ES2320574T3 - Emulsion oftalmica de tipo aceite en agua con potencial zeta positivo estable. - Google Patents
Emulsion oftalmica de tipo aceite en agua con potencial zeta positivo estable. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2320574T3 ES2320574T3 ES05795930T ES05795930T ES2320574T3 ES 2320574 T3 ES2320574 T3 ES 2320574T3 ES 05795930 T ES05795930 T ES 05795930T ES 05795930 T ES05795930 T ES 05795930T ES 2320574 T3 ES2320574 T3 ES 2320574T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- emulsion
- ophthalmic
- cationic
- halide
- oil
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Emulsión oftálmica submicrométrica de tipo aceite en agua, que comprende partículas coloidales que tienen un núcleo oleoso rodeado por una película interfacial, comprendiendo dicha emulsión: - del 0,001% al 0,1% en peso de al menos un agente catiónico seleccionado entre el grupo constituido por alquilaminas primarias de C 10-C 24, aminas alifáticas terciarias, compuestos de amonio cuaternario, lípidos catiónicos, aminoalcoholes, sales de biguanida, polímeros catiónicos y una mezcla de dos o más de los mismos, - menos del 1% en peso de al menos un tensioactivo no iónico seleccionado entre el grupo constituido por tiloxapol, polisorbatos, derivados de aceite de ricino polioxietilenado, ésteres de sorbitán, estearatos de polioxilo y una mezcla de dos o más de los mismos, - teniendo dicha emulsión un potencial zeta positivo y cumpliendo los requisitos del Ensayo A de estabilidad de potencial zeta como se ha definido en la descripción, - a condición de que la emulsión no contenga fosfolípidos.
Description
Emulsión oftálmica de tipo aceite en agua con
potencial zeta positivo estable.
La presente invención se refiere a emulsiones
oftálmicas catiónicas de tipo aceite en agua que tienen un potencial
zeta que permanece positivo a lo largo del tiempo.
Por "emulsión oftálmica" se entiende una
emulsión que es adecuada para aplicación ocular y que puede tener
un efecto farmacéutico o un efecto cosmético.
Las emulsiones según la invención tienen un
potencial zeta que permanece positivo a lo largo del tiempo, es
decir, son estables a lo largo del tiempo.
La estabilidad se define como la medida en que
un producto conserva, dentro de límites especificados y durante
todo su periodo de almacenamiento y de uso (es decir, su vida útil),
las mismas propiedades y características que posee en el momento de
la fabricación. El propósito de los ensayos de estabilidad es
proporcionar pruebas de cómo varía la calidad de una sustancia
farmacéutica o producto farmacéutico a lo largo del tiempo bajo la
influencia de diversos factores ambientales tales como temperatura,
humedad y luz, y permite establecer las condiciones de
almacenamiento recomendadas, periodos de nuevos ensayos y vidas
útiles.
Aunque los estudios de estabilidad en tiempo
real incluyen una evaluación de aquellos factores que finalmente
afectan a la fecha de caducidad de los fármacos, son caros y
requieren mucho tiempo. Convencionalmente, se usan estudios de
estabilidad acelerados para predecir la vida útil de productos
farmacéuticos. Dichos estudios acelerados someten a los sistemas a
una temperatura de 40ºC durante al menos 6 meses.
Para entender el mecanismo de estabilidad
intrínseco del sistema estableciendo rutas de degradación e
identificando los probables productos de degradación y, de este
modo, ajustar los procedimientos analíticos a usar, el Solicitante
desarrolló ensayos de estabilidad en condiciones de estrés durante
los cuales las emulsiones se someten a condiciones extremas, esto
es a una temperatura de 80ºC durante un periodo de tiempo
especificado.
Después se usan extrapolaciones matemáticas,
tales como la ecuación de Arrhenius, para calcular la vida útil de
predicción del producto. La aplicación de la ecuación de Arrhenius
en los ensayos de estabilidad farmacéutica es sencilla. En el
método isotérmico, el sistema a investigar se almacena a varias
temperaturas elevadas con las demás condiciones fijas. La
exposición a temperaturas excesivas acelera la degradación y de este
modo permite determinar las constantes de variación en un periodo
de tiempo más corto.
En los últimos años, las emulsiones de tipo
aceite en agua, en particular emulsiones que tienen gotas de un
tamaño submicrométrico (en lo sucesivo "emulsiones
submicrométricas") han adquirido una importancia cada vez mayor,
en particular como vehículos para la administración de fármacos
hidrófobos.
Sin embargo, la estabilización de emulsiones,
incluyendo emulsiones submicrométricas, puede ser un motivo de
preocupación para un experto en la materia. Un enfoque conocido para
estabilizar una emulsión es aplicar una carga electrostática a la
superficie de las gotas, que dará como resultado la repulsión de las
gotas y una menor coalescencia de las mismas. Las partículas
coloidales dispersadas en una solución están eléctricamente
cargadas debido a sus características iónicas y atributos dipolares.
Esta carga, que puede ser negativa y da como resultado una emulsión
aniónica o positiva que produce emulsiones catiónicas (Klang y
otros, Pharm. Dev. Technology 2000, 5, 521-532) se
conoce en la técnica como el "potencial zeta". El potencial
zeta es una medición de la magnitud de la repulsión o atracción
entre partículas (Washington, Drug Deliv. Reviews 1996, 20:
131-145).
Las formulaciones de emulsiones submicrométricas
presentadas en la bibliografía se basan normalmente en una
combinación de lecitinas que son mezclas de fosfolípidos de diversas
composiciones obtenidos de fuentes naturales, tensioactivos no
iónicos o iónicos y de aceite tal como aceite vegetal. Las lecitinas
generalmente comprenden como componentes principales
fosfatidilcolina, que es neutra en un amplio intervalo de pH,
fosfolípidos cargados negativamente tales como fosfatidilserina y
ácido fosfatídico y fosfolípidos cargados positivamente tales como
fosfatidiletanolamina. Como consecuencia de su composición, las
partículas coloidales en las emulsiones a base de fosfolípidos más
disponibles están cargadas negativamente. La adición de cantidades
suficientes de agentes catiónicos tales como estearilamina,
oleilamina, quitosana,
{N-[i-(2,3-dioleoiloxi)propil]-N,N,N-trimetilamonio
(DOTAP) u otros, puede invertir esta carga de superficie y producir
un coloide cargado positivamente, como refleja su potencial zeta
(Rabinovich-Guilatt y otros, Chem Phys Lipids 2004,
131: 1-13; Liu y otros, Pharm. Res. 1996, 13:
1856-1860, Klang y otros, Int. J. Pharm. 1996, 132:
33-44).
En todos los coloides que contienen fosfolípidos
(por ejemplo, liposomas o emulsiones), se observa un descenso
significativo del potencial zeta a lo largo del tiempo, debido a la
hidrólisis de fosfolípidos a ácidos grasos libres (Zuidam y
Crommelin, J Pharm Sci 1995, 84: 1113-1119) que
pueden ser una fuente de efectos secundarios tóxicos después de la
administración (Varveri y otros, J. Photochem. Photobiol. A 1995,
91: 121-124). En coloides de fosfolípidos
catiónicos, el descenso del potencial zeta demuestra que el sistema
no es completamente estable químicamente (Tamilvanan y otros, STP
Pharma Sciences 2001, 11: 421-426) y en algunos
casos podría dar como resultado la desestabilización física de la
formulación, como se refleja mediante el tamaño de las gotas.
Por ejemplo, en formulaciones catiónicas de
quitosana que contienen 0,25-1,5% de quitosana,
0-1,5% de fosfolípidos, 0-2,5% de
poloxámero en una fase oleosa de aceite de ricino:soja, solamente la
formulación que contiene poloxámero con quitosana mostraba una
buena estabilidad durante la esterilización en autoclave, mientras
que la coexistencia de quitosana y fosfolípidos dio como resultado
una desestabilización de la emulsión durante la esterilización.
Según los autores, la interacción entre la quitosana cargada
positivamente con fosfolípidos cargados negativamente, que dio como
resultado una película emulsionante dañada alrededor de las gotas de
aceite, provocó la coalescencia de las gotas (Int. J Pharm. 1999,
183: 175-84). Se evaluó adicionalmente la actividad
antimicrobiana de estas emulsiones, para administración mucosal o
parenteral (Eur. J. Pharm. Biopharm. 2002, 53:
115-23).
Las siguientes patentes, que se refieren a
emulsiones catiónicas para administración ocular tópica, son de
particular interés:
La Patente de Estados Unidos Nº 6.007.826
describe una emulsión catiónica de aceite en agua que comprende
partículas coloidales con una película interfacial cargada
positivamente. La película interfacial está formada por lípidos
catiónicos (0,05-3% en peso) tales como alquilaminas
primarias de C_{10}-C_{14} (se describen
estearilamina u oleilamina), alcanolamina primaria de
C_{10}-C_{24} o un betainato de colesterol;
fosfolípidos (0,5-3%) y tensioactivos no iónicos
del grupo constituido por poloxámero, tiloxapol, polisorbato y
ésteres de ácidos grasos polioxietilenados
(0,05-3%). La concentración del aceite se mantiene
en el intervalo del 3-20%. El potencial zeta de las
emulsiones de la Patente de Estados Unidos Nº 6.007.826 no es
estable al estrés térmico (véase Tamilvanan y otros, STP Pharma
Sciences 2001, 11: 421-426 y el Ejemplo 12 que se da
a continuación).
La Patente de Estados Unidos Nº 6.656.460 de
Benita y Lambert describe un método de tratamiento de una afección
de ojo seco mediante aplicación tópica de una emulsión
submicrométrica positiva que contiene 0,1-0,5% de
fosfolípidos, 0,5-2% de agente emulsionante tal
como poloxámero y cloruro de benzalconio como conservante. Puesto
que estas preparaciones contienen del 0,1 al 0,5% en peso de
fosfolípidos, se espera que su potencial zeta disminuya a 80ºC
(véase el Ejemplo 12).
El documento WO 03/053405 describe una emulsión
para formar una película lagrimal que comprende un fosfolípido no
polar, un aceite no polar, un agente emulsionante no tóxico y un
lípido catiónico que otorga una carga positiva neta a la película
lagrimal.
El documento US 6.007.826 describe una emulsión
de tipo aceite en agua útil como vehículo de administración de
sustancias hidrófobas farmacéutica o cosméticamente activas que
comprenden partículas coloidales que tienen un núcleo oleoso
rodeado de una película interfacial, comprendiendo dicha película
interfacial:
- -
- un lípido catiónico (0,05-2%),
- -
- un tensioactivo no iónico (0,05-3%),
- -
- un fosfolípido como tensioactivo aniónico (0,5-3%).
El documento EP 0 696 452 describe una
nanoemulsión de tipo aceite en agua útil como vehículo oftálmico,
que comprende:
- -
- un aceite (0,1-10%),
- -
- un poloxámero como agente tensioactivo no iónico (0,1-10%),
- -
- BAK como conservante (igual o menor del 0,01%),
- -
- opcionalmente un agente de isotonicidad, un agente modificador de la viscosidad, un estabilizante, un tampón y/o un antioxidante.
El documento EP 0 878 197 describe una
composición que comprende difluprednato, aceite, agua y un
emulsionante, por ejemplo un tensioactivo, que puede administrarse
a los ojos, nariz, oído y similares. La composición también puede
comprender un conservante tal como cloruro de benzalconio.
El documento EP 1 611 879 describe una emulsión
de tipo aceite en agua para inyección intra- y
peri-ocular, que comprende un fosfolípido tal como
lipoide E80.
Aunque algunas de las emulsiones de la técnica
anterior pueden mostrar una buena estabilidad física con respecto
al tamaño de las gotas, sigue habiendo una necesidad de emulsiones
oftálmicas catiónicas que sean físicamente estables, y que no
contengan una cantidad suficiente de cualesquiera sustancias que
puedan afectar al potencial zeta a lo largo del tiempo, presentando
simultáneamente una buena tolerancia para administración ocular.
Las sustancias que pueden afectar al potencial
zeta pueden ser fosfolípidos, y cualesquiera sustancias que se
cargan negativamente durante el almacenamiento.
La cantidad de sustancias que afectan al
potencial zeta a lo largo del tiempo debe ser tal que, en cualquier
momento, la cantidad de cargas positivas en la emulsión esté por
encima de la cantidad de cargas negativas.
Por "a lo largo del tiempo" en el sentido
de esta invención se entiende una duración que supera 1 año,
preferentemente los 2 años, más preferentemente los 3 años. En esta
invención, si una emulsión cumple cualquiera de los requisitos de
los ensayos A a D, se cree que dicha emulsión tiene un potencial
zeta que no resulta afectado a lo largo del tiempo.
Por "buena tolerancia" en la presente
invención se entiende que la proporción de beneficio terapéutico con
respecto a incomodidad ocular es aceptable por el paciente, y
preferentemente similar a la de un placebo o solución de NaCl al
0,9%.
Generalmente se acepta que, para mostrar buena
tolerancia ocular, el contenido de cationes en la formulación no
debe superar el 0,1%, preferentemente no debe superar el 0,05% y aún
más preferentemente no debe superar el 0,03%. Las aminas primarias
tales como estearilamina u oleilamina mostraron ser seguras para
administración ocular al 0,1% o 0,3% p/v (Klang y otros, J. Pharm.
Pharmacol. 1994, 46: 986-993).
Las aminas cuaternarias tales como cloruro de
benzalconio, bromuro de benzododecinio y cloruro de bencetonio
están permitidas por las autoridades sanitarias para administración
oftálmica hasta una concentración de aproximadamente el 0,03%
(Furrer y otros, Eur. J. Pharm. Biopharm. 2002, 53:
263-280). Incluso aunque la presencia de una
cantidad importante de agente catiónico en las emulsiones puede
conseguir mantener un potencial zeta positivo estable a lo largo
del tiempo, cancelando las entidades negativas que aparezcan (véase
el Ejemplo 13), dichas emulsiones no son compatibles con la
recomendación común para composiciones oftálmicas. Los intentos de
reducir la concentración de cationes conducirían a la
desestabilización de las emulsiones (véase el Ejemplo 14).
Es un objeto de esta invención proponer
emulsiones oftálmicas submicrométricas que incluyen cantidades
mínimas de agente catiónico y que siguen teniendo y manteniendo un
potencial zeta positivo estable a lo largo del tiempo.
La presente invención se refiere a una emulsión
oftálmica de tipo aceite en agua que comprende partículas
coloidales que tienen un núcleo oleoso rodeado por una película
interfacial, comprendiendo dicha emulsión:
- \bullet
- del 0,001% al 0,1% en peso de al menos un agente catiónico seleccionado entre el grupo constituido por alquilaminas primarias de C_{10}-C_{24}, aminas alifáticas terciarias, compuestos de amonio cuaternario, lípidos catiónicos, aminoalcoholes, sales de biguanida, polímeros catiónicos y una mezcla de dos o más de los mismos,
- \bullet
- menos del 1% en peso de al menos un tensioactivo no iónico seleccionado entre el grupo constituido por tiloxapol, polisorbatos, derivados de aceite de ricino polioxietilenado, ésteres de sorbitán, estearatos de polioxilo y una mezcla de dos o más de los mismos,
- \bullet
- teniendo dicha emulsión un potencial zeta positivo y cumpliendo los requisitos del Ensayo A de estabilidad de potencial zeta como se define a continuación,
- \bullet
- a condición de que la emulsión no contenga fosfolípidos.
Las emulsiones según la invención son
físicamente estables a lo largo del tiempo como se ha definido
anteriormente y mantienen un potencial zeta positivo en las
condiciones de medición específicas como se describen en los
Ensayos A, B, C y/o D.
Según la invención, las emulsiones no contienen
una cantidad suficiente de cualesquiera sustancias que pueden
afectar al potencial zeta a lo largo del tiempo.
El potencial zeta mide una propiedad física que
muestra cualquier partícula en suspensión. El potencial zeta puede
ser usado para predecir el comportamiento de la suspensión en
diferentes entornos, para optimizar las formulaciones de
suspensiones y emulsiones así como para predecir la estabilidad a lo
largo del tiempo.
Para evitar que las gotas de emulsión se
fusionen unas con otras y formen agregados de tamaño cada vez mayor,
es necesario aplicar fuerzas de repulsión a las partículas. Uno de
los medios para aplicar fuerzas de repulsión a un sistema coloidal
es mediante estabilización electrostática o de carga. La
estabilización electrostática o de carga tiene los beneficios de
estabilizar un sistema alterando sencillamente la concentración de
iones en el sistema. Éste es un proceso reversible y económico.
Esta carga de superficie puede tener muchos
orígenes, dependiendo de la naturaleza de la partícula y su medio
circundante, pero los mecanismos más importantes son la ionización
de grupos de superficie o la adsorción de iones cargados.
La interacción de partículas en líquidos polares
no está gobernada por el potencial eléctrico en la superficie de la
partícula, sino por el potencial efectivo de la partícula y sus
iones asociados. Para utilizar el control electrostático de las
dispersiones, es el potencial zeta de la partícula el que debe
medirse en lugar de su carga de superficie. Las partículas cargadas
atraerán iones de carga opuesta en el dispersante. Los iones
cercanos a la superficie están unidos fuertemente; aquellos más
alejados forman una región más difusa. En esta región hay un límite
teórico, conocido como plano de deslizamiento, en el que la
partícula y los iones actúan como una única entidad. El potencial
en el plano de deslizamiento se conoce como el potencial zeta. Se
ha reconocido durante mucho tiempo que el potencial zeta es un muy
buen índice de la magnitud de la interacción entre partículas
coloidales y las mediciones del potencial zeta se usan comúnmente
para evaluar la estabilidad de sistemas coloidales. El potencial
zeta medido en un sistema particular depende de la química de la
superficie, y también del modo en que interactúa con su entorno
circundante. Por lo tanto, siempre hay que estudiar el potencial
zeta en un entorno bien definido (específicamente pH y fuerza
iónica).
Una importante consecuencia de la existencia de
cargas eléctricas en la superficie de partículas es que interactúan
con un campo eléctrico aplicado. Estos efectos se definen
colectivamente como efectos electrocinéticos. Si el movimiento se
induce en una partícula suspendida en un líquido bajo la influencia
de un campo eléctrico aplicado, se denomina más específicamente
electroforesis. Cuando se aplica un campo eléctrico a través de un
electrolito, las partículas cargadas suspendidas en el electrolito
son atraídas hacia el electrodo de carga opuesta. Las fuerza
viscosas que actúan sobre las partículas tienden a oponerse a este
movimiento. Cuando se alcanza el equilibrio entre dos fuerzas
opuestas, las partículas se mueven a velocidad constante. La
velocidad depende de la fuerza del campo eléctrico o gradiente de
voltaje, la constante dieléctrica del medio, la viscosidad del
medio y el potencial zeta. La velocidad de una partícula en un campo
eléctrico unitario se denomina su movilidad electroforética. El
potencial zeta se relaciona con la movilidad electroforética
mediante la ecuación de Henry:
U_{E} =
\frac{2\varepsilon zf(\kappa a)}{3
\eta}
donde U_{E} = movilidad
electroforética, z = potencial zeta, \varepsilon = constante
dieléctrica, \eta = viscosidad y f(\kappaa) = función de
Henry.
Las determinaciones electroforéticas del
potencial zeta se realizan más comúnmente en medios acuosos y a
concentración de electrolitos moderada. f(\kappaa) en este
caso es 1,5 y esto se denomina la aproximación de Smoluchowski. Por
lo tanto, el cálculo del potencial zeta a partir de la movilidad es
sencillo para sistemas que encajan en el modelo de Smoluchowski, es
decir partículas mayores de aproximadamente 0,2 \mum (micrómetros)
dispersadas en electrolitos que contienen una concentración de sal
de más de 10-3 molar. Para partículas pequeñas en
medios con baja constante dieléctrica (por ejemplo, medios no
acuosos), f(\kappaa) se convierte en 1,0 y permite un
cálculo igualmente sencillo. Esto se denomina la aproximación de
Huckel.
Ensayos A, B, C y
D
El Ensayo A consiste en medir la estabilidad del
potencial zeta de la emulsión en condiciones de estrés térmico.
El potencial zeta de la emulsión se mide a T =
0, es decir nada más preparar la emulsión, denominándose el valor
obtenido Z_{0}. Viales de vidrio (Tipo I) de 10 ml de capacidad
efectiva que contienen entre 5-10 ml de emulsión y
sellados en atmósfera de nitrógeno (sin burbujeo) se almacenan a
80ºC.
Después, a T = 15 horas, se mide el potencial
zeta Z_{15}.
Después se calcula el valor \deltaA =
Z_{15}-Z_{0}.
Para cada medición del potencial zeta, se opera
de la siguiente manera:
El potencial zeta de la superficie de las gotas
de emulsión se determina mediante movilidad electroforética en un
aparato tal como un Zetasizer 2000 de Malvern (Malvern Instruments,
Reino Unido) equipado con software adecuado y calibrado con el
patrón suministrado.
La emulsión se diluye en agua bidestilada si
fuera necesario, para obtener la intensidad de dispersión que
permite una detección óptima de partículas. La velocidad de recuento
de la muestra debe estar entre 100 y 1000 Pa.s (KCps), en detección
homodina (si se usa detección heterodina, la contribución del haz de
referencia debe deducirse). Se realizan tres mediciones
consecutivas a 25ºC usando una batería con un voltaje constante de
150 mV. La movilidad electroforética se convierte en valores de
potencial zeta a través de la ecuación de Smoluchowsky, usando las
constantes dieléctricas y la viscosidad del agua. El valor medido
corresponde a la media de los 3 valores obtenidos.
Se considera que la emulsión cumple los
requisitos del Ensayo A de estabilidad de potencial zeta si
\deltaA es menor que el error estándar de las mediciones,
preferentemente menor que 10 mV y aún más preferentemente menor de
5 mV.
Según una realización ventajosa, la emulsión
oftálmica según la invención cumple los requisitos del Ensayo B de
estabilidad de potencial zeta.
El Ensayo B es similar al Ensayo A excepto que
la emulsión se almacena durante 48 horas a 80ºC, el potencial zeta
Z_{2} se mide después de 48 horas y se calcula \deltaB =
Z_{2}-Z_{0}. Se considera que la emulsión
cumple los requisitos del Ensayo B de estabilidad de potencial zeta
si \deltaB es menor que el error estándar de las mediciones,
preferentemente menor que 10 mV y aún más preferentemente menor de 5
mV.
Según una realización más ventajosa de la
invención, la emulsión oftálmica según la invención cumple los
requisitos del Ensayo C de estabilidad de potencial zeta.
El Ensayo C es similar al Ensayo A excepto que
la emulsión se almacena durante 7 días a 80ºC, el potencial zeta
Z_{7} se mide el día 7 y se calcula \deltaC =
Z_{7}-Z_{0}. Se considera que la emulsión cumple
los requisitos del Ensayo C de estabilidad de potencial zeta si
\deltaC es menor que el error estándar de las mediciones,
preferentemente menor de 10 mV y aún más preferentemente menor de 5
mV.
Según una realización aún más ventajosa de la
invención, la emulsión oftálmica según la invención cumple los
requisitos del Ensayo D de estabilidad de potencial zeta.
El Ensayo D es similar al Ensayo A excepto que
la emulsión se almacena durante 14 días a 80ºC, el potencial zeta
Z_{14} se mide el día 14 y se calcula \deltaD =
Z_{14}-Z_{0}. Se considera que la emulsión
cumple los requisitos del Ensayo D de estabilidad de potencial zeta
si \deltaD es menor que el error estándar de las mediciones,
preferentemente menor que 10 mV y aún más preferentemente menor de 5
mV.
La concentración del agente catiónico está
comprendida entre el 0,001 y el 0,1%, preferentemente entre el
0,002 y el 0,05% y aún más preferentemente entre el 0,003 y el 0,03%
en peso del peso total de la emulsión (p/p).
Ventajosamente, la concentración del aceite no
supera el 7%, preferentemente aproximadamente del 0,5 al 5% y aún
más preferentemente aproximadamente del 1 al 3% en peso del peso
total de la emulsión (p/p).
En otra realización de la invención, la
proporción en peso de agente catiónico/aceite está comprendida entre
0,0025 y 0,06, preferentemente entre 0,005 y 0,04, preferentemente
entre 0,01 y 0,02.
En la emulsión según la invención, la
concentración de agente no iónico es menor del 1%, preferentemente
comprendida entre el 0,01 y el 0,6% en peso del peso total de la
emulsión (p/p).
En la emulsión oftálmica de aceite en agua según
la invención, el agente catiónico se selecciona entre el grupo
constituido por alquilaminas primarias de
C_{10}-C_{24}, aminas alifáticas terciarias,
compuestos de amonio cuaternario, lípidos catiónicos,
aminoalcoholes, sales de biguanida, polímeros catiónicos y la mezcla
de dos o más de los
mismos.
mismos.
La amina primaria se selecciona preferentemente
entre el grupo constituido por oleilamina y estearilamina; la sal
alifática terciaria puede ser dimetil lauramina o dietanolamina, el
aminoalcohol puede ser
tris(hidroximetil)aminometano.
En una realización preferente, el agente
catiónico es un compuesto de amonio cuaternario seleccionado
preferentemente entre el grupo constituido por haluro de
benzalconio, haluro de lauralconio, cetrimida, haluro de
hexadeciltrimetilamonio, haluro de tetradeciltrimetilamonio, haluro
de dodeciltrimetilamonio, haluro de cetrimonio, haluro de
bencetonio, haluro de behenalconio, haluro de cetalconio, haluro de
cetetildimonio, haluro de cetilpiridinio, haluro de benzododecinio,
haluro de cloralil metenamina, haluro de miristalconio, haluro de
estearalconio o una mezcla de dos o más de los mismos, siendo el
haluro preferentemente cloruro o bromuro. Ventajosamente, dicho
agente catiónico puede seleccionarse entre el grupo que comprende
cloruro de benzalconio, cloruro de lauralconio, bromuro de
benzododecinio, cloruro de bencetonio, bromuro de
hexadeciltrimetilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio,
bromuro de dodeciltrimetilamonio o una mezcla de dos o más de los
mismos.
El polímero catiónico puede ser quitosana, el
lípido catiónico puede ser
1,2-dioleil-3-trimetilamonio-propano,
1,2-dioleil-sn-glicero-fosfatidiletanolamina,
glucoesfingolípidos catiónicos o derivados catiónicos de
colesterol.
Los ejemplos de sales de biguanida pueden
seleccionarse entre el grupo que comprende clorhexidina y sales de
la misma, poliaminopropil biguanida, fenformina, alquilbiguanida o
una mezcla de dos o más de las mismas.
Son ejemplos de tensioactivos no iónicos que
pueden incluirse en la emulsión de la invención tiloxapol,
poloxámero tal como Pluronic F68LF^{TM} o Lutrol F68, Pluronic
L-G2LF^{TM} y Pluronic L62D^{TM} (BASF Wyandotte
Corp., Parsippany, N.J., EEUU), polisorbatos tales como polisorbato
20 y polisorbato 80, derivados de aceite de ricino
polioxietilenado, ésteres de sorbitán, estearatos de polioxilo y una
mezcla de dos o más de los mismos.
\newpage
Ventajosamente, la emulsión de aceite en agua
según la presente invención comprende cloruro de benzalconio como
agente catiónico y tiloxapol como uno de los tensioactivos no
iónicos.
Según otra realización ventajosa, la emulsión
comprende cloruro de benzalconio como agente catiónico y tiloxapol,
y poloxámero como tensioactivos no iónicos.
Según la invención, las partículas coloidales
tienen un tamaño medio de partícula igual o menor de 1 \mum,
ventajosamente igual o menor de 300 nm, más ventajosamente en el
intervalo de 100 a 250 nm.
La fase oleosa de la emulsión puede comprender
uno o más componentes seleccionados entre el grupo constituido por
aceites vegetales (es decir, aceite de soja, aceite de oliva, aceite
de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de ricino, aceite
de almendra dulce), aceite mineral (es decir, vaselina y parafina
líquida), triglicéridos de cadena media (MCT) (es decir, un aceite
de triglicérido en el que la cadena de carbohidratos tiene
aproximadamente 8-12 átomos de carbono), ácido
graso oleoso, miristato de isopropilo, alcoholes grasos oleosos,
ésteres de sorbitol y ácidos grasos, ésteres de sacarosa oleosos y
en general cualquier sustancia oleosa que sea tolerada
fisiológicamente.
El componente principal de la fase oleosa será
preferentemente aceite vegetal y/o MCT. Pueden incluirse ácidos
grasos o alcoholes grasos en casos en los que la sustancia hidrófoba
a transportar en la emulsión no sea lo suficientemente soluble en
la fase oleosa.
Son ejemplos de aceite de MCT que pueden usarse
en emulsiones de la presente invención TCM^{TM} (Société des
Oléagineux, Francia), Miglyol 812^{TM} (Dynamit Nobel,
Suecia).
Otros compuestos opcionales que pueden estar
presentes en la emulsión según la invención son, por ejemplo,
tensioactivos aniónicos y diversos aditivos tales como reguladores
de la presión osmótica, por ejemplo sacarosa, glicerina o manitol;
antioxidantes, por ejemplo alfa-tocoferol, bisulfito
sódico, metasulfito sódico, tiosulfato sódico anhidro, ácido
cítrico monohidrato, palmitato de ascorbilo y ácido ascórbico; o
conservantes, por ejemplo tiomersal, clorobutanol, alcohol
bencílico, fenoxietanol, alcohol feniletílico, ácido sórbico, EDTA y
metil-, etil- o butil parabeno; dichos compuestos opcionales pueden
añadirse solamente en concentraciones específicas que no alteran la
estabilidad del potencial zeta.
Un pH preferente en la fase acuosa de la
emulsión de la invención es 4,0-8,5, prefiriéndose
particularmente 6,0-8,0.
Esta invención también se refiere a un proceso
para la preparación de una emulsión oftálmica de tipo aceite en
agua según la invención, que comprende partículas coloidales que
tienen un núcleo oleoso rodeado por una película interfacial,
comprendiendo dicha emulsión al menos un agente catiónico, al menos
un tensioactivo no iónico, teniendo dicha emulsión un potencial
zeta positivo y cumpliendo los requisitos del Ensayo A de
estabilidad de potencial zeta, comprendiendo dicho proceso las
etapas de mezclado por cizallamiento y después homogeneización a
alta presión de las emulsiones groseras obtenidas a través del
mezclado de las fases acuosa y oleosa.
Las emulsiones oftálmicas según la presente
invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas con
diversos ingredientes activos hidrófobos para un gran número de
aplicaciones farmacéuticas. También pueden administrarse agentes
hidrófilos con estas emulsiones.
Según la invención, la emulsión puede formularse
para administración ocular de dichos ingredientes activos. En esta
emulsión de aceite en agua, el fármaco insoluble en agua se disuelve
en la fase oleosa interna, con lo que permanece en el estado
molecular preferido. Además, la visión borrosa causada por los
aceites se minimiza mediante el agua en la fase externa. Además, la
concentración del fármaco en la fase oleosa puede ajustarse para
maximizar la actividad termodinámica, mejorando de este modo la
penetración del fármaco en tejidos más profundos.
Por consiguiente, la presente invención da a
conocer el uso de una emulsión de aceite en agua según la presente
invención para la preparación de un medicamento útil para prevenir o
tratar trastornos oftálmicos.
La invención también se refiere a formulaciones
oftálmicas que comprenden una emulsión de aceite en agua según la
presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable
seleccionado entre el grupo que comprende una composición de gotas
oculares, pomada ocular y gel oftálmico.
Dichas formulaciones también pueden comprender
una cantidad farmacéuticamente eficaz de un ingrediente activo en o
dentro del vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también da a conocer un
método de tratamiento de afecciones oculares que comprende una
composición farmacéutica que comprende una emulsión de aceite en
agua como se ha definido anteriormente.
La invención también se refiere al uso de una
emulsión de aceite en agua según la presente invención o de una
composición oftálmica como se ha definido anteriormente para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de afecciones
oculares.
Una amplia variedad de afecciones oculares tales
como glaucoma, afecciones oculares inflamatorias tales como
queratitis, uveitis, infamación intra-ocular,
alergia e infecciones oculares del síndrome de ojo seco, alergias
oculares, infecciones oculares, crecimiento canceroso, crecimiento
de nuevos vasos originado en la córnea, edema retinal, edema
macular, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro,
enfermedades degenerativas de la retina (degeneración macular,
distrofias retinales), enfermedades retinales asociadas con
proliferación glial, pueden prevenirse o tratarse usando las
emulsiones catiónicas según la presente invención.
Algunas sustancias adecuadas para administrar al
ojo pueden incluir, por ejemplo, antibióticos (tales como
tetraciclina, clortetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina,
gramicidina, cefalexina, oxitetraciclina, cloranfenicol,
kanamicina, rifampicina, tobramicina, gentamicina, ciprofloxacina,
aminósidos, eritromicina y penicilina, quinolona, ceftazidima,
vancomicina imipenema); antifúngicos tales como anfotericina B y
miconazol; antibacterianos tales como sulfonamidas, sulfadiazina,
sulfacetamida, sulfametizol y sulfisoxazol, nitrofurazona y
propionato sódico; antivirales, tales como idoxuridina,
trifuorotimidina, aciclovir, ganciclovir, cidofovir e interferón;
agentes antibacterianos tales como nitrofurazona y propionato
sódico; fármacos no antibióticos, antiinfecciosos, antibacterianos
o antimicrobianos tales como triclosán de preparación a base de
yodo, clorhexidina; antialérgicos tales como cromoglicato sódico,
antazolina, metapirilina, clorfeniramina, cetirizina, pirilamina y
profenpiridamina; agentes antiproliferativos tales como talidomida;
glucocorticoides y mineralocorticoides sintéticos y más
generalmente formas hormonales derivadas del metabolismo del
colesterol (progesterona, estrógenos, andrógenos tales como
testosterona, DHEA y sus derivados); antiinflamatorios tales como
hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, dexametasona,
dexametasona 21-fosfato, fluorocinolona, medrisona,
acetato de prednisolona, fluorometalona, triamcinolona y acetonuro
de triamcinolona y sus derivados; antiinflamatorios no esteroideos
tales como salicilato, indometacina, ibuprofeno, diclofenaco,
flurbiprofeno y piroxicam e inhibidores de COX2 tales como
rofecoxib, diclofenaco, nimesulida, nepafenaco; antineoplásicos
tales como carmustina, cisplatino, mitomicina y fluoroacilo;
fármacos inmunológicos tales como vacunas y estimuladores del
sistema inmune; insulina, calcitonina, hormona y péptido
paratiroideos y factor de liberación de vasopresina hipotalámica;
bloqueantes beta adrenérgicos tales como maleato de timolol,
levobunolol HCl y betaxolol HCl, timolol-base,
betaxolol, atenolol, epinefrina, dipivalilo, oxonolol,
acetazolamida-base y metazolamida; citoquinas,
interleuquinas y factores de crecimiento (factores de crecimiento
tales como factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento
de fibroblastos, factor de crecimiento obtenido de plaquetas, factor
de crecimiento transformante beta, factor de crecimiento
neurotrófico ciliar, factor neurotrófico obtenido de la línea
celular glial, NGF, EPO, P1GF); anticuerpos o fragmentos de
anticuerpos, oligoaptámeros, aptámeros y fragmentos de genes
(oligonucleótidos, plásmidos, ribozimas, ARN de pequeña
interferencia, fragmentos de ácido nucleico, péptidos, secuencias
antisentido); inmunosupresores tales como ciclosporina, sirolimus y
tacrolimus, inmunomoduladores tales como endoxan, tamoxifeno;
agentes antitrombolíticos y vasodilatadores tales como rtPA,
uroquinasa, plasmina, donadores de óxido nítrico, antioxidantes
tales como luteína, vitaminas y/o sus derivados; y/o sales
ópticamente aceptables de los
mismos.
mismos.
Según una realización ventajosa, la sustancia
activa es al menos un agente inmunosupresor, seleccionado
preferentemente entre el grupo constituido por ciclosporina,
preferentemente ciclosporina A, tacrolimus y sirolimus.
Ventajosamente, en estas emulsiones los agentes inmunosupresores
están en una cantidad del 0,01 al 0,4%, preferentemente del 0,05 al
0,2% (p/p). Ventajosamente, estas emulsiones no contienen
fosfolípidos. Ventajosamente estas emulsiones de la invención
contienen ciclosporina, sirolimus y/o tacrolimus en un vehículo que
comprende o está constituido por MCT. Sin vincularse a ninguna
teoría, el uso de MCT, un aceite vegetal seleccionado entre todos,
puede proporcionar estabilidad y biodisponibilidad de las
emulsiones oftálmicas de la invención que contienen al menos un
agente inmunosupresor, preferentemente ciclosporina A. Se ha
descubierto que los MCT tienen buenas propiedades de solubilización
de la ciclosporina, lo que puede jugar un papel en la
biodisponibilidad mejorada observada de la ciclosporina en las
emulsiones de la invención. Ventajosamente, la cantidad de MCT es
del 0,5 al 4% p/p de la emulsión. Ventajosamente, la emulsión de la
invención contiene un agente inmunosupresor, seleccionado
preferentemente entre el grupo constituido por ciclosporina,
preferentemente ciclosporina A, tacrolimus y sirolimus y MCT y
tiloxapol. Ventajosamente, la cantidad de tiloxapol es del 0,05 al
0,5% p/p de la emulsión. Preferentemente, la proporción en peso de
agente inmunosupresor con respecto a aceite es de 0,0125 a 0,1. En
una realización particular de la emulsión, la proporción en peso de
agente inmunosupresor con respecto a aceite es de 0,083 a 0,1. En
otra realización particular de la emulsión, la proporción en peso
de agente inmunosupresor con respecto a aceite es de 0,0125 a 0,05.
Las emulsiones de la invención que contienen al menos un agente
inmunosupresor son particularmente útiles para tratar afecciones de
ojo seco, en particular queratoconjuntivitis sicca (KCS),
queratoconjuntivitis sicca atópica (AKC) y queratoconjuntivitis
primaveral (VKC).
La invención también se refiere al uso de una
emulsión de aceite en agua que contiene o no una sustancia activa
para la preparación de una composición oftálmica para tratar
afecciones de ojo seco.
La emulsión según la invención también puede
incluirse en un dispositivo de administración seleccionado entre el
grupo que comprende lentillas, parche ocular, implante o
inserto.
El fármaco o sustancia activa puede estar
presente en una cantidad de aproximadamente el 0,0001 al 5% en peso
de la emulsión. Dependiendo de si el fármaco es hidrófilo o
hidrófobo, éste estará físicamente presente en la fase oleosa o en
el componente acuoso.
El mejor modo de realizar y usar la presente
invención se describe en los siguientes ejemplos.
En los siguientes ejemplos, se usan las
siguientes abreviaturas:
CAB: mezcla de bromuro de
hexadeciltrimetilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio y
bromuro de dodeciltrimetilamonio.
MCT: TCM^{TM} (Société des Oléagineux,
Francia).
BAK: cloruro de benzalconio.
BEC: cloruro de bencetonio.
BCB: bromuro de bencildimetildodecilamonio.
OA: Oleilamina (Sigma EEUU).
SA: Estearilamina (Sigma EEUU).
CsA: Ciclosporina A.
Cremophor: Cremophor EL (BASF, Francia).
Lutrol: Lutrol F68 (BASF, Francia).
Oxypol (Gattefosse, Francia).
Montane 20 (SEPPIC, Francia).
Oxypol: Gattefosse(St Priest,
Francia).
Montane 20 (SEPPIC, Francia).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes de la fase oleosa se pesaron
sucesivamente en el mismo vaso de precipitados y después se agitaron
magnéticamente con un ligero calentamiento (40ºC) hasta obtener una
fase amarilla, límpida y ligeramente viscosa. Los componentes de la
fase acuosa se pesaron sucesivamente en el mismo vaso de
precipitados y después se agitaron magnéticamente con un ligero
calentamiento (40ºC) hasta obtener una fase transparente límpida y
fluida. Ambas fases se calentaron a 65ºC. La emulsión grosera se
formó añadiendo rápidamente la fase acuosa a la fase oleosa y
después se calentó rápidamente a 75ºC. Los vasos de precipitados de
la fase acuosa y la emulsión grosera se protegieron mediante una
película para evitar cualquier evaporación de agua. La emulsión era
de color blanco y ligeramente transparente. El tamaño de las gotas
de la emulsión se redujo después mediante un mezclado por
cizallamiento durante 5 minutos con un aparato POLYTRON PT 6100. La
emulsión se volvió lechosa. La temperatura de la emulsión se redujo
a 20ºC usando un baño con hielo.
La emulsión final se obtuvo mediante
homogeneización en un microfluidizador (C5, Avestin) usando ciclos
continuos durante 5 minutos a una presión de 10.000 psi. La
emulsión era lechosa, muy fluida y no se adhería al vidrio. La
temperatura de la emulsión se redujo a 25ºC. Su pH se midió y
después se ajustó a 8,00 usando una solución de HCl 0,1 M o NaOH
0,1 M. La emulsión se envasó en viales de vidrio tintado con
burbujeo de nitrógeno y después se esterilizó en un autoclave
durante 20 minutos a 121ºC.
El tamaño medio de partícula de las gotas de la
emulsión se determinó mediante dispersión de luz
cuasi-elástica después de dilución en agua usando
un aparato High Performance Particle Sizer (Malvern Instruments,
RU). La movilidad electroforética se midió a 25ºC en un Zetasizser
2000 de Malvern (Malvern Instruments, RU), después de una dilución
1:200 en agua bidestilada como se ha detallado anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación según el proceso descrito en el
Ejemplo de Referencia 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se supervisó la estabilidad de la emulsión
esterilizada en el autoclave (potencial zeta) a 80ºC durante 15
días.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El potencial zeta de la emulsión presentada en
este ejemplo era más estable que el de formulaciones conocidas
anteriormente (no se muestran los datos). Z01EM093 cumple los
requisitos del Ensayo D de estabilidad de potencial zeta.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación según el proceso descrito en el
Ejemplo de Referencia 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Z01EM165 cumple los requisitos del Ensayo D de
estabilidad de potencial zeta.
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
Ejemplo
5
Preparación según el proceso descrito en el
Ejemplo de Referencia 1.
Z01EM092 cumple los requisitos del Ensayo D de
estabilidad de potencial zeta.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se supervisó la estabilidad de las emulsiones
esterilizadas en autoclave (tamaño de las gotas, potencial zeta) a
80ºC a T = 0, 7 y 14 días.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Z01EM105, Z01EM162 y Z01EM163 cumplen los
requisitos del Ensayo D de estabilidad de potencial zeta. Z01EM115
cumple los requisitos del Ensayo C de estabilidad de potencial
zeta.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación según el proceso descrito en el
Ejemplo de Referencia 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Z01EM170 y Z01EM171 cumplen los requisitos del
Ensayo D de estabilidad de potencial zeta.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se supervisó la estabilidad de las emulsiones
esterilizadas en autoclave (tamaño de las gotas, potencial zeta) a
80ºC durante 14 días:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las emulsiones cumplen los requisitos del
Ensayo D de estabilidad de potencial zeta.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Preparación según el proceso descrito en el
Ejemplo de Referencia 1, con la ciclosporina añadida a la fase
oleo-
sa.
sa.
Se supervisó la estabilidad de las emulsiones
esterilizadas en autoclave (tamaño de las gotas, potencial zeta) a
80ºC a T = 0, 7 y 15 días.
\global\parskip0.930000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las emulsiones que contienen CsA como sustancia
activa cumplen los requisitos del Ensayo D de estabilidad de
potencial zeta.
Ejemplo
10
Como se ha descrito anteriormente
Preparación según el proceso descrito en el
Ejemplo de Referencia 1.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las emulsiones que contienen luteína como
sustancia activa cumplen los requisitos del Ensayo D de estabilidad
de potencial zeta.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
El objetivo de este estudio era determinar la
tolerancia ocular de emulsiones catiónicas (Z01EM134, Z06EM048,
Z06EM050 y Z06EM053; véase la composición en los ejemplos
anteriores) después de múltiples administraciones diarias oculares
tópicas durante 28 días consecutivos en el ojo derecho de conejos
albinos.
Diez (10) conejos albinos de la raza New Zealand
White por grupo (5 machos y 5 hembras) se incluyeron en este
estudio. Los tratamientos (administraciones oculares tópicas de 50
\mul) se administraban cuatro veces al día durante 28 días
consecutivos. Se investigaron la tolerancia general (peso corporal,
consumo de alimento y agua, aspecto general, signos clínicos,
hematología y bioquímica sanguínea), tolerancia ocular
(observaciones con oftalmoscopio, exámenes con lámpara de hendidura
e histología ocular) y necropsia (examen macroscópico grosero, peso
de los órganos principales). También se realizó un análisis
estadístico (test MANOVA LSD) sobre el peso corporal y de los
órganos, sobre los datos de consumo de alimento y agua y sobre
parámetros hematológicos y bioquímicos.
El comportamiento general, el consumo de
alimento y el consumo de agua, el peso corporal, y el peso de los
órganos no resultaban afectados por el tratamiento. No había
observaciones destacables en la necropsia debidas al tratamiento.
Las observaciones oftalmológicas y los exámenes microscópicos de los
ojos y anejos oculares no mostraron efectos secundarios. Las
reacciones oculares se limitaban a un ligero enrojecimiento de la
conjuntiva que se observó en todos los animales en el estudio y que
se observa comúnmente en conejos después de múltiples instilaciones
de productos oftálmicos.
Claims (27)
1. Emulsión oftálmica submicrométrica de tipo
aceite en agua, que comprende partículas coloidales que tienen un
núcleo oleoso rodeado por una película interfacial, comprendiendo
dicha emulsión:
- \bullet
- del 0,001% al 0,1% en peso de al menos un agente catiónico seleccionado entre el grupo constituido por alquilaminas primarias de C_{10}-C_{24}, aminas alifáticas terciarias, compuestos de amonio cuaternario, lípidos catiónicos, aminoalcoholes, sales de biguanida, polímeros catiónicos y una mezcla de dos o más de los mismos,
- \bullet
- menos del 1% en peso de al menos un tensioactivo no iónico seleccionado entre el grupo constituido por tiloxapol, polisorbatos, derivados de aceite de ricino polioxietilenado, ésteres de sorbitán, estearatos de polioxilo y una mezcla de dos o más de los mismos,
- \bullet
- teniendo dicha emulsión un potencial zeta positivo y cumpliendo los requisitos del Ensayo A de estabilidad de potencial zeta como se ha definido en la descripción,
- \bullet
- a condición de que la emulsión no contenga fosfolípidos.
2. Emulsión oftálmica, según la reivindicación
1, que cumple los requisitos del Ensayo B de estabilidad de
potencial zeta como se ha definido en la descripción.
3. Emulsión oftálmica, según cualquiera de la
reivindicación 1 ó 2, que cumple los requisitos del Ensayo C de
estabilidad de potencial zeta como se ha definido en la
descripción.
4. Emulsión oftálmica, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, que cumple los requisitos del Ensayo D de
estabilidad de potencial zeta como se ha definido en la
descripción.
5. Emulsión oftálmica, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que la concentración del agente
catiónico está comprendida entre el 0,002 y el 0,05% p/p y aún más
preferentemente entre el 0,003 y el 0,03% p/p.
6. Emulsión oftálmica, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que la concentración del aceite es
menor del 7% (p/p), preferentemente aproximadamente del 0,5 al 5%
p/p y aún más preferentemente aproximadamente del 1% al 3% p/p.
7. Emulsión oftálmica, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que la proporción en peso de agente
catiónico/aceite está comprendida entre 0,0025 y 0,06,
preferentemente entre 0,005 y 0,04.
8. Emulsión oftálmica, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que la concentración del tensioactivo
no iónico está comprendida preferentemente entre el 0,01 y el 0,6%
p/p.
9. Emulsión oftálmica de aceite en agua, según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el agente
catiónico se selecciona entre el grupo constituido por alquilaminas
primarias de C_{10}-C_{24}, aminas alifáticas
terciarias, compuestos de amonio cuaternario, lípidos catiónicos,
aminoalcoholes, sales de biguanida, polímeros catiónicos y la
mezcla de dos o más de los mismos.
10. Emulsión oftálmica de aceite en agua, según
la reivindicación 9, en la que la sal de biguanida se selecciona
entre el grupo que comprende clorhexidina y sales de la misma,
poliaminopropil biguanida, fenformina, alquilbiguanida o una mezcla
de dos o más de las mismas.
11. Emulsión oftálmica de aceite en agua, según
la reivindicación 9, en la que el compuesto de amonio cuaternario
se selecciona entre el grupo que comprende haluro de benzalconio,
haluro de lauralconio, cetrimida, haluro de
hexadeciltrimetilamonio, haluro de tetradeciltrimetilamonio, haluro
de dodeciltrimetilamonio, haluro de cetrimonio, haluro de
bencetonio, haluro de behenalconio, haluro de cetalconio, haluro de
cetetildimonio, haluro de cetilpiridinio, haluro de benzododecinio,
haluro de cloraril metenamina, haluro de miristalconio, haluro de
estearalconio o una mezcla de dos o más de los mismos, siendo el
haluro preferentemente cloruro o bromuro.
12. Emulsión oftálmica, según la reivindicación
11, en la que dicho agente catiónico se selecciona entre el grupo
que comprende cloruro de benzalconio, cloruro de lauralconio,
bromuro de benzododecinio, cloruro de bencetonio, bromuro de
hexadeciltrimetilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio,
bromuro de dodeciltrimetilamonio o una mezcla de dos o más de los
mismos.
13. Emulsión oftálmica, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en la que el agente catiónico se selecciona
entre quitosana,
1,2-dioleil-3-trimetilamonio-propano,
1,2-dioleil-sn-glicero-fosfatidiletanolamina,
glicoesfingolípidos catiónicos o derivados catiónicos de
colesterol, o mezclas de dos o más de los mismos.
\newpage
14. Emulsión oftálmica, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en la que el tensioactivo no iónico es una
mezcla de dos o más tensioactivos no iónicos seleccionados entre el
grupo constituido por poloxámeros, tiloxapol, polisorbatos,
derivados de aceite de ricino polioxietilenado, ésteres de sorbitán
y estearatos de polioxilo.
15. Emulsión oftálmica, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, que comprende cloruro de benzalconio como
agente catiónico y tiloxapol como tensioactivo no iónico.
16. Emulsión oftálmica, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en la que la emulsión contiene cloruro de
benzalconio como agente catiónico y una combinación de tiloxapol y
poloxámero como tensioactivos no iónicos.
17. Emulsión oftálmica, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en la que dichas partículas coloidales
tienen un tamaño medio de partícula igual o menor de 1 \mum,
ventajosamente igual o menor de 300 nm, más ventajosamente en el
intervalo de 100 a 250 nm.
18. Emulsión oftálmica, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, que comprende una sustancia
farmacéuticamente activa.
19. Emulsión oftálmica, según la reivindicación
18, en la que la sustancia activa se selecciona entre el grupo que
comprende antibióticos (tales como tetraciclina, clortetraciclina,
bacitracina, neomicina, polimixina, gramicidina, cefalexina,
oxitetraciclina, cloranfenicol, kanamicina, rifampicina,
tobramicina, gentamicina, ciprofloxacina, aminósidos, eritromicina
y penicilina, quinolona, ceftazidima, vancomicina imipenema);
antifúngicos tales como anfotericina B y miconazol; antibacterianos
tales como sulfonamidas, sulfadiazina, sulfacetamida, sulfametizol
y sulfisoxazol, nitrofurazona y propionato sódico; antivirales,
tales como idoxuridina, trifuorotimidina, aciclovir, ganciclovir,
cidofovir e interferón; fármacos no antibióticos, antiinfecciosos,
antibacterianos o antimicrobianos tales como triclosán de
preparación a base de yodo, clorhexidina; antialérgicos tales como
cromoglicato sódico, antazolina, metapirilina, clorfeniramina,
cetirizina, pirilamina y profenpiridamina; agentes
antiproliferativos tales como talidomida; glucocorticoides y
mineralocorticoides sintéticos y más generalmente formas hormonales
derivadas del metabolismo del colesterol (progesterona, estrógenos,
andrógenos tales como testosterona, DHEA y sus
derivados)/antiinflamatorios tales como hidrocortisona, acetato de
hidrocortisona, dexametasona, dexametasona
21-fosfato, fluorocinolona, medrisona, acetato de
prednisolona, fluorometalona, triamcinolona y acetonuro de
triamcinolona y sus derivados; antiinflamatorios no esteroideos
tales como salicilato, indometacina, ibuprofeno, diclofenaco,
flurbiprofeno y piroxicam e inhibidores de COX2 tales como
rofecoxib, diclofenaco, nimesulida, nepafenaco; antineoplásicos
tales como carmustina, cisplatino, mitomicina y fluoroacilo;
fármacos inmunológicos tales como vacunas y estimuladores del
sistema inmune; insulina, calcitonina, hormona y péptido
paratiroideos y factor de liberación de vasopresina hipotalámica;
bloqueantes beta adrenérgicos tales como maleato de timolol,
levobunolol HCl y betaxolol HCl, timolol-base,
betaxolol, atenolol, epinefrina, dipivalilo, oxonolol,
acetazolamida-base y metazolamida; citoquinas,
interleuquinas y factores de crecimiento (tales como factor de
crecimiento epidérmico, factor de crecimiento de fibroblastos,
factor de crecimiento obtenido de plaquetas, factor de crecimiento
transformante beta, factor de crecimiento neurotrófico ciliar,
factor neurotrófico obtenido de la línea celular glial, NGF, EPO,
P1GF); anticuerpos o fragmentos de anticuerpo, oligoaptámeros,
aptámeros y fragmentos de genes (oligonucleótidos, plásmidos,
ribozimas, ARN de pequeña interferencia, fragmentos de ácido
nucleico, péptidos, secuencias antisentido); inmunosupresores tales
como ciclosporina, sirolimus y tacrolimus, inmunomoduladores tales
como endoxan, tamoxifeno; agentes antitrombolíticos y
vasodilatadores tales como rtPA, uroquinasa, plasmina, donadores de
óxido nítrico, antioxidantes tales como luteína, vitaminas y/o sus
derivados; y/o sales ópticamente aceptables de los mismos.
20. Emulsión oftálmica, según la reivindicación
18, en la que la sustancia activa es un agente inmunosupresor
seleccionado entre el grupo constituido por ciclosporina, sirolimus
y tacrolimus.
21. Emulsión oftálmica, según la reivindicación
20, en la que la sustancia activa es ciclosporina A.
22. Proceso de preparación de una emulsión
oftálmica submicrométrica de tipo aceite en agua, según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 21, que comprende las etapas de mezclado
por cizallamiento seguido de homogeneización a alta presión de las
emulsiones groseras obtenidas a través del mezclado de la fase
acuosa y la oleosa.
23. Uso de una emulsión submicrométrica de
aceite en agua, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21,
para la preparación de una composición oftálmica para tratar
afecciones de ojos seco.
24. Uso de una emulsión oftálmica, según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la preparación de
una composición oftálmica para tratar afecciones oculares tales como
glaucoma, enfermedades oculares inflamatorias tales como
queratitis, uveitis, infamación intra-ocular,
síndrome de ojo seco, infecciones oculares, alergias oculares,
crecimiento canceroso, crecimiento de nuevos vasos originado en la
córnea, edema retinal, edema macular, retinopatía diabética,
retinopatía del prematuro, enfermedades degenerativas de la retina
(degeneración macular, distrofias retinales), enfermedades
retinales asociadas con proliferación glial.
25. Formulación oftálmica que comprende una
emulsión submicrométrica, según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 21, en combinación con un vehículo oftálmico aceptable, estando
dicha formulación en forma de gotas oculares, pomada ocular o gel
oftálmico.
26. Formulación oftálmica, según la
reivindicación 25, que comprende una cantidad farmacéuticamente
eficaz de un ingrediente activo en o dentro del vehículo oftálmico
aceptable.
27. Dispositivo de administración seleccionado
entre el grupo que comprende lentillas, parche ocular, implante e
inserto, conteniendo dicho dispositivo una emulsión, según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP04292645A EP1655021B1 (en) | 2004-11-09 | 2004-11-09 | Oil-in-water type emulsion with low concentration of cationic agent and positive zeta potential |
EP04292645 | 2004-11-09 | ||
US10/991,346 US8298568B2 (en) | 2004-11-09 | 2004-11-18 | Oil-in-water type emulsion with low concentration of cationic agent and positive zeta potential |
US991346 | 2004-11-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2320574T3 true ES2320574T3 (es) | 2009-05-25 |
Family
ID=34931510
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES04292645T Active ES2314354T3 (es) | 2004-11-09 | 2004-11-09 | Emulsion de tipo aceite en agua con baja concentracion de agente cationico y potencial zeta positivo. |
ES05795930T Active ES2320574T3 (es) | 2004-11-09 | 2005-10-10 | Emulsion oftalmica de tipo aceite en agua con potencial zeta positivo estable. |
ES05802097T Active ES2317319T3 (es) | 2004-11-09 | 2005-10-10 | Emulsiones oftalmicas que contienen un agente inmunosupresor. |
ES05800012T Active ES2319129T3 (es) | 2004-11-09 | 2005-10-10 | Emulsiones oftalmicas que contienen prostaglandinas. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES04292645T Active ES2314354T3 (es) | 2004-11-09 | 2004-11-09 | Emulsion de tipo aceite en agua con baja concentracion de agente cationico y potencial zeta positivo. |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES05802097T Active ES2317319T3 (es) | 2004-11-09 | 2005-10-10 | Emulsiones oftalmicas que contienen un agente inmunosupresor. |
ES05800012T Active ES2319129T3 (es) | 2004-11-09 | 2005-10-10 | Emulsiones oftalmicas que contienen prostaglandinas. |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US8298568B2 (es) |
EP (1) | EP1655021B1 (es) |
JP (3) | JP5587936B2 (es) |
CN (3) | CN103356481B (es) |
AT (5) | ATE412400T1 (es) |
DE (5) | DE602004017477D1 (es) |
DK (1) | DK1809237T3 (es) |
ES (4) | ES2314354T3 (es) |
HK (2) | HK1107938A1 (es) |
IL (3) | IL181446A (es) |
MX (2) | MX2007005545A (es) |
NZ (1) | NZ554929A (es) |
PT (2) | PT1809237E (es) |
ZA (1) | ZA200703751B (es) |
Families Citing this family (100)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8232320B2 (en) | 1999-04-28 | 2012-07-31 | The Regents Of The University Of Michigan | Antimicrobial nanoemulsion compositions and methods |
US7767216B2 (en) | 1999-04-28 | 2010-08-03 | The Regents Of The University Of Michigan | Antimicrobial compositions and methods of use |
US7655252B2 (en) | 1999-04-28 | 2010-02-02 | The Regents Of The University Of Michigan | Antimicrobial nanoemulsion compositions and methods |
US20050208083A1 (en) | 2003-06-04 | 2005-09-22 | Nanobio Corporation | Compositions for inactivating pathogenic microorganisms, methods of making the compositons, and methods of use thereof |
DE602004017477D1 (de) * | 2004-11-09 | 2008-12-11 | Novagali Pharma Sa | Öl-in-Wasser-Emulsion mit niedriger Konzentration des kationischen Mittels und positivem Zetapotential |
EP1871349A1 (en) * | 2005-04-11 | 2008-01-02 | Nanobio Corporation | Quaternary ammonium halides for treatment of infectious conditions |
US7297679B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
WO2008051186A2 (en) * | 2005-08-09 | 2008-05-02 | Nanobio Corporation | Nanoemulsion containing compositions having ant i -inflammatory activity |
US7797337B2 (en) * | 2005-09-29 | 2010-09-14 | Scenera Technologies, Llc | Methods, systems, and computer program products for automatically associating data with a resource as metadata based on a characteristic of the resource |
US10137083B2 (en) * | 2006-03-07 | 2018-11-27 | SGN Nanopharma Inc | Ophthalmic preparations |
US11311477B2 (en) | 2006-03-07 | 2022-04-26 | Sgn Nanopharma Inc. | Ophthalmic preparations |
WO2007103294A2 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Novavax, Inc. | Nanoemulsions of poorly soluble pharmaceutical active ingredients and methods of making the same |
WO2007111806A2 (en) * | 2006-03-23 | 2007-10-04 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Cyclopentane heptanoic acid compounds for reducing body fat |
US9132071B2 (en) * | 2006-07-28 | 2015-09-15 | Santen Sas | Compositions containing quaternary ammonium compounds |
SI1891939T1 (sl) * | 2006-07-28 | 2013-11-29 | Novagali Pharma S.A. | Sestave vsebujoče kvaternarne amonijeve spojine |
US20080026013A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Laura Rabinovich-Guilatt | Compositions containing quaternary ammonium compounds |
WO2008035246A2 (en) * | 2006-07-28 | 2008-03-27 | Novagali Pharma Sa | Compositions containing quaternary ammonium compounds |
AU2014201978B2 (en) * | 2006-07-28 | 2016-03-10 | Santen Sas | Compositions containing quaternary ammonium compounds |
EP2444829A1 (en) | 2006-09-14 | 2012-04-25 | Carl Zeiss SMT GmbH | Optical element unit and method of supporting an optical element |
EP1938801A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-02 | Biofrontera Bioscience GmbH | Nanoemulsion |
EP1985298A1 (en) | 2007-04-24 | 2008-10-29 | Azad Pharma AG | Ophtalmic oil-in-water emulsions containing prostaglandins |
WO2008137747A1 (en) | 2007-05-02 | 2008-11-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same |
US20090018057A1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Gregory Lambert | OIL IN WATER EMULSION COMPRISING NSAIDs AND QUATERNARY AMMONIUM HALIDES |
US9125807B2 (en) * | 2007-07-09 | 2015-09-08 | Incept Llc | Adhesive hydrogels for ophthalmic drug delivery |
US8512687B2 (en) * | 2007-07-09 | 2013-08-20 | Novagali Pharma Sa | Oil in water emulsion comprising NSAIDs and quaternary ammonium halides |
UA100393C2 (ru) * | 2007-10-16 | 2012-12-25 | Сан Фарма Адвансед Ресьорч Компані Лімітед | Новые офтальмологические композиции |
WO2009063081A2 (en) * | 2007-11-14 | 2009-05-22 | Novagali Pharma Sa | Composition comprising at least one nucleosidic moiety as a therapeutic agent, and ckc. |
US7834172B2 (en) * | 2007-11-14 | 2010-11-16 | Novagali Pharma Sa | Composition comprising at least one nucleosidic moiety as a therapeutic agent, and CKC |
EP2077104A1 (en) * | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Novagali Pharma SA | Micellar compositions with ophtalmic applications |
EP2077105A1 (en) * | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Novagali Pharma SA | Ophthalmic Micellar Compositions with Enhanced Stability |
EP2127638A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma |
RU2504380C2 (ru) * | 2008-09-04 | 2014-01-20 | Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. | АГЕНТ, СПОСОБСТВУЮЩИЙ РОСТУ ВОЛОС, СОДЕРЖАЩИЙ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА ПРОИЗВОДНОЕ 15,15-ДИФТОРПРОСТАГЛАНДИНА F2α |
WO2010026239A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Ceva Sante Animale Sa | Composition comprising chitosan for ocular administration of vaccine(s) to avians |
WO2010057197A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Cancer vaccine compositions and methods of using the same |
CA2750242C (en) | 2009-02-12 | 2018-05-22 | Incept, Llc | Drug delivery through hydrogel plugs |
EP2228057A1 (en) * | 2009-03-04 | 2010-09-15 | Novagali Pharma S.A. | Cationic oil-in-water emulsions containing prostaglandins and uses thereof |
EP2228058A1 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-15 | Novagali Pharma S.A. | Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof |
WO2010135731A1 (en) * | 2009-05-22 | 2010-11-25 | Kaufman Herbert E | Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia |
US8299079B2 (en) | 2009-05-22 | 2012-10-30 | Kaufman Herbert E | Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia |
AU2010314863A1 (en) * | 2009-11-09 | 2012-06-14 | Allergan, Inc. | Compositions for enhancing hair growth |
EP2389939A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-11-30 | Novagali Pharma S.A. | Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions |
US10154923B2 (en) | 2010-07-15 | 2018-12-18 | Eyenovia, Inc. | Drop generating device |
CA2805425C (en) * | 2010-07-15 | 2019-07-23 | Corinthian Ophthalmic, Inc. | Ophthalmic drug delivery |
US10272040B2 (en) | 2010-08-12 | 2019-04-30 | Nanyang Technological University | Liposomal formulation for ocular drug delivery |
US8961501B2 (en) | 2010-09-17 | 2015-02-24 | Incept, Llc | Method for applying flowable hydrogels to a cornea |
EP2982373B1 (en) | 2011-01-19 | 2018-06-13 | Topokine Therapeutics, Inc. | Methods and compostions for reducing body fat |
ES2672238T3 (es) | 2011-01-26 | 2018-06-13 | Allergan, Inc. | Composición androgénica para el tratamiento de una afección oftálmica |
US10307292B2 (en) | 2011-07-18 | 2019-06-04 | Mor Research Applications Ltd | Device for adjusting the intraocular pressure |
US10226417B2 (en) | 2011-09-16 | 2019-03-12 | Peter Jarrett | Drug delivery systems and applications |
EP2779994B1 (en) * | 2011-11-15 | 2020-02-19 | Allergan, Inc. | Suspensions of cyclosporin a form 2 |
AU2012339701B8 (en) | 2011-11-15 | 2017-11-16 | Allergan, Inc. | Autoclavable suspensions of cyclosporin A Form 2 |
WO2013086015A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-13 | Incept, Llc | Medical organogel processes and compositions |
US8426471B1 (en) | 2011-12-19 | 2013-04-23 | Topokine Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for reducing body fat and adipocytes |
WO2013125026A1 (ja) * | 2012-02-24 | 2013-08-29 | ファインバイオメディカル有限会社 | 潤滑性調整液 |
SI2887923T1 (sl) * | 2012-08-24 | 2023-09-29 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Oftalmična formulacija polioksilnega lipida ali polioksilne maščobne kisline in zdravljenje očesnih stanj |
JP6408469B2 (ja) * | 2012-09-06 | 2018-10-17 | ナンヤン テクノロジカル ユニヴァーシティー | ヒアルロン酸をベースとする薬物送達システム |
SG11201600237YA (en) | 2012-11-21 | 2016-02-26 | Topokine Therapeutics Inc | Methods and compositions for locally increasing body fat |
DK2948134T3 (da) | 2013-01-24 | 2020-06-02 | Palvella Therapeutics Inc | Sammensætninger til transdermal indgivelse af mtor-inhibitorer |
CA2939952C (en) | 2013-03-05 | 2022-03-22 | Morgan V. Fedorchak | Thermoresponsive hydrogel containing polymer microparticles for noninvasive ocular drug delivery |
TWI623313B (zh) * | 2013-03-13 | 2018-05-11 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | 瞼板腺功能障礙之治療劑 |
US20140275261A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Diclofenac parenteral compositions |
RU2513597C1 (ru) * | 2013-04-17 | 2014-04-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт глазных болезней" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИГБ" РАМН) | Способ лечения воспалительных состояний переднего отрезка глаза |
NO2753788T3 (es) | 2013-05-10 | 2018-06-16 | ||
US9820993B2 (en) | 2013-05-15 | 2017-11-21 | Topokine Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for topical delivery of prostaglandins to subcutaneous fat |
US9630909B2 (en) | 2013-06-27 | 2017-04-25 | Mylan Laboratories Ltd | Process for the preparation of nepafenac |
US9956195B2 (en) | 2014-01-07 | 2018-05-01 | Nanyang Technological University | Stable liposomal formulations for ocular drug delivery |
RU2016136430A (ru) | 2014-02-11 | 2018-03-15 | Др. Редди'С Лабораторис Лтд. | Парентеральные композиции целекоксиба |
KR102407735B1 (ko) * | 2014-02-14 | 2022-06-10 | 징준 후앙 | 나노에멀젼 전달 시스템의 조성물 |
US20170087096A1 (en) * | 2014-06-13 | 2017-03-30 | Sanofi | Nanocapsular formulation of active pharmaceutical ingredients |
WO2015200425A1 (en) | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Topokine Therapeutics, Inc. | Topical dosage regimen |
WO2016100972A2 (en) * | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Kemin Industries, Inc. | Intraocular delivery of bioactive molecules using iontophoresis |
US20200237859A1 (en) | 2019-01-25 | 2020-07-30 | Newport Research, Inc. | Aqueous suspensions of cyclosporin |
US11324800B2 (en) | 2015-01-15 | 2022-05-10 | Wellspring Ophthalmics, Inc. | Aqueous suspensions of cyclosporin |
EP3253372B8 (en) * | 2015-02-06 | 2022-06-22 | Woodstock Sterile Solutions, Inc. | Preparation of an oil-in-water emulsion for polymer stabilized pharmaceutical formulations |
CN106176600A (zh) * | 2015-05-07 | 2016-12-07 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 一种前列地尔冻干微乳剂、原料组合物及其制备方法 |
WO2016182926A1 (en) * | 2015-05-08 | 2016-11-17 | Affinsci Inc. | Preparation of nanoemulsions |
SG11201906729RA (en) | 2016-02-29 | 2019-08-27 | Sun Pharma Global Fze | Topical cyclosporine-containing formulations and uses thereof |
JP6906899B2 (ja) * | 2016-03-30 | 2021-07-21 | 小林製薬株式会社 | 乳化組成物 |
CN109475709B (zh) | 2016-05-03 | 2022-12-27 | 精呼吸股份有限公司 | 使用液滴输送装置生成液滴并将其输送到肺部系统的方法 |
US11395853B2 (en) | 2016-06-23 | 2022-07-26 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Biomimetic drug delivery of an immunomodulatory agent for the treatment of ocular conditions |
EP3266446B1 (en) * | 2016-07-07 | 2018-11-21 | Laboratorios SALVAT, S.A. | Ophthalmic composition comprising castor oil and medium chain triglyceride |
CN106782348A (zh) * | 2017-01-04 | 2017-05-31 | 深圳市华星光电技术有限公司 | 一种led背光驱动电路及液晶显示器 |
US10722499B2 (en) | 2017-01-06 | 2020-07-28 | Palvella Therapeutics, Inc. | Anyhydrous compositions of mTOR inhibitors and methods of use |
US11529476B2 (en) | 2017-05-19 | 2022-12-20 | Pneuma Respiratory, Inc. | Dry powder delivery device and methods of use |
US20200147055A1 (en) * | 2017-05-30 | 2020-05-14 | Eximore Ltd. | Compositions and methods for treating dry eye syndrome delivering antibiotic macrolide |
KR20240034855A (ko) | 2017-06-10 | 2024-03-14 | 아이노비아 인코포레이티드 | 유체를 취급하기 위한, 그리고 눈에 유체를 전달하기 위한 방법들 및 디바이스들 |
JP2020536614A (ja) | 2017-10-04 | 2020-12-17 | ニューマ・リスパイラトリー・インコーポレイテッド | 呼吸により電気的に作動するインライン液滴送達装置および使用方法 |
WO2019079461A1 (en) | 2017-10-17 | 2019-04-25 | Pneuma Respiratory, Inc. | NASAL MEDICATION DELIVERY APPARATUS AND METHODS OF USE |
WO2019089573A1 (en) | 2017-10-30 | 2019-05-09 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Treatment of ocular conditions utilizing a histone/protein deacetylase inhibitor |
JP2021502178A (ja) | 2017-11-08 | 2021-01-28 | ニューマ・リスパイラトリー・インコーポレイテッド | 小容積アンプルを有して呼吸により電気的に作動するインライン液滴送達装置および使用方法 |
CA3092016A1 (en) * | 2018-02-26 | 2020-08-21 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd | Drug delivery systems |
US11000513B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-05-11 | Palvella Therapeutics, Inc. | Anhydrous compositions of mTOR inhibitors and methods of use |
CN109010268B (zh) * | 2018-09-28 | 2020-07-10 | 湖北远大天天明制药有限公司 | 一种提高氯霉素稳定性的眼用组合物及其制备方法 |
MX2021006912A (es) | 2018-12-11 | 2021-08-24 | Disruption Labs Inc | Composiciones para la administracion de agentes terapeuticos y metodos de uso y fabricacion de las mismas. |
CN110237233B (zh) * | 2019-07-30 | 2021-01-15 | 沈阳兴齐眼药股份有限公司 | 一种含有环孢素的眼用药物组合物、其制备方法及用途 |
EP4069220A4 (en) * | 2019-12-04 | 2024-04-24 | Restore Vision Llc | OPHTHALMIC FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF PRESBYOPIA |
CN116437909A (zh) * | 2020-06-10 | 2023-07-14 | 迪斯拉普申实验室公司 | 用于递送治疗剂的组合物及其使用方法和制备方法 |
WO2022271848A1 (en) | 2021-06-22 | 2022-12-29 | Pneuma Respiratory, Inc. | Droplet delivery device with push ejection |
CN113577024B (zh) * | 2021-08-20 | 2023-05-05 | 山西利普达医药科技有限公司 | 一种眼用组合物及其制备方法和应用 |
CN116407499A (zh) * | 2021-12-29 | 2023-07-11 | 辅必成(上海)医药科技有限公司 | 一种他克莫司眼用乳剂及其制备方法 |
Family Cites Families (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4599353A (en) | 1982-05-03 | 1986-07-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma |
JPH0818989B2 (ja) | 1984-01-12 | 1996-02-28 | 株式会社ミドリ十字 | 脂肪乳剤中のプロスタグランジンの安定化方法 |
US4839342A (en) * | 1987-09-03 | 1989-06-13 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method of increasing tear production by topical administration of cyclosporin |
JP2602964B2 (ja) | 1989-10-16 | 1997-04-23 | 裕 水島 | プロスタグランジン類縁体およびその脂肪乳剤 |
IL101241A (en) * | 1992-03-16 | 1997-11-20 | Yissum Res Dev Co | Pharmaceutical or cosmetic composition comprising stabilized oil-in-water type emulsion as carrier |
EP0656779B1 (en) * | 1992-08-28 | 2000-04-12 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions as ocular drug delivery vehicles |
IL103907A0 (en) * | 1992-11-27 | 1993-04-04 | Pharmos Corp | Ophthalmic compositions |
US5688819A (en) | 1992-09-21 | 1997-11-18 | Allergan | Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
JP3551977B2 (ja) * | 1993-04-08 | 2004-08-11 | ライオン株式会社 | 安定なビタミンa類及びビタミンe類可溶化点眼剤 |
EP0631770B1 (en) * | 1993-06-25 | 1998-07-22 | Alcon Cusi, S.A. | New use of polymeric membranes in the dispensing of pharmaceutical solutions that contain quaternary ammonium compounds as preservatives and corresponding dose dispensor |
US5510383A (en) * | 1993-08-03 | 1996-04-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension |
WO1995032726A1 (en) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Yuhan Corporation | Cyclosporin containing composition and process for the preparation thereof |
ES2094688B1 (es) * | 1994-08-08 | 1997-08-01 | Cusi Lab | Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion. |
US6011062A (en) | 1994-12-22 | 2000-01-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
US5631287A (en) * | 1994-12-22 | 1997-05-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
US5767153A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-16 | Insite Vision Incorporated | Sustained release emulsions |
JP3410364B2 (ja) * | 1997-05-14 | 2003-05-26 | 千寿製薬株式会社 | ジフルプレドナート含有組成物 |
US6114319A (en) | 1997-05-14 | 2000-09-05 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions containing difluprednate |
US6066671A (en) * | 1997-12-19 | 2000-05-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of GLC1A glaucoma with 3-benzoyl-phenylacetic acids, esters, or amides |
US6225348B1 (en) * | 1998-08-20 | 2001-05-01 | Alfred W. Paulsen | Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative |
AU2183900A (en) * | 1998-12-24 | 2000-07-31 | Alcon Laboratories, Inc. | Ep4 receptor agonists for treatment of dry eye |
US20020136771A1 (en) * | 1998-12-31 | 2002-09-26 | Amitee Cosmetics, Inc. | Stabilized ascorbic acid composition |
FR2823441B1 (fr) * | 2001-04-12 | 2004-09-10 | Thea Lab | Composition pharmaceutique a base de macrolides pour application locale en ophtalmologie et son procede de preparation |
EP1418903A2 (en) * | 2001-04-23 | 2004-05-19 | The Board of Regents of the University of Texas System | Prostanoids augment ocular drug penetration |
JP2006512401A (ja) * | 2001-06-05 | 2006-04-13 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | ナノエマルジョンワクチン |
US6872705B2 (en) * | 2001-07-13 | 2005-03-29 | Allergan, Inc. | Use of antimicrobial peptides as preservatives in ophthalmic preparations, including solutions, emulsions, and suspensions |
US6656460B2 (en) * | 2001-11-01 | 2003-12-02 | Yissum Research Development | Method and composition for dry eye treatment |
IL161588A0 (en) * | 2001-11-01 | 2004-09-27 | Yissum Res Dev Co | Method and composition for dry eye treatment |
KR100446960B1 (ko) | 2001-12-04 | 2004-09-01 | 김종국 | 프로스타글란딘 e1을 포함하는 온도감응성 에멀젼 외용제조성물 |
US20030165545A1 (en) * | 2002-01-30 | 2003-09-04 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions including oil-in-water emulsions, and methods for making and using same |
US20050124699A1 (en) * | 2002-07-02 | 2005-06-09 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Drugs for treating or preventing disorders of corneal and/or conjunctival epithelial cells |
WO2004024164A1 (ja) | 2002-08-23 | 2004-03-25 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | ラタノプロストを有効成分とする安定な点眼液 |
WO2004022063A1 (ja) | 2002-09-09 | 2004-03-18 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | ラタノプロストを有効成分とする澄明な点眼液 |
US20040115234A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-06-17 | Gewirtz Joan T. | Cosmetic composition |
US7074827B2 (en) * | 2002-10-24 | 2006-07-11 | Sucampo Ag (Usa) Inc. | Method for treating ocular hypertension and glaucoma |
JP4361294B2 (ja) * | 2003-02-25 | 2009-11-11 | ロート製薬株式会社 | ケトチフェン含有組成物 |
JP4694773B2 (ja) * | 2003-06-06 | 2011-06-08 | ロート製薬株式会社 | 粘膜適用液状組成物 |
US20050059583A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
JP5382972B2 (ja) * | 2003-12-26 | 2014-01-08 | ロート製薬株式会社 | 粘度低下が防止された組成物 |
US20050175651A1 (en) * | 2004-01-09 | 2005-08-11 | L'oreal | Aqueous dispersion of nanocapsules with an oily core |
EP1611879B1 (en) | 2004-07-02 | 2009-08-12 | Novagali Pharma SA | Use of emulsions for intra- and periocular injection |
JP4999304B2 (ja) * | 2004-09-27 | 2012-08-15 | ロート製薬株式会社 | ヒアルロン酸又はその塩を含有する粘膜適用組成物 |
DE602004017477D1 (de) * | 2004-11-09 | 2008-12-11 | Novagali Pharma Sa | Öl-in-Wasser-Emulsion mit niedriger Konzentration des kationischen Mittels und positivem Zetapotential |
CA2586074C (en) * | 2004-11-09 | 2013-07-23 | Novagali Pharma Sa | Ophthalmic oil-in-water type emulsion with stable positive zeta potential |
US20090170944A1 (en) * | 2008-01-02 | 2009-07-02 | Novagali Pharma Sa | Ophthalmic micellar compositions with enhanced stability |
US20090169629A1 (en) * | 2008-01-02 | 2009-07-02 | Novagali Pharma Sa | Micellar compositions with ophthalmic applications |
BRPI0912302A2 (pt) * | 2008-05-28 | 2015-10-20 | Alcon Res Ltd | emulsões autopreservados |
EP2228057A1 (en) * | 2009-03-04 | 2010-09-15 | Novagali Pharma S.A. | Cationic oil-in-water emulsions containing prostaglandins and uses thereof |
EP2228058A1 (en) * | 2009-03-04 | 2010-09-15 | Novagali Pharma S.A. | Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof |
EP2389939A1 (en) * | 2010-05-28 | 2011-11-30 | Novagali Pharma S.A. | Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions |
-
2004
- 2004-11-09 DE DE602004017477T patent/DE602004017477D1/de active Active
- 2004-11-09 AT AT04292645T patent/ATE412400T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-11-09 ES ES04292645T patent/ES2314354T3/es active Active
- 2004-11-09 EP EP04292645A patent/EP1655021B1/en active Active
- 2004-11-18 US US10/991,346 patent/US8298568B2/en active Active
-
2005
- 2005-10-10 AT AT05800012T patent/ATE415942T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-10-10 DE DE602005011480T patent/DE602005011480D1/de active Active
- 2005-10-10 MX MX2007005545A patent/MX2007005545A/es active IP Right Grant
- 2005-10-10 DK DK05795930T patent/DK1809237T3/da active
- 2005-10-10 ES ES05795930T patent/ES2320574T3/es active Active
- 2005-10-10 MX MX2007003045A patent/MX2007003045A/es active IP Right Grant
- 2005-10-10 CN CN201310241506.7A patent/CN103356481B/zh active Active
- 2005-10-10 PT PT05795930T patent/PT1809237E/pt unknown
- 2005-10-10 PT PT05802097T patent/PT1809238E/pt unknown
- 2005-10-10 US US11/667,129 patent/US8273362B2/en active Active
- 2005-10-10 ZA ZA200703751A patent/ZA200703751B/xx unknown
- 2005-10-10 DE DE602005026464T patent/DE602005026464D1/de active Active
- 2005-10-10 DE DE602005010733T patent/DE602005010733D1/de active Active
- 2005-10-10 US US11/667,355 patent/US8372434B2/en active Active
- 2005-10-10 AT AT08102553T patent/ATE498392T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-10-10 ES ES05802097T patent/ES2317319T3/es active Active
- 2005-10-10 AT AT05802097T patent/ATE412401T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-10-10 ES ES05800012T patent/ES2319129T3/es active Active
- 2005-10-10 US US11/665,066 patent/US8298569B2/en active Active
- 2005-10-10 CN CNA2005800300698A patent/CN101014317A/zh active Pending
- 2005-10-10 DE DE602005012136T patent/DE602005012136D1/de active Active
- 2005-10-10 CN CN2005800383296A patent/CN101056615B/zh active Active
- 2005-10-10 AT AT05795930T patent/ATE418964T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-10-10 NZ NZ554929A patent/NZ554929A/en unknown
-
2006
- 2006-10-10 US US12/089,609 patent/US20080268020A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-02-20 IL IL181446A patent/IL181446A/en active IP Right Grant
- 2007-05-01 IL IL182897A patent/IL182897A/en unknown
-
2008
- 2008-01-21 HK HK08100777.1A patent/HK1107938A1/xx unknown
- 2008-03-27 IL IL190497A patent/IL190497A/en active IP Right Grant
- 2008-06-17 HK HK08106646.7A patent/HK1112411A1/xx unknown
-
2012
- 2012-04-05 JP JP2012086806A patent/JP5587936B2/ja active Active
- 2012-05-15 JP JP2012111941A patent/JP5773941B2/ja active Active
-
2014
- 2014-02-19 JP JP2014029816A patent/JP5894202B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2320574T3 (es) | Emulsion oftalmica de tipo aceite en agua con potencial zeta positivo estable. | |
AU2005304035B2 (en) | Ophthalmic oil-in-water type emulsion with stable positive zeta potential | |
ES2351358T3 (es) | Emulsiones oftálmicas que contienen prostaglandinas. | |
US9682147B2 (en) | Self-preserved oil dispersions comprising boric acid |