NO328979B1 - Anvendelse av diklorbenzylalkohol for fremstilling av et preparat for topisk behandling av inflammasjon - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av diklorbenzylalkohol, spesielt 2,4-diklorbenzylalkohol, for fremstilling av et preparat for topisk behandling av inflammasjon.

Det er kjent å bruke 2,4-diklorbenzylalkohol (heretter referert til som 2,4-DCBA) som et baktericid og/eller fungicid middel mot forskjellige bakterier og sopp, inklusive gjær, jordsopp, sopp på huden og et antall gram-positive og gram-negative bakterier. Derfor har det vært kjent å bruke 2,4-DCBA i kombinasjon med andre bakterielle midler i antiseptiske drops i mer enn 30 år.

2,4-DCBA har også med suksess blitt anvendt som et antimikrobielt middel for behandling av infeksjoner i munn og hals, i antiseptiske hudpreparater for desinfeksjon og behandling av mindre kutt og abrasjoner, og fotkremer/lotions for behandling av sopp.

US-patent nr. 3.123.528 beskriver et farmasøytisk preparat for oral bruk, som omfatter 2,4-DCBA og en farmasøytisk akseptabel diluent eller bærer. Sammensetningene inter alia inkluderer munnvask, tannpasta, pastiller, drops, lotions, øredråper, hvis sammensetninger blir anvendt for å bekjempe infeksjoner forårsaket av bakterier og sopp i øre, hals og hud. Hvis ønskelig, kan sammensetningen også inneholde saligenin (o-hydrok-sy-benzylalkohol), som er et lokalt bedøvelsesmiddel, for å oppnå oppløsninger, egnet for oral administrering, med både baktericidisk effekt og bedøvende effekt.

EP-patentsøknad nr. 161.898 beskriver tannmiddelsammensetninger, inklusive tann-kremer og tanngeler, og som omfatter et baktericidmiddel for behandling av hull (bak-teriebelegg), f.eks. 2,4-DCBA.

Videre beskriver US-patent nr. 4.167.583 antimikrobielle sammensetninger for desinfeksjon av huden hos mennesker og dyr, hvis sammensetninger inter alia kan inneholde diklorbenzylalkohol, f.eks. 2,4-DCBA. Sammensetningene kan også bli brukt for desinfeksjon av kirurgiske instrumenter og utstyr. Sammensetningene er spesielt egnet for desinfeksjon av hender, f.eks. ved operasjon.

WO 95/26134 beskriver en sammensetning for anvendelse på en overflate, slik som overflaten på et apparat eller et instrument, en bandasje, en hanske, et kodom eller en hudoverflate, og omfatter et middel for inaktivering av såkalte irritanter og en substans som effektivt forhindrer irritantaktiveringsmidlet fra å binde til overflaten. Antimikrobielle midler, inklusive 2,4-DCBA, er nevnt som eksempler på irritant-inaktiverings-midler.

WO 92/1811 beskriver bruken av et antimikrobielt middel slik som 2,4-DCBA for fremstilling av et preparat for behandling av gastriske forstyrrelser forårsaket av mikroorga-nismen Helicobacter pylori.

WO 96/32934 beskriver bruken av en sammensetning som omfatter 2,4-DCBA og amylmetacresol for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av HlV-virale infeksjoner.

EP 0.733.357 beskriver lokale farmasøytiske formuleringer i form av en tiksotropisk gel, hvis formulering ved siden av en aktiv komponent inneholder fra 2 til 15% av kol-loidal silika, vann og eventuelt én eller flere eksipienter. Som eksempler på aktive komponenter er det nevnt komponenter fremstilt av ikke-steroidale anti-inflammatoriske midler og antibakterielle/antibiotika. Bl.a. er en formulering som inneholder 2,4-DCBA nevnt.

Videre er bruken av diklor 2,4-DCBA kjent å forhindre bakterielWsoppvekst i f.eks. kosmetikk, toalettvarer, inklusive shampoer og antihulltannpasta, husholdningartikler, tekstiler, tømmer, lærvarer, papir etc.

Foreliggende oppfinnelse er basert på oppdagelsen av at diklorbenzylalkohol, og spesielt 2,4-DCBA, har en overraskende god effekt på inflammasjoner.

En inflammasjon er resultatet av en ytre ødeleggelse av celler eller vev. Slike skader kan bli fremkalt ved kjemisk og/eller fysisk innflytelse på hud hos mennesker og dyr. Eksempler på fysisk innflytelse er slag, varme, kulde, bestråling og elektrisk sjokk. Eksempler på kjemisk innflytelse er kontakt med syrer, baser og allergener. Inflammasjon kan også bli fremkalt av mikroorganismer som virker på huden i motsetning til infeksjoner som er resultat av mikroorganismer som invaderer menneske- eller dyrekroppen.

Med andre ord er inflammasjon en forsvarsmekanisme forårsaket ved ytre fremkalt innflytelse på hud eller vev. Symptomene kan være ett eller flere av de følgende: Smerte, økt overflatetemperatur, hevelse, erytem og redusert - eller opphør av - funksjon, f.eks. tygge-effekti vitet.

Et første aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av diklorbenzylalkohol for fremstilling av et preparat for topisk behandling av inflammasjon.

I en utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse er nevnte inflammasjon en inflammasjon som ikke er forårsaket av Helicobacter pylori.

I en andre utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse er nevnte diklorbenzylalkohol 2,4-diklorbenzylalkohol.

Bruk av 2,4-DCBA i lave konsentrasjoner har vist seg å ikke ha en irriterende (inflammatorisk) effekt på hud og slimhud. Reaksjoner på huden har blitt studert ved direkte å applisere oppløsninger i propylenglykol under en bandasje på magen hos et marsvin i 4-5 timer. Konsentrasjoner på opptil 1% forårsaket ingen eller liten skade, mens høyere konsentrasjoner forårsaket inflammatoriske tilstander.

På tross av at 2,4-DCBA har svært begrenset oppløselighet i vann, kan substansen effektivt bli inkorporert i vandige systemer. Oppløseligheten i organiske oppløsningsmidler er god.

Ved behandling av en inflammatorisk tilstand, kan diklorbenzylalkohol - fortrinnsvis 2,4-DCBA - bli anvendt på hud eller slimhud i form av en salve, krem, en gel eller en oppløsning.

For at den aktive forbindelsen (diklorbenzylalkohol, 2,4-DCBA) skal ha den optimale effekten, er det viktig at den får forbli på inflammasjonsstedet i forlenget tid. For dette formålet kan bioadhesiver med fordel bli brukt, som er substanser som binder til biologiske materialer, inklusive proteiner, celler eller vev. Et bioadhesiv kan bli definert som en forbindelse som er istand til å binde til det biologiske materialet og forbli bundet for en gitt tidsperiode. Når det biologiske materialet er slimhud, gjelder mucoadhesive materialer. Mucoadhesive materialer i form av polymerer, er normalt istand til å danne hy-drogeler.

I én utførelsesform ifølge oppfinnelsen, er den aktive forbindelsen kombinert med én eller flere substanser som tilveiebringer en kontrollert frigivelse og/eller en forlenget tilbakeholdelse av diklorbenzylalkohol på behandlingsstedet.

I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen, blir den aktive forbindelsen kombinert med ett eller flere bioadhesive materialer.

Eksempler på bioadhesive materialer inkluderer hydrokolloider, slike som natriumkarboksymetylcellulose, carbopol, tragakant, karaya-gummi, natriumalginat, gelatin, metyl-cellulose og arabingummi.

Det er karakteristisk for bioadhesive materialer at de er makromolekylære organiske hydrokolloider med hydrofile funksjonelle grupper som er istand til å danne hydrogen-bindinger med f.eks. de korresponderende funksjonelle gruppene på det biologiske materialet. Styrken på det bioadhesive materialet øker når molekylvekten blir økt til mer enn 100.000 Dalton.

Ved å bruke bioadhesiver blir retensjonstiden til det aktive midlet på ad/absorberende overflate forlenget, som nevnt ovenfor. Mange forskjellige typer av bioadhesive materialer, både naturlige og syntetiske, kan bli benyttet for å kontrollere frigivelsen av det aktive midlet.

Forbindelsen 2,4-DCBA har vist seg å være effektiv mot forskjellige hudsykdommer, inklusive kløe og psoriasis. Videre har forbindelsen vist seg å være effektiv for behandling av insektbitt/stikk (inflammatoriske tilstander).

I en utførelsesform av oppfinnelsen er preparatet formulert for anvendelse på hud eller mucosa.

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen, er preparatet formulert for intra-oral og/eller ekstern bruk.

I en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen består preparatet av 0.05-2 vekt-%, fortrinnsvis omtrent 1 vekt-%, av diklorbenzylalkohol, 0,1-10 vekt-%, fortrinnsvis omtrent 2 vekt-%, av bioadhesivt materiale, og 90-99 vekt-%, fortrinnsvis omtrent 97 vekt-% vann.

Siden det nye preparatet er både desinfiserende, anti-inflammatorisk og smertedempende, og når det blir anvendt for oral bruk i form av tannmiddel (dentrificer) sammensetning, er det nyttig for behandling av smertedemping ved forskjellige tilstander, f.eks. paradentose, inflammasjon rundt utbrudd av visdomtenner, etter uttrekning av tenner, for profylaktisk desinfeksjon av munnhulen hos syke pasienter som ikke selv er istand til å ta vare på en tilstrekkelig tannhygiene, parodontale abscesser, proteseindusert trykk-sår i slimhud, soppinfeksjoner og for behandling av eksponert benoverflate i alveolitt sicca dolorosa, som er en smertefull tilstand som kan oppstå etter tannuttrekning.

Tannmiddelsammensetningen kan, avhengig av innholdet av fortykningsmidlet (bioadhesiv), bli formulert som et munnskyllingsmiddel eller en tanngel. Når tannmiddelsammensetningen blir formulert som en tanngel, danner fortykningsmidlet sammen med vann en gelfase hvori uoppløste partikler av det aktive midlet, f.eks. 2,4-DCBA, er spredt.

I det følgende blir oppfinnelsen beskrevet mer detaljert med referanse til følgende eksempler.

EKSEMPEL 1

Effekten av et preparat ifølge oppfinnelsen på oral inflammasjon, ble testet klinisk.

For den kliniske testingen av et preparat som inneholder 2,4-DCBA (Myracid SP), ble natriumkarboksymetylcellulose "Ph.Eur." og renset vann "Ph.Eur." fremstilt i tre varian-ter:

Munnskylling:

Tanngel ( tynn) :

De ovenfor nevnte prosenter er i vekt-%.

Tanngel ( tvkk) :

De ovenfor nevnte prosentene er i vekt-%.

De to variantene av gelen ble fylt i tuber som har en "rectal tip" for å lette appliseringen hos pasientene. Munnvasken ble fylt på flasker med tilhørende doseringsbeger.

Pasientene for utprøvingen ble rekruttert av fem privatpraktiserende tannleger.

Inklusjonskriteriene for behandling med gelen: Pasienter var over 18 år og hadde orale inflammasjonstilstander som ikke hadde respondert på konvensjonell behandling. I til-legg var det et krav at den individuelle pasienten var en vanlig pasient hos tannlegen som utførte behandlingen.

Eksklusjonskriterier: Pasienter som utelukkende ble behandlet i akutt krisesituasjon. Pasienter under 18 år.

Behandlingen av pasientene med de tre variantene av preparatet, bestod delvis av en lokal behandling hos tannlegen, delvis i en dispensering av preparatet for hjemmebruk av pasienten selv.

Ca. 60 pasienter deltok i undersøkelsen, hvor 41 svarte på utdelte spørreskjemaer (se spørreskjema 1).

Hoveddelen av pasientene følte smerte eller sårhet i forbindelse med tilstanden for hvil-ken de ble behandlet.

Resultatet av undersøkelsen var at 39 pasienter hadde en fordelaktig effekt av preparatet. Hos hoveddelen av pasientene oppstod denne effekten nesten øyeblikkelig, mens effekten oppstod i løpet av den første dagen når det gjelder resten av pasientene. 2 pasienter med total paradentose, kunne imidlertid ikke registrere noen effekt. Ingen pasienter rapporterte om ubehag under eller etter behandlingen.

Ved siden av å bruke gelen for inflammatorise tilstander i munnen, brukte også noen av pasientene gelen for behandling av dermale inflammatoriske tilstander etter bistikk og myggbitt, kontaktallergier, mekaniske/fysiske skader og forskjellige kjemiske virkning-er. Også for behandling av disse tilstandene viste preparatet seg å ha en fordelaktig effekt (se spørreskjema 2).

Tannlegene som utførte behandlingen var enig i at preparatet var lett å applisere, og hadde en god adhesiv kapasitet. Tannlegene hadde brukt gelen for behandling av inflammatoriske tilstander i munn og hals. Alle typer av inflammasjon viste positiv re-spons, både med hensyn til smerte, erytem, opphovning, varme og redusert funksjon, f.eks. redusert tygge-effektivitet. I forbindelse med sår viste gelen seg å ha en markert helingseffekt.

Basert på resultatene fra den klinsike utprøvingen og tannlegenes egne observasjoner, kan det konkluderes med at gelen er ekstremt egnet for behandling av inflammatsjon. Siden sårheling av f.eks. mekaniske skader blir fremmet av preparatet, blir risikonen for sekundær infeksjon redusert.

Den smertedempende effekten til preparatet er av stor verdi i behandlingen av inflammatoriske tilstander. Dette gjelder både det fysiske aspektet og også i høy grad det fysiske aspektet, siden fravær av f.eks. smerte er svært viktig ved tilpasning/justering av en ny protese. I slike situasjoner er problemet ofte irritasjon (inflammasjon) av slimhuden og også kanskje at sårdannelse skjer, som medfører at pasienten er ute av stand til å bruke protesen på grunn av smerte, noe som ofte har konsekvenser i form av endringer av den underliggende benstrukturen eller tannmigrering, i tilfeller hvor det er et spørsmål om tilpasning av/til partielle proteser.

Spørreskjema 1:

Spørreskjema for pasienter (41 pasienter)

Hvilke symptomer følte du før den siste tannlegevisitt?

<*> Alviolitt sicca 5 pasienter, candida-infeksjon 2 pasienter.

Følte du noen effekt av behandlingen med munnvasken eller tanneelen?

Ja: 39 (95%)

Nei: 2 (5%)

Hvis du følte noen effekt av behandlingen, hvor raskt oppstod effekten etter start av behandlingen?

Følte du noe ubehag under eller etter behandlingen med munnvasken eller tanngelen?

Ja: 1 (2%)<*>

Nei: 40 (98%)

<*> Smaken var ikke god!

Jeg ble først og fremst behandlet med:

Spørreskjema 2:

Behandling av dermale inflammatoriske tilstander

(Figurene indikerer antall personer uansett hvor mange ganger preparatet har blitt brukt av samme bruker)

Alle personene rapporterte om fordelaktig effekt

EKSEMPEL 2

For å underbygge resultatene nevnt i eksempel 1 fra en klinisk undersøkelse av 2,4-DCBA's anti-inflammatoriske effekt, ble en kontrollert laboratorieundersøkelse utført.

Det var formålet med denne laboratorieundersøkelsen å måle den anti-inflammatoriske effekten av 2,4-DCBA mot en kronisk, toksisk hudinflammasjon i museører indusert av: 2-0-tetradekanoyl-forbol-l 3-acetat (TPA).

Musene hadde blitt selektert som testobjekter etter å ha blitt funnet egnet for øreirri-tasjonsstudier.

Som bærer for testsubstansen 2,4-DCBA, ble aceton brukt, hvilket er rutine ved bruk i studier av museører av denne type det her er snakk om. 24 hunnmus ble brukt med en kroppsvekt på mellom 19 og 22 g ved starten av under-søkelsen. Musene ble holdt i en dyrestall med luftfiltrering og en romtemperatur på 24°C +/- 3°C, en relativ luftfuktighet på 55% +/-15% og luftbytte 10 ganger pr. time. Opplysningen av rommet fulgte en 24 timers cyklus med 12 timer med lys og 12 timer med mørke. Derfor var lyset på fra kl. 6 til kl. 18.

Musene ble holdt i grupper i polykarbonatbur med et areal på 810 cm<2>. Burene ble vas-ket og underlaget skiftet minst 3 ganger i uken. Underlaget var sagflis. Analyser for bestemmelse av enhver kontaminering ble foretatt regelmessig.

Musene hadde fri tilgang til mat i form av "altromin 1314"-pelleter, og flasker med vann tilsatt saltsyre for å oppnå en pH-verdi på 2,5.

Både den faste og flytende maten ble undersøkt regelmessig for kontaminering.

Musene ble delt i 4 grupper ifølge prinsippet om tilfeldighet, og halene ble merket.

Gruppene og dyrenumrene var som følger:

Gruppe 1 ble hverken gitt TPA eller 2,4-DCBA.

Gruppe 2 ble indusert med TPA, men ble ikke behandlet med 2,4-DCBA.

Gruppe 3 var den reelle testgruppen som ble indusert med TPA og behandlet med 2,4-DCBA.

Gruppe 4 var en positiv kontrollgruppe som ble indusert med TPA og deretter behandlet med en kjent anti-inflammatorisk substans, betametason-valerat.

Det skal bemerkes at gruppe 4 bare ble inkludert for å demonstrere validiteten av under-søkelsesmodellen. Derfor var målet ikke å sammenligne effekter av 2,4-DCBA med det kjente potent virkende anti-inflammatorisk betametason-valerat.

Musene i gruppene 2-4 ble indusert med 0,1 ml TPA-oppløsning (0,1 mg/ml) i venstre øre på dag 1, 3, 5, 7 og 9, hvorved en toksisk inflammasjon ble utviklet. På dag 8,9, 10 og 11 ble musene i gruppene 3 og 4 behandlet med 2,4-DCBA (0,1 ml/øre av 1% oppløsning) og kontrollpreparatet (0,1 ml/øre), respektivt, to ganger om dagen i det venstre øret. 6 timer etter behandlingen på dag 11, ble øretykkheten målt på det venstre øret på musene med en mikrometer-skrue. Målingen ble repetert på dag 12. Tykkelsen av det venstre øret hos musene i gruppene 1 og 2 ble målt samtidig. Det venstre øret på alle musene ble sammenlignet med det høyre øret for å etablere tilstedeværelse eller fravær av erytem forårsaket av TPA-behandling og den gunstige behandlingen med 2,4-DCBA og kontrollsubstansen eller ingen behandling i det hele tatt som i gruppene 1 og 2. Kroppsvekten av musene ble bestemt på dag 12, og sammenlignet med kroppsvekten på dag 1. Resultatene som ble ervervet på denne måten kan ses i tabell 1.

Gjennomsnittsverdien for tykkheten i det venstre øret hos musene ble beregnet i alle 4 grupper, og statistiske beregninger ble utført for tykkhetsmålingene ved bruk av SAS-program (versjon 6.12). Resultatet som blir vist i tabell 2, viser at det er en statistisk signifikant forskjell (p <0,05) i tykkheten til ørene hos mus i gruppe 2 og musene i gruppe 3 og gruppe 4, når det gjelder den siste målingen.

Ved bestemmelse av øre-erytem ble det observert at musene i gruppe 3 utviste en redusert øre-erytem på dag 12 sammenlignet med musene i gruppe 2.

Ved å bestemme kroppsvekten til musene kunne det sees at bare musene i gruppen 1 hadde lagt på seg under eksperimentet. Vekttap ble observert for de gjenværende gruppene, minst i gruppe 3. Vekttapet i gruppe 4 var en faktor 4 høyere sammenlignet med gruppe 3 (jfr. tabell 3).

Gjennomsnittsverdier forbundet med de forskjellige bokstavene er signifikante forskjel-ler (p <0,05)

S.D. = Standardavvik

N = Antall dyr

TABELL 3

Totalvekt dag 1 og dag 12

Claims (7)

1. Anvendelse av diklorbenzylalkohol for fremstilling av et preparat for topisk behandling av inflammasjon.

2. Anvendelse ifølge krav 1, karakterisert ved atdiklor-benzylalkoholen er 2,4-diklorbenzylalkohol.

3. Anvendelse ifølge krav 1, karakterisert ved atdiklor-benzylalkol blir kombinert med én eller flere substanser som tilveiebringer en kontrollert frigivelse og/eller forlenget bibeholdelse av diklorbenzylalkohol på behandlingsstedet.

4. Anvendelse ifølge krav 3, karakterisert ved at diklorbenzylalkohol blir kombinert med én eller flere bioadhesive materialer.

5. Anvendelse ifølge krav 3-4, karakterisert ved at de bioadhesive materialene er selektert blant hydrokolloider, slike som natriumkarboksymetylcellulose, karbopol, tragakant, karaya-gummi, natriumalginat, gelatin, metylcellu-lose og arabingummi.

6. Anvendelse ifølge krav 1, karakterisert ved at preparatet blir formulert for anvendelse på hud eller mucosa.

7. Anvendelse ifølge krav 3, karakterisert ved at preparatet blir formulert for intra-oral og/eller ekstern bruk.