(US 5,849,792)。
在US 2004/076678中提出了前列腺素的眼科用制剂：将丙烯酸盐、纤维素或其它聚合物添加到前列腺素的水溶液以延长在对眼睛给药时的效力。
在US 3,608,073中给出的眼科用乳剂的实例涵盖了包含毛果芸香碱、油、水相和界面试剂(interface agent)的制剂。
EP-A-0 521 799教导了使用油、两性表面活性剂和磷脂来制备亚微米眼科用乳剂。
使组分油、水相、磷脂经受高压匀化，产生予以眼科应用的包含氟比洛芬的亚微米乳剂(US 5171566)。
在US 2003/215471中提出了添加疏水性悬浮粒子以使亚微米乳剂稳定化。
在Int.J.Pharm.，305，176-179，2005：通过使用聚乙烯醇作为乳化剂实现的稳定化(Stabilization is obtained by the use ofpolyvinylalcohol as emulsifier)中描述了通过高压匀化得到的拉坦前列素的微乳液。
苯扎氯铵是应用最多的眼科用制剂的抗菌防腐剂，但是由于其使液滴稳定化的正电荷，它还已经广泛用于形成眼科用微乳液(US5,698,219)；这种正电荷也可以由其它阳离子型试剂来提供(WO2006/050838)。
用于前列腺素给药的带正电荷的微乳液的用途描述在WO2006/050836或WO 2007/042262：通过非离子型表面活性剂和阳离子型试剂例如季铵化合物(包括苯扎氯铵)、氨基醇、双胍盐的组合物形成界面薄膜。得到的乳剂具有至少16mV的ζ电位。
然而，用于眼科应用的阳离子型试剂的使用必须小心地检验，以便确保眼睛耐受性(Eur.J.Pharm.Biopharm.，53，263-280，2002)。
具有特定碳原子数的苯扎氯铵、表面活性剂、张度剂的组合描述在EP-A-1 547 599中，其中描述了稳定的拉坦前列素眼用溶液。
EP-A-0 458 588公开了13，14-二氢-15-酮-20-C1-6烷基前列腺素和聚氧乙烯失水山梨醇不饱和C10-C24脂族酸单酯的眼低压协同组合用于生产药物，所述药物用于治疗高眼压症。
EP-A-1 655 021公开了可用作疏水性成分例如药物的递送载体的水包油型乳剂，其中乳胶微粒具有净的正电荷且包括阳离子型试剂。
EP-A-1 681 059描述了包括水包油型乳剂的药物组合物，该乳剂包含前列腺素F2α衍生物、油、水溶性聚合物和水。所述水溶性聚合物可以是聚乙烯化合物、水溶性纤维素化合物或聚糖。所述油可以是动物油或植物油和/或中链脂肪酸甘油三酯。
US 2006/0182781描述了眼科用微粒组合物，其中所述微粒包括聚合物基质和活性成分例如前列腺素。
WO 2004/082625和US 2007/0036829描述了自乳化的眼科用组合物，该组合物包括分散在水相中的油滴，其中所述油滴包括表面活性剂组分和极性的油组分。油组分以占总乳剂的最多1.25％(w/w)的量存在。
US 5,827,835描述了包括分子量至少为30kD的非离子型纤维素醚、油、水和任选的乳化剂的无毒的乳剂组合物。所述乳剂可以另外包括药物例如前列腺素。
WO 02/064166描述了包括至少一种单酸甘油酯、至少一种乳化剂、水溶液和至少一种有机溶剂的组合物。
KR 2003/0046553公开了用于外用的温度敏感性乳剂组合物，该组合物包括前列腺素E1作为活性成分。所述组合物被施用于皮肤并在体温形成凝胶。然而，凝胶的形成对于眼睛应用是不合需要的。
现在已经出乎意料地发现，包含前列腺素活性剂的油相、水相、包括至少两种非离子型表面活性剂的组合的表面活性剂组分的组合可以自然地产生用于眼科应用的稳定的亚微米乳剂。优选这些乳剂具有基本上中性的电化学电荷(ζ电位)并且具有微乳剂的物理特性和前列腺素活性剂的化学稳定性方面的优异的双重稳定性特征。所述乳剂可以通过简单地混合各组分由此发生自发的微乳化来制备。不需要施加高能量的处理，例如高压匀化和/或声处理。这进一步有助于系统的稳定性。
因此，本发明的主题是包括如下物质作为组分的用于眼科应用的具有基本上中性ζ电位的水包油型乳剂：
(i)分散的油相，
(ii)作为活性剂的至少一种前列腺素，其溶解于油相组分(i)中，
(iii)包括至少两种非离子型表面活性剂的组合的表面活性剂，和
(iv)连续的水相，可选地包括制剂试剂。
本发明的乳剂适合用作药物制剂，特别是用作眼科用制剂。优选地，所述水包油型乳剂用于预防、减轻和/或治疗眼睛疾病例如青光眼和/或高眼压症。所述乳剂适合于单剂量施用或多剂量施用。
本发明的乳剂的特征在于高的化学稳定性，如通过例如HPLC测定的在延长的储存时间之后回收的活性成分的测定值。在25℃储存6个月、优选9个月、且最优选12个月之后的活性成分的回收至少为80％，更优选至少为90％，最优选至少为95％。在45℃储存14天、优选30天、且最优选45天之后的活性成分的回收至少为80％，更优选至少为90％，最优选至少为95％。此外，本发明的制剂的特征在于高的物理稳定性，如通过液滴尺寸测定所测量的。优选地，乳剂在25℃稳定至少6个月，在45℃稳定至少45天。
在特别优选的实施方案中发现，乳剂在25℃具有至少6个月、优选至少9个月、更优选至少12个月的化学和物理稳定性。令人惊讶的是，发现化学和物理稳定性没有因为打开瓶子而降低。
本发明的乳剂优选是微乳剂，其中油滴的平均尺寸为小于1μm。更优选地，油滴的平均液滴尺寸为700nm或更小。进一步优选本发明的乳剂在4℃-45℃不改变其物理状态，特别是不形成凝胶。
优选地，乳剂的特征在于具有基本上中性的ζ电位，即，-10mV和+10mV之间、优选-4mV和+4mV之间、-2mV和+2mV之间的ζ电位。
油相(i)优选以乳剂总重量的至少3％(w/w)，更优选为至少5％(w/w)的量存在。油相的上限量优选为乳剂总重量的25％(w/w)，更优选为至少20％(w/w)。油相组分(i)选自药学可接受的油类，例如动物油、植物油、合成油或其混合物。优选地，油相包括药学可接受的脂肪酸酯，例如脂肪酸甘油三酯或脂肪酸单酯。
更优选地，油相的组分根据以下四个因素进行选择：
(1)用于对眼睛施用的可接受性
(2)对前列腺素组分(ii)而言为至少0.1mg/ml，优选至少2mg/ml，更优选至少10mg/ml的良好的增溶化程度；
(3)如上所述的前列腺素组分(ii)的化学稳定作用，
(4)有利于油的强的油水分配效应，优选最低为log P＝0.5，更优选最低为log P＝2。
适合的油相组分的具体实例是油酸乙酯、
Figure G2008800132624D00061
812(即C8-10脂肪酸甘油三酯的混合物)、蓖麻油、玉米油或其混合物。
本发明的水包油型乳剂包括至少一种前列腺素作为活性剂。优选地，前列腺素是亲脂性前列腺素，例如，前列腺素F2α类似物，例如拉坦前列素、曲伏前列腺素、比马前列素、乌诺前列酮、或其两种或更多种的混合物。更优选地，所述前列腺素组分是拉坦前列素。前列腺素优选以乳剂总重量的0.001-5％(w/w)，更优选为0.002-0.1％(w/w)的量存在。
这种表面活性剂组分(ii)包括至少两种非离子型表面活性剂的组合。两种表面活性剂的组合的选择优选根据以下考虑进行：
(1)仅使用适合于眼睛应用(眼睛耐受性)的非离子型表面活性剂；
(2)选择表面活性剂的组合和量使得向油相或水相添加第一种非离子型表面活性剂，将水相和油相混合并且向混合物加入第二种非离子型表面活性剂，加入的第二种非离子型表面活性剂的量足以产生均质的油/水乳剂而没有相分离或形成大的看见的液滴，或者其中通过激光散射分析测定的平均液滴尺寸小于1μm，更优选为700μm或更小。
表面活性剂组分(ii)的非离子型表面活性剂可以选自亲脂性的非离子型表面活性剂、亲水性的非离子型表面活性剂、或其组合物。优选地，表面活性剂组分(iii)的非离子型表面活性剂具有至少为10、更优选至少为13且优选最大为20、更优选最大为18的合并的总HLB值。表面活性剂以促进自发乳化的量存在。优选地，表面活性剂组分包括第一和第二非离子型表面活性剂，其各自以基于乳剂总重量为0.1-10％(w/w)的量存在。非离子型表面活性剂的合并的量优选以乳剂总重量的1-20％(w/w)，更优选为2-12％(w/w)的量存在。
优选非离子型表面活性剂选自聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯失水山梨醇单酯或多酯和/或聚氧乙烯脂肪醇醚。优选地，表面活性剂组分(iii)的非离子型表面活性剂选自：聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(Tween
Figure G2008800132624D00071
)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(Tween
Figure G2008800132624D00072
)、聚氧乙烯(2)十六烷基醚(Brij
Figure G2008800132624D00073
)、聚氧乙烯(10)十六烷基醚(Brij
Figure G2008800132624D00074
)、聚氧乙烯(20)十六烷基醚(Brij
Figure G2008800132624D00075
)。更优选地，表面活性剂组分(iii)的非离子型表面活性剂组合选自聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(Tween
Figure G2008800132624D00076
)/聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(Tween
Figure G2008800132624D00077
)，聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(Tween
Figure G2008800132624D00078
)/聚氧乙烯(2)十六烷基醚(Brij
Figure G2008800132624D00079
)，聚氧乙烯(2)十六烷基醚(Brij
Figure G2008800132624D000710
)/聚氧乙烯(20)十六烷基醚(Brij
Figure G2008800132624D000711
)和聚氧乙烯(20)十六烷基醚(Brij
Figure G2008800132624D000712
)/聚氧乙烯(10)十六烷基醚(Brij
Figure G2008800132624D000713
)。
优选本发明的水包油型乳剂不含阳离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、短链(例如，C1-4)的一元醇、脂肪酸(例如，C4-8脂肪酸)或不含卵磷脂或/和磷脂类。这种化合物可以产生诸如眼睛相容性或物理/化学不稳定性的问题。
然而，乳剂可以包括通常用于眼科用制剂的其它试剂，例如，缓冲剂(例如磷酸盐、柠檬酸盐等)，等渗剂(例如，甘油、山梨醇、葡萄糖、氯化钠等)、增加粘度的化合物(例如，羟丙基纤维素或其它水溶性的纤维素衍生物、聚甲基丙烯酸甲酯或其它聚丙烯酸衍生物、脱乙酰壳多糖、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮等)、抗菌防腐剂(特别是三氯叔丁醇)、抗氧化剂或稳定剂。所述乳剂可以包括前列腺素作为唯一的活性剂。在不同的实施方案中，乳剂可以包括一种或多种另外的活性剂，特别是优选存在于水相中的亲水性活性剂。
另外的活性剂的优选实例如下：
-β阻断剂，例如噻吗洛尔、左布诺洛尔、倍他洛尔等
-消炎药，例如，酮咯酸、β-或地塞米松等
-抗病毒药，例如阿昔洛韦等
-局部用眼睛麻醉剂，例如奥布卡因等
-抗过敏剂，例如奥洛他定、氮卓斯汀、依匹斯汀、洛度沙胺等
-抗干眼药，例如透明质酸、乙酰半胱氨酸、聚乙烯醇等
-其它降低IOP的药物，例如溴莫尼定、布林唑胺、多佐胺等
-用于青光眼紧急处理的药物，例如毛果芸香碱
乳剂的水相(iv)优选是药学可接受的水相，其优选选自经过消毒的水、经过纯化的水或适合于眼科应用的任何其它类型的水。水相优选以乳剂总重量的30-95％(w/w)的量，更优选为50-95％(w/w)的量存在。水相的量还包括任选地加入的标准眼科药物、缓冲剂、防腐剂、等渗剂等的重量。
在特别优选的实施方案中，组分(i)-(iv)以基于乳剂总重量的如下量存在：
(i)5.0-20.0％(w/w)的油相
(ii)0.001-5.0％(w/w)的前列腺素活性剂，
(iii)0.1-10.0％(w/w)的第一非离子型表面活性剂和0.1-10.0％(w/w)的第二非离子型表面活性剂，和
(iv)50.0-95.0％(w/w)的水相。
上述组分在混合时自发地产生稳定的亚微米乳剂而无需高能量的剪切操作。例如，所述乳剂可以通过包括以下步骤的方法来制备：
(a)任选地将制剂试剂溶解在水相中，
(b)将第一非离子型表面活性剂溶解在水相或油相中，
(c)将第二非离子型表面活性剂溶解在水相或油相中，
(d)将前列腺素活性剂溶解在油相中，和
(e)将油相与水相混合。
混合步骤优选通过标准混合操作进行，例如使用桨式混合器、磁力搅拌器、均化器等。可以避免使用高能量混合操作，例如高压匀化或声处理。然而，也可能使用高能量混合操作，例如高压匀化或声处理。
对于药用目的，优选使用无菌的组分和装置来制备乳剂。生产过程的所有步骤优选在无菌条件下进行，并且根据法定的药典要求对最终的制剂进行试验。如果乳剂制备为多剂量制备物，则添加抗菌防腐剂例如三氯叔丁醇。
通过以下实施例进一步描述本发明，无论如何不能将其看作是限制性的。
实施例1
如下制备o/w亚微米乳剂，用桨式混合器将包含以浓度为0.44mg/ml溶解的拉坦前列素的油/表面活性剂溶液(油酸乙酯：Tween
Figure G2008800132624D00101
Tween1∶1∶0.5w∶w∶w)与生理学水相(0.9％NaCl/pH 7.4)混合。油相与水相的比例大约为1∶20(wt/wt)。得到的亚微米乳剂的组成为：
拉坦前列素                      0.005g
油酸乙酯                        4.51g
聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(Tween
Figure G2008800132624D00103
)                                   4.51g
聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(Tween
Figure G2008800132624D00104
)                                   2.30g
生理溶液(0.9％NaCl，pH＝7.4)    88.7g
实施例2
如下制备o/w亚微米乳剂，用磁力搅拌器将包含以浓度为0.33mg/ml溶解的拉坦前列素的油/表面活性剂溶液(Miglyol812∶TweenTween
Figure G2008800132624D00106
1∶1.5∶1)与包含等渗剂(山梨醇)的磷酸盐缓冲水溶液(磷酸二氢钠/磷酸一氢钠)混合。油相与水相之间的比例大约为1∶20(wt/wt)。得到的亚微米乳剂的组成为：
拉坦前列素                       0.005g
Miglyol 812                      4.28g
聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(Tween
Figure G2008800132624D00107
)                                    6.42g
聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(Tween
Figure G2008800132624D00108
)                                    4.28g
磷酸盐缓冲水溶液                 85.02g
(磷酸二氢钠/磷酸一氢钠，山梨醇)
实施例3
如下制备流体o/w亚微米乳剂，用桨式混合器将包含以浓度为0.39mg/ml溶解的拉坦前列素的表面活性剂/油溶液(蓖麻油∶Brij
Figure G2008800132624D00111
1∶0.036)与包含4％(wt/wt)的Brij
Figure G2008800132624D00112
的生理学水相(0.9％NaCl/pH7.4)混合。油相与水相之间的比例大约为1∶10(wt/wt)。
得到的亚微米乳剂的组成为：
拉坦前列素                        0.001g
蓖麻油                            17.9g
聚氧乙烯(20)十六烷基醚(Brij
Figure G2008800132624D00113
)                                     6.98g
聚氧乙烯(10)十六烷基醚(Brij
Figure G2008800132624D00114
)                                     0.64g
生理学水相(0.9％NaCl，pH＝7.4)    174.5g
实施例4
如下制备o/w亚微米乳剂，用桨式混合器将包含以浓度为0.45mg/ml溶解的拉坦前列素的油/表面活性剂溶液(油酸乙酯∶Tween
Figure G2008800132624D00115
1∶1∶0.5)与包含抗微生物剂(三氯叔丁醇0.5％)的生理学水相(0.9％NaCl，pH7.4)混合。油相与水相之间的比例为大约1∶20(wt∶wt)。
得到的亚微米乳剂的组成为：
拉坦前列素                        0.0075g
油酸乙酯                          6.62g
聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(Tween
Figure G2008800132624D00117
)                                     6.62g
聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(Tween
Figure G2008800132624D00118
)                                     3.31g
三氯叔丁醇                        0.80g
生理学水相(0.9％NaCl，pH＝7.4)    132.6g
实施例5
如下制备o/w亚微米乳剂，用剪切搅拌机将包含以浓度为0.59mg/ml溶解的拉坦前列素的油/表面活性剂溶液(油酸乙酯∶Brij
Figure G2008800132624D00121
1∶0.045)与包含4％(wt/wt)的
Figure G2008800132624D00122
58的柠檬酸盐缓冲溶液(柠檬酸，柠檬酸钠)混合。柠檬酸盐缓冲溶液含山梨醇作为溶解的等渗剂。油相与水相之间的比例大约为1∶20(wt/wt)。
得到的亚微米乳剂的组成为：
拉坦前列素                                0.0050g
油酸乙酯                                  4.65g
聚氧乙烯(20)十六烷基醚(Brij
Figure G2008800132624D00123
)                                             3.66g
聚氧乙烯(2)十六烷基醚(Brij
Figure G2008800132624D00124
)                                             0.21g
柠檬酸盐缓冲剂(柠檬酸，柠檬酸钠，山梨醇)  91.5g
实施例6
如下制备流体o/w亚微米乳剂，用桨式混合器将包含以浓度为0.40mg/ml溶解的拉坦前列素的表面活性剂/油溶液(蓖麻油∶
Figure G2008800132624D00125
1∶0.05)与包含4％(wt/wt)的Brij
Figure G2008800132624D00126
的柠檬酸盐缓冲(柠檬酸，柠檬酸钠)溶液混合。柠檬酸盐缓冲溶液含甘油作为溶解的等渗剂。油相与水相之间的比例大约为1∶10(wt/wt)。
得到的亚微米乳剂的组成为：
拉坦前列素                               0.01g
蓖麻油                                   17.3g
聚氧乙烯(20)十六烷基醚(Brij
Figure G2008800132624D00127
)                                            7.0g
聚氧乙烯(2)十六烷基醚(Brij
Figure G2008800132624D00128
)                                            0.84g
柠檬酸盐缓冲剂(柠檬酸，柠檬酸钠，甘油)   174.8g
实施例7
如下制备o/w亚微米乳剂，用剪切搅拌机将包含以浓度为0.41mg/ml溶解的曲伏前列腺素的油/表面活性剂溶液(油酸乙酯∶Tween
Figure G2008800132624D00129
Brij
Figure G2008800132624D001210
1∶1∶0.04)与生理溶液(pH 7.4，0.9％NaCl)混合。油相与水相之间的比例大约为1∶20(wt/wt)。得到的亚微米乳剂的组成为：
曲伏前列腺素                    0.0040g
油酸乙酯                        4.51g
聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(Tween
Figure G2008800132624D00131
)                                   4.48g
聚氧乙烯(2)十六烷基醚Brij)                                   0.18g
生理溶液(0.9％NaCl，pH＝7.4)    90.3g
实施例8
如下制备流体o/w亚微米乳剂，用桨式混合器将包含以浓度为2.3mg/ml溶解的比马前列素的油/表面活性剂相(Mygliol1∶1.5∶0.5)与包含抗微生物剂(三氯叔丁醇0.5％)的生理学水相(0.9％NaCl，pH 7.4)混合。油/水的比例为大约1∶20(wt∶wt)。
得到的亚微米乳剂的组成为：
比马前列素                        0.06g
Mygliol
Figure G2008800132624D00134
                                  8.46g
聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(Tween
Figure G2008800132624D00135
)                                     12.89g
聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(Tween
Figure G2008800132624D00136
)                                     4.40g
三氯叔丁醇                        1.0g
生理学水相(0.9％NaCl，pH＝7.4)    173.1g
制备以下低油/水比例的实施例用于比较，以显示油/水比例的特定范围对前列腺素稳定性的影响。
比较例A
如下制备o/w亚微米乳剂，用桨式混合器将包含以浓度为0.79mg/ml溶解的拉坦前列素的油/表面活性剂溶液(油酸乙酯∶Tween
Figure G2008800132624D00141
Tween1∶1∶0.5)与生理学水相(0.9％NaCl，pH 7.4)混合。油相与水相之间的比例为1∶40(wt∶wt)。得到的亚微米乳剂的组成为：
拉坦前列素                       0.0125g
油酸乙酯                         6.37g
聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(Tween
Figure G2008800132624D00143
)                                    6.37g
聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(Tween
Figure G2008800132624D00144
)                                    3.15g
生理溶液(0.9％NaCl，pH＝7.4)     234.1g
实施例9
表征试验
从物理化学的角度(亚微米乳剂的大小和电化学电荷、前列腺素在不同储存条件下的化学稳定性、抗菌效力)表征如上述实施例所述制备的o/w亚微米乳剂。结果数据报告在本文中的以下段落和表格中。
9.1本发明的亚微米乳剂的液滴的大小和电化学电荷测定
通过动态激光散射(Malvern Instruments，Zetasizer Nano ZS)测定如实施例1-8和比较例A中所示制备的亚微米乳剂的液滴的大小和电化学电荷(ζ电位)。
使用Malvern Instruments Ltd(UK)的Zetasizer NanoZS进行ζ电位测量。使用注射器将待分析的样品(0.75ml)放置在装有电极的折叠的毛细血管池(capillary cell)中以避免起泡。将池插入仪器中并且自动地开始测量顺序；将所有的单独的测量运行积累在一起，并且加和得到最终的ζ电位结果。用于分析的样品无需稀释，因此没有人为地改变样品特征的危险。
数据在表1中报告。
表1：本发明的亚微米乳剂的液滴尺寸和ζ电位
Figure G2008800132624D00151
制备的所有制剂都是均质的流体分散体，没有相分离或形成可见的大的液滴。实际上，表1中报告的数据证实了液滴尺寸至少小于700nm的亚微米乳剂的形成；电化学电荷(ζ电位)值全部都是近似等于0，暗示由于使用非离子型表面活性剂作为界面试剂而得到几乎中性的电荷。
9.2拉坦前列素的化学稳定性研究
实施例1的拉坦前列素亚微米乳剂在45℃、25℃和4℃的储存条件下进行稳定性研究。
将样品保持在玻璃容器中，使用商购的Latanaprost眼科用水溶液
Figure G2008800132624D00161
作为参考产品。在45℃，实施例1的亚微米乳剂不仅被放置在玻璃小瓶中，而且还被放置在两种塑料瓶中。
Figure G2008800132624D00162
制剂是由以下组分制成的简单的缓冲的等渗水溶液：
拉坦前列素(在100ml中含0.005g)
氯化钠
磷酸二氢钠
磷酸氢二钠
苯扎氯铵
注射用水
这个组合物完全不同于本发明的微乳液：其中不含油组分例如油酸乙酯，但是包含强阳离子型防腐剂例如苯扎氯铵，而本发明的制剂仅包括非离子型表面活性剂例如Tween 80和Tween 20。
使用装备有UV检测器的HPLC(Agilent series 1100)且使用两种流动相的混合物来测定拉坦前列素含量。
以下表2a、2b、2c中报告的数据表示每ml液体制剂中的拉坦前列素浓度。
表2a：在4℃的稳定性研究
实施例1
Figure G2008800132624D00171
  4℃   μg/ml   4℃   μg/ml
  t＝0   50.0   t＝0   50.0
  t＝7天   49.2   t＝7天   49.7
  t＝21天   48.2   t＝21天   49.0
  t＝120天   49.8   t＝120天   47.5
表2b：在25℃的稳定性研究
实施例1
  25℃   μg/ml   25℃   μg/ml
  t＝0   50.0   t＝0   50.0
  t＝7天   47.6   t＝7天   48.5
  t＝30天   50.5   t＝30天   45.5
  t＝120天   48.5   t＝90天   29.5
  t＝180天   48.1
  t＝240天   48.3
  t＝360天   47.8
表2c：在45℃的稳定性研究
实施例1
Figure G2008800132624D00181
45℃ 玻璃小瓶 瓶子1 瓶子2 原始的容器
t＝0     59.2  59.2  59.2  52.3
t＝14天  58.3  60.4  60.7  48.9
t＝30天  57.8  61.0  62.7  41.9
t＝45天  57.5  62.2  61.9  37.6
说明：a.所有的拉坦前列素浓度数据表示为μg/ml
b.瓶子1由聚乙烯制成
c.瓶子2由低密度聚乙烯制成
报告的数据证实，与市售的水溶液
Figure G2008800132624D00182
相比，本发明的亚微米乳剂具有明显更高的稳定性。特别有兴趣的是要强调在25℃的非常好的稳定性，其可以使得适合于室温储存而避免对低温条件的需要。此外，表2c中的在45℃的数据表明，本发明的微乳液在玻璃小瓶和在塑料容器中都比
Figure G2008800132624D00183
稳定得多。
因此，发现实施例1的制剂在所有的试验条件下保持流体和均质，没有相分离。
通过将本发明的亚微米乳剂(实施例1)的稳定性与不同之处仅在于更低的油/水比例的参考例的亚微米乳剂进行对比来研究亚微米乳剂的油/水比例对前列腺素的化学稳定性的潜在影响。
使用前述的HPLC方法测定拉坦前列素浓度。
表3：具有不同o/w比例的亚微米乳剂在25℃的稳定性
实施例1比较例A
  25℃   μg/ml   25℃   μg/ml
  t＝0   50.0   t＝0   49.8
  t＝7天   47.6   t＝7天   45.1
  t＝30天   50.5   t＝30天   48.1
  t＝120天   48.5   t＝45天   43.1
  T＝180天   48.1   t＝90天   36.4
表3中报告的数据清楚地显示，具有较高油/水比例的亚微米乳剂(实施例1，o/w比例为1/20)比具有较低油/水比例的亚微米乳剂(比较例A，o/w比例为1/40)更稳定。
9.3亚微米乳剂的物理化学稳定性
还通过激光散射(Malvern Zetasizer Nano ZS)在液滴尺寸方面表征了在不同温度储存的本发明的制剂。数据在表4中报告。
表4：亚微米乳剂制剂的物理化学稳定性
实施例1    实施例2    实施例1    实施例2
  25℃  大小(nm.)   25℃   大小(nm.)   45℃   大小(nm.)   45℃   大小(nm.)
  t＝0  ≤700nm   t＝0   ≤700nm   t＝0   ≤700nm   t＝0   ≤700nm
  t＝7天  ≤700nm   t＝7天   ≤700nm   t＝7天   ≤700nm   t＝7天   ≤700nm
  t＝21天  ≤700mn   t＝21天   ≤700nm   t＝14天   ≤700nm   t＝14天   ≤700nm
  t＝120天  ≤700nm   t＝120天   ≤700nm   t＝30天   ≤700nm   t＝30天   ≤700nm
  t＝180天  ≤700nm   t＝180天   ≤700nm   t＝45天   ≤700nm   t＝45天   ≤700nm
表4中的数据明显地证明，本发明的前列腺素眼科用制剂在高温下还在延长的时间保持液滴的亚微米大小。
9.4亚微米乳剂的抗菌效力
在眼科用制剂的情况中，必需证明制备物的抗菌效力，以表明在制剂的储存和使用期间防止了微生物污染。
因此，我们在亚微米乳剂的水相中引入了温和的非刺激性防腐剂三氯叔丁醇(实施例4)。根据意大利药典(Italian Pharmacopeia，第11版，533-534页，2002，所述意大利药典与欧洲药典保持一致)对这种制剂进行试验。这个正式试验是基于在检验的制剂中接种经检测的受控浓度的两种细菌(绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌)和一种真菌(白色念珠菌)。在达到一个月的预定时间时对经过接种的制剂的适当样品进行活微生物方面的分析。数据在以下表5中报告。
表5：被接种到实施例4的制剂中的微生物数的对数减少
微生物
  时间(小时)   绿脓杆菌   金黄色葡萄球菌   白色念珠菌
  6小时   3   3   0
  24小时   3   3   0
  7天   4   4   1
  14天   ＞5   ＞5   2
  28天   未检测到   未检测到   3
表5中报告的数据显示，所试验的亚微米乳剂具有非常好的抗菌效力。事实上，满足了接受性A的法定标准。
另外，发现包含三氯叔丁醇作为防腐剂的本发明的制剂(实施例4)即使在高温下长期保存之后仍是稳定的。
表6：在玻璃小瓶中储存的实施例4的拉坦前列素微乳液的稳定性研究
  4℃μg/ml   25℃μg/ml   45℃μg/ml
  t＝0   51.1   51.1   51.1
  t＝3个月   52.2   51.5   50.5
  t＝5个月   51.9   53.0   50.5
如部分9.2中所述，通过HPLC分析方法检验稳定性。
实施例10
眼睛刺激性潜力的测定
使用SkinEthic重构人角膜上皮细胞(SkinEthic ReconstitutedHuman Corneal Epithelial，RHCE)模型(Nguyen D.H.、Beuerman R.W.、De Wever B.和Rosdy M.Three-dimensional construct of thehuman corneal epithelium for in vitro toxicology.In：H.Salem和S.A.Katz，Editors，Alternative Toxicological Methods，CRCPress(2003)，pp.147-159)对本发明的o/w微乳液(不含拉坦前列素)进行其眼睛刺激性潜力方面的试验。测定的原理是基于借助于比色的MTT(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基-四唑鎓溴化物)减少试验来测量在局部暴露于试验材料之后在重构的人角膜上皮培养物中的细胞毒性。
基于在60分钟暴露时间段和16小时的暴露后温育时间段之后根据以下预测模型的MTT生存能力分析来将试验材料分类：
i)如果组织生存能力＞50％，则认为试验材料是无刺激性的。
ii)如果组织生存能力≤50％，则认为试验材料是有刺激性的。
与阴性对照组织相比，在60分钟暴露时间段和16小时的暴露后温育时间段之后，试验材料处理的组织的MTT相对生存能力是104.3％。
结论是，在试验的条件下，认为材料是非刺激性的。
实施例11
体内试验
在兔体内试验模型中对本发明的o/w微乳液(不含拉坦前列素)的眼睛刺激性潜力进行试验。对3只新西兰白兔进行该试验。在单次施用中，施用0.1ml的微乳液，在其后的1天、2天和3天取得读数。试验方法是根据ISO 10993-1：2003、ISO 10993-10：2002和ISO10993-12：2007。眼睛刺激性评分的平均值显示在表7中。
表7
Figure G2008800132624D00221
可以说，微乳液在施用后产生轻微的刺激性作用，其可在滴注后的24小时内完全逆转。基于这些结果，认为微乳液对眼睛为非刺激性的。

Claims (30)

1.用于眼科应用的具有基本上中性ζ电位的水包油型乳剂，包括以下组分
(i)分散的油相，
(ii)作为活性剂的至少一种前列腺素，其溶解于油相组分(i)中，
(iii)包括至少两种非离子型表面活性剂的组合的表面活性剂，和
(iv)连续的水相，可选地包括制剂试剂。
2.权利要求1的水包油型乳剂，其中所述油相(i)以基于乳剂的总重量的至少5％(w/w)的量存在。
3.权利要求1或2的水包油型乳剂，其中所述油相组分(i)选自药学可接受的油类，例如动物油或植物油、合成油及其混合物。
4.权利要求1-3中任一项的水包油型乳剂，其中所述油相组分(i)选自油酸乙酯、C8-C10脂肪酸甘油三酯的混合物、蓖麻油、玉米油或其混合物。
5.权利要求1-4中任一项的水包油型乳剂，其中所述油相(i)具有至少0.1mg/ml的前列腺素组分(ii)的增溶程度。
6.权利要求5的水包油型乳剂，其中所述油相(i)具有至少10mg/ml的前列腺素组分(ii)的增溶程度。
7.权利要求1-6中任一项的水包油型乳剂，其中前列腺素组分(ii)的油/水分配系数最小为logP＝0.5，有利于油相(i)。
8.权利要求7的水包油型乳剂，其中前列腺素组分(ii)的油/水分配系数最小为logP＝2，有利于油相(i)。
9.前述权利要求中任一项的水包油型乳剂，其中前列腺素组分(ii)是前列腺素F2α类似物。
10.权利要求9的水包油型乳剂，其中前列腺素组分(ii)选自拉坦前列素、曲伏前列腺素、比马前列素、和乌诺前列酮及其两种或更多种的混合物。
11.权利要求10的水包油型乳剂，其中前列腺素组分(ii)是拉坦前列素。
12.前述权利要求中任一项的水包油型乳剂，其中表面活性剂组分(iii)的至少两种非离子型表面活性剂选自亲脂性的非离子型表面活性剂、亲水性的非离子型表面活性剂、或其组合。
13.前述权利要求中任一项的水包油型乳剂，其中表面活性剂组分(iii)的非离子型表面活性剂具有最小为10、优选最小为13且优选最大为18的合并的总的HLB值。
14.前述权利要求中任一项的水包油型乳剂，其中表面活性剂组分(iii)的至少两种表面活性剂以促进自乳化量(self-emulgationpromoting amount)存在。
15.前述权利要求中任一项的水包油型乳剂，其中表面活性剂组分(iii)的非离子型表面活性剂选自聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(Tween
Figure A2008800132620003C1
)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(Tween
Figure A2008800132620003C2
)、聚氧乙烯(2)十六烷基醚(Brij
Figure A2008800132620003C3
)、聚氧乙烯(10)十六烷基醚(Brij
Figure A2008800132620003C4
)、聚氧乙烯(20)十六烷基醚(Brij
Figure A2008800132620004C1
)。
16.权利要求15的水包油型乳剂，其中表面活性剂组分(iii)的非离子型表面活性剂组合选自如下的组合：聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(Tween
Figure A2008800132620004C2
)/聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(Tween
Figure A2008800132620004C3
)，聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(Tween)/聚氧乙烯(2)十六烷基醚(Brij
Figure A2008800132620004C5
)，聚氧乙烯(2)十六烷基醚(Brij
Figure A2008800132620004C6
)/聚氧乙烯(20)十六烷基醚(Brij
Figure A2008800132620004C7
)和聚氧乙烯(20)十六烷基醚(Brij
Figure A2008800132620004C8
)/聚氧乙烯(10)十六烷基醚(Brij
Figure A2008800132620004C9
)。
17.前述权利要求中任一项的水包油型乳剂，其中水相组分(iv)是药学可接受的水相，优选选自经过消毒的水、经过纯化的水或适合于眼科应用的任何其它类型的水。
18.前述权利要求中任一项的水包油型乳剂，其中水相组分(iv)任选地包括另外的添加剂，例如缓冲剂、等渗剂、增加粘度的化合物、抗菌防腐剂、抗氧化剂、稳定剂。
19.权利要求18的水包油型乳剂，其中抗菌防腐剂是三氯叔丁醇。
20.前述权利要求中任一项的水包油型乳剂，其具有-10mV到+10mV，优选为-4mV到+4mV的ζ电位。
21.前述权利要求中任一项的水包油型乳剂，为其中油滴的平均尺寸小于1μm的微乳液。
22.前述权利要求中任一项的水包油型乳剂，其中乳剂的油滴的平均液滴尺寸为700nm或更小。
23.前述权利要求中任一项的水包油型乳剂，其在25℃具有至少6个月、优选至少9个月、更优选至少12个月的稳定性。
24.前述权利要求中任一项的水包油型乳剂，其中组分(i)到组分(iv)以基于乳剂总重量的如下量存在：
(i)5.0-20.0％(w/w)的油相
(ii)0.001-5.0％(w/w)的前列腺素活性剂，
(iii)0.1-10.0％(w/w)的第一非离子型表面活性剂和0.1-10.0％(w/w)的第二非离子型表面活性剂，和
(iv)50.0-95.0％(w/w)的水相。
25.前述权利要求中任一项的水包油型乳剂，其特征在于所述乳剂不含助表面活性剂组分，特别是选自短链醇、一元羧酸、阳离子型和/或阴离子表面活性剂、卵磷脂和/或磷脂的助表面活性剂组分。
26.权利要求1-25中任一项的水包油型乳剂，用作用于预防、减轻和/或治疗青光眼和/或高眼压症的眼科用制剂。
27.用于制备前述权利要求中任一项的水包油型乳剂的方法，包括以下步骤：
(a)任选地将制剂试剂溶解在水相中，
(b)将第一非离子型表面活性剂溶解在水相或油相中，
(c)将第二非离子型表面活性剂溶解在水相或油相中，
(d)将前列腺素活性剂溶解在油相中，和
(e)将油相与水相混合。
28.权利要求27的方法，其中混合步骤(e)在不使用高能量剪切处理例如高压匀化或声处理下进行。
29.权利要求27或28的方法，其中所述水包油型乳剂在混合步骤(e)中自发地形成。
30.权利要求27的方法，其中混合步骤(e)通过使用高能量剪切处理例如高压匀化或声处理来进行。
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