ES2651412T3 - Composición oftálmica de nanoemulsión no irritativa que contiene ciclosporina - Google Patents

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Abstract

Una composición oftálmica de nanoemulsión, que comprende: (i) 0.01 a 1 % en peso de ciclosporina; (ii) 0.5 a 9.79 % en peso de aceite de ricino polietoxilado o aceite de ricino hidrogenado polietoxilado como solubilizante de la ciclosporina; y (iii) 90 a 99.29 % en peso de solución reguladora de fosfato, en la que la composición no comprende un aceite separado, y la composición se puede preparar por simple mezcla.

Description

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DESCRIPCION
Composicion oftalmica de nanoemulsion no irritativa que contiene ciclosporina [Campo tecnico]
La presente invencion se refiere a una emulsion oftalmica que contiene ciclosporina, y mas particularmente, a una composicion oftalmica estable que no provoca irritacion cuando se aplica a los ojos y tiene un tamano de parffcula de emulsion de 100 nm o menos, y un procedimiento de preparacion de la misma.
[Antecedentes de la tecnica]
Una preparacion oftalmica que contiene un inmunosupresor puede contener ciclosporina, sirolimus, tacrolimus o un derivado del mismo. Entre estos, la ciclosporina, que se sabe que es eficaz en el tratamiento del smdrome del ojo seco, incluye ciclosporina A, ciclosporina B, ciclosporina C y ciclosporina. D, pero la ciclosporina A y los derivados de los mismos son los mas ampliamente investigados.
Sin embargo, en general se sabe que dado que la ciclosporina tiene una solubilidad en agua muy baja de aproximadamente 20 a 30 |ig/ml, es diffcil preparar un compuesto farmaceutico que contenga ciclosporina que se disuelva en un medio acuoso, y dicho compuesto farmaceutico es la Restasis® comercial (emulsion oftalmica de ciclosporina al 0.05 %).
Una emulsion se refiere a un sistema de dispersion ffquido-Kquido en el que al menos un lfquido se dispersa en otro ffquido con el que es inmiscible, y la emulsion generalmente tiene una distribucion de tamano que vaffa desde 0.1 a varias decenas de micrometres. Las microemulsiones son termodinamicamente inestables, y eventualmente se separan a traves de varias rutas, por ejemplo, floculacion, sedimentacion, desnatado, maduracion de Ostwald, coalescencia, etc. En este sentido, cuando los tamanos de las parffculas de emulsion en fase de dispersion se reducen a escala nanometrica, segun el movimiento de Brown entre las parffculas, en un aspecto cinetico, la estabilidad de una emulsion se puede mejorar significativamente, y la Restasis® comercialmente disponible es una nanoemulsion preparada reduciendo el tamano de parffcula de una fase dispersa a escala nanometrica.
Mientras tanto, en procesos de preparacion de nanoemulsiones conocidas que incluyen Restasis®, se usa un homogeneizador de alta presion que aplica alta potencia ffsica a una emulsion, o una maquina de cizalla o agitacion de alta velocidad, tal como un microfluidizador. El procedimiento de preparacion requiere un gran equipo de preparacion, consume altos costos y aplica alta energfa a una emulsion, por lo que la temperatura aumenta mucho durante la emulsificacion y es diffcil de aplicar a un componente vulnerable al calor. Ademas, Restasis® preparado mediante el procedimiento descrito anteriormente tiene un tamano de parffcula no uniforme en la emulsion, y de este modo se produce mas floculacion y el desnatado progresa rapidamente, lo que da como resultado un problema de almacenamiento a largo plazo. Ademas, cuando se utiliza el homogeneizador de alta presion, debido a la inestabilidad de los fosfoffpidos a alta temperatura (por ejemplo, separacion de aceite, desnatado, etc.), se reduce el cambio de olores o la estabilidad a altas temperaturas, y particularmente, debido a que la distribucion de parffculas de una fase dispersa es relativamente mas ancha, es diffcil garantizar una calidad de producto uniforme en cada lote de preparacion.
En relacion con el problema descrito anteriormente, los inventores desarrollaron una tecnica para preparar una composicion oftalmica de nanoemulsion que tiene un tamano promedio de parffculas de 200 nm o menos solo por simple mezclado y aceite de agitacion y un componente acuoso en la preparacion de la emulsion. (Patente coreana No. 1008189). Sin embargo, cuando la composicion de la patente se aplica realmente a los ojos, los ojos se irritan mucho.
El documento US8158134 describe una composicion de nanoemulsion que comprende un 0,1 % p/p de ciclosporina, un 0,45 % p/p de aceite de ricino hidrogenado polietoxilado (Cremophor RH40), un 95,89 % p/p de solucion reguladora de fosfato de cloruro de sodio isotonico pH = 7,4, 1,7 % p/p de Miglyol 812 (una mezcla de decanoil- y octanoil gliceridos), 0,4 % p/p de acido oleico (un aceite) y 1,35 % p/p de Tween 80 (un surfactante).
[Divulgacion]
[Problema tecnico]
La presente invencion esta dirigida a proporcionar una composicion oftalmica en nanoemulsion que contiene ciclosporina que se prepara simplemente mezclando ciclosporina con un solubilizante, y tiene un diametro de parffcula de 100 nm o menos y una estabilidad fisicoqmmica de larga duracion, y no causa irritacion cuando se aplica a ojos.
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Sin embargo, los problemas tecnicos que se va a resolver en la presente invencion no estan limitados a las descripciones anteriores, y otros problemas que no se describen seran claramente entendidos por un experto en el arte a partir de las siguientes descripciones.
[Solucion tecnica]
Un aspecto de la presente invencion proporciona una composicion oftalmica de nanoemulsion que incluye ciclosporina a 0.01 hasta 1 % en peso; aceite de ricino polietoxilado o aceite de ricino hidrogenado polietoxilado a 0.5 hasta 9.79 % en peso; y una solucion reguladora de fosfato al 90 a 99.29 % en peso, en el que la composicion no comprende un aceite separado y la composicion se puede preparar por simple mezcla.
En una realizacion de ejemplo de la presente invencion, la nanoemulsion tiene un tamano promedio de partfcula de 100 nm o menos, y preferiblemente de 50 nm o menos.
En otra realizacion de ejemplo de la presente invencion, la ciclosporina es ciclosporina A.
La composicion oftalmica de la presente invencion puede incluir ademas un agente espesante. El agente espesante usado en la presente invencion puede ser, pero no esta limitado a, al menos uno seleccionado del grupo que consiste en acido hialuronico o una sal del mismo, quitosano, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, carbomero, glicerina, y oxido de polietileno. Preferiblemente, el agente espesante es acido hialuronico o una sal del mismo. El agente espesante se puede incluir de 0.1 a 5 % en peso con respecto a un peso total de la composicion oftalmica de la presente invencion.
En aun otra realizacion de ejemplo de la presente invencion, la composicion oftalmica de la presente invencion puede incluir adicionalmente etanol como un subsolvente. El etanol se puede incluir a 0.1 a 3 % en peso con respecto a un peso total de la composicion oftalmica.
Otro aspecto mas de la presente invencion proporciona un procedimiento de preparacion de una composicion oftalmica de nanoemulsion no irritativa que contiene ciclosporina, que incluye las siguientes operaciones: producir una primera solucion disolviendo ciclosporina A en un solubilizante; produciendo una segunda solucion disolviendo un agente espesante en solucion reguladora de fosfato; y mezclando la primera solucion con la segunda solucion, y simplemente agitando la mezcla resultante sin usar una maquina de agitacion o cizallamiento de alta velocidad.
Como solubilizante, se puede usar aceite de ricino polietoxilado o aceite de ricino hidrogenado polietoxilado, y se puede incluir etanol adicionalmente en el solubilizante. Ademas, como agente espesante, se pueden usar glicerina y/o hialuronato de sodio.
[Efectos ventajosos]
La presente invencion puede proporcionar ventajosamente una composicion oftalmica de nanoemulsion que contiene ciclosporina que no provoca irritacion en los ojos. Ademas, la composicion oftalmica de la presente invencion se puede preparar como una nanoemulsion que tiene un diametro de partfcula mas pequeno en la emulsion que la emulsion oftalmica convencional y muestra una distribucion uniforme simplemente mezclando ciclosporina con un solubilizante sin usar un homogeneizador de alta presion, y ha aumentado estabilidad fisicoqmmica, por consiguiente, se puede almacenar durante mucho tiempo. Ademas, dado que la emulsion tiene un diametro de partfcula pequeno de 100 nm o menos y una distribucion uniforme, no hay vision borrosa o irritacion en los ojos cuando se aplican gotas para los ojos.
[Descripcion de los dibujos]
La figura 1 es un resultado obtenido midiendo el tamano de partfcula de una nanoemulsion preparada segun una realizacion de ejemplo de la presente invencion.
La figura 2 es un resultado obtenido midiendo el tamano de partfcula de Restasis® disponible comercialmente.
La figura 3 es un resultado de una prueba de irritacion realizada para una composicion oftalmica segun una realizacion de ejemplo de la presente invencion y gotas para el control de ojos (control).
La figura 4 es el resultado de una prueba de eficacia del farmaco a traves de la prueba de lagrimas de Schirmer realizada para una composicion oftalmica segun una realizacion de ejemplo de la presente invencion y gotas para los ojos control (control 1).
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[Modo de la invencion]
Los inventores completaron la presente invencion como resultado del desarrollo de una nanoemulsion preparada simplemente mezclando y agitando la ciclosporina y un solubilizante que tiene un diametro de partfcula de 100 nm o menos y una estabilidad fisicoqmmica de larga duracion, y no causa irritacion.
La composicion oftalmica de nanoemulsion que contiene ciclosporina de la presente invencion es una composicion oftalmica de nanoemulsion que incluye ciclosporina a 0.01 hasta 1 % en peso; aceite de ricino polietoxilado o aceite de ricino hidrogenado polietoxilado a 0.5 hasta 9.79 % en peso; y un solucion reguladora de fosfato al 90 hasta 99.29 % en peso, y la composicion usa aceite de ricino polietoxilado o aceite de ricino hidrogenado polietoxilado como solubilizante para la ciclosporina, y de este modo no necesita usar aceite y emulsionante por separado, y se prepara simplemente mezclando .
Como ingrediente activo de la ciclosporina de la presente invencion, se puede incluir ciclosporina A, un derivado de ciclosporina A, ciclosporina B, ciclosporina C o ciclosporina D. Preferiblemente, la presente invencion incluye ciclosporina A.
Como solubilizante para la ciclosporina, se puede usar el ingrediente activo de la composicion oftalmica de la presente invencion, aceite de ricino polietoxilado o aceite de ricino hidrogenado polietoxilado.
El aceite de ricino o el aceite de ricino hidrogenado tiene una excelente solubilidad en ciclosporina, y la composicion oftalmica Restasis® disponible comercialmente tambien usa aceite de ricino como solubilizante. Sin embargo, el aceite de ricino o el aceite de ricino hidrogenado es un triglicerido preparado al unir acido recinoleico o acido estearico con glicerol, y para dispersar el aceite de ricino o el aceite de ricino hidrogenado en agua, se necesita un emulsionante. Ademas, para la estabilidad de la fase oleosa dispersa en agua, las partfculas de la emulsion se deben moler en unidades de varios cientos de nanometros a traves de un homogeneizador de alta presion.
A este respecto, en la presente invencion, a diferencia de la composicion oftalmica de nanoemulsion convencional, ya que el aceite de ricino polietoxilado o el aceite de ricino hidrogenado polietoxilado en el que un grupo hidrofilo, esto es, oxido de etileno, se modifica directamente a un acido graso de aceite de ricino o se usa aceite de ricino hidrogenado como solubilizante de ciclosporina en lugar de aceite de ricino o aceite de ricino hidrogenado, una composicion oftalmica de nanoemulsion que contiene ciclosporina en la que se mantiene la solubilidad de ciclosporina y se puede proporcionar ciclosporina facilmente en una solucion acuosa. Es decir, usando aceite de ricino polietoxilado o aceite de ricino hidrogenado polietoxilado, a diferencia de la tecnica convencional, no se necesita la adicion de un aceite y emulsionante separados, y se puede preparar una composicion de nanoemulsion que tenga un tamano promedio de partfculas de 100 nm o menos, proporcionando asf una composicion oftalmica que no causa irritacion o vision borrosa cuando se aplica a los ojos.
En una realizacion de ejemplo de la presente invencion, la composicion oftalmica de la presente invencion puede incluir adicionalmente etanol como un subsolvente de la ciclosporina.
En otra realizacion de ejemplo de la presente invencion, la composicion oftalmica de la presente invencion puede incluir ademas un agente espesante. El agente espesante se puede incluir a 0.5 hasta 5 % en peso con respecto a la composicion oftalmica completa. El agente espesante usado en la presente invencion no esta limitado, y se pueden usar agentes espesantes para medicamentos o alimentos generalmente utilizados en la tecnica. Por ejemplo, el agente espesante puede ser al menos uno seleccionado del grupo que consiste en acido hialuronico o una sal del mismo, glicerina, quitosano, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), polivinilpirrolidona (PVP), carboximetilcelulosa (CMC), un carbomero (carbomero) y oxido de polietileno (PEO).
Ademas, la presente invencion proporciona un procedimiento de preparacion de una composicion oftalmica de nanoemulsion que contiene ciclosporina, y el procedimiento puede incluir las siguientes operaciones:
producir una primera solucion disolviendo ciclosporina A en un solubilizante;
producir una segunda solucion disolviendo un agente espesante en una solucion reguladora de fosfato; y mezclar y simplemente agitar la primera solucion y la segunda solucion.
Como solubilizante, se puede usar aceite de ricino polietoxilado o aceite de ricino hidrogenado polietoxilado, y se puede incluir etanol adicionalmente en el solubilizante.
El procedimiento de la presente invencion, cuando sea necesario, puede incluir ademas la adicion de un controlador de pH y/o un agente isotonizante para controlar el pH y la presion osmotica de gotas para los ojos.
En lo que sigue, para ayudar a la comprension de la presente invencion, se proporcionaran los ejemplos. Sin embargo, los siguientes ejemplos se proporcionan meramente de manera que la presente invencion se pueda entender mas facilmente, y el alcance de la presente invencion no se limita a los siguientes ejemplos.
5 [Ejemplos]
Ejemplo 1. Preparacion de la nanoemulsion segun el tipo de solubilizante
La ciclosporina se mezclo en solubilizantes respectivos segun las relaciones de componentes de 1-A a 1-J de la 10 Tabla 1 (primera solucion). La glicerina y el Poloxamer 188 se mezclaron en una solucion reguladora de fosfato que tema un pH de 7.2 segun cada composicion, y la primera solucion se disperso en la solucion resultante, preparando de ese modo una emulsion. Como agente isotonizante, se uso NaCl y la osmolaridad se ajusto a 300 mOsmol.
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[Tabla 1]
Composicion de emulsion que contiene diversos solubilizantes
Compo Rente Compo sicion
1-A 1-B 1-C 1-D 1-E 1-F 1-G 1-H 1-1 1-j
Ciclosp orina A
0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05%
Aceite de ricino polietox ilado
5% - - - - - - - - -
Aceite de ricino hidroge nado polietox ilado
- 5% - - - - - - - -
Aceite de ricino
- - 5% - - - 5% - - -
Aceite de semilla de algodo n
- - - 5% - - - 5% - -
Aceite de soja
- - - - 5% - - - 5% -
Aceite de oliva
- - - - - 5% - - - 5%
Poloxa mer 188
- - - - - - 3.3% 3.3% 3.3% 3.3%
Glicerin a
2.2% 2.2% 2.2% 2.2% 2.2% 2.2% 2.2% 2.2% 2.2% 2.2%
Solucio n regulad ora de fosfato
Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantidad apropiad a
Aaente isotoniz ante
Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantidad apropiad a
Ejemplo 2. Preparacion de la composicion de la emulsion seaun el cambio en la proporcion del componente de solubilizante/etanol
5 Las composiciones 2-A a 2-I se prepararon por el mismo procedimiento que para preparar la composicion 1-A en el ejemplo 1, controlando cantidades de aceite de ricino polietoxilado y etanol como se muestra en la tabla 2.
[Tabla 2]
10 Composicion de emulsion seaun el cambio en la proporcion del componente de solubilizante/etanol
Compon \ente Compos icion
2-A 2-B 2-C 2-D 2-E 2-F 2-G 2-H 2-I
Ciclospo rina A
0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05%
Aceite de ricino polietoxi lado
5% 4% 3% 5% 4% 3% 5% 4% 3%
Etanol
1% 1% 1% 0.5% 0.5% 0.5% - - -
Hialuron ato de sodio
0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1%
Glicerin a
2.2%- 2.2%- 2.2%- 2.2%- 2.2%- 2.2%- 2.2%- 2.2%- 2.2%-
Solucion reaulad ora de fosfato
Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da
Agente isotoniz ante
Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da Cantida d apropia da
Ejemplo 3. Preparacion de la composicion de emulsion que contiene diversos aaentes espesantes
15 Las composiciones 3-A a 3-F se prepararon por el mismo procedimiento que para preparar la composicion 1-A en el ejemplo 1 controlando el tipo y la cantidad de un agente espesante como se muestra en la tabla 3.
[Tabla 3]
20 Composicion de emulsion que contiene diversos aaentes espesantes
Componente Composicion''^^^^
3-A 3-B 3-C 3-D 3-E 3-F
Ciclosporina A
0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05%
Aceite de ricino polietoxilado
5% 5% 5% 5% 5% 5%
Etanol
1% 1% 1% 1% 1% 1%
Componente Composicion''^^^^
3-A 3-B 3-C 3-D 3-E 3-F
Hialuronato de sodio
0.1% 0.5% - - - -
Carbomero
- - 0.1% 0.5% - -
Quitosano
- - - - 0.1% 0.5%
Glicerina
2.2% 2.2% 2.2% 2.2% 2.2% 2.2%
Solucion reguladora de fosfato
Cantidad apropiada Cantidad apropiada Cantidad apropiada Cantidad apropiada Cantidad apropiada Cantidad apropiada
Agente isotonizante
Cantidad apropiada Cantidad apropiada Cantidad apropiada Cantidad apropiada Cantidad apropiada Cantidad apropiada
Ejemplo 4. Preparacion de la composicion de emulsion seaun la concentracion de ciclosporina A
5 Las composiciones 4-A a 4-E se prepararon cambiando una concentracion de ciclosporina A como se muestra en la tabla 4.
[Tabla 4]
10 Composicion de emulsion seaun la concentracion de ciclosporina A
Componente Composicion''^^^^
4-A 4-B 4-C 4-D 4-E
Ciclosporina A
0.01% 0.03% 0.05% 0.1% 0.2%
Aceite de ricino polietoxilado
5% 5% 5% 5% 5%
Etanol
1% 1% 1% 1% 1%
Hialuronato de sodio
0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1%
Glicerina
2.2% 2.2% 2.2% 2.2% 2.2%
Solucion reguladora de fosfato
Cantidad apropiada Cantidad apropiada Cantidad apropiada Cantidad apropiada Cantidad apropiada
Agente isotonizante
Cantidad apropiada Cantidad apropiada Cantidad apropiada Cantidad apropiada Cantidad apropiada
Ejemplo experimental 1. Medicion del tamano del diametro de particula de la emulsion
15 Se midieron los tamanos promedio de diametro de partfcula con respecto a las emulsiones preparadas en los ejemplos 1 a 4 usando un analizador de tamano de partfcula por dispersion laser, y los resultados se muestran en la tabla 6. En este documento, las gotas para ojos Restasis® al 0.05 % disponibles comercialmente producidas por Samil Allergan (Lote No.: 69297) se usaron como control (composicion de control) 1, y se uso una preparacion de 6G descrita como ejemplo en la Patente Coreana No. 1008189 como control 2.
20
[Tabla 5]
Componentes y contenido de la composicion de control 2
Componente
6-G
Ciclosporina A
0.05 %
Macrogoglicerido de oleoilo
2.5 %
Poloxamer 188
3.3 %
Glicerina
1.6 %
Quitosano
0 %
NaOH
Cantidad apropiada
Agua destilada
Cantidad apropiada
5
10
15
20
25
30
35
40
Como se muestra en la tabla 6, como la preparacion de emulsion preparada en el ejemplo 1, las composiciones 1-A a 1-B usando aceite de ricino polietoxilado o aceite de ricino hidrogenado polietoxilado como solubilizante podnan proporcionar una nanoemulsion con un diametro de partfcula de 100 nm o menos sin usar un emulsionante separado.
En comparacion, las composiciones 1-C a 1-F no formaron una emulsion sin usar un emulsionante, y las composiciones 1-G a 1-J usaron un emulsionante, teniendo de ese modo un diametro promedio de partfcula muy grande de varios micrometros.
Mientras tanto, se puede ver que todas las composiciones 2-A a 4-E segun la presente invencion podnan preparar nanoemulsiones que tienen un diametro de partfcula de 100 nm o menos, y teman un diametro de partfcula mas pequeno que el control 1 preparado usando un homogeneizador de alta presion.
Ademas, como se muestra en la figura 1, se puede ver que la composicion 2-C de la presente invencion tema un tamano de partfcula pequeno de 17,4 nm e incluso una distribucion de partfculas individual, pero como se muestra en la figura 2, el control 1 tema un tamano promedio de partfcula de 328.4 nm y una distribucion de partfculas aumentada ya que las partfculas pequenas se aglomeraban.
En general, basandose en la ley de Stokes con respecto a la estabilidad de la emulsion, dado que el tamano de partfcula de la emulsion se podna reducir, la probabilidad de precipitacion se podna reducir.
A partir de este resultado, como la composicion de la presente invencion incluye ciclosporina como partfculas finas en una forma de dosificacion de un lfpido disuelto en agua, y se prepara uniformemente, se espera que la composicion se pueda usar como gotas para los ojos sin causar irritacion.
[Tabla 6]
Comparacion del tamano de partfcula entre emulsiones segun la presente invencion y composiciones de control
Composicion
Tamano de partfcula (nm) Composicion Tamano de partfcula (nm)
1-A
17.5 ± 1.4 2-G 17.2 ± 3.3
1-B
18.3 ± 2.4 2-H 17.7 ± 1.1
1-C
- 2-I 17.3 ± 2.7
1-D
- 3-A 16.9 ± 1.1
1-E
- 3-B 24.5 ± 4.4
1-F
- 3-C 19.2 ± 2.9
1-G
4219± 54 3-D 33.7 ± 3.9
1-H
6529 ± 43 3-E 18.4 ± 3.3
1-1
1759± 86 3-F 41.4 ± 5.9
1-J
4391 ±131 4-A 17.2 ± 2.5
2-A
16.9 ± 1.1 4-B 17.7 ± 1.9
2-B
17.5 ± 1.9 4-C 16.9 ± 1.1
2-C
17.4 ± 3.1 4-D 16.7 ± 2.9
2-D
17.5 ± 2.2 4-E 17.5 ± 3.3
2-E
17.7 ± 0.7 control 1 328.4 ± 12
2-F
17.3 ± 2.9 control 2 92.6 ± 11.3
Ejemplo experimental 2. Prueba de estabilidad para emulsiones de la presente invencion
Los cambios en el tamano de partfcula y el pH de las composiciones 1-A, 1-B, 3-A, 3-C y 3-E de la presente invencion en funcion del tiempo se probaron a temperatura ambiente, y se muestran los resultados en las tablas 7 y 8. Como se muestra en las tablas 7 y 8, se puede ver que las composiciones de la presente invencion no tuvieron cambios significativos en el tamano de partfcula y el pH de la emulsion en funcion del tiempo.
Los resultados significan que las composiciones de la presente invencion se podnan almacenar durante un tiempo prolongado dado que eran fisicoqmmicamente estables.
5
10
15
20
25
30
35
[Tabla 7]
Cambios en el tamano de particula (nm) de emulsiones en funcion del tiempo
Dfa
Dfa 0
Composicion''^^^^
Dfa 7 Dfa 15 Dfa 30
Composicion 1-A
17.5 ± 1.4 18.2 ± 2.1 17.9 ± 1.5 19.1 ± 0.5
Composicion 1-B
18.3 ± 2.4 17.4 ± 2.2 17.5 ± 1.7 19.2 ± 1.5
Composicion 3-A
16.9 ± 1.1 18.5 ± 0.9 19.7 ± 2.4 17.4 ± 2.9
Composicion 3-C
19.2 ± 2.9 22.1 ± 3.4 21.7 ± 1.7 20.9 ± 1.9
Composicion 3-E
18.4 ± 3.3 21.6 ±4 .5 22.8 ± 1.9 21.7 ± 3.3
[Tabla 8]
Cambios en el pH de emulsiones en funcion del tiempo
Dfa ComposicrSn-^^
Dfa 0 Dfa 7 Dfa 15 Dfa 30
Composicion 1-A
7.22 ± 0.12 7.25 ± 0.08 7.19 ± 0.22 7.22 ± 0.17
Composicion 1-B
7.25 ± 0.17 7.29 ± 0.15 7.30 ± 0.15 7.31. ± 0.11
Composicion 3-A
7.29 ± 0.18 7.32 ± 0.11 7.27 ± 0.23 7.28 ± 0.09
Composicion 3-C
7.21 ± 0.24 7.25 ± 0.16 7.22 ± 0.19 7.27 ± 0.05
Composicion 3-E
7.26 ± 0.09 7.22 ± 0.10 7.22 ± 0.25 7.28 ± 0.10
Ejemplo experimental 3. Evaluacion de transparencia de gotas para los ojos
Mediante una prueba de transparencia para gotas para los ojos, se evaluaron la transparencia de las composiciones oftalmicas 4-C a 4-E preparadas segun la presente invencion y el control 1 (Restasis®) para observar la transparencia y la vision borrosa cuando las gotas para los ojos eran aplicadas a los ojos de antemano in vitro.
Particularmente, usando una solucion salina (NaCl al 0.9 %) en lugar de lagrimas, se tomaron 2 ml de cada una de las composiciones oftalmicas, y se anadio la solucion salina a la misma para evaluar la transparencia a simple vista. Los resultados se muestran en la tabla 9.
[Tabla 9]
Prueba de transparencia
Composicion 4-C Composicion 4-D Composicion 4-E Control 1
Estado original
transparente transparente transparente opaco
Hasta 50 ml de solucion salina
transparente transparente transparente opaco
50 ml de solucion salina
transparente transparente transparente levemente lechoso semitransparente
50 ml o mas de solucion salina
transparente transparente transparente semitransparente a transparente
Como se muestra en la tabla 9, en el caso del producto convencional comercialmente disponible, Restasis®, se vuelve transparente desde el opaco cuando se aplica a los ojos, una solucion salina que tiene una cantidad de aproximadamente 25 veces las gotas para los ojos (50 ml para 2 ml de las gotas para los ojos). Es decir, cuando se aplican 0.4 ml del producto convencional a los ojos, se puede esperar que la vision se aclare despues de que las gotas para los ojos se diluyen con un flujo de 10 ml de lagrimas.
Sin embargo, se puede ver que las composiciones oftalmicas 4-C a 4-E segun la presente invencion eran transparentes desde el principio, y manteman su transparencia, de modo que no causaban acciones indeseables tales como vision borrosa.
5
10
15
20
25
Ejemplo experimental 4. Prueba de irritacion para gotas para los ojos
Se realizo una prueba de irritacion, es decir, una prueba cruzada de 3x3, en tres grupos de cuatro sujetos como se muestra en la tabla 10. La prueba se realizo durante un total de tres penodos. Despues de aplicar la composicion 2- C, control 1 y control 2 segun la presente invencion a los sujetos, se puntuo un grado de irritacion, que se muestra en la tabla 11.
Como se muestra en la tabla 11 y la figura 3, la composicion 2-C preparada segun la presente invencion tuvo excelentes efectos casi sin irritacion, el control 2 causo irritacion muy severa, y el control 1 causo irritacion leve a suave.
[Tabla 10]
Modelos de prueba de cruce de cuadrados latinos 3x3
No. de sujeto
PenodoI Penodo II Penodo III
A1
Composicion 2-C control 1 control 2
A2
A3
A4
B1
control 2 Composicion 2-C control 1
B2
B3
B4
C1
control 1 control 2 Composicion 2-C
C2
C3
C4
[Tabla 11]
Resultados de la prueba de irritacion
Composicion 2-C control 1 control 2
A1
0 0 3
A2
0 0 4
A3
0 0 4
A4
0 0 4
B1
0 0 3
B2
0 1 4
B3
0 0 3
B4
1 0 4
C1
0 0 4
C2
0 1 4
C3
0 0 4
C4
0 1 4
0; sin irritacion, +1; irritacion leve, + 2~ +3; irritacion suave, +4; irritacion severa
Ejemplo experimental 5. Prueba de lagrimas de Schirmer
Para evaluar la eficacia de la composicion oftalmica segun la presente invencion, se realizo la siguiente prueba en conejos albinos.
Espedficamente, los conejos se dividieron en 2 grupos de seis, y se aplicaron 50 |il de una solucion de sulfato de atropina al 0.1 % tres veces al dfa (a las 9 a.m., a las 2 p.m. y a las 7 p.m.) (cuando la solucion al 0.1 % de sulfato de atropina se aplico a los ojos del conejo, se puede causar un smdrome del ojo seco temporal). Despues de 5 minutos, los ojos derechos de cada grupo se trataron con una solucion salina, y los ojos izquierdos de los mismos se trataron con la composicion 2-C segun la presente invencion o Restasis® (consulte la Tabla 12).
[Tabla 12]
Metodo para la prueba de lagrimas de Schirmer
grupo 1 grupo 2
Ojo derecho
sulfato de atropina al 1 % + solucion salina normal (0.9 %) sulfato de atropina al 1 % + solucion salina normal (0.9 %)
Ojo izquierdo
sulfato de atropina al 1 % + gotas para los ojos de la presente invencion Composicion 2-C sulfato de atropina al 1 % + Restasis®
5
10
15
20
25
30
La prueba de lagrimas de Schirmer se realizo durante 5 dfas midiendo una cantidad de lagrimas usando un papel de prueba de la prueba de lagrimas de Schirmer a las 9 p.m. despues de 2, 3, 4 y 5 dfas de la prueba. Los resultados se muestran en la tabla 13.
[Tabla 13]
Resultados de la prueba de lagrimas de Schirmer (cantidad de lagrimas (mm))
Composicion 2-C
Conejo 1 Conejo 2 Conejo 3 Conejo 4 Conejo 5 Conejo 5
\Con
Ojo Ojo Ojo Ojo Ojo Ojo Ojo Ojo Ojo Ojo Ojo Ojo
ejo
derec izquie derec izquie derec izquie derec izquie derec izquie derec izquie
Dfk
ho rdo ho rdo ho rdo ho rdo ho rdo ho rdo
0
15 10 17 21 13 9 10 8.5 10 12 14.5 11.5
2
6.5 15 10 12.5 7 7.5 5 7.5 9 13.5 5 9.5
3
11 13.5 6.8 12 6 6.5 5 6.5 10 9.5 5 8.5
4
9.5 10 11 18.5 5 10.2 7 7.5 6.8 10.5 9 18
5
11 16 7 18 5 7 5 7 5 10.5 7 11
Control 1
Conejo 7 Conejo 8 Conejo 9 Conejo 10 Conejo 11 Conejo 12
\Con
Ojo Ojo Ojo Ojo Ojo Ojo Ojo Ojo Ojo Ojo Ojo Ojo
\io
derec izquie derec izquie derec izquie derec izquie derec izquie derec izquie
Dfk
ho rdo ho rdo ho rdo ho rdo ho rdo ho rdo
0
12 9.5 10.5 14 8.5 9.5 10 13 9.5 9.5 10 12
2
5 7.5 5.5 11 12 5.8 5.8 6.2 7.5 6 12.5 12
3
5 6.8 10.3 9.2 14.5 5 5 6.2 5 5 9.5 14.5
4
6.5 6 9.5 10 12 11 5.5 7.2 8 11.5 10 12
5
6 8 10 8 22 5 5 5 7.5 9.5 10.5 15
Las eficacias de las composiciones oftalmicas de la presente invencion se evaluaron por diferencia en la cantidad de lagrimas entre el ojo derecho (el grupo inducido por el smdrome del ojo seco) y el ojo izquierdo (el grupo inducido por el smdrome del ojo seco tratado con un agente terapeutico, la composicion 2-C o Restasis®) de un individuo, y los resultados se muestran en la figura 4.
Como se muestra en la figura 4, se puede observar que, en comparacion con el grupo tratado con Control 1, la composicion del grupo tratado con 2-C tuvo cantidades de lagrimas que aumentan 3.1, 1.1, 4.3 y 2.0 veces despues de 2, 3, 4 y 5 dfas de la prueba, respectivamente.
Los resultados significan que la composicion oftalmica de la presente invencion tuvo un excelente efecto terapeutico sobre el smdrome del ojo seco.
Aunque la invencion se ha mostrado y descrito con referencia a ciertas realizaciones de ejemplo de la misma, los expertos en la tecnica entenderan que se pueden realizar diversos cambios en la forma y los detalles sin apartarse del espmtu y alcance de la invencion como se define en las reivindicaciones adjuntas.
[Aplicabilidad industrial]
De acuerdo con la presente invencion, una composicion oftalmica de nanoemulsion que contiene ciclosporina no causa irritacion en los ojos, tal como vision borrosa cuando se aplican gotas para los ojos, permite el almacenamiento durante un tiempo prolongado debido a una mayor estabilidad fisicoqmmica, y es estable ya que no usa un homogeneizador de alta presion, de modo que pueda ser util como gotas para ojos que contienen ciclosporina.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion oftalmica de nanoemulsion, que comprende:
    (i) 0.01 a 1 % en peso de ciclosporina;
    (ii) 0.5 a 9.79 % en peso de aceite de ricino polietoxilado o aceite de ricino hidrogenado polietoxilado como solubilizante de la ciclosporina; y
    (iii) 90 a 99.29 % en peso de solucion reguladora de fosfato,
    en la que la composicion no comprende un aceite separado, y la composicion se puede preparar por simple mezcla.
  2. 2. La composicion de la reivindicacion 1, dicha composicion que consiste en:
    (i) 0.01 a 1 % en peso de ciclosporina;
    (ii) 0.5 a 9.79 % en peso de aceite de ricino polietoxilado o aceite de ricino hidrogenado polietoxilado como solubilizante de la ciclosporina;
    (iii) 90 a 99.29 % en peso de solucion reguladora de fosfato; y opcionalmente
    (iv) un agente espesante,
    (v) etanol, o
    (vi) un agente isotonizante.
  3. 3. La composicion segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en la que la nanoemulsion tiene un tamano promedio de partfcula de 100 nm o menos.
  4. 4. La composicion segun la reivindicacion 3, en la que la nanoemulsion tiene un tamano promedio de partfcula de 50 nm o menos.
  5. 5. La composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la ciclosporina es ciclosporina A.
  6. 6. La composicion segun la reivindicacion 1, que comprende ademas un agente espesante.
  7. 7. La composicion segun la reivindicacion 2 o la reivindicacion 6, en la que el agente espesante es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en acido hialuronico o una sal del mismo, quitosano, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, un carbomero, glicerina y oxido de polietileno.
  8. 8. La composicion segun la reivindicacion 7, en la que el agente espesante es acido hialuronico o una sal del mismo.
  9. 9. La composicion segun la reivindicacion 2 o la reivindicacion 6, en la que el agente espesante esta incluido a 0.1
    hasta 5 % en peso de la composicion oftalmica completa.
  10. 10. La composicion segun la reivindicacion 1, que comprende adicionalmente etanol.
  11. 11. La composicion segun la reivindicacion 2 o la reivindicacion 10, en la que el etanol esta incluido a 0.1 hasta 3 % en peso de la composicion oftalmica completa.
  12. 12. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que dicha composicion no comprende un emulsionante separado.
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