ES2317319T3 - Emulsiones oftalmicas que contienen un agente inmunosupresor. - Google Patents

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Abstract

Una emulsión oftálmica de aceite en agua, que comprende partículas coloidales que tienen un núcleo aceitoso rodeado por una película interfacial, comprendiendo dicha emulsión un agente inmunosupresor, aceite y tiloxapol, y estando dicha emulsión exenta de aceite de ricino.

Description

Emulsiones oftálmicas que contienen un agente inmunosupresor.
Esta invención se refiere a emulsiones oftálmicas de aceite que agua, que comprenden un agente inmunosupresor como un ingrediente activo, en un vehículo específico que contiene aceite y tiloxapol, y estando dicha emulsión exenta de aceite de ricino y siendo adecuada para el tratamiento de estados oculares, particularmente enfermedades de ojo seco.
La enfermedad del ojo seco, en el sentido de esta invención, se refiere a cualquier estado relacionado con sequedad ocular y/o deficiencia de lágrimas, incluidos pero sin limitación estados relacionados con una evaporación patológica de fluido desde la superficie de la córnea, o estados relacionados con una película de lágrimas defectuosa o, más generalmente, cualquier sequedad corneal o conjuntiva, que puede ser debida a una producción insuficiente de lágrimas, y estados que resultan de los mismos, como queratitis corneal o erosión del epitelio corneal. Por ejemplo, la queratoconjuntivitis seca (KCS), queratoconjuntivitis seca atópica (AKC) y la queratoconjuntivitis vernal (VKC) son enfermedades de ojo seco.
Las ciclosporinas son una clase amplia de compuestos péptidos que tienen diversas aplicaciones farmacéuticas, como aplicaciones inmunosupresoras y antiinflamatorias. Las ciclosporinas incluyen ciclosporina A, B, C y D. La ciclosporina más ampliamente investigada el la ciclosporina A y los derivados de ciclosporina A. Otros agentes inmunosupresores comunes son sirolimus o tacrolimus y sus derivados.
Han sido descritas emulsiones oftálmicas de aceite en agua de ciclosporina, y entre ellas las emulsiones comercializadas por la entindad Allergan bajo la marca registrada Restasis® (emulsión oftálmica de ciclosporina al 0,05%).
El documento US 4.839.342 describe el uso de ciclosporina para el tratamiento de queratoconjuntivitis seca inmune (KCS) y un método para aumentar la producción de lágrimas para un ojo con deficiencia de lágrimas, dirigido el particular a un paciente que padezca de una disfunción de mediación inmune de las glándulas lacrimales. El método descrito en esta patente incluye administrar ciclosporina, preferentemente ciclosporina A, con un excipiente farmacéutico que es aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de ricino o aceite mineral.
Shulin Ding y Orest Olejik publicaron un cartel en el encuentro anual de la entidad AAPS el 3 de noviembre de 1997; este documento se refiere a emulsiones de aceite en agua basadas en aceite de ricino usando 0,1 a 0,4% de ciclosporina y que tienen una relación en peso de ciclosporina/aceite de 0,08. Este cartel describe que la concentración de ciclosporina A en el aceite es optimizada al nivel de 7,4% p/p, que está por debajo de la solubilidad de la ciclosporina en el aceite de ricino del vehículo de aceite específico (10% p/p).
El documento WO 2003/053405 describe una emulsión para ser aplicada por vía tópica a un ojo, que comprende ciclosporina A, aceite de ricino y Pluronic F-68.
El documento WO 2005/032577 describe un método para tratar un ojo de un ser humano, que comprende administrar una emulsión que comprende menos de 0,1% de ciclosporina y que tiene una relación en peso de ciclosporina/aceite de ricino de menos de 0,08.
Aunque esta solicitud de patente anteriormente citada describe otros aceites, no es obvio para un experto en la técnica que la ciclosporina tenga el mismo comportamiento en cualquier vehículo aceitoso, porque no tiene la misma solubilidad en todos los aceites, y la biodisponibilidad de la ciclosporina en un vehículo aceitoso no proporciona ninguna información sobre su biodisponibilidad en otro vehículo aceitoso.
Una emulsión es un sistema que consiste en dos fases líquidas inmiscibles, una de las cuales, en finas gotitas, está dispersada por toda la otra, estando estabilizado el sistema por un tercer componente, el agente emulsionante. Las emulsiones son inherentemente inestables y los emulsionantes son esenciales tanto para su formación inicial como para su estabilidad a largo plazo.
Debido a su pequeño tamaño de gotitas, las emulsiones submicrónicas o nano-emulsiones parecen transparentes, y el movimiento browniano evita la sedimentación o cuajado, presentando por tanto una estabilidad aumentada.
La inestabilidad de una emulsión aparecerá en forma de separación de fases debida al cuajado (diferencias de densidad), maduración de Ostwald (desproporcionación), floculación (agregación a través de colisión entre partículas) y coalescencia (fusión de gotitas separadas). Una distinción importante es que la floculación es a menudo reversible, mientras que la coalescencia no lo es. El procedimiento de coalescencia de gotitas es la forma normal en la que una emulsión se espesa con el tiempo, es decir, el tamaño medio de partículas de la gotita aumenta en almacenamiento.
La presencia de agregados mayores favorece un cuajado más rápido y, por tanto, facilita la coalescencia. Esto es especialmente cierto para sistema polidispersos en los que diferentes velocidades de cuajado producen velocidad aumentadas de encuentros de gotitas. Como consecuencia, la distribución del tamaño de gotitas de una emulsión rige las propiedades de la emulsión como la estabilidad a largo plazo.
Por lo tanto, una población monomodal de gotitas tiene las ventajas de una estabilidad aumentada aparte de la uniformidad del contenido de fármacos, que es esencial en aplicaciones farmacéuticas para la administración de una dosis correcta de fármaco.
Incluso aunque las formulaciones de la técnica anterior, como Restasis®, son actualmente útiles para tratar estados para los que están disponibles pocos tratamientos, es conocido que la biodisponibilidad de las formulaciones de la técnica anterior no es óptima, y uno de los inconvenientes conocidos de Restasis®, por ejemplo, es que puede da tardar varias semanas en tener un efecto completo. Además, una emulsión de ciclosporina basada en aceite de ricino, como Restasis® presenta una población de gotitas bimodal (Ding, resumen AAPS 1997). Esta formulación se espera que tenga una vida en almacenamiento disminuida como consecuencia de la coalescencia de las gotitas de aceite.
Por lo tanto, hay todavía una necesidad de soluciones alternativas para tratar estados de ojo seco con emulsiones que tengan al menos la misma estabilidad físico-química y una biodisponibilidad mejorada del fármaco. En el sentido de esta invención, biodisponibilidad significa el porcentaje de fármaco que puede ser detectado en el tejido ocular diana después de su administración. La detección del fármaco se puede realizar farmacodinámicamente (cuantificación de una respuesta biológica a la ciclosporina) o farmacocinéticamente (cuantificación de concentración real de fármaco).
Además de ello, los pacientes que padecen de enfermedades de ojo seco tienen los ojos muy sensibles, y es un objetivo de esta invención proporcionar una composición que proporcione bienestar así como terapia.
Es un objetivo de esta invención proporcionar emulsiones oftálmicas que tengan estas propiedades. Consecuentemente, las emulsiones de esta invención comprenden una combinación de ingredientes, que les permite responder a los dos requisitos de estabilidad y biodisponibilidad.
Por tanto, esta invención se refiere a emulsiones oftálmicas que comprenden partículas coloidales que tienen un núcleo aceitoso rodeado por una película interfacial, comprendiendo dicha emulsión al menos un agente inmunosupresor, preferentemente seleccionado entre el grupo que consiste en ciclosporina, sirolimus o tacrolimus, en un vehículo que comprende un aceite y tiloxapol, y estando exenta dicha emulsión de aceite de ricino.
Se ha encontrado sorprendentemente por los inventores que el uso de MCT, un aceite vegetal seleccionado entre todos, proporciona una estabilidad y biodisponibilidad inesperadas a emulsiones oftálmicas que contienen ciclosporina. Se ha encontrado también por los inventores que el MCT mejor la ciclosporina, que puede desempeñar una función en la biodisponibilidad mejorada observada de ciclosporina en las emulsiones de la invención (Ejemplos 1-6). Según una realización de la invención, la cantidad de MCT es al menos 50% en peso de MCT por peso del contenido total de aceite de la emulsión. Según una realización preferida, el contenido de aceite de la emulsión es de 100% de MCT. Ventajosamente, la cantidad de MCT es de 0,5 a 4%, preferentemente 0,9 a 3%, más preferentemente hasta 2% p/p de la emulsión.
Según una realización preferida de la invención, la cantidad de tiloxapol es menos de 1%, preferentemente comprendida entre 0,01 y 0,6% en peso del peso total de la emulsión.
Incluso más sorprendentemente, los inventores han encontrado que el MCT, cuando es combinado con tiloxapol, proporciona resultados incluso mejores en términos de bioestabilidad en un agente inmunosupresor (Ejemplo 7). Los inventores han demostrado un efecto sinérgico de tiloxapol y MCT en una emulsión oftálmica de la invención que contiene un agente inmunosupresor, especialmente ciclosporina, sirolimus o tracrolimus.
Finalmente, el documento WO 2005/032577 describe emulsiones basadas en aceite de ricino al 1,25% para las que un aumento de la cantidad de ciclosporina de 0,05% a 0,1% (y por lo tanto la relación de CsA/aceite de 0,04 a 0,08) no mejora la eficacia global para tratar la enfermedad de ojo seco. Contrariamente a esta explicación, los inventores han encontrado inesperadamente que cuando se aumenta la cantidad de agente inmunosupresor en las emulsiones de la invención, es transferida una cantidad creciente de fármaco al objetivo ocular (véase el ejemplo 8); esto significa que las emulsiones de la invención no están limitadas a una relación específica de agente inmunosupresor/aceite. Por tanto, las emulsiones de la invención hacen posible aumentar las cantidades terapéuticas de fármacos que van a ser suministrados al sitio diana, aumentando así los índices terapéuticos del agente inmunosupresor usado.
Según una realización de la invención, la emulsión puede incluir adicionalmente cualesquiera otros componentes aceitosos adecuados, especialmente uno o más aceites seleccionados entre el grupo que consiste en oliva, soja, maíz, mineral, semilla de algodón, girasol o sésamo. Las emulsiones están exentas de aceite de ricino.
En una realización preferida de la invención, la emulsión es aniónica. Según una realización preferida, la emulsión de la invención incluye uno o más componentes seleccionados entre el grupo que consiste en fosfolípidos, ácido cólico y sus derivados, carboximetilcelulosas de metales, carboximetilhidroxietilcelulosas de metales, carboximetil-almidones de metales, carboxi-metildihidroxietil-almidones, poliacrilamidas y poliacrilonitrilos hidrolizados, heparina, glucoaminoclicanos, ácido hialurónico, sulfato de condroitina, sulfato de dermatán, péptidos y polipéptidos, ácido algínico, alginatos de metales, homopolímeros y copolímeros de uno o más de: ácidos acrílicos y metacrílicos, acrilatos y metacrilatos de metales, ácido vinilsulfónico, vinilsulfonato de metales, aminoácidos como ácido aspártico, ácido glutámico y similares, sales metálicas de aminoácidos, ácido p-estirenosulfónico, p-estirenosulfonato de metales, ácidos 2-metacriloiloxietilsulfónicos, 2-metacriloiloxetilsulfonatos de metales, ácidos 3-metacriloiloxi-2-hidroxipropilsulfónicos, 3-metacroloiloxi-2-hidroxi-propilsulfonatos de metales, ácidos 2-acrilamido-2-metilpropanosulfónicos, 2-acrilamido-2-metilpropanosulfonatos de metales, ácido alilsulfónico, alilsulfonato de metales y similares.
En una realización preferida de la invención, la emulsión es catiónica. En esta realización, es preferido que la concentración del agente catiónico esté comprendida entre 0,001 y 0,1% p/p, preferentemente entre 0,002 y 0,05% p/p y todavía más preferentemente entre 0,003 y 0,03% p/p. Esta segunda realización es particularmente preferida, porque se ha encontrado que la carga catiónica de la emulsión mejora la biodisponibilidad de la ciclosporina contenida en la emulsión. Ventajosamente, la emulsión oftálmica que contiene ciclosporina catiónica de la invención es una emulsión de tipo aceite en agua, que comprende partículas coloidales que tienen un núcleo aceitoso rodeado por una película interfacial, comprendiendo dicha emulsión al menos un agente catiónico, al menos un tensioactivo no iónico y teniendo dicha emulsión un potencial zeta positivo. Según una realización preferida, la emulsión oftálmica catiónica de la invención cumple los requisitos del ensayo A de estabilidad del potencial zeta como se describe a continuación.
Ensayo A que consiste en medir la estabilidad del potencial zeta de la emulsión bajo condiciones de tensión térmica.
El potencial zeta de la emulsión se mide a T=0, es decir, poco después de haber preparado la emulsión, siendo denominado Z_{0} el índice obtenido. Viales de vidrio (Tipo I) de 10 ml de capacidad efectiva que contienen entre 5-10 ml de emulsión y sellados bajo atmósfera de nitrógeno (sin burbujeo) se almacenan a 80ºC.
Seguidamente a T = 7 días se mide el potencial zeta Z_{7 \ \text{días}}.
Seguidamente a T = 15 días se mide el potencial zeta Z_{15 \ \text{días}}. Seguidamente se calcula el valor de \deltaA = Z_{7h}-Z_{0} o Z_{15h} - Z_{0}.
Para cada medición del potencial zeta, se actúa como sigue:
El potencial zeta de la superficie de las gotitas de la emulsión se determina mediante movilidad electroforética en un aparato como un dispositivo Malvern Zetasizer 2000 (Malvern Instruments, Reino Unido) equipado con un software adecuado y calibrado con el patrón suministrado.
La emulsión es diluida en agua doblemente destilada si es necesario con el fin de obtener la intensidad de dispersión que permita una detección óptima de las partículas. La velocidad de recuento de la muestra debe ser entre 100 y 1000 KCps, en detección homodina (si se usa una detección heterodina, debe ser deducida la contribución del haz de referencia). Se realizan tres mediciones consecutivas a 25ºC usando un accionamiento constante de la celda de 150 mV. La movilidad electroforética es convertida en valores del potencial zeta a través de la ecuación de Smoluchowsky, usando la las constantes dieléctricas y la viscosidad del agua. El valor medido corresponde a una media de los 3 valores obtenidos.
Se considera que la emulsión cumple el Ensayo A de estabilidad del potencial zeta si \deltaA es menor que el error típico de las mediciones, preferentemente menor que 10 mV e incluso más preferentemente menor que 5 mV.
En una realización preferida de la invención, la emulsión de la presente invención contiene ciclosporina A. Ventajosamente, la emulsión de la invención contiene de 0,01 a 0,4% p/p, preferentemente 0,05 a 0,3% de agente inmunosupresor, preferentemente ciclosporina, más preferentemente ciclosporina A. Según otra realización de la invención, la emulsión comprende una cantidad de tacrolimus de 0,01 a 0,3% p/p, preferentemente 0,05 a 0,2% p/p de la emulsión. Según todavía otra realización de la invención, la emulsión comprende una cantidad de sirolimus de 0,01 a 0,3% p/p, preferentemente 0,05 a 0,2% p/p de la emulsión.
En otra realización preferida de la invención, la relación en peso de agente inmunosupresor a aceite es de 0,0125 a 0,1. En una realización particular de la invención, la emulsión de la relación en peso de agente inmunosupresor a aceite es de 0,0125 a 0,05. Ventajosamente, la emulsión de la invención es submicrónica y, en una realización muy preferida, es submicrónica monomodal, lo que significa que las partículas coloidales de la invención son de tamaño muy homogéneo igual o menor a 1 \mum, por cuanto tienen un índice de polidispersidad del tamaño de gotitas próximo a 0,2, generalmente entre 0,1 y 0,15. El cálculo del índice de polidispersidad se define en el documento estándar ISO 13321:1996 E.
Preferentemente, las partículas coloidales de la emulsión de la invención tienen un tamaño medio de partículas igual o menor a 1 \mum, ventajosamente igual o menor a 300 nm, más ventajosamente en el intervalo de 100 a 250 nm.
Según una realización preferida de la invención, las emulsiones de la invención son emulsiones submicrónicas catiónicas y no contienen sustancias capaces generar una cantidad suficiente de carga negativa para afectar al potencial zeta positivo de la emulsión. En esta realización, ventajosamente, la emulsión no contiene fosfolípidos.
La invención se refiere también a un procedimiento de preparación de las emulsiones que contienen al menos un agente inmunosupresor, preferentemente escogido entre el grupo que consiste en ciclosporina, preferentemente ciclosporina A, sirolimus o tacrolimus y MCT y tiloxapol según la invención, que comprende una etapa de mezcla con cizallamiento seguida de una homogeneización a presión elevada.
El mejor modo de preparar y usar la presente invención se describe en los siguientes ejemplos.
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Ejemplos
En los siguientes ejemplos, se usan las siguientes abreviaturas:
MCT: triglicéridos de cadena media (Société des Oléagineux, Francia)
BAK: Cloruro de benzalconio
CsA: Ciclosporina A
Cremophor: Cremophor ES (BASF, Alemania)
Lipoid E80 (Lipoid GMBH, Alemania)
Lutrol: Lutrol F68 (BASF, Alemania)
Pemulen TR-2 (Noveon, EE.UU.)
Phospholipon 90G Natterman, (Alemania)
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Ejemplo 1 Preparación de las emulsiones de esta invención
Los componentes de la fase aceitosa son sucesivamente pesados y seguidamente agitados bajo un libero calentamiento hasta que se obtiene una fase límpida y ligeramente viscosa. Los componentes de la fase acuosa son sucesivamente pesados y seguidamente sometidos a agitación magnética bajo un ligero calentamiento hasta que se obtiene una fase transparente, límpida y fluida. Las dos fases se calientan y la emulsión en bruto se forma mediante la rápida adición de la fase acuosa a la fase aceitosa, calentando a continuación rápidamente hasta 75ºC. La emulsión es blanca y ligeramente transparente. El tamaño de gotitas de la emulsión es seguidamente disminuido mediante mezcladura con cizallamiento elevado usando, por ejemplo, un dispositivo POLYTRON PT 6100, seguido de su calentamiento.
La emulsión final se obtiene mediante homogeneización a presión elevada en una instalación adecuada como un microfluidizador (C5, Avestin) usando varios ciclos continuos. La emulsión final es lechosa y muy fluida. La temperatura de la emulsión se disminuye seguidamente hasta 25ºC, su pH se mide y seguidamente se ajusta a 6,0, 7,0, 8,0 usando una solución de HCl 0,12 M o NaOH 0,1 M. La esterilización se puede hacer mediante un autoclave durante 20 minutos a 121ºC o por filtración a través de un filtro de 0,22 \mum.
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Ejemplo 2 Caracterización de las emulsiones de esta invención
El tamaño medio de partículas de las gotitas de las emulsiones de determina mediante dispersión de luz cuasi-elástica después de una dilución en agua usando, por ejemplo, un calibrador del tamaño de partículas de levado rendimiento (Malvern Instruments, Reino Unido). Este instrumento se usa también para determinar el índice de polidispersidad. La movilidad electroforética se mide a 25ºC en un aparato apropiado como un dispositivo Malvern Zetasizer (Malvern Instruments, Reino Unido) siguiendo una dilución 1:200 en agua doblemente destilada y es convertida en potencial zeta a través de la ecuación de Smoluchowski.
La CsA en la emulsión se determina mediante un método de HPLC-UV validado.
Ejemplo 3 Composiciones de esta invención que contienen CsA/aceite/tiloxapol
1
Ejemplo 4 Estabilidad de las composiciones de esta invención Métodos
La estabilidad de las emulsiones se valora midiendo parámetros físico-químicos como el tamaño de gotitas de aceite, potencial zeta y contenido de CsA después de una esterilización por medio de autoclave o filtración y durante un ensayo de estabilidad acelerada a 80ºC.
Resultados
2
Conclusiones
La emulsiones basadas en MCT/tiloxapol de CsA producidas mediante el procedimiento de la invención que incluye una etapa de mezcladura con cizallamiento seguida de una etapa de homogenización a presión elevada son estables a continuación de la preparación y durante al menos dos semanas a 80ºC.
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Ejemplo 5
Ejemplo comparativo
Composiciones que contienen CsA/aceite de ricino
3 
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplo 6
Ejemplo comparativo
Estabilidad de emulsiones que contienen CsA/aceite de ricino Métodos
Análogos a los Ejemplos 1-4.
Resultados
4
Conclusiones
Las emulsiones en aceite de ricino de CsA producidas mediante técnicas de homogeneización como se describió anteriormente no son estables a continuación de la preparación o después de una semana a 80ºC.
Ejemplo 7 Eficacia de emulsiones de esta invención evaluadas mediante sus parámetros farmacocinéticos Métodos
Noventa y seis (96) conejos pigmentados de la cepa HYRNZ104 fueron divididos al azar en dos (2) grupos de tratamiento de cuarenta y ocho (48) animales, estando subdividido cada grupo en ocho (8) subgrupos de seis (6) animales correspondientes a ocho (8) puntos de tiempo (0,33, 0,66, 1, 2, 4, 8, 12 y 24 horas). Los animales recibieron una única instilación en los ojos derechos del EM050 o Restasis® anteriormente descritos (Allergan, EE.UU.). E los correspondientes puntos de tiempo, los animales fueron sacrificados y se tomaron muestras de la conjuntiva. Se determinó el contenido de CsA mediante HPLC-MS.
Resultados
Los resultados se muestran en la Figura 1.
Conclusiones
Las emulsiones descritas en esta invención muestran concentraciones de tejidos al menos tan buenas como la emulsión de Restasis®.
Ejemplo 8 Impacto de la relación de CsA/aceite en las emulsiones de esta invención sobre su eficacia evaluada mediante sus parámetros farmacocinéticos Métodos
Se dividieron al azar ciento cuarenta y cuatro (144) conejos pigmentados de la cepa HYRNZ104 en tres (3) grupos de tratamiento de cuarenta y ocho (48) animales, estando subdividido cada grupo en ocho (i) subgrupos de seis (6) animales correspondientes a los ocho (8) puntos de tiempo (0,33, 0,66, 1, 2, 4, 8, 12 y 24 horas). Los animales recibieron una única instilación en los ojos derechos de los EM048, EM050 o EM053 anteriormente descritos (0,025, 0,05 y 0,1% p/p de CsA en emulsiones al 2% de MCT). A los correspondientes puntos de tiempo, los animales fueron sacrificados y se tomaron muestras de las conjuntivas. El contenido de CsA se determinó mediante HPLC-MS. El área bajo la curva (AUC) que indica la exposición de los animales al compuesto se calculó usando la regla trapezoidal.
Resultados
Los resultados se muestran en la Figura 2.
Conclusiones
Las emulsiones descritas en esta invención muestran una correlación lineal entre la relación de CsA/aceite y la concentración conjuntival. Como la eficacia clínica está correlacionada con la concentración de CsA, se puede suponer que este vehículo particular proporcionará un índice terapéutico creciente para cantidades en aumento de CsA.
Ejemplo 9 Tolerancia ocular de las emulsiones de esta invención
El objetivo de este estudio era determinar la tolerancia ocular de las emulsiones de esta invención (EM048, EM050 y EM053; véase la composición en los ejemplos previos) después de múltiples administraciones tópicas oculares diarias durante 48 días consecutivos en el ojo derecho de conejos albinos.
Métodos
Diez (10) conejos albinos blancos de Nueva Zelanda por grupo (5 machos y 5 hembras) estuvieron involucrados en este estudio. Los tratamientos (administraciones tópicas oculares de 50:1) fueron proporcionados cuatro veces al día durante 28 días consecutivos. Se investigaron la tolerancia general (peso corporal, consumos de alimentos y agua, aspecto general, indicios clínicos, hematología y bioquímica de la sangre), la tolerancia ocular (observaciones con un oftalmoscopio, exámenes con lámpara de ranura e histología ocular) y necropsia (examen macroscópico grosero, pesos de los órganos principales). Se realizó también un análisis estadístico (ensayo MANOVA LSD) sobre los pesos corporales y de órganos, sobre datos de consumo de alimentos y agua y sobre parámetros hematológicos y bioquímicos.
Resultados
El comportamiento general, consumo de alimentos y consumo de agua, peso corporal y pesos de órganos resultaron inalterados por los tratamientos. No hubo observaciones apreciables en la necropsia debidas al tratamiento. Las observaciones oftalmológicas y los exámenes microscópicos de los ojos y anejos no pusieron de manifiesto efectos adversos. Las reacciones oculares estuvieron confinadas a un libero enrojecimiento conjuntival que fue observado en todos los animales del estudio y son comúnmente observadas en conejos después de múltiples instilaciones de productos oftálmicos.
Conclusiones
Las emulsiones descritas en esta invención son bien toleradas a continuación de una administración tópica crónica.

Claims (19)

1. Una emulsión oftálmica de aceite en agua, que comprende partículas coloidales que tienen un núcleo aceitoso rodeado por una película interfacial, comprendiendo dicha emulsión un agente inmunosupresor, aceite y tiloxapol, y estando dicha emulsión exenta de aceite de ricino.
2. La emulsión oftálmica de aceite en agua según la reivindicación 1, que puede ser administrada por vía tópica.
3. La emulsión oftálmica de aceite en agua según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que al menos un 50% del contenido de aceite es de triglicéridos de cadena media (MCT).
4. La emulsión oftálmica de aceite en agua según la reivindicación 3, en la que dicha emulsión comprende 0,5 a 4% de MCT en comparación con el peso total de la emulsión.
5. La emulsión oftálmica de aceite en agua según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el agente inmunosupresor se selecciona entre el grupo que consiste en ciclosporina, sirolimus o tacrolimus.
6. La emulsión oftálmica de aceite en agua según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la ciclosporina es o incluye ciclosporina A.
7. La emulsión oftálmica de aceite en agua según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la cantidad de agente inmunosupresor es de 0,01 a 4% p/p, preferentemente 0,05 a 0,3% de la emulsión.
8. La emulsión oftálmica de aceite en agua según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que la cantidad de tiloxapol es menor que 1%, preferentemente comprendida entre 0,01 y 0,6% en peso del peso total de la emulsión.
9. La emulsión oftálmica de aceite en agua según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que incluye adicionalmente uno o más aceites seleccionados entre el grupo que consiste en oliva, soja, maíz, mineral, semilla de algodón, girasol o sésamo.
10. La emulsión oftálmica de aceite en agua según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que la emulsión es aniónica.
11. La emulsión oftálmica de aceite en agua según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que la emulsión es catiónica.
12. La emulsión oftálmica de aceite en agua según la reivindicación 11, en la que el agente catiónico está comprendido entre 0,001 y 0,1% p/p, preferentemente entre 0,002 y 0,05% p/p y todavía más preferentemente entre 0,003 y 0,03% p/p.
13. La emulsión oftálmica de aceite en agua según una cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12, en la que el agente catiónico es cloruro de benzalconio.
14. La emulsión oftálmica de aceite en agua según una cualquiera de las reivindicaciones 11-13, caracterizada porque cumple los requisitos del ensayo A de estabilidad del potencial zeta.
15. La emulsión oftálmica de aceite en agua según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la que dichas partículas coloidales de la emulsión tienen un tamaño medio de partículas igual o menor a 1 \mum, y su distribución de población de tamaños es monomodal.
16. La emulsión oftálmica de aceite en agua según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en la que dichas partículas coloidales de la emulsión tienen un tamaño medio de partículas igual o menor a 1 \mum, ventajosamente igual o menor a 300 nm, más ventajosamente en el intervalo de 100 a 250 nm.
17. Procedimiento de preparación de una emulsión oftálmica de aceite en agua que contienen un agente inmunosupresor y aceite y tiloxapol, que comprende las etapas de añadir la fase acuosa a la fase aceitosa seguido de una mezcladura con cizallamiento y seguidamente homogeneización a presión elevada, estando dicha emulsión exenta de aceite de ricino.
18. Uso de una emulsión oftálmica de aceite en agua según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de estados oculares, particularmente enfermedades de ojo seco.
19. Uso de una emulsión oftálmica de aceite en agua según la reivindicación 18, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de queratoconjuntivitis seca (KCS), queratoconjuntivitis seca atópica (AKC) o queratoconjuntivitis vernal (VKC).
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