ES2844581T3 - Método para mejorar la solubilidad acuosa de fármacos insolubles en agua o ligeramente solubles en agua - Google Patents

Método para mejorar la solubilidad acuosa de fármacos insolubles en agua o ligeramente solubles en agua Download PDF

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Abstract

Un método de fabricación de una composición farmacéutica o cosmética que comprende un compuesto orgánico hidrófobo insoluble en agua o ligeramente soluble en agua disuelto en un sistema de disolvente acuoso, comprendiendo el método: - añadir un componente de saponina seleccionado del grupo formado por escina y glicirricina, a un disolvente acuoso en una cantidad suficiente para desencadenar la formación de micelas; - en donde la concentración del componente de saponina se ajusta a un valor de 0,01 a 0,5 % p/v en el caso de escina, y a un valor de 0,1 a 5 % p/v en el caso de glicirricina; - en donde el disolvente acuoso comprende un sistema tampón, cuyo pH se ajusta a un valor dentro de un intervalo de pH 4 a pH 8; y - en donde el compuesto orgánico hidrófobo ya está presente en el disolvente acuoso antes de la adición del componente de saponina; si no, en donde en una primera etapa el compuesto orgánico hidrófobo se predisuelve en un disolvente orgánico farmacéutica o cosméticamente aceptable, después de lo cual, en una segunda etapa, el disolvente orgánico que comprende el compuesto orgánico hidrófobo predisuelto se mezcla con el disolvente acuoso que comprende el componente de saponina; y - añadir dexpantenol al disolvente acuoso a una concentración de 0,5 % a 5 % v/v; después de lo cual al menos una parte del compuesto orgánico hidrófobo insoluble o ligeramente soluble se solubiliza y se disuelve en el disolvente acuoso mediante interacción con el componente de saponina para formar estructuras micelares comunes en donde dicho compuesto se une o queda atrapado dentro de las micelas formadas.

Description

DESCRIPCIÓN
Método para mejorar la solubilidad acuosa de fármacos insolubles en agua o ligeramente solubles en agua
Campo
La presente solicitud está principalmente en el campo de la química orgánica y se refiere a un método para aumentar sustancialmente la solubilidad de compuestos orgánicos insolubles en agua o ligeramente solubles en agua, particularmente de fármacos o agentes terapéutica o cosméticamente útiles, en disolventes acuosos. La solicitud se refiere además a composiciones acuosas farmacéuticas o cosméticas que comprenden concentraciones aumentadas de compuestos orgánicos disueltos insolubles en agua o ligeramente solubles de valor terapéutico o cosmético.
Introducción
En la mayoría de los casos en los que un fármaco o agente farmacéutico activo necesita ser biodisponible por vía sistémica, debe ser fácilmente soluble en fluidos corporales de mamíferos. Como estos fluidos se basan en agua, la baja solubilidad acuosa de los compuestos orgánicos fisiológicamente activos siempre ha sido y sigue siendo un problema para los desarrolladores de fármacos.
Los esteroides constituyen una clase prominente e importante de compuestos fisiológicamente activos y terapéuticamente importantes, cuya solubilidad acuosa es tan baja que se clasifican entre los lípidos. Los esteroides se reformulan con frecuencia en nuevas preparaciones de medicamentos, que están destinados principalmente a tratar desequilibrios hormonales o afecciones inflamatorias que pueden causar patologías respiratorias más o menos graves, síntomas dermatológicos u oftalmológicos. Por lo tanto, los desarrolladores de fármacos han buscado formas adecuadas de mejorar el suministro de esteroides de baja solubilidad a la piel, a los tejidos de las mucosas o a la circulación sistémica. Como resultado de esto, se han sugerido e implementado varias soluciones prácticas.
El propilenglicol se ha utilizado como solubilizante para diversos esteroides de interés médico, especialmente para esteroides antiinflamatorios. La patente canadiense 1.119.957 divulga una solución de hidrocortisona en propilenglicol acuoso a pH ligeramente ácido, en donde el propilenglicol se proporciona en concentraciones que varían de 15 % a 50 % en peso y el esteroide se proporciona en concentraciones entre 0,025 % y 0,4 % en peso de la composición.
El polietilenglicol (PEG) también se ha utilizado junto con propilenglicol para crear disolventes para esteroides. La patente europea EP 246652 da a conocer flunisolida y beclometasona en formulaciones de pulverización nasal a concentraciones de hasta 0,05 % en peso por volumen de la composición. La patente de Estados Unidos 4.868.170 divulga lociones que contienen tipredano (un esteroide que tiene una solubilidad acuosa de menos de 0,2 mg/l) en concentraciones de hasta 0,15 % en peso, en un sistema portador que contiene PEG (peso molecular 350-500 Dalton) al 62-70 % en peso más propilenglicol al 10-20 % en peso y agua al 15-25 % en peso. La solicitud de patente internacional WO 2006/029013 reivindica combinaciones de propilenglicol (generalmente 2,5-15 % en peso) y carbonato de propileno (generalmente 2,5-7,5 % en peso) para aumentar la concentración de esteroides en formulaciones tópicas de androstanos, en particular propionato de fluticasona que está presente en concentraciones de hasta 0,1 % en peso.
Se ha descubierto que la dimetilisorbida mejora la solubilidad de la prednisona, dexametasona y prednisolona cuando se añaden a un sistema de disolvente que comprende propilenglicol, polietilenglicol y agua, con una solubilidad máxima de cada fármaco alcanzada en o cerca de una relación de concentración de dimetilisoborbida/agua o dimetilisoborbida/propilenglicol de 1:2, lo que implica que se requieren altas concentraciones de dimetilisosorbida.
La mayoría de los sistemas de disolventes para esteroides, incluidos los mencionados anteriormente, pueden ser adecuados para aplicaciones dermatológicas en la piel externa, pero no cumplen suficientemente los requisitos de administración oral o a la mucosa de esteroides en diversas aplicaciones terapéuticas, y particularmente en el tratamiento de afecciones inflamatorias del aparato respiratorio o los ojos. La razón es que la concentración acuosa efectiva del esteroide está lejos de ser óptima para el propósito previsto y/o la viscosidad de la solución es demasiado alta para permitir una aplicación conveniente, p. ej., para rociar gotitas muy pequeñas en la nariz. Además, las composiciones muy viscosas pueden crear una sensación pegajosa en la nariz que normalmente se considera incómoda. Peor aún, las gotas para los ojos muy viscosas pueden interferir con la vista. Además, el esfuerzo cortante producido por la agitación mecánica vigorosa que se requiere para producir suspensiones o emulsiones finamente dispersas en disolventes viscosos o sistemas portadores puede ser perjudicial para los compuestos de alto peso molecular presentes simultáneamente en el disolvente o sistemas portadores como adyuvantes o aditivos, tales como, por ejemplo, carragenanos. Y, finalmente, muchas de estas preparaciones suelen encontrar problemas de estabilidad porque los esteroides tienden a precipitar después de un almacenamiento prolongado.
En general, los tejidos de las mucosas son extremadamente sensibles y se producen fácilmente efectos secundarios no deseados incluso con compuestos que de otro modo serían bien tolerados. Por ejemplo, incluso la administración de agua pura por la nariz puede provocar estornudos y síntomas de resfriado. Por tanto, existen opciones limitadas para desarrollar formulaciones acuosas de compuestos insolubles en agua que serían adecuadas para la administración a través de las mucosas.
Diversos medicamentos antipalúdicos tienen una solubilidad acuosa extremadamente limitada. Por ejemplo, la artemisinina y sus derivados químicos son solo ligeramente solubles en agua. Lumefantrina, que se utiliza a menudo en combinación con arteméter, es prácticamente insoluble (solubilidad 0,002 %) en agua. Curcumina, otro posible fármaco antipalúdico, también sufre de importantes puntos débiles en términos de solubilidad acuosa, estabilidad de la solución y biodisponibilidad oral.
Otra clase más de compuestos para los que la solubilidad acuosa es un factor limitante en muchas preparaciones farmacéuticas incluye compuestos cíclicos que tienen actividad inmunosupresora y antiinflamatoria, tales como ciclosporina A, que es un gran peptoide cíclico; tacrolimus, también designado FK-506, que es una lactona macrocíclica; y sirolimus, otra lactona macrocíclica, que también se conoce como rapamicina. Estos compuestos tienen pesos moleculares que incluso superan los de muchos esteroides, y son estructuralmente diferentes tanto de los esteroides como de los antipalúdicos comunes. Se han descrito en la técnica muchas soluciones de preparaciones acuosas que se parecen mucho a las mencionadas anteriormente. Sin embargo, en todos estos casos las preparaciones son complicadas de fabricar, carecen de una estabilidad durante el almacenamiento adecuada y/o no son al menos soluciones casi homogéneas.
Por lo tanto, se puede inferir de lo anterior que todavía existe la necesidad de aumentar la solubilidad acuosa de compuestos insolubles en agua o ligeramente solubles en agua, terapéutica o cosméticamente útiles para permitir una mejor biodisponibilidad tópica o sistémica, así como para mejorar la estabilidad física y química durante el almacenamiento.
Breve descripción de la invención
Los inventores han descubierto, sorprendentemente, que la baja solubilidad de muchos compuestos orgánicos en medios acuosos se puede superar con éxito y que la solubilidad de tales compuestos aumenta sorprendentemente varias veces y en muchos casos hasta varios órdenes de magnitud mediante la adición de un componente de saponina en concentraciones muy bajas a dicho medio acuoso, generalmente un disolvente o sistema de disolvente acuoso farmacéutica o cosméticamente aceptable, y mezclando con el disolvente o sistema de disolvente acuoso una porción de un compuesto orgánico hidrófobo insoluble en agua o ligeramente soluble en agua deseado disuelto previamente en un disolvente orgánico no acuoso convencional.
Los experimentos llevados a cabo por los presentes inventores han demostrado que el efecto de solubilización de las saponinas adecuadas para llevar a cabo las realizaciones descritas en el presente documento no se limita a la interacción con una clase particular de compuestos insolubles en agua o ligeramente solubles que comparten una similitud química, fisiológica o estructural cercana, pero en cambio parece ser ampliamente aplicable a una amplia variedad de compuestos orgánicos hidrófobos que incluyen los compuestos terapéuticamente útiles a los que se hace referencia en el presente documento.
Además, los inventores han descubierto que la adición de dexpantenol puede apoyar y en algunos casos incluso mejorar el efecto solubilizante de las saponinas. Quizás lo más importante, se ha reconocido que el dexpantenol también es capaz de estabilizar las soluciones que contienen saponina durante el almacenamiento prolongado a temperatura ambiente.
Composiciones farmacéuticas o cosméticas que comprenden un sistema de disolvente como se describe en el presente documento, ya sea con o sin la adición de dexpantenol como solubilizante y/o estabilizador, son generalmente compatibles con las superficies mucosas. Cuando contienen dexpantenol, son estables a temperatura ambiente durante al menos un mes, muchas de ellas incluso durante al menos 3 meses, es decir, no se desintegran en sistemas multifásicos tales como, p. ej., fases líquido-líquido (graso/acuoso) o líquido-sólido (particulado/acuoso) y/o no pierden más del 5 % de actividad farmacéutica o fisiológica durante tal periodo de almacenamiento. Generalmente, son soluciones claras, transparentes, que pueden esterilizarse por filtración utilizando métodos convencionales, pero también pueden formularse en preparaciones no transparentes tales como hidrocoloides, emulsiones, suspensiones, cremas, geles o pomadas, para aplicaciones específicas.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 representa la solubilidad del glucocorticoide budesonida en tampón McIlvaine 0,25x (ajustado a pH 6,0) que contiene 0 %, 5 %, 10 % y 15 % (peso por volumen) de propilenglicol, sin la adición de un componente de saponina y en ausencia de dexpantenol.
Las Figuras 2a y 2b se refieren a las concentraciones de budesonida aún disueltas después de un mes de almacenamiento a temperatura ambiente (T~20-25 °C) en tampón McIlvaine 0,25x que contiene 5 % (Figura 2a) y 10 % (Figura 2b) de propilenglicol (concentración máxima de budesonida 550 pg/ml).
Las Figuras 3a y 3b se basan en conjuntos de datos idénticos a los de las Figuras 2a/2b, pero después de 3 meses de almacenamiento a temperatura ambiente (T~20-25 °C).
La Figura 4 representa que escina al 0,03 % p/v y dexpantenol al 5 % v/v aumentan independientemente la solubilidad de la budesonida en tampón McIlvaine en ausencia de propilenglicol.
La Figura 5 representa que la glicirricina y las saponinas del extracto de Quillaja saponaria permanecen sin efecto sustancial sobre la solubilidad de los esteroides en ausencia de dexpantenol. La Figura 6 representa los datos de solubilidad del glucocorticoide propionato de fluticasona en tampón McIlvaine 0,25x (ajustado a pH 6) que contiene combinaciones de propilenglicol (0 %, 5 % y 10 %), escina (0 %, 0,03 %, 0,1 %) y dexpantenol (0 %, 2 %, 5 %).
La Figura 7 representa el impacto de la concentración de dexpantenol y saponina sobre la disolución de propionato de fluticasona en tampón McIlvaine 0,25x que contiene propilenglicol al 5 % (concentración máxima alcanzada = 5 pg/ml). A ... Dexpantenol al 0 %; B ... Dexpantenol al 5 %; eje x ... % de glicirricina
La Figura 8a representa la relación entre la budesonida disuelta (eje y) en tampón McIlvaine que contiene 5 % de propilenglicol y 1,2 g/l de iota-carragenano, y concentraciones variables de dexpantenol y escina después de 3 meses de almacenamiento a temperatura ambiente (T = 20-25 °C): concentraciones de dexpantenol al 0 % (serie A), 2 % (serie B) o 5 % v/v (serie C); eje x = concentraciones de escina.
La Figura 8b representa datos análogos obtenidos de una configuración experimental idéntica a la de la Figura 8a excepto por el hecho de que la solución experimental contenía además 0,4 g/l de kappa-carragenano.
La Figura 9a representa la relación entre las concentraciones de budesonida disuelta (eje y) en tampón McIlvaine que contiene propilenglicol al 10 %, 1,2 g/l de iota-carragenano, y opcionalmente dexpantenol por un lado, y la concentración de saponina por otro lado después de un mes de almacenamiento a temperatura ambiente; eje x = concentración de escina.
La Figura 9b representa datos análogos obtenidos de una configuración experimental idéntica a la de la Figura 9a excepto por el hecho de que la solución experimental contenía además 0,4 g/l de kappa-carragenano. La Figura 10 representa las concentraciones de propionato de fluticasona disuelto (eje y) en tampón McIlvaine que contiene propilenglicol al 5 %, 7,5 g/l de ácido hialurónico y opcionalmente dexpantenol, con respecto a concentraciones variables de escina (eje x) después de un mes de almacenamiento a temperatura ambiente; A ... Dexpantenol al 0 %; B ... Dexpantenol al 2 %; C ... Dexpantenol al 5 %; eje x ...% p/v de escina; eje y ... pg/ml Propionato de fluticasona.
Las Figuras 11a y 11b representan la relación de las concentraciones de escina (Figura 11a) o glicirricina (Figura 11b) sobre la formación de micelas, según se determina usando un tinte fluorescente (Hoechst 33342) en agua a temperatura ambiente como indicador adecuado; eje x = % de escina o % de glicirricina; eje y = unidades fluorescentes relativas (RFU).
La Figura 12 representa un estudio de estabilidad sobre FK-506 disuelto; se disolvieron 300 pg/ml de FK-506 en una formulación que contenía escina y sin dexpantenol (A) o 60 mg/ml de dexpantenol (B) y se almacenaron a 4 grados centígrados durante 3 meses.
La Figura 13 representa los resultados de los experimentos de liofilización con FK-506 disuelto a dos concentraciones diferentes, es decir, 100 pg/ml (A, C) y 300 pg/ml (B, D); izquierda, las columnas oscuras representan la concentración de FK-506 disuelto antes de la liofilización; las columnas de la derecha representan concentraciones de FK-50624 horas después de la reconstitución en agua suplementada con 50 mg/ml de dexpantenol y 30 mg/ml (A, B) o 50 mg/ml (C, D) de propilenglicol; el eje y muestra pg/ml de f K-506 disuelto.
La Figura 14 representa la cinética de penetración del propionato de fluticasona ex vivo en la mucosa nasal porcina; A (línea superior) 5 pg/ml de propionato de fluticasona preparado según la invención; B (línea inferior) 5 pg/ml preparado como una suspensión comparativa sin saponina; eje x = tiempo de incubación en minutos; eje y = ng propionato de fluticasona/g tejido.
La Figura 15 representa los niveles de TNF-alfa en porcentaje del control no tratado (100 %) tras la administración de budesonida en un modelo de inflamación pulmonar aguda inducida por LPS; A = suspensión de budesonida comparativa a 1,28 mg/ml; B = suspensión de budesonida comparativa a 0,3 mg/ml; C = solución experimental de budesonida a 0,3 mg/ml.
Definiciones
El término "esteroide" como se usa en el presente documento se refiere a todos y cada uno de los compuestos que están basados en la estructura del núcleo de esterol de cuatro carbociclos, como se muestra a continuación en la fórmula A.
Figure imgf000005_0001
Los esteroides que ejercen una acción hormonal se dividen en dos clases principales: glucocorticoides, que controlan el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas, y frecuentemente tienen acción antiinflamatoria, y los mineralocorticoides, que controlan los niveles de agua y electrolitos. Los esteroides a los que se hace referencia en el presente documento son generalmente corticosteroides y pueden seleccionarse del grupo que consiste en glucocorticoides y mineralocorticoides. Los ejemplos adecuados comprenden cualquiera de budesonida, fluticasona, propionato de fluticasona y furoato de mometasona.
El término "antipalúdico" o "fármaco antipalúdico", como se usa en el presente documento, se refiere a todos y cada uno de los compuestos que se conocen actualmente o que se conocerá en el futuro para terminar, reducir o prevenir infecciones con parásitos intracelulares del género transmitidos por mosquitos plasmodium, y que son insolubles o solo ligeramente solubles en agua. Los representantes típicos de esa categoría de compuestos son las artemisininas y la lumefantrina.
El término "inmunosupresores" o "inmunosupresores macrocíclicos" como se usa en el presente documento se refiere a todas y cada una de las moléculas macrocíclicas que se conocen actualmente o se conocerán en el futuro para reducir o suprimir reacciones inmunes en mamíferos, preferentemente aquellos que se unen a inmunofilinas y que son insolubles o solo ligeramente solubles en agua. Ejemplos representativos de tales moléculas macrocíclicas incluyen ciclosporina, tacrolimus y sirolimus (rapamicina), y sus modificaciones químicas, así como compuestos tales como biolimus A9, zotarolimus, everolimus, myolimus, novolimus, pimecrolimus, ridaforolimus y temsirolimus.
El término "saponina" como se usa en el presente documento se refiere a glucósidos que comprenden una estructura de núcleo de aglicona triterpenoide o esteroide (la sapogenina) y uno o más residuos de monosacárido u oligosacárido o cadena(s) unidos a la sapogenina. Las saponinas particularmente preferidas en el presente documento son escina y glicirricina.
El término "escina" como se usa en el presente documento abarcará todas y cada una de las saponinas a las que se hace referencia en la literatura bajo los términos alfa- y beta-escina, o alfa- y betaescina, respectivamente; sus mezclas; sus sales que comprenden cationes mono, di o trivalentes; y ésteres formados con ácidos orgánicos y/o alcoholes, particularmente con bajo peso molecular, ácidos orgánicos y/o alcoholes, principalmente ácidos y/o alcoholes monovalentes.
El término "glicirricina" como se usa en el presente documento debe entenderse como equivalente al término ácido glicirricínico en sus formas 18-alfa y 18-beta.
El termino extracto de Quillaja saponaria como se usa en el presente documento se referirá al producto disponible en el mercado Quillaja Saponaria (extracto de corteza de jabón) que está aprobado como ingrediente para uso en alimentos y bebidas (GRAS) por la FDA de los Estados Unidos bajo el Título 21 CFR 172-510, Número de FEMA 2973. También está aprobado como ingrediente para uso análogo en la Unión Europea con el código E 999, Número CAS actual: 068990-67-0 o Número CAS de la Lista 4A de la EPA: 1393-03-9 (Quillaja Saponin).
La expresión "afección inflamatoria", como se usa en el presente documento, abarcará todas las afecciones agudas o crónicas en las que el tejido corporal de los mamíferos se ve afectado por al menos un síntoma seleccionado del grupo que consiste en edema, hinchazón, temperatura localmente elevada, sensibilidad y dolor, y/o por niveles elevados de marcadores de inflamación tales como proteína C reactiva o citocinas proinflamatorias, o por cualquier combinación de tales síntomas y niveles elevados de marcadores de inflamación.
El término "esteroide antiinflamatorio" abarcará todos los esteroides que sean capaces de reducir cualquiera de los síntomas anteriores de inflamación en el cuerpo de un mamífero. Los miembros más importantes de este grupo son los glucocorticoides.
Descripción detallada
Los presentes inventores han reconocido que incluso pequeñas cantidades de saponinas, cuando se añaden a un disolvente acuoso, son capaces de aumentar drásticamente la solubilidad acuosa de compuestos orgánicos hidrófobos, incluidos numerosos compuestos terapéuticamente relevantes. Las concentraciones de material compuesto orgánico hidrófobo disuelto eficazmente en disolventes acuosos que se pueden obtener de acuerdo con la invención son al menos varias veces y hasta varios órdenes de magnitud más altas que las concentraciones de los mismos compuestos en una solución acuosa convencional sin saponina, p. ej., sistemas de disolvente agua/propilenglicol.
Los datos experimentales producidos hasta ahora sugieren que el componente de saponina en las concentraciones requeridas para la mejora de la solubilización forma micelas, o estructuras similares a las micelas, específicas con los compuestos orgánicos hidrófobos y al hacerlo reduce el área de contacto de las partes hidrófobas de tales compuestos con el entorno acuoso, por tanto, reduce la hidrofobicidad y aumenta la solubilidad en agua.
Aparte del efecto de la saponina, añadir dexpantenol a las composiciones preparadas de acuerdo con la invención a concentraciones habitualmente superiores a las de las saponinas y, en algunas realizaciones, a concentraciones dentro de un intervalo de 1 a 5 % v/v, puede prevenir la precipitación de los compuestos orgánicos hidrófobos disueltos, especialmente de esteroides, durante el almacenamiento. Además, puede prevenir la desintegración de la mezcla de ingredientes de tales composiciones en un sistema multifásico durante el almacenamiento a largo plazo a temperatura ambiente. Por otra parte, la presente invención permite ajustar las concentraciones de las saponinas y del dexpantenol para cumplir plenamente los requisitos de aplicación a las sensibles superficies mucosas de la nariz, la boca, de los ojos, del aparato respiratorio, del tubo digestivo, de las regiones genital y anorrectal y de otras partes del cuerpo de los mamíferos.
Por consiguiente, en una realización, la invención se refiere a un método para mejorar la estabilidad durante el almacenamiento de soluciones acuosas de compuestos orgánicos hidrófobos solubilizados insolubles en agua o solo ligeramente solubles en agua, en donde además del componente de saponina, se añade dexpantenol como potenciador de la solubilización y/o como agente estabilizante.
Se señalará en esta ocasión que el principio de la presente invención también se puede aplicar a soluciones,suspensiones, emulsiones o hidrocoloides que contienen agua existentes, de tales compuestos insolubles en agua o ligeramente solubles, en particular de compuestos aplicados terapéutica o cosméticamente, añadiendo un componente de saponina y un componente de dexpantenol a tal solución, suspensión, emulsión o hidrocoloide. El resultado es un aumento sustancial en la concentración de material compuesto hidrófobo efectivamente disuelto, es decir, de material compuesto hidrófobo previamente no disuelto convertido a un estado disuelto.
Esto tendrá como efecto que la biodisponibilidad de estos compuestos también mejorará, mejorando así la farmacocinética y la dinámica de reacción de los compuestos hidrófobos en el cuerpo del receptor, y también desencadenará un inicio más temprano de la acción farmacológica deseada en el caso de compuestos farmacéuticamente activos.
Además, se debe enfatizar que las soluciones libres de partículas y normalmente claras y transparentes preparadas de acuerdo con un método de la presente invención son susceptibles de filtración estéril directa. Esto contrasta con los métodos más modernos para obtener preparaciones bifásicas filtradas y esterilizadas, es decir, suspensiones, emulsiones o hidrocoloides, métodos que generalmente comprenden el filtrado estéril de una solución puramente orgánica que comprende el compuesto hidrófobo deseado e, independientemente, filtrar de forma estéril un tampón acuoso y mezclar el tampón acuoso con la solución orgánica. Sin embargo, este procedimiento hace que la mayoría de las moléculas de compuestos hidrófobos disueltas en la fase orgánica precipiten al entrar en contacto con el tampón acuoso, dando como resultado así una suspensión, emulsión o un hidrocoloide que contenga solo una cantidad muy baja de compuesto efectivamente solubilizado junto con una cantidad mucho mayor de sin disolver, opcionalmente materia en forma de partículas de dicho compuesto.
Tales métodos para producir preparaciones estériles también se pueden usar en realizaciones de la presente invención, la diferencia es, sin embargo, que el componente tampón acuoso comprende además una saponina y también dexpantenol, dando como resultado preparaciones similares a las conocidas en la técnica, en donde la concentración de compuesto hidrófobo disuelto, sin embargo, ha aumentado sustancialmente con respecto a las preparaciones correspondientes conocidas en la técnica sin los componentes de saponina y dexpantenol.
Por consiguiente, una realización en el presente documento se refiere a preparaciones acuosas bifásicas, es decir, preparaciones seleccionadas del grupo que consiste en suspensiones, emulsiones e hidrocoloides, que comprenden una saponina y opcionalmente también un componente dexpantenol, en donde la concentración de compuesto orgánico hidrófobo efectivamente disuelto aumenta sustancialmente con respecto a la obtenida en una preparación convencional correspondiente sin la saponina y el componente dexpantenol.
Dado que muchas preparaciones de última generación que comprenden compuestos hidrófobos se basan en sistemas de disolventes que comprenden uno o más disolventes orgánicos junto con una cantidad adecuada de agua, también es un objeto de la presente invención proporcionar un método para reducir la proporción del disolvente orgánico no acuoso o la mezcla de disolventes en una composición que comprende un compuesto orgánico hidrófobo ligeramente soluble en agua o insoluble en agua, y aumentar simultáneamente la proporción de la mezcla disolvente puramente acuoso o sistema tampón en esa composición. Esto superará diversos inconvenientes de las preparaciones del estado de la técnica como se ha discutido con más detalle anteriormente y permitirá expandir en gran medida el alcance de las aplicaciones terapéuticas o cosméticas, y particularmente con respecto a aplicaciones profilácticas o terapéuticas orales y parenterales, p. ej., transdérmica y transmucosa, de tales compuestos o fármacos orgánicos hidrófobos.
Por consiguiente, otra realización en el presente documento se refiere a un sistema de disolvente a base de agua para compuestos insolubles o ligeramente solubles en agua que comprende una solución acuosa y una o más saponinas, y opcionalmente dexpantenol, además de los disolventes o solubilizadores orgánicos convencionales usados en la técnica para disolver tales compuestos.
El término "mejorar la solubilidad de compuestos hidrófobos", como se usa en el presente documento, debe entenderse que hace que los compuestos hidrófobos sean más solubles en agua sin modificación química de los compuestos. Más específicamente, esto incluye aumentar significativamente la concentración de un compuesto insoluble o escasamente soluble en agua en su estado disuelto, no particulado, en un disolvente acuoso en relación con la concentración del compuesto en estado disuelto que podría haberse logrado sin aplicar el principio de la presente invención.
La expresión "mejorar la estabilidad" de una solución acuosa de compuestos hidrófobos como se indica en el presente documento debe entenderse como que aumenta significativamente la estabilidad durante el almacenamiento de una solución acuosa de un compuesto hidrófobo en relación con la estabilidad al almacenamiento que podría haberse logrado sin la adición de dexpantenol. Más específicamente, "estabilidad durante el almacenamiento" se entenderá como la capacidad de una composición farmacéutica o cosmética de permanecer sustancialmente sin cambios durante un periodo de tiempo predeterminado, es decir, sin que se produzcan signos de precipitación del compuesto o compuestos de interés disueltos, sin ningún signo de desintegración de la composición en dos o más fases tales como fases líquido-líquido (emulsión) o fases líquido-sólido (suspensión), y preferentemente sin una pérdida significativa de la actividad fisiológica de la composición.
Las diversas clases o categorías de agentes farmacéuticamente activos químicamente diversos y fisiológicamente distintos a los que se hace referencia en el presente documento tienen en común que son de naturaleza altamente hidrófoba, por lo tanto, solo ligeramente, si acaso, solubles en agua. Por consiguiente, mientras que los compuestos hidrófobos a los que se hace referencia explícitamente en el presente documento son ejemplos adecuados para su uso de acuerdo con la presente invención, será evidente para los expertos en la materia que la invención puede aplicarse a cualquiera de tales clases o categorías de compuestos químicos hidrófobos y escasamente solubles en agua, sean o no fisiológicamente activos o cosméticamente útiles. Por tanto, los ejemplos de compuestos orgánicos hidrófobos insolubles en agua o ligeramente solubles a los que se hace referencia explícitamente en el presente documento como elegibles para mejorar la solubilidad acuosa no son exhaustivos y, por lo tanto, no se interpretarán como limitantes del alcance de la presente invención establecido en las reivindicaciones.
Un representante del componente de saponina más útil en la presente es la escina. La escina es un conocido producto de saponina triterpénica que se puede obtener de los castaños de indias (los frutos de Aesculus hippocastanum) por extracción con alcohol y otros disolventes orgánicos. Es una mezcla de derivados triterpénicos altamente hidroxilados estrechamente relacionados en los que el ácido tíglico o el ácido acético se unen como ésteres mientras que dos moléculas de ácido glucurónico se unen mediante enlaces glucosídicos. Los componentes de la mezcla que constituyen la escina difieren con respecto a sus residuos de azúcar, y también con respecto al sustituyente acetilo de la aglicona. El glucósido principal de la escina tiene la siguiente estructura química (fórmula B):
Figure imgf000007_0001
Las formulaciones a base de escina se han utilizado para tratar diversas afecciones de insuficiencia venosa y permeabilidad microvascular excesiva durante varias décadas. Los geles tópicos que contienen escina están disponibles en el mercado para el tratamiento del edema local de las venas varicosas o hemorroides que generalmente contienen propilenglicol, isopropanol y carbómeros. También se encuentran disponibles preparaciones orales de escina.
La patente europea EP 1090629 da a conocer combinaciones de escina y sulfato de dextrano para prevenir o tratar irritaciones alrededor del ojo de un individuo.
La glicirrizina, una saponina de Glycyrrhiza glabra, consiste en aglicona de ácido triterpénglicirretínico y ácido glucurónico. Es el componente de sabor dulce del regaliz y tiene muchos usos en la industria alimentaria y cosmética. La glicirricina tiene propiedades antiinflamatorias, antidiabéticas, antioxidantes, antitumorales, antimicrobianas, anti­ virales y hepatoprotectoras. Su estructura es la siguiente (fórmula C):
Figure imgf000008_0001
La solicitud de patente internacional WO2002/074238 divulga el uso de glicirricina en la preparación de complejos altamente solubles en agua de una amplia variedad de compuestos escasamente solubles que contienen al menos un átomo de nitrógeno. Los complejos son preferentemente iónicos y la relación molar de glicirricina a agente activo es preferentemente de 1:1 a 1:3.
Por el contrario, las realizaciones de la presente invención no requieren ningún átomo de nitrógeno en los compuestos que se van a solubilizar, no requieren la presencia de estados iónicos y solo requieren bajas cantidades de saponinas, es decir, cantidades que están muy por debajo de las que se dan a conocer en el documento WO2002/074238 para glicirricina y que generalmente se encuentran en un intervalo de solo fracciones de las cantidades de los compuestos a solubilizar. No obstante, la glicirricina se puede aplicar de acuerdo con la invención, ya sea como base libre o en forma de sus sales, particularmente sus sales de potasio o amonio, y opcionalmente en combinación con otra saponina, siguiendo el protocolo descrito en el presente documento. Sorprendentemente, su aglicona, es decir, ácido glicirretínico o enoxolona, no se puede utilizar como potenciador de la solubilización de acuerdo con la invención.
El componente de saponina, como se usa en el presente documento, se proporciona generalmente en concentraciones que varían de 0,01 % a 10 % en peso por volumen (p/v) de la preparación cosmética o farmacéutica final que contiene el compuesto orgánico insoluble en agua o ligeramente soluble deseado. En diversas realizaciones, la concentración del componente de saponina estará en un intervalo de 0,02 % a 0,1 % o de 0,5 a 5 % en peso por volumen de la solución o preparación acuosa final, respectivamente, dependiendo del tipo de saponina usada en una realización dada para un propósito específico.
Dexpantenol, el enantiómero D (o estereoquímicamente, la forma R) del pantotenol, es la amida de ácido pantoico y p-alanina. Debido a que es un nutriente esencial necesario para sintetizar la coenzima A, también se conoce como vitamina B5. Su estructura es la siguiente (fórmula D):
Figure imgf000008_0002
El dexpantenol se usa ampliamente como emoliente y humectante en cosméticos y productos tópicos para el cuidado personal y también tiene utilidad médica. Más específicamente, puede ayudar a la curación de pequeñas abrasiones dérmicas, quemaduras locales de primer grado y dermatosis.
Se ha descubierto que el dexpantenol podría ser útil como estabilizador para soluciones de compuestos insolubles o escasamente solubles en agua preparadas según métodos conocidos en la técnica o según la presente solicitud.
El componente dexpantenol como se usa en el presente documento se proporciona generalmente en concentraciones que varían de 0,5 % a 10 % volumen por volumen (v/v) de la preparación final, p. ej., una composición cosmética o farmacéutica que contiene el compuesto orgánico insoluble en agua o ligeramente soluble deseado. En diversas realizaciones, la concentración del componente dexpantenol estará en un intervalo de 1 % a 5 % volumen por volumen de la solución o composición final.
Actualmente se utilizan diversas composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente fisiológicamente activo un compuesto orgánico escasamente soluble en agua en el tratamiento de afecciones inflamatorias, en el tratamiento de enfermedades tales como malaria, y también en el tratamiento de trastornos autoinmunes y en el curso de la inmunosupresión posoperatoria en relación con la cirugía de injerto. Por ejemplo, los fármacos inmunosupresores que se unen a ciclofilina se utilizan actualmente para tratar trastornos autoinmunes que causan enfermedades tales como dermatitis atópica, psoriasis, vitíligo, colitis ulcerosa, artritis reumatoide, lupus sistémico y uveítis autoinmune. También se pueden administrar inmunosupresores específicos de este grupo para prevenir reacciones inmunes no deseadas tales como el rechazo de un trasplante de órgano alogénico, incluida la enfermedad de injerto contra huésped por trasplantes de médula ósea. Todas estas composiciones pueden mejorarse sustancialmente de acuerdo con las realizaciones de la invención descritas en el presente documento.
Las soluciones acuosas preparadas de acuerdo con la invención comprenden generalmente uno o más disolventes, vehículos y/o excipientes no acuosos farmacéutica o cosméticamente aceptables, y opcionalmente comprenden además conservantes y/u otros aditivos. Los disolventes, vehículos y/o excipientes pueden seleccionarse del grupo que comprende polietilenglicoles tales como PEG-400; alcoholes de ácidos grasos tales como alcohol estearílico, cetílico u oleílico, monoestearato de triacetina, diestearato de etilenglicol, monoestearato de glicerilo, monoestearato de propilenglicol y alcohol polivinílico; carbómeros tales como carboxipolimetileno; DMSO; detergentes polietoxilados no iónicos obtenidos por reacción de aceite de ricino hidrogenado con óxido de etileno, tales como los conocidos con la marca Cremophor®; y derivados de celulosa químicamente modificados tales como carboximetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.
Los otros aditivos pueden comprender detergentes, emulsionantes y/o tensioactivos seleccionados opcionalmente del grupo que comprende ésteres de ácidos grasos de sorbitán tales como polioxietilensorbitán y su monolaurato y monooleatos (p. ej., Tween 20, Tween 60 o Tween 80), palmitato, oleato y estearato sde sorbitán (p. ej., Span 40, Span 60, Span 65 o Span 80); ésteres de polioxietileno; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol tales como Cremophor™; monolaurato de dietilenglicol, oleato de trietanolamina, laurato de etilo, laurilsulfato de sodio, Pluronic F68, Poloxámero 188; y los conservantes se pueden seleccionar del grupo que comprende bromuro de cetrimonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio y/o mezclas de los compuestos anteriores.
Las composiciones farmacéuticas de las realizaciones descritas en el presente documento pueden ajustarse para varios modos de administración. Por ejemplo, pueden ajustarse para absorción sistémica usando una de las vías oral, parenteral o transmucosa; o pueden ajustarse para uso tópico en tejidos dérmicos o mucosos.
Las composiciones para uso parenteral pueden adaptarse específicamente para infusión intravascular o para inyección en bolo.
Las composiciones de fármacos orales destinadas a la deglución se pueden formular como jarabes dulces pero también se pueden formular en cápsulas blandas o duras u otras formas galénicas adecuadas.
Las composiciones para la administración por mucosas y transmucosas se formularán generalmente como geles, cremas, pomadas, pulverizadores, enjuagues bucales, soluciones para hacer gárgaras, soluciones para inhalación o supositorios, según sea el caso.
Las composiciones descritas en el presente documento también pueden contener carragenanos. Los carragenanos más utilizados son iota-, kappa- y lambda-carragenano, en donde los iota- y kappa-carragenanos tienen actividades antivirales y antialérgicas específicas.
Los siguientes ejemplos tienen fines ilustrativos y facilitarán la comprensión de la invención sin limitarla a los ejemplos que se divulgan explícitamente a continuación.
EJEMPLO 1: Aerosol nasal con budesonida (concentración final propilenglicol al 5 %)
Preparación de soluciones
A. Solución previa de budesonida
Se pesó 1 g de budesonida en un matraz de vidrio, se disolvió con suave agitación y calentamiento en propilenglicol y se llenó hasta 100 ml con propilenglicol. La concentración de budesonida realmente disuelta medida por HPLC fue de 10 mg/ml.
B. Tampón McIlvaine
Se pesaron las siguientes sustancias y se disolvieron en agua destilada para producir Tampón McIlvaine 1x a pH 6: 22,52 g de Na2HPO4 x 2 H2O, 7,73 g de ácido cítrico monohidrato, 4,0 g de EDTA sódico. Se añadió agua destilada para dar 1000 ml de solución de pH 6, que se filtró de forma estéril y se almacenó a temperatura ambiente.
C. Escina que contiene tampón McIlvaine
Se pesaron 0,5 g de escina y se disolvieron en tampón McIlvaine 1x, se llenó hasta 250 ml y se esterilizó por filtración (en lo sucesivo denominado McIlvaine al 0,05 %, porque esta solución se utilizó para preparar muestras que contenían una concentración final de escina al 0,05 %). Se prepararon otras concentraciones de escina en tampón McIlvaine mezclando diferentes partes de tampón McIlvaine y McIlvaine al 0,05 % como se describe en la Tabla 1.
T l 1: Pr r i n m n n if r n n n r i n ina
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D. Solución madre de carragenano
a) Se pesaron 2,4 g de iota-carragenano y se disolvieron en agua destilada con calentamiento suave y agitación y se llenaron hasta 1000 ml con agua destilada.
b) Se pesaron 2,4 g de iota-carragenano y 0,8 mg/ml de kappa-carragenano y se disolvieron en agua destilada con un ligero calentamiento y agitación y se llenaron hasta 1000 ml con agua destilada.
Las soluciones se pusieron durante 1 h a 80 °C seguido de filtración estéril en caliente.
Los productos de carragenano disponibles en el mercado son frecuentemente mezclas de iota-, kappa- y/o lambdacarragenano. Para la mayoría de las realizaciones a las que se hace referencia en el presente documento, se entenderá que el componente carragenano utilizado para la fabricación de las diversas preparaciones comprende al menos el 50 % en peso, generalmente al menos 80 % en peso, y generalmente al menos 90 % en peso de iotacarragenano o de una combinación de iota- y kappa-carragenano, con respecto al total de todos los carragenanos presentes en el producto de carragenano utilizado en el presente documento.
E. Preparación de composiciones experimentales
Muestras de la serie A (0 % de dexpantenol): 2,5 ml de solución que contiene la concentración de escina respectiva (McIlvaine al 0,01 %, al 0,02 %, al 0,03 % o tampón McIlvaine) se mezclaron con 5 ml de solución madre de carragenano y 0,5 ml de solución previa de budesonida y se llenaron hasta 10 ml con agua destilada.
Muestras de la serie B (dexpantenol al 2 %): 2,5 ml de solución que contiene la concentración de escina respectiva (McIlvaine al 0,01 %, al 0,02 %, al 0,03 % o tampón McIlvaine) se mezclaron con 0,2 ml de dexpantenol, 5 ml de solución madre de carragenano y 0,5 ml de solución previa de budesonida y se llena hasta 10 ml con agua destilada. Muestras de la serie C (dexpantenol al 5 %): 2,5 ml de solución que contiene la concentración de escina respectiva (McIlvaine al 0,01 %, al 0,02 %, al 0,03 % o tampón McIlvaine) se mezclaron con 0,5 ml de dexpantenol, 5 ml de solución madre de carragenano y 0,5 ml de solución previa de budesonida y se llena hasta 10 ml con agua destilada. Las formulaciones resultantes se pusieron a 80 °C durante 1 h antes de la filtración estéril en caliente. Las muestras se llenaron en viales de vidrio y se almacenaron durante 3 meses a temperatura ambiente.
Análisis de composiciones experimentales
Después de 3 meses de almacenamiento a temperatura ambiente, se tomaron muestras y se centrifugaron durante 11 min a 15.700 rpm. Se cargó el sobrenadante transparente en viales de vidrio y se midió la concentración de budesonida disuelta (máximo 500 pg/ml) por duplicado mediante HPLC.
Método HPLC:
La budesonida se analizó mediante RP-HPLC (detección de absorbancia UV a 244 nm) utilizando elución isocrática con 55 % de acetonitrilo, 0,01 % de TFA/45 % de agua, TFA al 0,01 % a 1 ml/min durante 7 min en un Agilent Zorbax SB C18 3,5 ym Columna 4,6x150 mm con precolumna RP84x4 mm. De las muestras que contienen budesonida se inyectaron y analizaron 40 pl. El sistema se calibró con diez diluciones en el intervalo de 20 a 640 ng/pl de budesonida en acetonitrilo/agua 2:8. De las muestras de calibración se inyectaron 25 pl cada una por triplicado, abarcando un intervalo de 0,5 a 16 pg de budesonida por análisis.
Los resultados obtenidos de los experimentos de mejora de la solubilidad se describen a continuación y se muestran en las Figuras 8a y 8b. Las soluciones experimentales divulgadas en el Ejemplo 1 se pueden ajustar como composiciones farmacéuticas para uso tópico, particularmente para la administración percutánea o transmucosa. En una realización, las soluciones están adaptadas como aerosoles nasales.
Se prefiere en el presente documento que los pulverizadores nasales no contengan más de 0,05 % p/v de escina para evitar efectos secundarios no deseados en la sensible mucosa nasal. Para optimizar la actividad potenciadora de la solubilidad del componente saponina, la glicirricina se puede complementar con escina a las concentraciones aceptables que se establecen a continuación en el presente documento.
Los carragenanos presentes opcionalmente en las composiciones junto con el esteroide antiinflamatorio pueden contribuir como adyuvantes activos antialérgicos y/o antivirales a la eficacia terapéutica global de las composiciones. EJEMPLO 2: Aerosol nasal con budesonida (concentración final propilenglicol al 10 %)
Preparación de soluciones
Las soluciones se prepararon como se describe en el Ejemplo 1, párrafos A - D
Preparación de composiciones experimentales
Muestras de la serie A (0 % de dexpantenol): 2,5 ml de solución que contiene la concentración de escina respectiva (McIlvaine al 0,01 %, al 0,02 %, al 0,03 % o tampón McIlvaine) se mezclaron con 5 ml de solución madre de carragenano, 0,5 ml de propilenglicol y 0,5 ml de solución previa de budesonida y se llenaron hasta 10 ml con agua destilada.
Muestras de la serie B (dexpantenol al 2 %): 2,5 ml de solución que contiene la concentración de escina respectiva (McIlvaine al 0,01 %, al 0,02 %, al 0,03 % o tampón McIlvaine) se mezclaron con 0,2 ml de dexpantenol, 5 ml de solución madre de carragenano, 0,5 ml de propilenglicol y 0,5 ml de solución previa de budesonida y se llenaron hasta 10 ml con agua destilada.
Muestras de la serie C (dexpantenol al 5 %): 2,5 ml de solución que contiene la concentración de escina respectiva (McIlvaine al 0,01 %, al 0,02 %, al 0,03 % o tampón McIlvaine) se mezclaron con 0,5 ml de dexpantenol, 5 ml de solución madre de carragenano, 0,5 ml de propilenglicol y 0,5 ml de solución previa de budesonida y se llenaron hasta 10 ml con agua destilada.
Las formulaciones resultantes se calentaron y se mantuvieron a 80 °C durante 1 h antes de la filtración estéril en caliente. Las muestras se llenaron en viales de vidrio y se almacenaron durante 1 mes a temperatura ambiente. Análisis de composiciones experimentales
Después de 1 mes de almacenamiento a temperatura ambiente, se tomaron muestras y se centrifugaron durante 11 min a 15.700 rpm. El sobrenadante transparente se introdujo en viales de vidrio de análisis de HPLC y se midió la concentración de budesonida disuelta (máximo 500 pg/ml) por duplicado mediante HPLC. Método de HpLC como se describe en el Ejemplo 1
Los resultados obtenidos de los experimentos de mejora de la solubilidad se describen a continuación y se representan en las Figuras 9a y 9b. Las soluciones experimentales divulgadas en el Ejemplo 2 se pueden ajustar como composiciones farmacéuticas para uso tópico, particularmente para la administración percutánea o transmucosa. En una realización, las soluciones se pueden adaptar como aerosoles nasales.
EJEMPLO 3: Formulación de gotas para los ojos con propionato de fluticasona
Preparación de soluciones
A. Solución previa de propionato de fluticasona
Se pesó 1 mg de propionato de fluticasona en un matraz de vidrio y se disolvió en propilenglicol y se llenó hasta 10 ml con propilenglicol. La concentración de propionato de fluticasona determinada por HPLC fue de 100 pg/ml.
B. Tampón McIlvaine
Como se describe en el ejemplo 1
C. Tampón McIlvaine que contiene escina
Como se describe en el ejemplo 1
D. Solución madre de ácido hialurónico
Se pesaron 2,5 g de ácido hialurónico y se disolvieron en agua destilada con calentamiento suave, se llenó hasta 120 ml con agua destilada y se mantuvo a 80 °C durante una hora antes de la filtración estéril en caliente.
Preparación de composiciones experimentales
Muestras de la serie A (0 % de dexpantenol): 2,5 ml de solución que contiene la concentración de escina respectiva (McIlvaine al 0,01 %, al 0,02 %, al 0,03 % o tampón McIlvaine) con 3,6 ml de solución madre de ácido hialurónico y 0,5 ml de solución previa de propionato de fluticasona y se llenaron hasta 10 ml con agua destilada.
Muestras de la serie B (dexpantenol al 2 %): 2,5 ml de solución que contiene la concentración de escina respectiva (McIlvaine al 0,01 %, al 0,02 %, al 0,03 % o tampón McIlvaine) se mezclaron con 0,2 ml de dexpantenol, 3,6 ml de solución madre de ácido hialurónico y 0,5 ml de solución previa de propionato de fluticasona y se llenaron hasta 10 ml con agua destilada.
Muestras de la serie C (dexpantenol al 5 %): 2,5 ml de solución que contiene la concentración de escina respectiva (McIlvaine al 0,01 %, al 0,02 %, al 0,03 % o tampón McIlvaine) se mezclaron con 0,5 ml de dexpantenol, 3,6 ml de solución madre de ácido hialurónico y 0,5 ml de solución previa de propionato de fluticasona y se llenaron hasta 10 ml con AD.
Las formulaciones resultantes se pusieron a 80 °C durante 1 h antes de la filtración estéril en caliente. Las muestras se llenaron en viales de vidrio y se almacenaron durante 1 mes a temperatura ambiente.
Análisis de composiciones experimentales
Después de 1 mes de almacenamiento a temperatura ambiente, se tomaron muestras y se centrifugaron durante 11 min a 15.700 rpm. Se cargó el sobrenadante transparente en viales de vidrio y se midió la concentración de FP disuelto (máximo 5 pg/ml) por duplicado mediante HPLC.
Método HPLC:
El propionato de fluticasona en presencia de ácido hialurónico se analizó mediante RP-HPLC (detección de absorbancia UV a 235 nm) usando un gradiente de acetonitrilo al 5 % a acetonitrilo al 90 % en agua que contenía TFA al 0,01 % (véase la descripción detallada del gradiente a continuación).
Disolvente A: ácido trifluoroacético al 0,01 % de calidad para gradiente de HPLC en agua. Disolvente B: ácido trifluoroacético al 0,01 % de calidad para gradiente de HPLC en acetonitrilo, flujo 1 ml/min. Un gradiente de 5-90 % de disolvente B durante 10 min, 90 % de disolvente B durante 2 min, 90-5 % de disolvente B durante 2 min y 5 % de disolvente B se hizo pasar durante 1 min en una columna de HPLC Thermo Aquastar de 4,6 x 150 mm, N/S 0202797K con una precolumna 4x4 RP-8 Merck a 25 °C. A partir de las muestras que contenían propionato de fluticasona, se inyectaron y analizaron 40 pl de cada una. El propionato de fluticasona eluyó como un pico simétrico a aproximadamente 9,95 min.
El sistema se calibró con siete diluciones en el intervalo de 0,1 a 80 ng/pl de propionato de fluticasona en acetonitrilo/agua 4:6 que contenían un intervalo de 0,5 a 2000 ng por análisis.
Los resultados obtenidos de los experimentos de mejora de la solubilidad se describen a continuación y se muestran en la Figura 10. Las soluciones experimentales divulgadas en el Ejemplo 3 se pueden ajustar como composiciones farmacéuticas para uso tópico, particularmente para la administración percutánea o transmucosa. En una realización, las soluciones se adaptan como gotas para los ojos.
EJEMPLO 4: Mejora de la solubilidad de diferentes fármacos
Tampón McIlvaine que contiene escina como componente de saponina:
Se pesó 1 g de escina y se disolvió en un pequeño volumen de tampón McIlvaine (composición del tampón: 22,52 g de Na2HPO4 x 2 H2O, 7,73 g de ácido cítrico monohidrato y 4,0 g de EDTA disueltos en 1 l de agua destilada; pH 6,0), se llenó hasta 250 ml con tampón McIlvaine y se esterilizó por filtración para preparar una solución madre que contenía escina al 0,4 % (p/v). Esta solución madre de escina se utilizó para preparar muestras que contenían una concentración final de 0,1 % de escina, en lo sucesivo en el presente documento, denominado "McIlvaine al 0,1 %".
Soluciones del compuesto de muestra
Para preparar soluciones de 1 ml de los compuestos experimentales en un disolvente tamponado que contenga 10 % de propilenglicol, 0,1 % de escina y 5 % de dexpantenol, se proporcionaron los siguientes compuestos en un recipiente pequeño:
Se mezclaron 250 ml de "McIlvaine al 0,1 %" con 50 pl de solución madre de dexpantenol, se llevó a 900 pl con agua destilada, y se combinó y se mezcló vigorosamente con 100 pl del compuesto experimental predisuelto respectivo, suspendido previamente en propilenglicol. Se prepararon soluciones alternativas con prediluciones/presuspensiones de compuestos en DMSO. Las muestras se centrifugaron durante 10 min a 15.800 rpm. Se transfirieron alícuotas de los sobrenadantes transparentes a viales de vidrio de un tomamuestras automático y el contenido de los compuestos experimentales disueltos se analizó por HPLC utilizando elución isocrática con acetonitrilo al 70 % u 80 %, TFA al 0,01 %/TFA al 10 % o al 30 %, TFA al 0,01 % a 1 ml/min y 50 °C durante 10 min en una columna Agilent Zorbax Eclipse Plus C18 (3,5 mm, 4,6 x 150 mm) y detección de absorbancia UV a las longitudes de onda apropiadas para el compuesto experimental respectivo.
Tabla 2: Concentraciones de saturación de soluciones madre en diferentes tam ones
Figure imgf000013_0001
EJEMPLO 5 (ejemplo comparativo): Solubilidad de budesonida en solución acuosa en ausencia de un componente de saponina
La Figura 1 representa la solubilidad del glucocorticoide budesonida en tampón McIlvaine 0,25x (ajustado a pH 6,0) que contiene 0 %, 5 %, 10 % y 15 % (peso por volumen) de propilenglicol, sin la adición de un componente de saponina y en ausencia de dexpantenol.
A ... Tampón
B ... 5 % de propilenglicol
C ... 10 % de propilenglicol
D ... 15 % de propilenglicol
eje y ... concentración de budesonida disuelta
Incluso a una concentración de propilenglicol del 15 % en peso, que es farmacológicamente inaceptable para la mayoría de las aplicaciones distintas de las aplicaciones tópicas en la piel, la concentración de budesonida disuelta es tan baja como 175 pg/ml.
EJEMPLO 6: Solubilidad de budesonida en solución acuosa en presencia de un componente de saponina
Las Figuras 2a y 2b se refieren a las concentraciones de budesonida aún disueltas después de un mes de almacenamiento a temperatura ambiente (T~20-25 °C) en tampón McIlvaine 0,25x que contiene 5 % (Figura 2a) y 10 % (Figura 2b) de propilenglicol (concentración máxima de budesonida 550 pg/ml). Los resultados indican que la adición de solo 0,01 - 0,02 % p/v de escina aumenta drásticamente la solubilidad del esteroide. El aumento adicional de la concentración de escina permanece sustancialmente sin beneficio adicional. Añadir dexpantenol como componente adicional no interfiere con la solubilidad de los esteroides.
Figura 2a: 5 % de propilenglicol; Figura 2b: 10 % de propilenglicol
A... 0 % de dexpantenol
B ... 1 % de dexpantenol
C ... 2 % de dexpantenol
D ... 5 % de dexpantenol
eje y ... pg/ml de budesonida disuelta
eje x ...% p/v de escina
EJEMPLO 7: Efecto del dexpantenol sobre la estabilidad durante el almacenamiento
Las figuras 3a y 3b se basan en conjuntos de datos idénticos a los de las Figuras 2a/2b, pero después de 3 meses de almacenamiento a temperatura ambiente (T~20-25 °C).
Figura 3a: 5 % de propilenglicol; Figura 3b: 10 % de propilenglicol
A... 0 % de dexpantenol
B ... 1 % de dexpantenol
C ... 2 % de dexpantenol
D ... 5 % de dexpantenol
eje y ... |jg/ml de budesonida disuelta
eje x ...% p/v de escina
La adición de dexpantenol parece mejorar la estabilidad de las soluciones experimentales, particularmente a concentraciones más bajas de propilenglicol (Figura 3a) y a concentraciones de escina muy bajas. Además, al 10 % de propilenglicol en la solución experimental, la adición de dexpantenol al 2-5 % (v/v) parece aumentar la solubilidad de los esteroides en ausencia de escina (Figura 3b). Cabe mencionar en esta ocasión que las composiciones experimentales a las que se hace referencia en este ejemplo se pueden formular ventajosamente como colirio.
EJEMPLO 8: Efecto del dexpantenol sobre la solubilidad de la budesonida
La Figura 4 representa que escina al 0,03 % p/v y dexpantenol al 5 % v/v aumentan independientemente la solubilidad de la budesonida en tampón McIlvaine en ausencia de propilenglicol. Al 0,03 % de escina y 5 % de dexpantenol (véase la Figura 4, col. D), parece ocurrir una sinergia, es decir, la solubilidad de los esteroides parece aumentar más allá de un mero efecto aditivo. Con todo, la solubilidad de la budesonida en este sistema tampón, es decir, en ausencia de propilenglicol, permanece en o por debajo de los valores correspondientes alcanzados en presencia de propilenglicol solo, es decir, en ausencia de escina y dexpantenol (véanse las Figuras 2a, b y 3a, b). La única excepción es el valor en la columna D que excede moderadamente los valores de solubilidad logrados con propilenglicol solo.
A ... 0 % de escina/0 % de dexpantenol
B ... 0 % de escina/5 % de dexpantenol
C ... 0,03 % de escina/0 % de dexpantenol
D ... 0,03 % de escina/5 % de dexpantenol
eje y ... concentración de budesonida disuelta en [jg/m l]
EJEMPLO 9: Efectos de la glicirricina y extracto de Quillaja saponaria sobre la solubilidad de los esteroides
La Figura 5 representa que la glicirricina y las saponinas del extracto de Quillaja saponaria permanecen sin efecto sustancial sobre la solubilidad de los esteroides en ausencia de dexpantenol. Sin embargo, en presencia de dexpantenol, estas saponinas cuando se proporcionan en concentraciones de 0,03 % o 0,05 %, respectivamente, en las soluciones experimentales, son capaces de mejorar la solubilidad de la budesonida en un grado comparable al obtenido con la escina a las mismas concentraciones en ausencia o presencia de dexpantenol al 5 %. Para las saponinas de Quillaja, pero no para la glicirricina, esto se aplica también a una concentración de saponina del 0,1 %. La escina exhibe el rendimiento más consistente en todas las concentraciones de saponina y dexpantenol, logrando un aumento de hasta diez veces en la solubilidad de la budesonida.
A ... Escina
B ... Glicirrizina
C ... Extracto de quillaja
* ... % p/v de componente de saponina (escina, glicirricina o Quillaja ext.)
# ... v/v% Dexpantenol
eje y ... concentración de budesonida disuelta
EJEMPLO 10: Solubilidad del propionato de fluticasona en diversos entornos
La Figura 6 representa los datos de solubilidad del glucocorticoide propionato de fluticasona en tampón McIlvaine 0,25x (ajustado a pH 6) que contiene combinaciones de propilenglicol (0 %, 5 % y 10 %), escina (0 %, 0,03 %, 0,1 %) y dexpantenol (0 %, 2 %, 5 %).
A ... 0 % de propilenglicol
B ... 5 % de propilenglicol
C ... 10 % de propilenglicol
*... % p/v de escina
# ... % v/v de dexpantenol
eje y ... concentración de propionato de fluticasona disuelto
Parece que la mejor disolución del compuesto experimental se logra a las concentraciones más altas de propilenglicol y dexpantenol en presencia de al menos un 0,03 % del componente de saponina. Además, se puede deducir de los datos que la solubilidad del propionato de fluticasona aumenta independientemente con el aumento de las concentraciones de PG, así como con el aumento de las concentraciones de dexpantenol, incluso sin ningún componente de saponina. Sin embargo, sin saponina, la mejor concentración alcanzada es solo de aproximadamente 50 % de la concentración máxima obtenida en presencia de al menos 0,03 % de saponina, es decir, escina en este ejemplo.
EJEMPLO 11: Efecto de las concentraciones de dexpantenol y glicirricina sobre la solubilidad del propionato de fluticasona
La Figura 7 representa el impacto de la concentración de dexpantenol y saponina sobre la disolución de propionato de fluticasona en tampón McIlvaine 0,25x que contiene propilenglicol al 5 % (concentración máxima alcanzada = 5 |jg/ml). Los resultados demuestran que un contenido adicional de glicirricina de 0,5 a 1 % como componente de saponina aumenta la solubilidad hasta nueve veces. La presencia de dexpantenol al 5 % parece producir efectos potenciadores de la solubilidad.
A ... 0 % de dexpantenol
B ... 5 % de dexpantenol
eje y ... concentración de propionato de fluticasona disuelto
eje x ... % de glicirricina
EJEMPLO 12: Solubilidad de la budesonida en presencia de un componente carragenano
La Figura 8a representa la relación entre la budesonida disuelta (eje y) en tampón McIlvaine que contiene 5 % de propilenglicol y 1,2 g/l de iota-carragenano, y concentraciones variables de dexpantenol y escina después de 3 meses de almacenamiento a temperatura ambiente (T “ 20-25 °C): concentraciones de dexpantenol al 0 % (serie A), 2 % (serie B) o 5 % v/v (serie C); eje x = concentraciones de escina.
La Figura 8b representa datos análogos obtenidos de una configuración experimental idéntica a la de la Figura 8a excepto por el hecho de que la solución experimental contenía además 0,4 g/l de kappa-carragenano.
A ... 0 % de dexpantenol
B ... 2 % de dexpantenol
C ... 5 % de dexpantenol
eje x ...% p/v de escina
eje y ... jg/m l de budesonida
Parece que las concentraciones de fármaco más altas observadas después de 3 meses de almacenamiento se dan con las preparaciones que comprenden al menos un 0,03 % de escina, así como con preparaciones que comprendan al menos un 0,02 % de escina junto con la concentración de dexpantenol más alta ensayada, es decir, dexpantenol al 5 %. Las composiciones experimentales utilizadas en este ejemplo y en el ejemplo 13 más adelante en el presente documento pueden adaptarse ventajosamente para su uso como pulverizador nasal.
EJEMPLO 13: Solubilidad de budesonida y estabilidad durante el almacenamiento en presencia de carragenano
La Figura 9a representa la relación entre las concentraciones de budesonida disuelta (eje y) en tampón McIlvaine que contiene propilenglicol al 10 %, 1,2 g/l de iota-carragenano, y opcionalmente dexpantenol por un lado, y la concentración de saponina por otro lado, después de un mes de almacenamiento a temperatura ambiente; eje x = concentración de escina.
La Figura 9b representa datos análogos obtenidos de una configuración experimental idéntica a la de la Figura 9a excepto por el hecho de que la solución experimental contenía además 0,4 g/l de kappa-carragenano.
A ... 0 % de dexpantenol
B ... 2 % de dexpantenol
C ... 5 % de dexpantenol
eje x ...% p/v de escina
eje y ... jg/m l de budesonida
A partir de los resultados mostrados en las Figuras 8 y 9, se puede inferir que la presencia de carragenanos en las soluciones experimentales no interfiere sustancialmente con la solubilidad del compuesto esteroide experimental. A concentraciones más bajas de propilenglicol (p. ej., 5 %), podría ser útil aumentar ligeramente el componente de saponina de 0,01 a 0,02 o 0,03 %.
EJEMPLO 14: Efecto de concentraciones variables de escina y dexpantenol sobre la solubilidad de fluticasona en presencia de ácido hialurónico
La Figura 10 representa las concentraciones de propionato de fluticasona disuelto (eje y) en tampón McIlvaine que contiene propilenglicol al 5 %, 7,5 g/l de ácido hialurónico y opcionalmente dexpantenol, con respecto a concentraciones variables de escina (eje x) después de un mes de almacenamiento a temperatura ambiente.
A ... 0 % de dexpantenol
B ... 2 % de dexpantenol
C ... 5 % de dexpantenol
eje x ...% p/v de escina
eje y ... |jg/ml de propionato de fluticasona
El dexpantenol parece potenciar sinérgicamente la actividad potenciadora de la solubilidad de escina en el propionato de fluticasona en determinadas circunstancias, es decir, en presencia de ácido hialurónico. En ausencia del componente de saponina, la adición de dexpantenol a las concentraciones ensayadas no ejerce ningún efecto significativo sobre la solubilidad de fluticasona.
EJEMPLO 15: La solubilización se correlaciona con la presencia de micelas.
En agua y tampones acuosos que contienen un detergente por debajo de la concentración micelar crítica, la fluorescencia del tinte Hoechst 33342 es casi indetectable. Al aumentar la concentración de detergente hasta que se alcanza la concentración micelar crítica, las micelas comienzan a formarse y el tinte comienza a incorporarse a las micelas, después de lo cual se puede detectar un aumento de la señal de fluorescencia. Para los experimentos de este ejemplo, el tinte se mezcló a una concentración final de 7 jM con tampón acuoso que comprendía diferentes concentraciones de saponina en placas de 96 pocillos de fondo negro, plano y transparente, y se midieron los espectros de emisión utilizando un lector de microplacas (filtros utilizados: ex = 355 nm y em = 460 nm). Por último, se corrigieron los datos de fondo.
Como se muestra en las Figuras 11a y 11b, la fluorescencia del tinte Hoechst 33342 aumenta al aumentar la concentración de saponina. Para la escina, una concentración del 0,02 % es suficiente para desencadenar la formación de micelas. Para lograr el mismo nivel de fluorescencia (RFU = unidades fluorescentes relativas) con glicirricina, se requiere una concentración mínima del 0,5 % (es decir, un aumento de 25 veces). Los experimentos llevados a cabo hasta ahora proporcionan una clara evidencia de que se están formando micelas a las concentraciones de saponina necesarias para llevar sustancialmente a solución los diversos compuestos hidrófobos. Muy probablemente, la formación de micelas es clave para mejorar la solubilización de estos compuestos poco solubles. Además, la integración de los compuestos orgánicos hidrófobos en estructuras micelares también contribuirá a proteger tales compuestos de la hidrólisis no deseada y, en el caso de fármacos, ayudará a mantener la actividad fisiológica.
Por lo tanto, se prefiere que el método de solubilización llevado a cabo de acuerdo con la presente invención se realice de una manera que dé como resultado la formación de estructuras micelares en la preparación final. También se prevé la formación de micelas cuando se usa glicirricina como componente de saponina, en contraposición a alguna literatura del estado de la técnica que da a conocer la formación de complejos especiales de glicirricina-fármaco. Por consiguiente, es ventajoso disolver - en una primera etapa - el compuesto orgánico hidrófobo insoluble o ligeramente soluble en un disolvente orgánico farmacéuticamente o cosméticamente aceptable, a una alta concentración e introducir esta solución - en una segunda etapa - en un sistema de disolvente acuoso igualmente aceptable que comprende un componente de saponina y opcionalmente dexpantenol, normalmente con agitación suave a una temperatura de entre 20 y 80 grados centígrados, particularmente entre 30 y 40 grados centígrados, y a un pH de 4 a 8. Cambiar las etapas de mezcla de soluciones orgánicas y acuosas para insertar la fase acuosa en la fase orgánica obstaculizaría sustancialmente la formación de estructuras micelares y, por lo tanto, reduciría sustancialmente los efectos ventajosos de la invención y, por lo tanto, no se prefiere.
Las temperaturas superiores a 50 °C tienden a destruir las estructuras micelares y, a temperaturas de 80 °C o más, no se formarán micelas, aunque el sobrecalentamiento temporal no siempre sea perjudicial para el producto final, al menos cuando el compuesto experimental no es sensible al calor. Los experimentos han demostrado que el enfriamiento posterior de preparaciones sobrecalentadas brevemente a una temperatura por debajo de 50 °C restaurará, en la mayoría de los casos, al menos las estructuras micelares.
La aplicación de valores de pH fuera del intervalo preferido de pH 4 a 8 generará efectos secundarios no deseados, p. ej. picazón, dolor y otros, tras la administración de las composiciones farmacéuticas a las superficies mucosas de, p. ej., la nariz, los ojos, el aparato respiratorio, los pulmones, o las áreas genital y anorrectal. Además, a valores de pH por debajo de 4, la escina tiende a descomponerse mientras que la glicirricina tiende a solidificarse. Por otra parte, los valores de pH superiores a 8 son inaceptables para las preparaciones que están destinadas a diversos tipos de inyección previstos, que incluyen, por ejemplo, inyección subcutánea, intracutánea, intradérmica, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intratecal, intraespinal, intracardíaca, intraperitoneal o intrapulmonar.
También se prevé en el presente documento que el tinte de fluorescencia podría usarse como una herramienta analítica para confirmar la disolución de un compuesto orgánico hidrófobo en un sistema de disolvente formador de micelas. Se podría aplicar en un método rápido y simple para determinar la elegibilidad de un compuesto orgánico hidrófobo insoluble en agua o ligeramente soluble para mejorar su solubilidad en un sistema de disolvente acuoso, es decir, en donde la fluorescencia detectable indica al menos cualitativamente, si no cuantitativamente, el inicio de la formación de micelas, de ahí la solubilización del compuesto respectivo. Por tanto, podría proporcionar una guía para determinar las medidas y límites de la presente invención mediante una definición funcional más que estructural de los compuestos elegibles para una solubilización mejorada de acuerdo con los métodos de la presente invención.
EJEMPLO 16: La liofilización permite formulaciones secas que se pueden reconstituir sin pérdidas sustanciales
Se realizaron experimentos de liofilización con FK-506 disuelto que contenía etanol como disolvente y trehalosa como potenciador de la liofilización. Más específicamente, FK-506 disuelto en etanol al 100 % se diluyó 1:20 a una solución final que comprendía etanol al 5 %, tampón de citrato a pH 6,0, 1 % (10 mg/ml) de glicirricina, 0,03 % de escina (0,3 mg/ml) y trehalosa 150 mM. Las formulaciones líquidas se ultracongelaron en nitrógeno líquido y luego se liofilizaron en un sistema de liofilización Alpha 1-4 lSCplus. Después de la liofilización, las formulaciones se reconstituyeron en agua que contenía 50 mg/ml de dexpantenol y 30 mg/ml o 50 mg/ml de propilenglicol. Las concentraciones de FK-506 disuelto antes de la liofilización y 24 horas después de la reconstitución se determinaron por HPLC.
En la Figura 13 las letras mayúsculas se refieren a:
A ... FK-506 (100 pg/ml); reconstituido a 30 mg/ml (3 %) de propilenglicol
B ... FK-506 (300 Mg/ml); reconstituido a 30 mg/ml (3 %) de propilenglicol
C ... FK-506 (100 Mg/ml); reconstituido a 50 mg/ml (5 %) de propilenglicol
D ... FK-506 (300 pg/ml); reconstituido a 50 mg/ml (5 %) de propilenglicol
1 ... FK-506 antes de la liofilización; 2 ... FK-506 después de la liofilización y reconstitución; el eje y muestra pg/ml de FK-506 disuelto.
Como puede deducirse de la Figura 13, el principio de la presente invención también se puede aplicar para producir en una primera etapa una composición líquida del compuesto de interés solubilizado de acuerdo con la presente invención, y para liofilizar dicha composición en una segunda etapa. Después de lo cual, en una tercera etapa, la reconstitución del material liofilizado en una composición acuosa cosmética o farmacéuticamente aceptable puede llevarse a cabo sin pérdidas sustanciales del compuesto respectivo. Esto significa que el compuesto de interés no necesita almacenarse necesariamente en su forma final de líquido, crema, gel o ungüento, etc., pero en su lugar puede almacenarse como un liofilizado y reconstituirse en la forma final utilizando un sistema tampón acuoso adecuado opcionalmente complementado con dexpantenol, además de otros aditivos, si así se desea. Esto puede ser particularmente beneficioso para el almacenamiento a largo plazo de sustancias activas fácilmente descomponibles o que se deterioran rápidamente de otro modo, entre los que se encuentran muchos fármacos hidrófobos útiles.
EJEMPLO 17: Administración mucosa: ensayo de biodisponibilidad
Para ensayar la biodisponibilidad de las composiciones preparadas de acuerdo con la presente invención, se realizaron experimentos ex vivo en donde se comparó una composición experimental que comprendía propionato de fluticasona como compuesto de interés con una composición que comprendía el mismo compuesto a la misma concentración pero sin una saponina como potenciador de la solubilización.
La Figura 14 representa las concentraciones de propionato de fluticasona penetradas ex vivo en la mucosa nasal porcina en diferentes momentos. La composición experimental comprendía 5 pg/ml de propionato de fluticasona disuelto en tampón acuoso que comprendía 0,03 % de escina, 3 % de propilenglicol y 5 % de dexpantenol. La muestra comparativa fue una suspensión que comprendía el mismo tampón acuoso y sin saponina ni dexpantenol. Ambas formulaciones se añadieron ex vivo sobre mucosa nasal porcina extraída quirúrgicamente. Después de 15, 30, 45 y 60 minutos de incubación, se lavó la mucosa y se determinó la cantidad de propionato de fluticasona permeado por HPLC-MS/MS.
A - composición experimental;
B - suspensión comparativa de propionato de fluticasona;
eje x = tiempo de incubación en minutos;
eje y = ng propionato de fluticasona/g tejido.
Los resultados muestran muy bien que la concentración de fármaco activo que penetró con éxito en el tejido mucoso es aproximadamente cinco veces mayor cuando se usa la composición experimental preparada de acuerdo con la invención en comparación con la suspensión de fármaco no experimental.
EJEMPLO 18: Comparación de la actividad fisiológica in vivo de budesonida
Los experimentos se realizaron en un modelo de ratón para comparar la biodisponibilidad y la actividad fisiológica de la budesonida administrada mediante suspensión de última generación a dos concentraciones diferentes, a diferencia de una composición experimental que comprende 0,03 % de escina, 5 % de dexpantenol y 5 % de propilenglicol en un tampón acuoso.
En un modelo de inflamación pulmonar aguda inducida por LPS, los ratones anestesiados se trataron intranasalmente 3 horas antes de la exposición a LPS, ya sea con placebo o con una solución experimental que comprendía 300 pg/ml de budesonida disuelta, o con composiciones comparativas de budesonida formuladas como dispersiones a concentraciones de 300 |jg/ml y 1,28 mg/ml, respectivamente. La liberación de TNF-alfa inducida por LPS en el lavado broncoalveolar (BAL) se evaluó 2 horas después de la exposición como un parámetro sustituto para la inflamación con un kit ELISA disponible en el mercado. Los resultados se muestran en la Figura 15.
La Figura 15 representa las concentraciones respectivas de TNF-alfa liberadas en el BAL, en porcentaje de un control de placebo (= 100 %).
A - suspensión de budesonida (1,28 mg/ml),
B - suspensión de budesonida (300 jg/ml);
C - budesonida disuelta en disolvente experimental (300 jg/ml);
eje x = muestras analizadas;
eje y = TNF-alfa liberado en BAL en % del control de placebo (100 %).
Puede deducirse de la Figura 15 que en el modelo de ratón in vivo las formulaciones comparativas de budesonida son mucho menos efectivas para reducir los niveles de TNF alfa tras la exposición a LPS, incluso a las concentraciones más altas ensayadas, en comparación con la preparación experimental de budesonida proporcionada de acuerdo con la invención.
Se puede inferir de los datos obtenidos de los experimentos divulgados en los Ejemplos 1 - 18 anteriores y representados en las Figuras correspondientes que la adición de un componente de saponina como escina y dexpantenol, puede aumentar y opcionalmente estabilizar la concentración de un compuesto orgánico hidrófobo insoluble o ligeramente soluble disuelto de interés en un sistema de disolvente acuoso hasta uno o más órdenes de magnitud. Con todo, se debe enfatizar en esta ocasión que para proporcionar composiciones adecuadas para aplicaciones mucosas o transmucosas, la concentración máxima de escina preferentemente no debe exceder el 0,5 % p/v, la concentración máxima de glicirricina preferentemente no debe exceder el 5 % p/v, la concentración máxima de dexpantenol preferentemente no debe exceder el 5 %, y la concentración máxima de propilenglicol preferentemente no debe exceder el 10 % p/v, de la composición final lista para usar.
Además, los resultados experimentales divulgados en el presente documento proporcionan una clara evidencia de que la escina como componente de saponina más adecuado no solo aumenta sustancialmente la solubilidad de varias clases de compuestos orgánicos hidrófobos, sino que también permite la conclusión de que para un compuesto dado seleccionado de una de estas clases es posible ajustar específicamente las concentraciones de escina y dexpantenol para lograr la mejor mejora en la solubilidad y la mejor estabilización de la solución resultante para el almacenamiento a largo plazo. También se puede deducir de los datos que un resultado exitoso como se describe en el presente documento no depende de la presencia de ninguna estructura química particular en el compuesto orgánico que se va a solubilizar, siempre que sea de naturaleza hidrófoba e insoluble en agua o solo ligeramente soluble.
Una persona experta en la materia comprenderá, a partir de la presente divulgación, incluidas las figuras a las que se hace referencia en el presente documento, que el principio de la invención se puede aplicar para mejorar la solubilización de cualquier compuesto orgánico hidrófobo que sea insoluble o solo ligeramente soluble en agua o disolventes acuosos, independientemente de si se trata de un fármaco farmacéuticamente activo, un ingrediente cosmético deseado u otra sustancia química.
Los compuestos de particular interés en relación con la presente invención comprenden diversos fármacos cuyo uso óptimo se ve frecuentemente obstaculizado debido a limitaciones de solubilidad. La presente invención no solo puede ofrecer una mejora en la solución de muchos de ellos a niveles sustancialmente mayores, sino que además puede incluso expandir sus utilidades a nuevos campos de terapia médica o aplicabilidad cosmética, según sea el caso.
Ejemplos de compuestos de interés no mencionados anteriormente en el presente documento, de los cuales se podría mejorar una baja solubilidad acuosa usando la presente invención, comprenden, entre otros:
a. Analgésicos y antirreumáticos
tales como, p. ej., morfina, codeína, piritramida, fentanilo, levometadona, tramadol, diclofenaco, ibuprofeno, indometacina, naproxeno, piroxicam;
b. Antialérgicos
tales como, p. ej., feniramina, dimetindeno, terfenadina, astemizol, loratidina, doxilamina y meclozina;
c. Antibióticos y quimioterápicos
tales como, p. ej., rifampicina, etambutol, tiacetazona;
d. Antiepilépticos
tales como, p. ej., carbamazepina, clonazepam, mesuximida, fenitoína, ácido valproico;
e. Antimicóticos
tales como, p. ej., natamicina, anfotericina B, miconazol, clotrimazol, econazol, fenticonazol, bifonazol, ketoconazol, tolnaftato;
f. Antipalúdicos
tales como, p. ej., cloroquina, mefloquina, artemisinina, primaquina, lumefantrina, halofantrina;
g. Corticoides
tales como, p. ej., aldosterona, budesonida, fludrocortisona, betametasona, dexametasona, triamcinolona, fluocortolona, propionato de flucticasona, hidroxicortisona, prednisolona, prednilideno, cloprednol, metilprednisolona;
h. Dermáticos
tales como, p. ej., antibióticos del grupo que comprende tetraciclina, eritromicina, framicetina, tirotricina, ácido fusídico; virostáticos tales como vidarabina;
corticoides del grupo que comprende amcinonida, fluprednideno, alclometasona, clobetasol, diflorasona, halcinonida, fluocinolona, clocortolona, flumetasona, diflucortolona, fludroxicortida, halometasona, desoximetasona, fluocinolida, fluocortin butilo, fluprednideno, prednicarbato, desonida;
i. Hipnóticos y sedantes
tales como, p. ej., ciclobarbital, pentobarbital, metaqualona, benzodiazepinas del grupo que comprende flurazepam, midazolam, nitrazepam, lormetazepam, flunitrazepam, triazolam, brotizolam, temazepam, loprazolam; j. Inmunoterapéuticos y citocinas
tales como, p. ej., azatioprina, ciclosporina, pimecrolimus, sirolimus, tacrolimus, rapamicina;
k. Anestésicos locales
tales como butanilicaína, mepivacaína, bupivacaína, etidocaína, lidocaína, articaína, oxibuprocaína, tetracaína, benzocaína;
l. Agentes anti-migraña
tales como, p. ej., lisurida, metisergida, dihidroergotamina, ergotamina;
m. Anestésicos
tales como, p. ej., metohexital, propofol, etomidato, ketamina, tiopental, droperidol, fentanilo;
n. Hormonas paratiroideas, reguladoras del metabolismo del calcio
tales como, p. ej., dihidrotaquisterol
o. Oftálmicos
tales como, p. ej., ciclodrina, ciclopentolato, homatropina, tropicamida, foledrina, edoxudina, aciclovir, acetazolamida, diclofenamida, carteolol, timolol, metipranolol, betaxolol, pindolol, bupranolol, levobununol, carbacol;
p. Psicotrópicos
tales como, p. ej., benzodiazepinas, incluidos lorazepam y diazepam, clometiazol;
q. Hormonas sexuales y sus inhibidores
tales como, p. ej., anabolizantes, andrógenos, antiandrógenos, gestágenos, estrógenos, antiestrógenos;
r. Inhibidores de citostáticos y metástasis
tales como, p. ej., agentes de alquilación del grupo que comprende melfalán, carmustina, lomustina, ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucilo, busulfán, prednimustina, tiotepa; antimetabolitos del grupo que comprende fluorouracilo, metotrexato, mercaptopurina, tioguanina; alcaloides del grupo que comprende vinblastina, vincristina, vindesina; antibióticos tales como dactinomicina; taxol y compuestos relacionados o análogos; dacarbazina, estramustina, etopósido.
Si bien los experimentos divulgados en el presente documento se han llevado a cabo principalmente utilizando escina como componente de saponina, se reiterará que también se ha descubierto que la glicirricina y el extracto de Quillaja saponaria ejercen actividades de aumento de la solubilidad, particularmente en presencia de dexpantenol, como se ha divulgado anteriormente en el presente documento.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un método de fabricación de una composición farmacéutica o cosmética que comprende un compuesto orgánico hidrófobo insoluble en agua o ligeramente soluble en agua disuelto en un sistema de disolvente acuoso, comprendiendo el método:
- añadir un componente de saponina seleccionado del grupo formado por escina y glicirricina, a un disolvente acuoso en una cantidad suficiente para desencadenar la formación de micelas;
- en donde la concentración del componente de saponina se ajusta a un valor de 0,01 a 0,5 % p/v en el caso de escina, y a un valor de 0,1 a 5 % p/v en el caso de glicirricina;
- en donde el disolvente acuoso comprende un sistema tampón, cuyo pH se ajusta a un valor dentro de un intervalo de pH 4 a pH 8; y
- en donde el compuesto orgánico hidrófobo ya está presente en el disolvente acuoso antes de la adición del componente de saponina;
si no,
en donde en una primera etapa el compuesto orgánico hidrófobo se predisuelve en un disolvente orgánico farmacéutica o cosméticamente aceptable, después de lo cual, en una segunda etapa, el disolvente orgánico que comprende el compuesto orgánico hidrófobo predisuelto se mezcla con el disolvente acuoso que comprende el componente de saponina; y
- añadir dexpantenol al disolvente acuoso a una concentración de 0,5 % a 5 % v/v;
después de lo cual al menos una parte del compuesto orgánico hidrófobo insoluble o ligeramente soluble se solubiliza y se disuelve en el disolvente acuoso mediante interacción con el componente de saponina para formar estructuras micelares comunes en donde dicho compuesto se une o queda atrapado dentro de las micelas formadas.
2. El método de la reivindicación 1, en donde la adición del componente de saponina se realiza a una temperatura de entre 20 y 80 grados centígrados, o entre 35 y 50 grados centígrados, o dentro de un intervalo de 30 a 40 grados centígrados.
3. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en DMSO, propilenglicol, polietilenglicol, carbonato de propileno, dimetil isosorbida, alcoholes de ácidos grasos, monoestearato de triacetina, diestearato de etilenglicol, monoestearato de glicerilo, monoestearato de propilenglicol, poli(alcohol vinílico), carbómeros, detergentes polietoxilados no iónicos derivados de aceite de ricino hidrogenado y derivados de celulosa modificados químicamente.
4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde al menos un ingrediente adicional seleccionado del grupo que consiste en propilenglicol, carragenano, derivados de celulosa y ácido hialurónico, se añade al disolvente acuoso.
5. El método de la reivindicación 4, en donde el disolvente acuoso comprende propilenglicol a una concentración de 1 a 15 % v/v.
6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto orgánico hidrófobo insoluble en agua o ligeramente soluble es un fármaco farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en analgésicos, antirreumáticos, antialérgicos, antibióticos, quimioterápicos, antiepilépticos, antimicóticos, antipalúdicos, corticoides, dermáticos, hipnóticos, sedantes, inmunoterapéuticos, inmunosupresores, citocinas, anestésicos, medicamentos contra la migraña, hormonas paratiroideas, reguladores del metabolismo del calcio, oftálmicos, psicotrópicos, hormonas sexuales, inhibidores de hormonas sexuales, citostáticos e inhibidores de metástasis.
7. El método de la reivindicación 1, en donde en la primera etapa el compuesto orgánico hidrófobo se predisuelve en un disolvente orgánico farmacéutica o cosméticamente aceptable, tras lo cual, en una segunda etapa, el disolvente orgánico que comprende el compuesto orgánico hidrófobo predisuelto se mezcla con el disolvente acuoso que comprende el componente de saponina, comprendiendo, además, el método,
- secar la solución acuosa que comprende el compuesto orgánico hidrófobo mediante liofilización; y
- reconstituir el liofilizado en un sistema tampón acuoso suplementado con dexpantenol.
8. Una composición farmacéutica o cosmética que comprende un compuesto orgánico hidrófobo insoluble en agua o ligeramente soluble en agua disuelto en un sistema de disolvente acuoso, caracterizado por que
- el sistema de disolvente acuoso comprende un tampón ajustado a un valor de pH en un intervalo de pH 4 a pH 8 y un componente de saponina seleccionado del grupo que consiste en escina y glicirricina a una concentración de micelas crítica o por encima de ella, en donde
- la concentración de saponina se encuentra en un intervalo de 0,01 a 0,5 % p/v en el caso de escina, y en un intervalo de 0,1 a 5 % p/v en el caso de glicirricina, en donde la composición comprende dexpantenol a una concentración de 0,5 % a 5 % v/v; y en donde
- al menos una parte del compuesto orgánico insoluble en agua o ligeramente soluble se disuelve por solubilización mediante unión a las micelas de saponina presentes en el disolvente.
9. La composición farmacéutica o cosmética de la reivindicación 8, caracterizada por que el sistema de disolvente acuoso comprende una porción de un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en DMSO, propilenglicol, polietilenglicoles, carbonato de propileno, dimetil isosorbida, alcoholes de ácidos grasos, monoestearato de triacetina, diestearato de etilenglicol, monoestearato de glicerilo, monoestearato de propilenglicol, poli(alcohol vinílico), carbómeros, detergentes polietoxilados no iónicos derivados de aceite de ricino hidrogenado y derivados de celulosa modificados químicamente.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 o 9, en donde el disolvente acuoso comprende propilenglicol a una concentración de 1 a 15 % v/v.
11. La composición farmacéutica o cosmética de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada por que comprende al menos un ingrediente adicional seleccionado del grupo que consiste en iota-carragenano, kappacarragenano y ácido hialurónico.
12. La composición farmacéutica o cosmética de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizada por que el compuesto orgánico hidrófobo insoluble en agua o ligeramente soluble en agua es un fármaco farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en analgésicos, antirreumáticos, antialérgicos, antibióticos, quimioterápicos, antiepilépticos, antimicóticos, antipalúdicos, corticoides, dermáticos, hipnóticos, sedantes, inmunoterapéuticos, inmunosupresores, citocinas, anestésicos, medicamentos contra la migraña, hormonas paratiroideas, reguladores del metabolismo del calcio, oftálmicos, psicotrópicos, hormonas sexuales, inhibidores de hormonas sexuales, citostáticos e inhibidores de metástasis.
13. La composición farmacéutica o cosmética de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizada por que está adaptada para la administración a una superficie mucosa, particularmente seleccionada del grupo que consiste en una superficie mucosa de la nariz, de la boca, de los ojos, del aparato respiratorio, de los pulmones, de la región genital y de la región anorrectal.
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