JP2010524992A - プロスタグランジン類を含有する眼科用水中油型エマルジョン - Google Patents
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Abstract
Description
ランタノプロストの、高圧ホモジナイゼーションによって得られるマイクロエマルジョンが、Int. J. Pharm., 305, 176-179, 2005に記載されている。この安定化は、ポリビニルアルコールを乳化剤として用いることによって得られている。
(ベンザルコニウムクロライドを含む)、アミノアルコール、ビグアナイド塩など〕との組合せによって形成される。得られるエマルジョンは、少なくとも16 mVのゼータ電位を有する。
(i) 油性分散相、
(ii) 油性相成分(i)中に溶解された、活性剤としての少なくとも1種のプロスタグランジン、
(iii) 少なくとも2種の非イオン性界面活性剤の組合せを含む界面活性剤、および
(iv) 場合により製剤成分を含んでいてもよい水性連続相、
を含み、実質的に中性のゼータ電位を有する、眼科用途のための水中油型エマルジョンである。
(1) 眼への適用への許容性;
(2) 少なくとも0.1 mg/ml、好ましくは少なくとも2 mg/ml、より好ましくは少なくとも10 mg/mlの、プロスタグランジン成分(ii)の良好な溶解度;
(3) 上述したプロスタグランジン成分(ii)の化学的安定性;および
(4) 少なくともlogP=0.5、好ましくは少なくともlogP=2の、油性相により多く分配される油/水の分配係数。
好適な油性相成分の具体的な例は、オレイン酸エチル、Miglyol(登録商標)812(すなわちC8〜10脂肪酸トリグリセリドの混合物)、ヒマシ油、コーン油、またはこれらの混合物である。
(2) 界面活性剤の組合せおよび量は、第一の非イオン性界面活性剤を油性相または水性相に添加し、油性相と水性相とを混合し、さらに第二の非イオン性界面活性剤を、この混合物に、均質な油/水エマルジョンが相分離または視認可能な液滴の形成なしに形成されるための十分量で添加した場合に、レーザー光散乱解析によって測定して平均液滴サイズが1μm未満、より好ましくは700 nm以下となるように選択すること。
− ベータブロッカー、例えば、チモロール、レボブノロール、ベタキソロールなど、
− 抗炎症剤、例えば、ケトロラック、ベータ-またはデキサメタソンなど、
− 抗ウイルス剤、例えば、アシクロビルなど、
− 局所用眼科用麻酔剤、例えば、オキシブプロカインなど、
− 抗アレルギー剤、例えば、オロパタジン、アゼラスチン、エピナスチン、ロドキサミドなど、
− 抗ドライアイ剤、例えば、ヒアルロン酸、アセチルシステイン、ポリビニルアルコールなど、
− 他の眼圧(IOP)降下薬、例えば、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ドルゾラミドなど、
− 緑内障の緊急治療剤、例えば、ピロカルピンなど。
(i) 5.0質量%〜20.0質量%の油性相、
(ii) 0.001質量%〜5.0質量%のプロスタグランジン活性剤、
(iii) 0.1質量%〜10.0質量%の第一の非イオン性界面活性剤および0.1質量%〜10.0質量%の第二の非イオン性界面活性剤、
(iv) 50.0質量%〜95.0質量%の水性相、
で存在する。
(a) 場合により、製剤成分を水性相に溶解させる工程、
(b) 第一の非イオン性界面活性剤を水性相または油性相のいずれかに溶解させる工程、
(c) 第二の非イオン性界面活性剤を、水性相または油性相のいずれかに溶解させる工程、
(d) プロスタグランジン活性剤を油性相に溶解させる工程、および
(e) 油性相と水性相とを混合する工程
を含む方法によって調製することができる。
混合工程は、標準的な混合方法、例えば、パドルミキサー、磁気撹拌機、ホモジナイザーなどを使用する方法で実施することが好ましい。高エネルギー混合方法、例えば、高圧ホモジナイゼーションまたは音波処理を避けることができる。しかし、高エネルギー混合方法、例えば、高圧ホモジナイゼーションまたは音波処理を用いることもできる。
0.44 mg/mlの濃度で溶解されたラタノプロストを含有する油/界面活性剤溶液(オレイン酸エチル:Tween(登録商標)80:Tween(登録商標)20=1:1:0.5(質量:質量:質量))と、生理的水性相(0.9%NaCl/pH 7.4)とを、パドルミキサーを用いて混合することによって、油/水サブミクロンエマルジョンを調製した。油性相と水性相との比は、およそ1:20(質量/質量)であった。
得られたサブミクロンエマルジョンの組成は以下のとおりである。
ラタノプロスト 0.005 g
オレイン酸エチル 4.51 g
ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween(登録商標)80) 4.51 g
ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(Tween(登録商標)20) 2.30 g
生理溶液(0.9%NaCl/pH 7.4) 88.7 g
0.33 mg/mlの濃度で溶解されたラタノプロストを含有する油/界面活性剤溶液(Myglyol 812:Tween(登録商標)80:Tween(登録商標)20=1:1.5:1)と、等張剤(ソルビトール)を含有するリン酸緩衝水溶液(リン酸二水素ナトリウム/リン酸一水素ナトリウム)とを、磁気撹拌機を用いて混合することによって、油/水サブミクロンエマルジョンを調製した。油性相と水性相との比は、およそ1:20(質量/質量)であった。
得られたサブミクロンエマルジョンの組成は以下のとおりである。
ラタノプロスト 0.005 g
Myglyol 812 4.28 g
ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween(登録商標)80) 6.42 g
ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(Tween(登録商標)20) 4.28 g
リン酸緩衝水溶液(リン酸二水素ナトリウム/リン酸一水素ナトリウム、ソルビトール) 85.02 g
0.39 mg/mlの濃度で溶解されたラタノプロストを含有する油/界面活性剤溶液(ヒマシ油:Brij(登録商標)56=1:0.036)と、Brij(登録商標)58を4質量%の割合で含有する生理的水性相(0.9%NaCl/pH 7.4)とを、パドルミキサーを用いて混合することによって、液体状の油/水サブミクロンエマルジョンを調製した。油性相と水性相との比は、およそ1:10(質量/質量)であった。
得られたサブミクロンエマルジョンの組成は以下のとおりである。
ラタノプロスト 0.001 g
ヒマシ油 17.9 g
ポリオキシル(20)セチルエーテル(Brij(登録商標)58) 6.98 g
ポリオキシル(10) セチルエーテル(Brij(登録商標)56) 0.64 g
生理水性相(0.9%NaCl/pH 7.4) 174.5 g
0.45 mg/mlの濃度で溶解されたラタノプロストを含有する油/界面活性剤溶液(オレイン酸エチル:Tween(登録商標)80:Tween(登録商標)20=1:1:0.5)と、抗菌剤(クロロブタノール0.5%)を含有する生理的水性相(0.9%NaCl/pH 7.4)とを、パドルミキサーを用いて混合することによって、油/水サブミクロンエマルジョンを調製した。油性相と水性相との比は、およそ1:20(質量/質量)であった。
得られたサブミクロンエマルジョンの組成は以下のとおりである。
ラタノプロスト 0.0075 g
オレイン酸エチル 6.62 g
ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween(登録商標)80) 6.62 g
ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(Tween(登録商標)20) 3.31 g
クロロブタノール 0.80 g
生理水性相(0.9%NaCl/pH 7.4) 132.6 g
0.59 mg/mlの濃度で溶解されたラタノプロストを含有する油/界面活性剤溶液(オレイン酸エチル:Brij(登録商標)52=1:0.045)と、Brij(登録商標)58を4質量%の割合で含有するクエン酸緩衝溶液(クエン酸、クエン酸ナトリウム)とを、剪断ミキサーを用いて混合することによって、油/水サブミクロンエマルジョンを調製した。このクエン酸緩衝溶液には、ソルビトールが等張剤として溶解されていた。油性相と水性相との比は、およそ1:20(質量/質量)であった。
得られたサブミクロンエマルジョンの組成:
ラタノプロスト 0.0050 g
オレイン酸エチル 4.65 g
ポリオキシル(20)セチルエーテル(Brij(登録商標)58) 3.66 g
ポリオキシル(2) セチルエーテル(Brij(登録商標)52) 0.21 g
クエン酸緩衝液(クエン酸、クエン酸ナトリウム、ソルビトール) 91.5 g
0.40 mg/mlの濃度で溶解されたラタノプロストを含有する界面活性剤/油溶液(ヒマシ油:Brij(登録商標)52=1:0.05)と、Brij(登録商標)58を4質量%の割合で含有するクエン酸緩衝溶液(クエン酸、クエン酸ナトリウム)とを、剪断ミキサーを用いて混合することによって、油/水サブミクロンエマルジョンを調製した。このクエン酸緩衝溶液には、グリセロールが等張剤として溶解されていた。油性相と水性相との比は、およそ1:10(質量/質量)であった。
得られたサブミクロンエマルジョンの組成:
ラタノプロスト 0.01 g
ヒマシ油 17.3 g
ポリオキシル(20)セチルエーテル(Brij(登録商標)58) 7.0 g
ポリオキシル(2) セチルエーテル(Brij(登録商標)52) 0.84 g
クエン酸緩衝液(クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセロール) 174.8 g
0.41 mg/mlの濃度で溶解されたトラボプロストを含有する油/界面活性剤溶液(オレイン酸エチル:Tween(登録商標)80:Brij(登録商標)52=1:1:0.04)と、生理的水性相(pH 7.4、0.9%NaCl)とを、パドルミキサーを用いて混合することによって、液体状の油/水サブミクロンエマルジョンを調製した。油性相と水性相との比は、およそ1:20(質量/質量)であった。
得られたサブミクロンエマルジョンの組成:
トラボプロスト 0.0040 g
オレイン酸エチル 4.51 g
ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween(登録商標)80) 4.48 g
ポリオキシル(2) セチルエーテル(Brij(登録商標)52) 0.18 g
生理溶液(0.9%NaCl、pH 7.4) 90.3 g
2.3 mg/mlの濃度で溶解されたビマトプロストを含有する油/界面活性剤相(Mygliol 812:Tween(登録商標)80:Tween(登録商標)20=1:1.5:0.5)と、抗菌剤(クロロブタノール0.5%)を含有する生理的水性相(0.9%NaCl、pH 7.4)とを、パドルミキサーを用いて混合することによって、液体状の油/水サブミクロンエマルジョンを調製した。油性相と水性相との比は、およそ1:20(質量/質量)であった。
得られたサブミクロンエマルジョンの組成:
ビマトプロスト 0.06 g
Mygliol 812 8.46 g
ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween(登録商標)80) 12.89 g
ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(Tween(登録商標)20) 4.40 g
クロロブタノール 1.0 g
生理水性相(0.9%NaCl、pH 7.4) 173.1 g
0.79 mg/mlの濃度で溶解されたラタノプロストを含有する油/界面活性剤溶液(オレイン酸エチル:Tween(登録商標)80:Tween(登録商標)20=1:1:0.5)と、生理的水性相(0.9%NaCl、pH 7.4)とを、パドルミキサーを用いて混合することによって、油/水サブミクロンエマルジョンを調製した。油性相と水性相との比は、およそ1:40(質量/質量)であった。
得られたサブミクロンエマルジョンの組成:
ラタノプロスト 0.0125 g
オレイン酸エチル 6.37 g
ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween(登録商標)80) 6.37 g
ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(Tween(登録商標)20) 3.15 g
生理溶液(0.9%NaCl、pH 7.4) 234.1 g
上記実施例に記載したとおりに調製した油/水サブミクロンエマルジョンを、物理化学的な観点(サブミクロンエマルジョンのサイズおよび電気化学的電荷、さまざまな貯蔵条件下でのプロスタグランジンの化学的安定性、抗菌有効性)から特性決定した。得られたデータを、本明細書の以下の段落および表において報告する。
実施例1〜8および比較例Aに示したとおりに調製したサブミクロンエマルジョンの液滴のサイズおよび電気化学的電荷を、動的レーザー光散乱法(Malvern Instruments社、Zetasizer Nano ZS)によって測定した。
45℃、25℃、および4℃の貯蔵条件での安定性の試験を、実施例1のランタノプロストのサブミクロンエマルジョンについて実施した。
ラタノプロスト(100 ml中0.005 g)
塩化ナトリウム
リン酸一水素ナトリウム
リン酸二水素ナトリウム、
ベンザルコニウムクロライド
注入可能物とするための水
さまざまな温度で貯蔵した本発明の製剤を、レーザー光散乱(Malvern Zetasizer Nano ZS)によってその液滴サイズについて特性決定した。データを表4に報告する。
眼科用製剤の場合、製剤の貯蔵中および使用中に微生物の混入が防止されることを明らかに示して、製剤の抗菌有効性を実証することが必須である。
本発明の油/水マイクロエマルジョン(ラタノプロストを含まないもの)を、眼への刺激可能性に関して試験した。再構成ヒト角膜上皮Skin Ethicモデル(RHCE)(Nguyen D. H., Beuerman R. W., De Wever B.およびRosdy M. 「Three-dimensional construct of the human corneal epithelium for in vitro toxicology.」、H. SalemおよびS. A. Katz, Editors, 「Alternative Toxicological Methods」, CRC Press (2003), pp. 147-159)を用いた。アッセイの原理は、試験物質への局所的な曝露後の、再構成されたヒト角膜上皮培養物における細胞毒性を、MTT(3-[4,5-ジメチルチアゾール-2-イル]-2,5-ジフェニル-テトラゾリウムブロマイド)比色還元アッセイによって測定することに基づいている。
ii) 試験物質は、組織の生存率が50%以下である場合には、眼に対して刺激性であると判断される。
本発明の油/水マイクロエマルジョン(ラタノプロストを含まないもの)を、眼への刺激可能性に関して、in vivoのウサギ試験モデルで試験した。この試験は、3匹のニュージーランド白ウサギについて実施した。単回の適用で、0.1 mlのマイクロエマルジョンを適用し、その後1日後、2日後、および3日後に数値化を行った。試験方法は、ISO 10993-1: 2003、ISO 10993-10: 2002、およびISO 10993-12: 2007に従った。眼への刺激性スコアの値を、表7に示す。
Claims (30)
- 下記の成分:
(i) 油性分散相、
(ii) 油性相成分(i)中に溶解された、活性剤としての少なくとも1種のプロスタグランジン、
(iii) 少なくとも2種の非イオン性界面活性剤の組合せを含む界面活性剤、および
(iv) 場合により製剤成分を含んでいてもよい水性連続相、
を含み、実質的に中性のゼータ電位を有する、眼科用途のための水中油型エマルジョン。 - 油性相(i)が、前記エマルジョンの総質量に基づいて少なくとも5質量%の量で存在する、請求項1に記載の水中油型エマルジョン。
- 油性相成分(i)が、医薬品として許容可能な油、例えば、動物油、植物油、合成油、およびこれらの混合物などから選択される、請求項1または2に記載の水中油型エマルジョン。
- 油性相成分(i)が、オレイン酸エチル、C8〜C10脂肪酸トリグリセリドの混合物、ヒマシ油、コーン油、またはこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の水中油型エマルジョン。
- プロスタグランジン成分(ii) の油性相(i)への溶解度が、少なくとも0.1 mg/mlである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の水中油型エマルジョン。
- プロスタグランジン成分(ii) の油性相(i)への溶解度が、少なくとも10 mg/mlである、請求項5に記載の水中油型エマルジョン。
- プロスタグランジン成分(ii)の油/水の分配係数logPが、少なくとも0.5であり、油性相(i)に多く分配される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の水中油型エマルジョン。
- プロスタグランジン成分(ii)の油/水の分配係数logPが、少なくとも2であり、油性相(i) に多く分配される、請求項7に記載の水中油型エマルジョン。
- プロスタグランジン成分(ii)が、プロスタグランジンF2α類似体である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の水中油型エマルジョン。
- プロスタグランジン成分(ii)が、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、およびウノプロストン、ならびにこれらの2種以上の混合物からなる群から選択される、請求項9に記載の水中油型エマルジョン。
- 前記プロスタグランジン成分(ii)がラタノプロストである、請求項10に記載の水中油型エマルジョン。
- 界面活性剤成分(iii)の前記少なくとも2種の非イオン性界面活性剤が、親油性非イオン性界面活性剤、親水性非イオン性界面活性剤、またはこれらの組合せから選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の水中油型エマルジョン。
- 界面活性剤成分(iii)の前記非イオン性界面活性剤の組み合わされた総HLB値が、少なくとも10、好ましくは少なくとも13であり、かつ好ましくは最高で18までである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の水中油型エマルジョン。
- 界面活性剤成分(iii)の前記少なくとも2種の界面活性剤が、自己エマルジョン化を促進する量で存在する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の水中油型エマルジョン。
- 界面活性剤成分(iii)の前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween 80(登録商標))、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(Tween 20(登録商標))、ポリオキシエチレン(2)セチルエーテル(Brij 52(登録商標))、ポリオキシエチレン(10)セチルエーテル(Brij 56(登録商標))、およびポリオキシエチレン(20)セチルエーテル(Brij 58(登録商標))からなる群から選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の水中油型エマルジョン。
- 界面活性剤成分(iii)の前記非イオン性界面活性剤の組合せが、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween 80(登録商標))とポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(Tween 20(登録商標))との組合せ、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween 80(登録商標))とポリオキシル(2)セチルエーテル(Brij 52(登録商標))との組合せ、ポリオキシル(2)セチルエーテル(Brij 52(登録商標))とポリオキシル(20)セチルエーテル(Brij 58(登録商標))との組合せ、およびポリオキシル(20)セチルエーテル(Brij 58(登録商標))とポリオキシル(10)セチルエーテル(Brij 56(登録商標))との組合せから選択される、請求項15に記載の水中油型エマルジョン。
- 水性相成分(iv)が、医薬品として許容可能な水性相、好ましくは滅菌水、精製水、または眼科用途に適切な任意の他の種類の水からなる群から選択される水性相である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の水中油型エマルジョン。
- 水性相成分(iv)が、場合によりさらなる添加剤、例えば、緩衝剤、等張剤、増粘化合物、抗菌性防腐剤、抗酸化剤、安定剤などを含んでいてもよい、請求項1〜17のいずれか一項に記載の水中油型エマルジョン。
- 前記抗菌性防腐剤がクロロブタノールである、請求項18に記載の水中油型エマルジョン。
- -10 mV〜+10 mV、好ましくは-4 mV〜+4 mVのゼータ電位を有する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の水中油型エマルジョン。
- 前記油の液滴の平均サイズが1μm未満であるマイクロエマルジョンである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の水中油型エマルジョン。
- 前記エマルジョンの油性液滴の平均液滴サイズが700 nm以下である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の水中油型エマルジョン。
- 25℃にて少なくとも6ヶ月間、好ましくは少なくとも9ヶ月間、より好ましくは少なくとも12ヶ月間安定である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の水中油型エマルジョン。
- 成分(i)から成分(iv)が、エマルジョンの総質量に基づいて、以下の量:
(i) 5.0質量%〜20.0質量%の油性相、
(ii) 0.001質量%〜5.0質量%のプロスタグランジン活性剤、
(iii) 0.1質量%〜10.0質量%の第一の非イオン性界面活性剤および0.1質量%〜10.0質量%の第二の非イオン性界面活性剤、
(iv) 50.0質量%〜95.0質量%の水性相、
で存在する、請求項1〜23のいずれか一項に記載の水中油型エマルジョン。 - 前記エマルジョンが、共界面活性剤成分を含まない、特に、短鎖アルコール、モノカルボン酸、陽イオン性および/または陰イオン性界面活性剤、ならびに、レシチンおよび/またはリン脂質から選択される共界面活性剤成分を含まない、請求項1〜24のいずれか一項に記載の水中油型エマルジョン。
- 緑内障および/または高眼圧症の予防、緩和、および/または治療のための、眼科用製剤として使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の水中油型エマルジョン。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載の水中油型エマルジョンの製造方法であって、
(a) 場合により、製剤成分を前記水性相に溶解させる工程、
(b) 第一の非イオン性界面活性剤を前記水性相または前記油性相のいずれかに溶解させる工程、
(c) 第二の非イオン性界面活性剤を、前記水性相または前記油性相のいずれかに溶解させる工程、
(d) 前記プロスタグランジン活性剤を前記油性相に溶解させる工程、および
(e) 前記油性相と前記水性相とを混合する工程
を含む、方法。 - 混合工程(e)を、高エネルギー剪断プロセス、例えば、高圧ホモジナイゼーションまたは音波処理(sonication)などを用いないで行う、請求項27に記載の方法。
- 水中油型エマルジョンが、混合工程(e)において自然発生的に形成される、請求項27または請求項28に記載の方法。
- 混合工程(e)を、高エネルギー剪断プロセス、例えば、高圧ホモジナイゼーションまたは音波処理(sonication)などを用いて行う、請求項27に記載の方法。
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