PL189398B1

PL189398B1 - Zastosowanie alkoholu dichlorobenzylowego do wytwarzania preparatu do miejscowego leczenia zapale�

Info

Publication number: PL189398B1
Application number: PL98334679A
Authority: PL
Inventors: Hans Holmen; Arne Martinus Pedersen
Original assignee: Bifodan As
Priority date: 1997-01-09
Filing date: 1998-01-09
Publication date: 2005-07-29
Also published as: CA2277207A1; KR100573206B1; ATE206047T1; CA2277207C; DE69801820T2; KR20000069990A; BR9807056A; AU719836B2; PT988033E; EP0988033A1; WO1998030214A1; DK0988033T3; JP4663036B2; NO993355D0; NO993355L; JP2001507708A; NO328979B1; CN1243437A; NZ336600A; US6251371B1

Abstract

1. Zastosowanie alkoholu dichlorobenzylowego do wytwarzania preparatu do miej- scowego leczenia zapalen. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie alkoholu dichlorobenzylowego do wytwarzania preparatu do miejscowego leczenia zapaleń, w szczególności alkoholu 2,4-dichlorobenzylowego.

Znane jest zastosowanie alkoholu dichlorobenzylowego (zwanego dalej 2,4-DCBA) jako środka bakteriobójczego i/lub grzybobójczego przeciw rozmaitym rodzajom bakterii i grzybów, włącznie z drożdżami, grzybami pleśniowymi, grzybami skóry i szeregiem bakterii gramododatnich i gramoujemnych. Stąd, od ponad 30 lat znane jest zastosowanie 2,4-DCBA w kombinacji z innymi środkami bakteriobójczymi w antyseptycznych pastylkach do ssania.

2,4-DCBA został również skutecznie zastosowany jako środek przeciwbakteryjny w leczeniu infekcji ust i gardła, w antyseptycznych preparatach do dezynfekcji skóry oraz w leczeniu mniejszych skaleczeń i otarć, a także w kremach i roztworach przeciwgrzybiczych do stóp.

Opis patentowy nr US 3 123 528 ujawnia preparat farmaceutyczny o zastosowaniu doustnym, który składa się z 2,4-DCBA oraz dopuszczalnego farmaceutycznie rozcieńczalnika lub nośnika. Kompozycje obejmują, między innymi, płyny do płukania ust, pasty do zębów, pastylki, tabletki do ssania, płyny do zmywania, krople do uszu, które to kompozycje wykorzystywane są do zwalczania infekcji spowodowanych przez bakterie i grzyby w uszach, gardle i skórze. W miarę potrzeby kompozycje mogą zawierać również saligenin (alkohol o-hydroksybenzylowy) jako miejscowy środek znieczulający dodawany w celu wzmocnienia zarówno efektu bakteriobójczego, jak i znieczulającego w zastosowaniu doustnym.

Europejskie zgłoszenie patentowe nr 161 898 ujawnia kompozycje dla środków do czyszczenia zębów, w tym kremy i żele do zębów zawierające środki bakteriobójcze do leczenia płytek nazębnych (płytek bakteryjnych), na przykład 2,4-DCBA.

Ponadto, opis patentowy nr Us 4 167 583 ujawnia kompozycje przeciwbakteryjne do dezynfekcji skóry u ludzi i zwierząt, które to kompozycje mogą zawierać między innymi alkohol dichlorobenzylowy, na przykład, 2,4-DCBA. Te kompozycje mogą być również stosowane do dezynfekcji narzędzi chirurgicznych i sprzętu. Kompozycje te szczególnie nadają się do dezynfekcji rąk, na przykład w czasie operacji.

189 398

Publikacja WO 95/26134 ujawnia kompozycję do stosowania na powierzchni, takiej jak powierzchnia aparatów i przyrządów, odzieży, rękawic, prezerwatyw lub powierzchnia skóry i zawierającą środek do dezaktywacji tak zwanego czynnika drażniącego oraz substancję, która skutecznie zapobiega wiązaniu środka dezaktywującego czynnik drażniący do powierzchni. Środki przeciwbakteryjne, w tym 2,4-DCBA, wymienione są jako przykłady środków dezaktywujących czynnik drażniący.

Publikacja WO 92/1811 ujawnia zastosowanie środka przeciwbakteryjnego, takiego jak

2.4- DCBA, do sporządzania preparatów do leczenia zaburzeń przewodu pokarmowego powodowanych przez mikroorganizmy Helicobacter pylori.

Publikacja WO 96/32934 ujawnia zastosowanie kompozycji zawierającej 2,4-DCBA i amylo-meta-krezol do sporządzania lekarstwa do leczenia lub zapobiegania infekcji wirusem HlV.

Europejski opis patentowy nr 0 733 357 ujawnia preparaty farmaceutyczne w postaci żelu tiksotropowego do stosowania miejscowego, które to preparaty oprócz składnika aktywnego zawierają od 2 do 15% krzemionki koloidalnej, wodę i opcjonalnie jedną lub więcej zarobek, Jako przykłady składników aktywnych opis wymienia nie steroidowe środki przeciwzapalne oraz środki przeciwbakteryjne/antybiotyki. Między innymi wymieniony jest również preparat zawierający 2,4-DCBA.

Ponadto znane jest zastosowanie 2,4-DCBA dla ochrony przed wzrostem bakterii/grzybów, na przykład w kosmetykach, w produktach toaletowych, w tym w szamponach i pastach do zębów o działaniu przeciw powstawaniu płytek nazębnych oraz w artykułach gospodarstwa domowego, tkaninach, drewnie, wyrobach skórzanych, papierze, itp.

Wynalazek bazuje na odkryciu, że alkohol dichlorobenzylowy, a w szczególności

2.4- DCBA, ma wyjątkowo skuteczne działanie na zapalenia.

Zapalenie jest rezultatem zewnętrznie spowodowanego uszkodzenia komórek lub tkanek. Takie uszkodzenia mogą być spowodowane przez oddziaływania chemiczne i/lub fizyczne na skórę człowieka lub zwierzęcia. Przykładami oddziaływań fizycznych są uderzenia, ciepło, zimno, promieniowanie i porażenie prądem, a przykładami oddziaływań chemicznych - kontakt z kwasami, zasadami i alergenami. Zapalenia mogą być także wywołane oddziaływaniami mikroorganizmów na skórę w przeciwieństwie do infekcji będących wynikiem inwazji mikroorganizmów do wnętrza ciała ludzkiego lub zwierzęcego.

lnnymi słowy, zapalenie jest mechanizmem obronnym wywoływanym przez zewnętrznie spowodowane oddziaływania na skórę lub tkankę. Symptomami może być jeden lub więcej spośród następujących czynników: ból, podwyższona temperatura powierzchni ciała, obrzęk, rumień i obniżone lub zatrzymane funkcje, na przykład skuteczność przeżuwania.

Zatem, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie alkoholu dichlorobenzylowego, w szczególności 2,4-DCBA, do wytwarzania preparatu do miejscowego leczenia zapaleń.

Zastosowanie 2,4-DCBA w niskich stężeniach okazało się nie mieć podrażniającego (zapalnego) działania na skórę i błonę śluzową. Reakcje na skórze były badane przez bezpośrednie aplikowanie roztworów w glikolu propylenowym pod opatrunkiem na żołądek świnek morskich na 4-5 godzin. Stężenia do 1% nie powodowały żadnych lub niewielkie uszkodzenia, podczas gdy stężenia wyższe wywoływały stany zapalne.

Mimo, iż 2,4-DCBA ma bardzo ograniczoną rozpuszczalność w wodzie, substancja może być skutecznie wprowadzana do systemów wodnych. Rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych jest dobra.

W leczeniu stanu zapalnego alkohol dichlorobenzylowy, korzystnie 2,4-DCBA, może być aplikowany na skórę lub błonę śluzową w postaci maści, kremu, żelu lub roztworu.

Aby związek aktywny (alkohol dichlorobenzylowy, 2,4-DCBA) dawał optymalny efekt ważnym jest, aby pozostawał on w miejscu zapalenia przez dłuższy okres czasu. W tym celu mogą być korzystnie stosowane substancje bioadhezyjne, które wiążą się z materiałami biologicznymi, w tym z białkami, komórkami lub tkankami. W konsekwencji, substancje bioadhezyjne mogą być zdefiniowane jako związki zdolne do wiązania się z materiałem biologicznym i zostają w stanie związania przez określony okres czasu. Gdy materiałem biologicznym jest błona śluzowa potrzebny jest materiał o właściwościach adhezyjnych do błony śluzowej.

189 398

Materiały o właściwościach adhezyjnych do błony śluzowej w postaci polimerów są zazwyczaj zdolne do tworzenia hydrożeli.

W jednym przykładzie wykonania wynalazku, substancja aktywna połączona jest z jedną lub z wieloma substancjami zapewniającymi kontrolowane uwalnianie i/lub przedłużone zatrzymanie alkoholu dichlorobenzylowego w leczonym miejscu.

W dalszym przykładzie wykonania wynalazku, substancja aktywna połączona jest z jednym lub z wieloma materiałami bioadhezyjnymi.

Przykładami materiałów bioadhezyjnych są hydrokoloidy, takie jak karboksymetyloceluloza sodowa, karbomer, tragakant, guma Karaya, alginian sodu, żelatyna, metyloceluloza i guma arabska.

Cechą charakterystyczną materiałów bioadhezyjnych jest to, że są one makromolekularnymi hydrokoloidami organicznymi posiadającymi hydrofilowe grupy funkcyjne zdolne do tworzenia wiązań wodorowych, na przykład z odpowiadającymi grupami funkcyjnymi materiału biologicznego.

Wytrzymałość materiału bioadhezyjnego wzrasta, gdy ciężar cząsteczkowy wzrasta do ponad 100000 Daltonów.

Jak wspomniano wyżej, dzięki zastosowaniu substancji bioadhezyjnych czas retencji środka aktywnego na powierzchni ad- lub absorbującej zostaje przedłużony.

Wiele substancji bioadhezyjnych zarówno naturalnych jak i syntetycznych może być stosowanych dla kontrolowania uwalniania środka aktywnego.

Związek 2,4-DCBA okazał się skuteczny przeciwko różnym chorobom skóry, włącznie ze świądem i łuszczycą.

Ponadto, związek ten okazał się skuteczny w leczeniu stanów zapalnych po ukąszeniu/użądleniu przez owady.

Przygotowany preparat do miejscowego leczenia zapalenia może być nakładany na skórę i/lub błonę śluzową i zawiera on alkohol dichlorobenzylowy jako składnik aktywny.

W przykładzie wykonania preparatu zawiera on oprócz składnika aktywnego zagęszczający środek bioadhezyjny i wodę.

W korzystnym przykładzie wykonania preparat zawiera 0,05-2% wagowych, a korzystnie około 1% wagowych, alkoholu dichlorobenzylowego, 0,1-10% wagowych, a korzystnie około 2% wagowych, materiału bioadhezyjnego i 90-99% wagowych, a korzystnie około 97% wagowych wody.

Ponieważ preparat taki jest zarówno dezynfekujący, przeciwzapalny, jak i łagodzący ból, i gdy stosowany jest doustnie w postaci kompozycji do czyszczenia zębów jest on użyteczny w leczeniu i uśmierzaniu bólu występującego w szeregu stanach, na przykład przy paradentozie, zapaleniu wokół wyżynającego się zęba mądrości, po ekstrakcji zębów, przy profilaktycznej dezynfekcji jamy ustnej chorych pacjentów, którzy sami nie są w stanie dbać o dostateczną higienę jamy ustnej, przy ropniu przyzębia, owrzodzeniu lub ranach spowodowanych uciskiem protezy na błonę śluzową, infekcjach grzybiczych i w leczeniu odkrytych powierzchni kości w bolesnym zapaleniu suchego zębodołu, co jest bolesnym stanem mogącym pojawiać się po ekstrakcji zębów.

Kompozycje do czyszczenia zębów mogą w zależności od zawartości środka zagęszczającego (bioadhezyjnego) występować jako płyny do płukania ust lub żel do zębów

Kiedy kompozycja do czyszczenia zębów występuje jako żel do zębów, środek zagęszczający razem z wodą tworzą fazę żelową, w której zdyspergowane są nie rozpuszczone cząsteczki środka aktywnego, na przykład 2,4-DCBA.

Poniżej wynalazek opisano bardziej szczegółowo w odniesieniu do następujących przykładów.

Przykład 1

Skuteczność preparatu według wynalazku na zapalenie w jamie ustnej zostało zbadane klinicznie.

Dla oceny klinicznej preparat zawierający 2,4-DCBA (Myracid SP), karboksymetylocelulozę sodową według Ph. Eur. i Aąua purificata według Ph. Eur. sporządzony został w trzech wariantach.

189 398

Płyn do płukania ust:

1.	Alkohol 2,4-dichlorobenzylowy (Myracid SP)	5,0 g
2.	Karboksymetyloceluloza sodowa Ph. Eur.	0,9 g
3.	Aqua purificata Ph. Eur.	994,1 g

Żel do zębów (rzadki):

1.	Alkohol 2,4-dichlorobenzylowy (Myracid SP)	1%
2.	Karboksymetyloceluloza sodowa Ph. Eur.	2%
3.	Aqua purificata Ph. Eur.	97%

Żel do zębów (gęsty):

1.	Alkohol 2,4-dichlorobenzylowy (Myracid SP)	1%
2.	Karboksymetyloceluloza sodowa Ph. Eur·.	4%
3.	Aqua purificata Ph. Eur.	95%

Powyższe zawartości wyrażone są w % wagowych.

Dwoma odmianami żelu napełniono tubki posiadające zakończenia doodbytnicze mające ułatwić pacjentom stosowanie. Płyn do płukania ust wlany został do butelek zaopatrzonych w kubeczki dozujące.

Pacjenci do oceny zostali zwerbowani przez pięciu dentystów praktykujących prywatnie.

Kryteria doboru pacjentów do leczenia żelem: pacjenci powyżej 18 roku życia ze stanami zapalnymi w jamie ustnej, którym nie pomagało leczenie konwencjonalne. Dodatkowym wymogiem było to, aby poszczególni pacjenci byli stałymi pacjentami u dentysty prowadzącego leczenie.

Kryteria odrzucenia pacjentów: pacjenci z ostrymi przypadkami poddani wyłącznie leczeniu w nagłej potrzebie. Pacjenci poniżej 18 roku życia.

Leczenie pacjentów trzema odmianami preparatu polegało częściowo na bezpośrednim zastosowaniu ich przez dentystę, a częściowo na przekazaniu preparatów pacjentowi do dalszego stosowania w domu.

W ocenie uczestniczyło około 60 pacjentów, z których 41 wypełniło wręczony im kwestionariusz (patrz kwestionariusz 1).

Większość pacjentów odczuwała ból lub bolesność wynikającą ze stanu chorobowego, w związku z występowaniem którego mieli być leczeni.

Wynik oceny był taki, że 39 pacjentów odnotowało korzystne działanie preparatu. W odniesieniu do większości pacjentów efekt ten pojawił się niemal natychmiast, podczas gdy u pozostałych pacjentów efekt ten pojawił się w ciągu pierwszego dnia. Jednak 2 pacjentów z totalną paradentozą nie mogło odnotować żadnego efektu. Żaden z pacjentów nie odczuwał dolegliwości w czasie lub po leczeniu.

Oprócz stosowania żelu w leczeniu stanów zapalnych w jamie ustnej niektórzy pacjenci stosowali żel do leczenia stanów zapalnych skóry powstających wskutek ukąszenia pszczoły i komara, alergii kontaktowych, urazów mechanicznych/fizycznych i różnych innych działań chemicznych. Również w leczeniu tych stanów preparat okazał się mieć korzystne działanie (patrz kwestionariusz 2).

Dentyści prowadzący leczenie stwierdzili zgodnie, że preparat był łatwy w stosowaniu i posiadał dobre właściwości adhezyjne. Dentyści zastosowali preparat do leczenia stanów zapalnych jamy ustnej i gardła.

189 398

Wszystkie rodzaje zapaleń wykazały pozytywną reakcję zarówno w odniesieniu do bólu, rumienia, obrzęku, ciepłoty jak i ograniczonych funkcji, na przykład ograniczonej zdolności przeżuwania. W odniesieniu do ran żel okazał się mieć wyraźnie działanie gojące.

W oparciu o wyniki oceny klinicznej i własnych spostrzeżeń dentystów można wysnuć konkluzję, że żel jest niezmiernie przydatny do leczenia zapaleń. Ponieważ preparat przyczynia się do gojenia, na przykład urazów mechanicznych, ryzyko wtórnego zapalenia jest ograniczone.

Uśmierzające ból działanie preparatu posiada wielką wartość w leczeniu zapaleń. Odnosi się to zarówno do aspektów fizycznych jak i w znacznym stopniu do aspektów psychicznych, ponieważ brak bólu jest bardzo istotny przy zakładaniu i dopasowywaniu nowych protez. W takich sytuacjach często powstaje problem podrażnienia (zapalenia) błony śluzowej, jak również ewentualnego powstania ran, z którego to powodu pacjent jest zniechęcony do używania protezy z uwagi na ból często powodujący konsekwencje w postaci zmian w strukturze kości pod protezą lub migracji zębów, wtedy gdy kwestią jest adaptacja lub przystosowanie protezy częściowej.

Kwestionariusz 1:

Kwestionariusz dla pacjentów (41 pacjentów)

Jakie symptomy odczuwałeś przed ostatnią wizytą u dentysty?

Ból lub bolesność	34 (83%)
Jeden lub więcej zębów było „obluzowanych”	4(10%o)
Trudności w przeżuwaniu	6(15%)
Krwawienia w czasie mycia zębów	7 (17%)
Owrzodzenie dziąseł, języka lub podobne	6(15%)
Owrzodzenia w kącikach ust	3 (7%)
Pieczenie, na przykład, podniebienia	3 (7%)
£ Inne dolegliwości	7 (17%)

*suche zapalenie zębodołu 5 pacjentów, kandydoza jamy ustnej 2 pacjentów Czy odczułeś jakikolwiek skutek leczenia płynem do płukania ust lub żelem do zębów?

Tak:

39 (95%)

Nie:

2 (5%)

Jeśli odczułeś jakikolwiek skutek leczenia, to jak szybko skutek ten pojawił się od rozpoczęcia kuracji?

Niemal natychmiast	32 (78%)
W czasie pierwszego dnia	7(17%)
W okresie późniejszym, w czasie trwania kuracji	2 (5%/

*w okresie pierwszego tygodnia

189 398

Czy odczuwałeś jakiekolwiek dolegliwości w czasie lub po zakończeniu kuracji płynem do płukania ust lub żelem do zębów?

Tak:

1 (2%)*

Nie:

40 (98%)

*smak nie był dobry

Poprzednio byłem leczony:

Płynem do płukania ust	8 (20%)
Żelem do zębów	15 (37%)
Dużymi ilościami obu w równym stopniu	18(44%)

Kwestionariusz 2

Leczenie stanów zapalnych skóry (Dane przedstawiają liczbę osób niezależnie od tego ile razy użyty został preparat przez tego samego pacjenta).

Ukąszenie komara	8
Użądlenie pszczoły	3
Ugryzienie pchły	1
Oparzenie słoneczne	2
Wyprysk cieplny	1
Alergia kontaktowa	3
Łuszczyca	2
Róża	1
Trądzik	2
Stany zapalne _ paznokci	3
Skaleczenia	3
Oparzenia od kuchni lub gorącej płyty	3
Razem	32

p^r .edsta

Wszystkie osoby stwierdziły korzystne działanie.

Przykład 2

Dla potwierdzenia wyników badania klinicznego działania przeciwzapalnego 2,4-DCBA .wionych w przykładzie 1 przepro

Celem tego badania laboratoryjnego było zmierzenie działania przeciwzapalnego 2,4-DCBA przeciw chronicznym, toksycznym zapaleniom skóry uszu myszy wywołanych przez 12-0-tetradecanoyl-phorbol-13-acetate (TPA).

Do próby wybrano myszy po stwierdzeniu, że będą one przydatne do badania podrażnienia skóry uszu. Jako nośnik substancji badanej, 2,4-DCBA, użyto aceton, co jest rutynową procedurą w rozważanych próbach na uszach myszy.

Do próby wykorzystano 24 samice o początkowej wadze pomiędzy 19 i 22 g. Myszy były przetrzymywane w pomieszczeniu dla zwierząt zaopatrzonym w filtr powietrza, w którym

189 398 panowała temperatura pokojowa 24°C ± 3°C, względna wilgotność powietrza wynosiła 55% ± 15%, a powietrze było wymieniane 10 razy na godzinę. Oświetlenie pomieszczenia było zgodne z 24 godzinnym cyklem obejmującym 12 godzin światła dziennego i 12 godzin ciemności. Zatem, światło pozostawało włączone od godziny 6 rano do 18 wieczorem.

Myszy były przetrzymywane w poliwęglanowych klatkach o powierzchni 810 cm². Klatki były czyszczone, a ściółka wymieniana 3 razy w tygodniu. Ściółkę stanowiły trociny. Analizy zanieczyszczeń prowadzone były regularnie.

Myszy miały wolny dostęp do żywności w formie granulek „altromin-1314” i do butelek z wodą z dodatkiem kwasu chlorowodorowego dla osiągnięcia pH 2,5.

Zarówno sucha karma jak i woda były regularnie badane na zanieczyszczenia.

Myszy były podzielone losowo na cztery grupy.

Grupy i numery zwierząt były jak następuje:

Grupa	Leczenie	Numery zwierząt	Kod koloru
1	Kontrola osobników nie stykająca się dotąd z zarazkiem	1-6	Biały
2	Kontrola osobników z zapaleniem	7-12	Niebieski
3	Kontrola osobników doświadczalnych	13-18	Zielony
4	Kontrola osobników pozytywnych	19-24	Czerwony

Grupa 1 nie otrzymała ani TPA, ani 2,4-DCBA.

Grupa 2 miała wywołane zapalenia przy pomocy TPA, ale nie była leczona.

Grupa 3 była rzeczywistą grupą doświadczalną, u której wywołano zapalenia przy pomocy TPA i którą leczono 2,4-DCbA.

Grupa 4 była pozytywną grupą kontrolną, u której wywołano zapalenia przy pomocy TPA i którą następnie leczono przy pomocy znanej substancji przeciwzapalnej, betamethasone valerate.

Podkreśla się, że grupa 4 została włączona do eksperymentu w celu zademonstrowania wiarygodności modelu badawczego. Zatem celem nie było porównanie skuteczności 2,4-DCBA ze znaną skutecznie działającą przeciwzapalną substancją betamethasone valerate.

Myszom z grup 2-4 wkraplano 0,1 ml roztworu TPA (0,1 mg/ml) do lewego ucha w dniach 1, 3, 5, 7 i 9, przez co rozwinęło się u nich zapalenie toksyczne. W dniu 8, 9, 10 i 11 myszom z grup 3 i 4 wkroplono odpowiednio 2,4-DCBa (0,1 ml/ucho 1%o roztworu) i preparat kontrolny (0,1 ml/ucho), odpowiednio, dwa razy dziennie do lewego ucha.

11-go dnia, 6 godzin po zabiegu zmierzono grubość ucha lewego myszy przy pomocy śruby mikrometrycznej. Pomiar był powtórzony 12-go dnia. Grubość lewego ucha u myszy w grupie 1 i 2 została zmierzona jednocześnie. Porównano ucho lewe z uchem prawym u wszystkich myszy dla stwierdzenia obecności lub nieobecności rumienia spowodowanego stosowaniem TPA i późniejszym leczeniem przy pomocy 2,4-DCBA oraz substancją kontrolną łub brakiem jakiegokolwiek leczenie w grupach 1 i 2. Myszy zostały zważone 12-go dnia eksperymentu i ich waga została porównana z wagą w 1 dniu.

Otrzymane wyniki podane zostały w tabeli 1.

Dla myszy z wszystkich czterech grup obliczono średnią grubość lewego ucha, a następnie wykonano obliczenia statystyczne dla pomiarów grubości przy użyciu programu SAS (Version 6.12). Wynik, który został przedstawiony w tabeli 2 pokazuje, że istnieje statystycznie istotna różnica (p < 0,05) w grubości uszu myszy w grupie 2 i myszy w grupie 3 oraz 4 w ostatnim pomiarze.

Przy ustalaniu rumienia ucha stwierdzono, że w 12 dniu myszy z grupy 3 w porównaniu z myszami z grupy 2 wykazywały zmniejszony rumień ucha.

Przy ustalaniu wagi ciała myszy można było stwierdzić, że jedynie myszy z grupy 1 przybrały na wadze w czasie trwania eksperymentu. U pozostałych grup stwierdzono ubytki wagi ciała, najmniejsze w grupie 3. Ubytki wagi ciała w grupie 4 były czterokrotnie większe w porównaniu z grupą 3, patrz tabela 3.

189 398

Tabela 1

Numer	Grubość ucha w dniu 11 (pm)	Grubość ucha w dniu 12 (pm)	Rumień ± dzień 11	Rumień ± dzień 12	Waga ciała w dniu 1 (g)	Waga ciała w dniu 12 (g)
1	20	22	-		21	21
2	21	21	-	-	19	20
3	23	22	-	-	19	20
4	21	22	-	-	19	19
5	21	21	-	-	20	21
6	33	20	-	-	19	19
7	60	59	+	+	20	21
8	70	63	+	+	20	20
9	71	63	+	+	21	20
10	64	56	+	+	20	19
11	69	50	+	+	21	20
12	60	52	+	+	21	19
13	65	36	+	(+)	19	19
14	60	41	+	(+)	22	21
15	55	42	+	(+)	21	20
16	65	42	+	(+)	19	19
17	62	42	+	(+)	21	20
18	70	49	+	(+)	20	20
19	31	32	-	-	20	18
20	31	30	-	-	20	18
21	28	32	-	-	20	18
22	32	26	-	-	22	19
23	34	30	-	-	19	18
24	28	28	-	-	20	19

(+) oznacza rumień zmniejszony w porównaniu z grupą 2

Tabela 2

Grupy	Dzień 11	Dzień 12
Średnia	O.S.	N	P	Średnia	O.S.	N	P
1	21,3	1,0	6	A	21,3	0,8	6	A
2	65,7	5,0	6	C	57,2	5,5	6	D
3	52,8	5,1	6	C	42,0	4,1	6	C
4	30,7	2,3	6	B	29,2	2,3	6	B

Wartości średnie przypisane do różnych liter stanowią istotne różnice (p <0,05) O.S. = Odchylenie standardowe N = Liczba zwierząt

189 398

Tabela 3

Sumaryczna waga ciała w dniu 11 i 12

Grupa	Dzień 1	Dzień 12	Odchylenie	% wzrost/ubytek
1	117 g	120 g	+3g	+2,6
2	123 g	119 g	-4 g	-3,3
3	122 g	119 g	-3 g	-2,5
4	121 g	110g	-11 g	-9,1

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastosowanie alkoholu dichlorobenzylowego do wytwarzania preparatu do miejscowego leczenia zapaleń.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że alkohol dichlorobenzylowy jest alkoholem 2,4-dichlorobenzylowym.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że alkohol dichlorobenzylowy połączony jest z jedną lub z wieloma substancjami zapewniającymi kontrolowane uwalnianie i/lub przedłużone zatrzymanie alkoholu dichlorobenzylowego w leczonym miejscu.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że alkohol dichlorobenzylowy połączony jest z jednym lub z wieloma materiałami bioadhezyjnymi.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że materiały bioadhezyjne wybierane są spośród hydrokoloidów, takich jak karboksymetyloceluloza sodowa, karbomer; tragakant, guma Karaya, alginian sodu, żelatyna, metyloceluloza i guma arabska.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że preparat przygotowywany jest do stosowania na skórę lub błonę śluzową.
7. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że preparat przygotowywany jest do stosowania wewnątrz jamy ustnej i/lub do użytku zewnętrznego.