EA021565B1 - Производные 4-аминопиримидина как антагонисты аденозинового рецептора a - Google Patents

Производные 4-аминопиримидина как антагонисты аденозинового рецептора a Download PDF

Info

Publication number
EA021565B1
EA021565B1 EA201201343A EA201201343A EA021565B1 EA 021565 B1 EA021565 B1 EA 021565B1 EA 201201343 A EA201201343 A EA 201201343A EA 201201343 A EA201201343 A EA 201201343A EA 021565 B1 EA021565 B1 EA 021565B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrazol
bromo
pyrimidin
amine
diamine
Prior art date
Application number
EA201201343A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201201343A1 (ru
Inventor
Джуан Альберто Камачо Гомез
Джулио Кесар Кастро-Паломино Лариа
Original Assignee
Палобиофарма, С.Л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Палобиофарма, С.Л. filed Critical Палобиофарма, С.Л.
Publication of EA201201343A1 publication Critical patent/EA201201343A1/ru
Publication of EA021565B1 publication Critical patent/EA021565B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Новые производные 4-аминопиримидина в качестве сильнодействующих антагонистов аденозинового рецептора Aс формулой (I)Изобретение предоставляет также фармацевтические композиции, которые включают эффективное количество этих соединений, и применение таких соединений для лечения патологических состояний или заболеваний, улучшаемых или облегчаемых с помощью антагонистического воздействия на аденозиновый рецептор A.

Description

Изобретение предоставляет также фармацевтические композиции, которые включают эффективное количество этих соединений, и применение таких соединений для лечения патологических состояний или заболеваний, улучшаемых или облегчаемых с помощью антагонистического воздействия на аденозиновый рецептор А2а.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым производным пиримидина, легко замещаемым в качестве антагонистов аденозинового рецептора А2а. Другими целями настоящего изобретения является предоставление способа изготовления таких соединений, фармацевтических композиций, содержащих эффективное количество этих соединений, использование соединений при изготовлении медикамента для лечения патологических поражений или болезней, которые могут быть облегчены при помощи антагонизма аденозинового рецептора А2а.
Предшествующий уровень техники
Результаты воздействия аденозина опосредованы по крайней мере через четыре специфических рецептора клеточной мембраны, которые до настоящего момента идентифицировались и классифицировались как рецепторы Аь А2А, А2В и А3, принадлежащие семье рецептора, сопряженного с О-белком. Рецепторы Αι и А3 подавляют клеточные уровни сАМР (сАМР) через их сцепление с Огбелками, которые ингибируют аденилатциклазу. Напротив, рецепторы А2А и А2В сцепляются с О8-белками, которые активируют аденилатциклазу и увеличивают внутриклеточные уровни сАМР. Через эти рецепторы аденозин регулирует широкий диапазон физиологических функций.
Некоторые доклинические исследования демонстрируют полезность антагонистов аденозинового рецептора А2А в лечении нейродегенеративных заболеваний, в основном болезней Паркинсона, Хантингтона или Альцгеймера (Тгеибк ίη №игокск 2006, 29(11), 647-654; Ехрей Θρίηίοη ТЬег. Ра1ейк, 2007, 17, 979-991; Ехр. Ыеиго1. 2003, 184(1), 285-284; Ргод. Вгат Кек, 2010, 183, 183-208; 1. АкЬетег Пик. 2010, 8ирр1. 1, 117-126; 1. Ыеиго5С1. 2009, 29(47), 14741-14751; Ыеигоктепсе, 2010, 166(2), 590-603; 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 2009, 330(1), 294-303; Ргопйеге Вюкск 2008, 13, 2614-2632).
Кроме благоприятного применения антагонистов рецептора А2А в лечении нейро-дегенеративных заболеваний эти соединения рассматривались для дополнительных симптоматических показаний.
Они основаны на доказательствах, подтверждающих, что активация рецептора А2А может внести свой вклад в патофизиологию ряда нервно-психических нарушений и дисфункций, таких как депрессия, чрезмерная сонливость в дневное время, синдром беспокойных ног, нарушение, связанное с дефицитом внимания при гиперфункции, и когнитивная усталость (№иго1оду, 2003, 61 (11 8ирр1 6), §82-887; ВеЬау. РЬагтасо1. 2009, 20(2), 134-145; ΟΝ8 Огид Пиксел. 2007, 2(1), 1-21).
Некоторые авторы предлагают использовать антагонисты А2 для лечения диабетов (νθ 1999035147; νθ 2001002400).
Другие исследования предлагают привлечь аденозиновые рецепторы А2а для исцеления ран или фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии) (Ат. 1. Ра1П., 2007, 6, 1774-1778; АйЬпйк & КЬеитаЙ8т, 2006, 54(8), 2632-2642).
По этой причине наблюдается повышенный интерес в открытии новых сильнодействующих и избирательных антагонистов аденозина А2а. Некоторые из сильнодействующих антагонистов аденозина А2а, открытых в прошлом фармацевтическими компаниями, успешно внедрены в клинические испытания, показывающие положительные результаты и демонстрирующие потенциал соединения этого класса для лечения нейро-дегенеративных нарушений, таких как болезни Паркинсона, Хантингтона или Альцгеймера, а также других болезней, относящихся к ΟΝ§ (ЦНС), таких как депрессия, синдром беспокойных ног, нарушения сна и страхи (С1ш. №игорЬагтасо1. 2010, 33, 55-60; 1. №игокск 2010, 30(48), 1628416292; Ра^к^η5οη^5η Ке1ак Оикогб. 2010, 16(6), 423-426; 1 Ехрей Оршюп ТЬег. Ра1ейк, 2010, 20(8), 9871005; Сиггей Ор1Йоп ίη Эгид О^соуегу & Пеуе1ортей, 2010, 13(4), 466-480 и ссылки в этом; Моу. Э^огбегк, 2010, 25(2), §305).
Настоящее изобретение относится к новым производным 4-аминопиримидина в качестве сильнодействующих антагонистов аденозинового рецептора А2а. В литературе имеются доклады, показываю-
где К1 и К3 могут быть гетероарильными группами и К2 может быть атомом водорода или замещенной алкильной цепью, являются сильнодействующими антагонистами аденозинового рецептора А2а (например, νθ 2005058883 А1; νθ 2008116185).
Однако к нашему удивлению мы обнаружили, что путем введения электроноакцепторного заместителя в позиции 5 пиримидинового кольца активность соединений в качестве антагонистов аденозина А2а может быть существенно повышена по сравнению с исходными незамещенными производными, как это проиллюстрировано следующими примерами:
- 1 021565
Настоящее изобретение относится к новым производным пиримидина с формулой (I)
где К1 представляет пятичленное гетероарильное кольцо, выбранное из пиразолового, тиазольного или триазольного колец, необязательно замещенное одним или двумя атомами галогена или одним или двумя алкилом (1-8 атомов углерода), алкокси (1-8 атомов углерода) или циано;
К2 представляет атом водорода;
К3 представляет независимо
a) атом галогена,
b) цианогруппу;
К4 представляет независимо
a) пятичленную гетероарильную группу, содержащую по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν, необязательно замещенный одним или более атомами галогена или одной или более группами алкильной (1-8 атомов углерода), алкокси (1-8 атомов углерода), алкилтио (1-8 атомов углерода), амино, моно- или диалкиламино (1-8 атомов углерода),
b) группу -Ν(Κ5)(Κ6), в которой К5 и К6 представляют независимо атом водорода, алкильную или циклоалкильную группу из 3-6 атомов углерода, прямую или разветвленную, необя- 2 021565 зательно замещенную одним или более атомами галогена или одной или более группами гидрокси, алкокси (1-8 атомов углерода), амино, моно- или диалкиламино (1-8 атомов углерода), или К5 и К6 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенную гетероциклическую группу из 4-6 членов, в которой дополнительный гетероатом, выбранный из N и О, может быть вставлен, который необязательно замещен одним или более атомами галогена или одной или более алкильными группами (1-8 атомов углерода), гидрокси, алкокси (1-8 атомов углерода), амино, моно- или диалкиламино (1-8 атомов углерода), или
с) группу -ОК7 или -§К7, где К7 представляет независимо алкильную группу (1-8 атомов углерода), прямую или разветвленную, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или одной или более группами алкильной (1-8 атомов углерода), алкокси (1-8 атомов углерода), амино, моно- или диалкиламино (1-8 атомов углерода), фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или более атомом галогена, или его фармацевтически приемлемую соль.
Другими особенностями настоящего изобретения являются: а) применение указанных соединений для лечения патологических состояний или заболеваний, улучшаемых или облегчаемых с помощью антагонистического воздействия на аденозиновый рецептор А2а, Ь) фармацевтические композиции, включающие в себя эффективное количество указанных соединений.
Термин низший алкил в значении, используемом здесь, охватывает необязательно замещенные, прямые или разветвленные радикалы, имеющие от 1 до 8, предпочтительнее от 1 до 6 или более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода.
Примеры включают метил, этил, п-пропил, ί-пропил, η-бутил, втор-бутил и трет-бутил, п-пентил, 1метилбутил, 2-метилбутил, изопентил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, п-гексил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил и изогексил-радикалы.
Термин низший алкокси в значении, используемом здесь, охватывает необязательно замещенные, прямые или разветвленные радикалы, каждый имеющий от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 6 или еще более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода.
Предпочтительные алкокси-радикалы включают метокси, этокси, п-пропокси, ί-пропокси, пбутокси, втор-бутокси, 1-бутокси, трифторметокси, дифторметокси, гидроксиметокси, 2-гидроксиэтокси или 2-гидроксипропокси.
Термин низший алкилтио в значении, используемом здесь, охватывает необязательно замещенные, прямые или разветвленные тиосодержащие радикалы, каждый имеющий алкильные части, состоящие из 1-8, предпочтительно 1-6 или еще более предпочтительно 1-4 атомов углерода.
Предпочтительные алкилтио-радикалы включают метилтио, этилтио, п-пропилтио, ί-пропилтио, пбутилтио, втор-бутилтио, 1-бутилтио, трифторметилтио, дифторметилтио, гидроксиметилтио, 2гидроксиэтилтио или 2-гидроксипропилтио.
Термин циклическая группа в значении, используемом здесь, охватывает, если не указано иное, карбоциклические и гетероциклические радикалы. Циклические радикалы могут содержать одно или более колец. Карбоциклические радикалы могут быть ароматическими или алициклическими, например циклоалкил-радикалы. Гетероциклические радикалы также включают в себя гетероарильные радикалы.
Термин ароматическая группа в значении, используемом здесь, включает типично систему ароматического кольца из 5-14 членов, такую как кольцо из 5-6 членов, которые могут содержать один или более гетероатомов, выбранных из О, δ и N. Когда не присутствует ни одного гетероатома, радикал называется арильным радикалом, когда присутствует как минимум один гетероатом, он называется гетероарильным радикалом. Ароматический радикал может быть моноциклическим и полициклическим, как фенил или нафтил. Когда ароматический радикал или доля несет 2 или более заместителей, заместители могут быть теми же или другими.
Термин пятичленное гетероарильное кольцо в значении, используемом здесь, охватывает типично 5-членную кольцевую систему, включающую в себя как минимум одно гетероароматическое кольцо и содержащее как минимум один гетероатом, выбранный из О, δ и N.
Примеры включают фурил, оксадиазолил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пирролил, триазолил, имидазолидинил и пиразолил-радикалы. Предпочтительными радикалами являются пиразолил, триазолил, тиазолил и фурил, необязательно замещенный.
Когда радикал гетероарила несет 2 и больше заместителей, заместители могут быть теми же или другими.
То, как это используется здесь, некоторые из атомов, радикалов, долей, цепей или циклов, присутствующих в общих структурах данного изобретения, являются необязательно замещенными. Это означает, что эти атомы, радикалы, доли, цепи или циклы могут быть либо незамещенными, либо замещенными в любой позиции одним или более, например 1, 2, 3 или 4, заместителями, в силу чего атомы водорода, связанные с незамещенными атомами, радикалами, долями, цепями или циклами, замещаются химически приемлемыми атомами, радикалами, долями, цепями или циклами. Когда присутствуют два или более заместителей, каждый заместитель может быть тем же или другим.
- 3 021565
В значении, используемом здесь, термин атом галогена охватывает атомы хлора, фтора, брома или йода, типично атом фтора, хлора или брома, наиболее предпочтительно хлора и фтора. Термин гало в случае использования его в качестве приставки имеет такое же значение.
В значении, используемом здесь, термин фармацевтически приемлемая соль охватывает соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основой. Фармацевтически приемлемые кислоты включают в себя как неорганические кислоты, например хлористо-водородную, серную, фосфорную, дифосфорную, бромисто-водородную, йодисто-водородную и азотную кислоту, так и органические кислоты, например лимонную, фумаровую, малеиновую, яблочную, миндальную, аскорбиновую, щавелевую, янтарную, виннокаменную, бензойную, уксусную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую или р-толуолсульфоновую кислоту. Фармацевтически приемлемые основы включают в себя щелочной металл (например, натрий или калий) и щёлочно-земельный металл (например, кальций или магний), гидроксиды и органические основы, например алкиламины, арилалкиламины и гетероциклические амины.
Другими предпочтительными солями в соответствии с данным изобретением являются четвертичные соединения аммония, где эквивалент аниона (X-) связан с положительным зарядом N атома. X- может быть анионом различных минеральных кислот, таких как, например, хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, или анионом органической кислоты, такой, например, как ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, манат, миндальный, трифторацетат, метансульфонат и ртолуенсульфонат. X- предпочтительно является анионом, выбранным из хлорида, бромида, йодида, сульфата, нитрата, ацетата, малеата, оксалата, сукцината или трифторацетата. Наиболее предпочтительным X- является хлорид, бромид, трифторацетат или метансульфонат.
В соответствии с одним воплощением настоящего изобретения в соединениях формулы (I) К1 независимо представляет необязательно замещенные пиразоловое, тиазольное или триазольное кольца.
В соответствии с предпочтительным воплощением настоящего изобретения в соединениях формулы (I) К1 независимо представляет необязательно замещенные пиразол, тиазол или триазол и К2 представляет атом водорода.
В соответствии с наиболее предпочтительным воплощением настоящего изобретения в соединениях формулы (I) К1 независимо представляет необязательно замещенные пиразоловое, тиазольное или триазольное колца, К2 представляет атом водорода и К3 представляет атом брома или цианогруппу.
В соответствии с наиболее предпочтительным воплощением настоящего изобретения в соединениях формулы (I) К1 и К4 независимо представляют необязательно замещенные пиразоловое, тиазольное или триазольное кольца, К2 представляет атом водорода и К3 представляет атом брома или цианогруппу.
В соответствии с еще более предпочтительным воплощением настоящего изобретения в соединениях формулы (I) К1 и К4 представляют пиразоловое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, группа К2 представляет атом водорода, и группа К3 представляет атом брома или цианогруппу.
В соответствии с еще одним предпочтительным воплощением настоящего изобретения в соединениях формулы (I) К1 представляет необязательно замещенные пиразоловое, тиазольное или триазольное кольца, К2 представляет атом водорода, К3 представляет атом брома, К4 независимо представляет группу -^К5)(К6), в которой К5 представляет атом водорода, К6 представляет алкильную группу, необязательно замещенную атомами фтора, амино, диалкиламино и алкокси.
В соответствии с еще одним предпочтительным воплощением настоящего изобретения в соединениях формулы (I) К1 представляет необязательно замещенное пиразоловое кольцо, К2 представляет атом водорода, К3 представляет атом брома и К4 независимо представляет изопропиловое, циклопропиловое и циклобутиловое кольца, необязательно замещенные атомами фтора.
В соответствии с еще одним предпочтительным воплощением настоящего изобретения в соединениях формулы (I) К1 представляет необязательно замещенное пиразоловое кольцо, К2 представляет атом водорода, К3 представляет атом брома и К4 независимо представляет атомы кислорода или серы, необязательно замещенные.
Конкретные индивидуальные соединения изобретения включают
- 4 021565
5-бром-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин
5-бром-6-(4-метил-1 Н-пиразол- 1-ил)-2-( ί Н-пиразо-1 -ил)пиримидин-4-амин
5-бром-2-(1 Н-пиразол-1 -ил )-6-(пирролидин-1 -ил)пиримндин-4-амин
5-бром-М4-циклопе1пил-2-( 1 Н-пиразол-1 -ил)п ирим ид ин-4,6-диамин
5-бром-б-(пиперидин-1 -ил )-2-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин
5-бром-6-морфолино-2-( I Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин
5-бром-6-(4-метилпиперазин-1 -ил )-2-( 1 Н-пиразол- 1-ил)пиримидин-4-амии
5- бром-М4-циклопропил-2-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидине-4,6-диамин
6- (азетидин-1-ил)-5-бром-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин
5-бром-ЬГ*-циклобугил-2-( 1 Н-пиразол-1 - ил )пиримидине-4,6-диамин
5-бром-6-(2-метилпирролидин-1 -ил)-2-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин
5-бром-6-((к)-2-метил пирролидин-1 -ил)-2-< 1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин 1 -[6-ам ино-5 -бром-2-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ил]азетидин-3-ол 1-[6-амино-5-бром-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ол 5-бром-6-((8)-3 -фторпирролидин-1 -ил)-2-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин 5-бром-6-[(8)-3-(диметиламино)пирролвдин-1 -ил}-2-( 1 Н-пиразол-1 -нл)пиримцдин-4-амин 5-бром-6-(2,5-диметилпирролидин-1 -ил)-2-( 1 Н-пиразол- 1-ил)пиримиднн-4-амин 5-бром-6-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)-2-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин 5-бром-К,-изопропил-2-( 1 Н-пиразол-1 -ил )пиримидин-4,6-диамин 5-бром-Н*-пропил-2-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4,6-диамин 5-бром-2-(]Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин
5-хлор-2,6-ди-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин
5-йод-2,6-ди( 1 Н-пиразол-1 -ил )пиримидин-4-ами и
4-амино-2,б-ди-(1 Н-пиразол-1 -ил)пиримвдин-5-карбоннтрнл
4- амино-6-М-циклопентиламино-2-(1Н-ггиразол-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил
КГ^-трет- бутил-5-бром-2-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидине-4,б-диамин
5- бром-2-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин
6- (азетидин-1 -ил)-5 -бром-2-(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ам ин
5-бром-1Ф'-циклопентил-2-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин 5-бром-М*-цикпопропил-2 -(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пир им идин-4,6-диамин 5 -бром- Ν4 -циклобутил-2 -(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пирим идин-4,6-диамин 5-бром-2-(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-6-(2-метилпирролидин-1 -ил)пиримидин~4-амин
-бром-2-(4-метнл-1 Н-пиразол-1 -ил)-6-((К.)-2-метилпирролидин-1 -ил)пиримидин-4-амин
5- бром-Ы-циклопропил-2-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин
6- (азетидин-1-ил)-5-бром-2-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин
5-бром-2,6-д и-(4-метил-1Н-пиразол- 1-ил)пвримидан-4-амин
5-бром-2,6-ди-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин
-бром-2,6-ди-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримиднн-4-амин
5-бром-6-(3,5-диметил-1 Н-пиразол-1 -ил)-2-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пнримидин -4-амин 5-бром-6-( 11 ί-имидазол-1 -ил)-2-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин 5 -бром-6-(4-хлор-1 Н-пиразол-1 -ил)-2-(1 Н-пиразо л-1 -ил)пиримидин-4-амин 5-бром-2-(1 Н-пиразол-1 -ил)-6-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиримидин-4-амин 5-бром-2-(1Н-пиразол-1 -ил)-6-(1 Н- 1,2,4-триазол- 1-ил)пиримидин-4-амин 5 -бром-6-изопропокси-2-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин 5 -бром-2-{ 4-хлор-1 Н-пиразол-1 -ил )-6-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин 5 -бром-2-(4-хлор-1 Н-пиразол-1 -ил)-6-(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-ам ин 5-бром-2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин 5-бром-М4-циклопентил-2-(3,5-диметил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидине-4,6-диамин 5-бром-2-(3,5-диметил-1 Н-пиразол-1 -ил)-6-(пирроледин-1 -ил)пиримидин-4-амин 5-бром-М4-изопропил-2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидине-4,6-диамин 5-бром-2,6-бис(3,5-диметил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин 5-бром-2,б-ди(тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин
5-бром-2-( 1 //-пиразол-1 -ил)-6-{тназол-2-нл)пнримвднн-4-амин
5-бром-6-( 1 Н-пиразол-1 -ил)-2-(тиазол-2-ил)пиримидии-4-амин
5-бром-К’-[ 1 -(диметиламино)пропан-2-ил]-2-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидине-4,6-диамин 5-бром-М*-(1 -метоксипропан-2-ил )-2-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидине-4,6-диамин 5-бром-б-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиримцдин-4-амин 5-бром-6-этокси-2-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин
- 5 021565
Соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены при помощи одного из процессов, описанных ниже. Пути синтезирования описаны с использованием специфических примеров, которые не ограничивают никоим образом объем настоящего изобретения.
Производные, где заместитель К3 является атомом брома или хлора, могут быть приготовлены при помощи последовательности реакций, представленных в схеме 1.
Метилтиогруппа серийно выпускаемого производного (Л1йпсН) формулы (II) была оксидизирована с использованием 1,2 экв. метахлорпербензойной кислоты при комнатной температуре в дихлорметане (ΌΟΜ) в качестве растворителя, дающего сульфоксид формулы (III), который выпадает в осадок непосредственно в результате реакции.
Позиция 5 пиримидинового производного формулы (III) была бромирована с использованием Νбромсукцинимида в диметилформамиде (ΌΜΡ) при комнатной температуре, что дает производное формулы (IV). Аналогичная реакция с использованием Ν-хлорсукцинимида ведет к хлорированным производным в позиции 5 пиримидинового кольца, что также является предметом изобретения.
Реагенты и условия: (а) т-хлорпербензойная кислота (1,2 экв.), ΌΟΜ, КТ; (Ь) Ν-бромсукцинимид (1,2 экв.), ΌΜΡ, КТ; (с) пиразол (1,3 экв.), карбонат цезия, ΌΜΡ, КТ; (й) 3-метилпиразол (3 экв.), карбонат цезия, ΌΜΡ, 85°С; (е) пирролидин (3 экв.), ТНР, 60°С; (ί) метилат натрия, метанол, КТ.
Галогенированные сульфоксиды формулы (IV) реагируют с различными серийно выпускаемыми пятичленными гетероциклическими (например, пиразолы или триазолы) производными при комнатной температуре с использованием диметилформамида (ΌΜΡ) в качестве растворителя в присутствии основы, такой как карбонат цезия. Например, если соединение формулы (IV) реагирует с пиразолом при этих условиях, получается производное формулы (V).
Атом хлора в позиции 6 производного пиримидина формулы (V) может также быть замещен пятичленными гетероциклическими производными (например, пиразолы или триазолы) с использованием ΌΜΡ в качестве растворителя и в присутствии основы, такой как карбонат цезия при 85°С. Например, реакция производного (V) с пиразолом при этих условиях дает соединение формулы (VI), которое является примером того типа соединений, которые заявлены настоящим изобретением.
Более того, пиримидиновые производные формулы (V) могут также реагировать с первичными или
- 6 021565 вторичными серийно выпускаемыми аминами, спиртами, и тиолами при комнатной температуре, чтобы получить на выходе соединение формулы (I), заявленной настоящим изобретением. Например, реакция производного (V) с пирролидином или метоксидом натрия при этих условиях ведет к формированию соединения формулы (VII) или (VIII), которые являются особыми примерами соединений формулы (I), заявленной настоящим изобретением.
Для синтезирования производных пиримидина, в которых заместитель К3 пятой позиции пиримидина, описанный выше, соответствует цианогруппе или гетероарильным группам, могут быть использованы процедуры, описанные в схеме 2.
Реагенты и условия: (д) медь(Г) цианид (1,1 экв.), пиридин, микроволна (МВ), 20 мин при 250°С; (Ь) тиазолил-2-трибутилстаннан, карбонат цезия, палладиевый катализатор, диоксин, вода, МА, 20 мин при 150°С.
Введение цианогруппы выполняется с использованием метода, описанного А.Р. ^/сгтап и др. в Βίогдашс & Мебюа1 С’НепнЦгу 2008. Например, реакция бромпроизводных формулы (VII) с цианидом медиД) при условиях микроволны 20 мин при 250°С дает на выходе соединение формулы (IX), содержащее цианогруппу в позиции 5 пиримидинового кольца.
С другой стороны, бромпроизводное формулы (VI) реагирует с серийно выпускаемым гетероарилбороновыми кислотами в обычно применимой реакции связывания διι/ιιΚί или с серийно выпускаемым гетероарил-трибутилстаннан производными в стандартной реакции 8011е. чтобы дать производные, где позиция 5 пиримидинового кольца замещена гетероциклическим кольцом. Например, реакция соединения формулы (VII) с 2-трибутилстаннилтиазолом, опосредованная палладиевым катализом дает на выходе соединение формулы (X), которое является специфическим примером соединений, заявленных в настоящем изобретении.
Соединения, в которых аминогруппа в позиции 4 пиримидинового кольца замещена алкильной группой К2, как это указано выше, может быть получена с использованием пути синтезирования, описанного в схеме 3.
Реагенты и условия: (ί) ΝαΝΟ2 (10 экв.), АсОН, КТ; (Д тионилхлорид (2 экв), ЭМР/ЭСМ. 40°С, 2 ч; (к) Κ2-ΝΗ2 (3 экв.), ТНР, КТ, 24 ч.
- 7 021565
Производное формулы (VI) вступает в реакцию с нитритом натрия в уксусной кислоте при комнатной температуре с образованием соответствующего пиримидинона формулы (XI). Реакция этого производного с тионилхлоридом в растворе ΌΜΡ/ОСМ (1/2: ν/ν) при 40°С ведет к образованию 4-хлорпиримидин производного формулы (XII). Соединение (XII) затем вступает в реакцию с серийно выпускаемыми аминами с очень хорошими выходами (результатами), дающими требуемые Ν-пиримидин^амины формулы (XIII), которые являются предметом настоящего изобретения.
Если остатки К1 и К4, указанные в общей формуле (I), являются одинаковыми, производные могут тоже быть синтезированы, следуя процедуре, описанной в схеме 4.
Реагенты и условия: (Ь) Ν-бромсукцинимид (1,2 экв.), ΌΜΡ, КТ; (т) 4-метилпиразол (4 экв.), карбонат цезия, ΌΜΡ, 85°С.
Бромирование серийно выпускаемого соединения формулы (XIV) выполняется с Νбромсукцинимидом в ΌΜΡ, что дает соединение формулы (XV). Реакция соединения (XIV) с различными серийно выпускаемыми пиразолами в присутствии карбоната цезия в ΌΜΡ при 85°С ведет к образованию производных пиримидина, замещенных идентичными производными пиразола в позиции 2 и 6, таких как соединение формулы (XVI), которое является специфическим примером соединений формулы (I), заявленной настоящим изобретением.
Аналогичным образом, если остаток К4, как указано в общей формуле (I), является алкильной или циклоалкильной группой, производные могут тоже быть синтезированы, следуя процедуре, описанной в схеме 5.
Реагенты и условия: (Ь) Ν-бромсукцинимид (1,2 экв.), ΌΜΡ, КТ; (т) пиразол (4 экв.), карбонат цезия, ΌΜΡ, 85°С.
Бромирование серийно выпускаемого соединения формулы (XVII) выполняется с Νбромсукцинимидом в ΌΜΡ, что дает соединение формулы (XVIII). Реакция соединения (XVIII) с различными серийно выпускаемыми пиразолами в присутствии карбоната цезия в ΌΜΡ при 85°С ведет к образованию производных, таких как соединение формулы (XIX), которое является специфическим примером соединений формулы (I), заявленной настоящим изобретением.
Когда заместители в позиции 2 и 6 пиримидинового кольца являются гетероциклическими кольцами, которые не могут быть введены при помощи нуклеофильного замещения, соответствующие производные могут быть синтезированы, как описано в схеме 6.
Серийно выпускаемое производное (XVI) вступает в реакцию с серийно выпускаемыми пинакол эфирами гетероарильных-бороновых кислот в стандартной реакции связывания διι/ιιΚί. или с серийно выпускаемыми гетероарильными-трибутилстаннановыми производными в типовой реакции §Ш1е, чтобы дать смесь всех возможных заместителей, которые могут быть выделены при помощи колоночной хроматографии. Например, реакция соединения формулы (XVI) с 2-трибутилстаннилтиазолом, опосредованная палладиевым катализом, дает на выходе соединения формулы (XX), (XXI) и (XXII). Эти промежуточные продукты (интермедиаты) могут быть бромированы и замещены несколькими пиразольными производными, что дает соединения формулы (XXIII), (XIV) и (XV), которые представляют специфические примеры соединений формулы (I), заявленной настоящим изобретением.
- 8 021565
Реагенты и условия: (к) тиазолил-2-трибутилстаннан, фторид цезия, палладиевый катализатор, диоксан, 24 ч при 80°С; (Ь) Ν-бромсукцинимид (1,2 экв.), ΌΜΡ, КТ; (т) пиразол (4 экв.), карбонат цезия, ΌΜΡ, 85°С.
Фармакологическая активность
Сравнительный анализ радиолигандного связывания подтипа аденозинового рецептора А2а.
Мембраны человека из рекомбинированных аденозиновых рецепторов были приобретены в корпорации КесерФг Вю1оду, 1пс., И8А (США).
Сравнительные анализы были проведены путем инкубирования мембран из рецепторов кА1, трансфектированных в СНО клетки, [3Н]-ЭРСРХ в качестве радиолиганда, буфер (НЕРЕ8 20 тМ (рН 7.4), 10 тМ МдС12, 100 тМ ЫаС1, 2 ед/мл аденозин деаминазы), и немеченый лиганд, в общем объеме, равном 0,2 мл на 60 мин при 25°С. К-Р1А использовался для обозначения неспецифической связи. Фильтрование проводилось через фильтры 8ск1е1скег&8ские11 СР/52 (предварительно пропитанные 0,5% полиэтилэнимином) в харвестере клеток Вгапбе1. Несвязанный (свободный) радиолиганд устранялся при помощи (3x250 μ1) НЕРЕ8 20 тМ (рН 7.4), 100 тМ ЫаС1 и 10 тМ МдС12.
Сравнительные анализы были проведены путем инкубирования мембран из рецепторов кА2а, трансфектированных в клетки НеЬа, [3Н]2М241385 в качестве радиолиганда, буфер (50 тМ Тпз-НС1 (рН 7.4), 10 тМ МдС12, 1 тМ ЕЭТА, 2 ед/мл аденозин деаминазы) и непомеченный лиганд, в общем объеме, равном 0,2 мл на 30 мин при 25°С. ЫЕСА использовался для определения неспецифической связи. Фильтрование проводилось через фильтры 8ск1е1скег&8ские11 СР/52 (предварительно пропитанные 0,5% полиэтилэнимином) в харвестере клеток Вгапбе1. Несвязанный радиолиганд устранялся при помощи 3x250 μ1 ледяного (холодного как лед) 50 тМ Тпз-НС1 (рН 7.4), 10 тМ МдС1 и 1 тМ ЕЭТА.
Сравнительные кривые связывания концентрация-ответ были выполнены путем проведения анализа 6 различных концентраций (диапазон между 10-100 μΜ). Ингибиторная константа (К1) каждого соединения была рассчитана при помощи уравнения Скепд-Ргизой
К, = 1С50/(1 + [Ц/Кс), где 1С50 - это концентрация соединения, которое вытесняет связывание радиолиганд 50%, (Ь) - это свободная от радиолиганда концентрация и Кс - это константа диссоциации каждого радиолиганда. Величины 1С50 были получены путем подбора данных с нелинейной регрессией при помощи компьютерной программы Рпзт 2.1 (СгаркРаф 8ап Эьедо, СА).
Измерение продуцирования циклического аденозинмонофосфата.
Эти анализы были проведены на аденозиновых рецепторах, трансфектированных с использованием сАМР набора реактивов (Атегзкат Вюзтепсез) энзим иммунологического анализа сАМР. Клетки СНОА2А были высеяны (10000 клеток/лунка) в культуральные планшеты на 96 лунок каждый и инкубированы при 37°С в атмосфере с 5% СО2 в смеси модифицированной Дульбекко среды Игла (Эн1Ьессо'з МоШПеб Еад1е'з МеФит) Р-12 (ЭМЕМ Р-12) от Еад1е, содержащей 10% фетальной/эмбриональной телячьей сыворотки (РС8/ФТС) и 1% Ь-глутамина. Клетки были промыты 3х с 200 μ1 среды для количественного определения (ЭМЕМ Р-12 и 25 тМ НЕРЕ8 рН 7.4) и предварительно инкубированы при помощи среды для количественного определения, содержащей 30 μΜ ролипрама и тестовые составы при 37°С в течение 15 мин. 1 μΜ ЫЕСА инкубировали в течение 15 мин при 37°С (полное инкубационное время 30 мин). Реакция была остановлена буфером для лизиса, имеющейся в наборе реактивов, и энзим-иммунологический анализ был выполнен для определения внутриклеточного сАМР при 450 пт в ультра-эволюционном детекторе (Тесап). Данные были приведены в соответствие при помощи нелинейной регрессии с использованием СгаркРаб Рпзт ν2.01 (компьютерная программа СгаркРаб).
Таблица показывает ингибиторные константы против аденозинового рецептора А2а, полученные в
- 9 021565 анализе связывания и в анализе продуцирования вторичного посредника сАМР для некоторых примеров.
СОЕДИНЕНИЕ Ага Связывающий Κϊ(ηΜ) Аь, сАМР ΚΪ(ηΜ)
Пример 1 12 25
Пример 3 И
Пример 4 6
Пример 5 14
Пример $ 18 60
Пример 9 33
Пример 10 21
Пример 13 35 50
Пример 20 14
Пример 24 16
Пример 29 10
Пример 36 8
Пример 30 7
Пример 44 14
Пример 46 17
Пример 40 7
Пример 93 1 12
Можно видеть из таблицы, что соединения формулы (I) являются сильными антагонистами аденозинового рецептора А2а.
Производные этого изобретения применимы для лечения или профилактики заболеваний, известных как улучшаемые или облегчаемые при лечении с помощью антагониста аденозинового рецептора, в частности тех, которые облегчаются при лечении с помощью антагониста аденозинового рецептора А2а.
Такими заболеваниями, например, являются ишемия, суправентрикулярная аритмия, мерцательная аритмия, острая почечная недостаточность, астма, реперфузионное повреждение миокарда, болезни, вызванные задержкой жидкости, аллергические реакции, включая, но не ограничиваясь этим, риниты, крапивница, склеродермия, артрит, другие аутоиммунные заболевания, воспалительное заболевание пищеварительного тракта/кишечника, сахарный диабет, ожирение, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, дистонии, такие как синдром беспокойных ног, дискенезии, такие как те, что вызваны продолжительным применением дофамина или нейролептических препаратов, или нарушения сна, застойная сердечная недостаточность, гипертензия, интрадиалитическая гипотония, деменция, тревожный невроз, глаукома.
Соответственно, производные этого изобретения и фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, включающие в себя такое соединение и/или соли, могут применяться в методе лечения нарушений в организме человека, который включает в себя назначение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества пиримидинового производного этого изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, включающие в качестве активного ингредиента, по крайней мере, производное пиримидина формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, связанные с фармацевтически приемлемым наполнителем, таким как носитель или разбавитель. Активный ингредиент может составлять от 0,001 до 99 вес.%, предпочтительно от 0,01 до 90 вес.% композиции в зависимости от типа препарата и от того, необходимо ли делать дополнительное разбавление до применения. Предпочтительно композиции произведены в форме, пригодной для орального, местного, назального, ректального, перкуссионного/подкожного или инъецируемого введения.
Фармацевтически приемлемые наполнители, которые примешаны к активным соединениям или солям такого соединения для формирования композиций этого изобретения, общеизвестны рег 5С (сами по себе) и существующие используемые наполнители зависят, ш!ег аПа (в частности), от намеченного метода введения композиций.
Композиции этого изобретения предпочтительно адаптированы к инъекционному или рег 08 (пероральному) введению. В этом случае композиции для орального введения могут принимать форму таблеток, таблеток замедленного действия, подъязычных таблеток, капсул, ингаляционных аэрозолей, ингаляционных растворов, ингаляционного сухого порошка или жидких препаратов, таких как микстуры, эликсиры, сиропы или суспензии, при этом все они содержат соединение этого изобретения; такие препараты могут быть изготовлены методами, общеизвестными в этой области техники.
Разбавители, которые могут быть использованы в изготовлении композиций, включают в себя те жидкости и твердые разбавители, которые совместимы с активным ингредиентом, вместе с окрашиваю- 10 021565 щими или ароматизирующими агентами, если это желательно. Таблетки или капсулы могут удобно содержать от 2 до 500 мг активного ингредиента или эквивалентное количество его солей.
Жидкая композиция, адаптированная для орального применения, может быть в форме растворов или суспензий. Растворы могут быть водными растворами, или растворимой солью, или другим производным активного соединения в объединении, например, с сахарозой для формирования сиропа. Суспензии могут включать в себя нерастворимое активное соединение этого изобретения или фармакологически приемлемую его соль в объединении с водой вместе с взвешивающим/суспендирующим агентом или ароматизатором.
Композиции для парентеральных инъекций могут быть приготовлены из растворимых солей, которые могут быть или не быть лиофилизированными и которые могут быть растворенными в свободной от пирогенов водной среде или в другой жидкости, пригодной для парентеральных инъекций.
Эффективные дозы обычно находятся в диапазоне 2-2000 мг активного ингредиента в день. Дневная доза может назначаться в количестве одного или более приемов, предпочтительно от 1 до 4 приемов в день.
Синтез соединений этого изобретения иллюстрируется примерами (от 1 до 69), которые следуют ниже, включая приготовление промежуточных продуктов и которые никоим образом не ограничивают объем данного изобретения.
Общая информация.
Реагенты, исходные материалы и растворители были приобретены у коммерческих поставщиков и использованы в полученном виде. Концентрация относится к испарению в условиях вакуума с использованием вращающегося выпаривателя Вйс1й.
Продукты реакции при необходимости очищались при помощи кратковременной хроматографии на силикагеле (40-63 μιη) с индикацией системы растворителя. Спектроскопические данные регистрировались на спектрометре Уапап Оепйш 200, спектрометре Уапап Оет1ш 300, спектрометре Уапап Ιηονα 400 и спектрометре Вгискег ΌΡΧ-250. Точки плавления регистрировались на аппарате ВисЫ 535. НРЬС-Μδ выполнялась на приборе Οίίδοη, оборудованном поршневым насосом Οίίδοη 321, вакуумным дегазатором Οίίδοη 864, жидкостным манипулятором Οίίδοη 215, впрыскивающим модулем Οίίδοη 189, 7000, 1/1000 расщепителем Οίίδοη УаКетаЮ. подпиточным насосом Οίίδοη 307, диодным матричным детектором Οίίδοη 170 и детектором ΤΙ^πηοίμκδΙ Ρίηηίβαη аЦа. Полуподготовительная очистка выполнялась с использованием 8уттебу С18 колонки с обращенной фазой (100Δ, 5 μιιιι 19x100 мм, куплено у фирмы ^ΑΤΕΚδ) и водного/аммониевого формиата (0,1%, рН 3) и ацетонитрил/аммониевого формиата (0,1%, рН 3) в качестве подвижной фазы.
Промежуточный продукт 1: 6-хлор-2-(метилсульфинил)пиримидин-4-амин.
К взболтанному раствору 10,0 г (57,2 ммоль) 6-хлор-2-(метилтио)пиримидин-4-амина в 300 мл дихлорметана добавлялся в течение 30 мин раствор 15,3 г (68,6 ммоль) т-хлорпербензойной кислоты (77%) (А1бпсй), растворенной в 200 мл ΌΟΜ. Реакционная смесь взбалтывалась при комнатной температуре в течение 4 ч. Образовавшийся белый осадок был отфильтрован, промыт несколько раз с ΌΟΜ и затем после просушки дал 10,4 г (94,9%) промежуточного продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-66): δ 3.28 (δ, 3Н), 6.64 (δ, 1Н), 8.11 (δ, 2Н).
Промежуточный продукт 2: 5-бром-6-хлор-2-(метилсульфинил)пиримидин-4-амин.
11,2 г (62,6 ммоль) Ν-бромсукцинимида медленно добавляли к охлажденной суспензии 10 г (52,2 ммоль) 6-хлор-2-(метилсульфинил)пиримидин-4-амина в 130 мл ΌΜΡ. После 50 мин взбалтывания при комнатной температуре осадок был отфильтрован, промыт с охлажденным ΌΜΡ, несколько раз холодной водой и высушен в вакууме. Было получено 11,4 г (81%) белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-66): δ 2.78 (δ, 3Н), 8.17 (б, 2Н).
Промежуточный продукт 3: 5-бром-2,6-дихлорпиримидин-4-амин.
г (12,2 ммоль) 4-амино-2,6-дихлорпиримидина было растворено в 10 мл ΌΜΡ. К этому раствору было добавлено 2,6 г (14,6 ммоль) Ν-бромсукцинимида. Реакционная смесь взбалтывалась при комнатной температуре в течение ночи. Раствор был вылит на 200 мл охлажденной воды. Образовавшийся осадок был отфильтрован и промыт водой. Было получено продукта 2,7 г (91,9%) в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-66): δ 8.16 (б, 2Н).
Промежуточный продукт 4: 2,5,6-трихлорпиримидин-4-амин.
г (6,1 ммоль) 4-амино-2,6-дихлорпиримидина было растворено в 5 мл ΌΜΡ. К этому раствору было добавлено 0,98 г (7,32 ммоль) Ν-хлорсукцинимида. Раствор был вылит на 100 мл охлажденной воды. Образовавшийся осадок был отфильтрован, промыт водой и высушен, что дало на выходе 1,4 г (80%) белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-66): δ 8.24 (б, 2Н).
Промежуточный продукт 5: 5-бром-6-хлор-2-(1Н-пиразол-1-ил)пирнмидин-4-амин.
г (3,7 ммоль) 5-бром-6-хлор-2-(метилсульфинил)пиримидин-4-амина (промежуточный продукт 2) был взвешен в 10 мл ΌΜΡ. К этой взвеси было добавлено 0,33 г (4,8 ммоль) депиразола и 0,8 г карбоната цезия. Реакционная смесь мгновенно приобрела светло-желтый цвет и была предоставлена для взбалты- 11 021565 вания при комнатной температуре на протяжении от 1 до 2 ч. После почти полной конверсии в соответствующее монозамещенное производное, о чем свидетельствовала ТЬС, раствор был вылит на 100 мл охлажденной воды. Образовавшийся осадок был отфильтрован, промыт водой и высушен, чтобы дать на выходе 0,66 г (65%) требуемого продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 6.56 (άά, 1Н), 7.81 (ά, 1Н), 8.44 (ά, 1Н), 8.15 (ά, 2Н).
Следующие промежуточные продукты были синтезированы с использованием процедуры, описанной для промежуточного продукта 5, начиная с соответствующих производных пиразола.
Промежуточный продукт 6: 5-бром-6-хлор-2-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 2.08 (5, 3Н), 7.63 (5, 1Н), 8.21 (5, 1Н), 8.17 (ά, 2Н).
Промежуточный продукт 7: 5-бром-6-хлор-2-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 7.94 (5, 1Н), 8.57 (5, 1Н), 8.13 (ά, 2Н).
Промежуточный продукт 8: 5-бром-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4(3Н)-один.
1,84 г (6 ммоль) 5-бром-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин (пример 1) был растворен в 20 мл уксусной кислоты. К этому раствору добавлялся раствор 4,16 г (18,4 ммоль) ΝαΝΟ2 в 8 мл воды четырьмя дозами в течение 5 ч. Смесь взбалтывалась при комнатной температуре в течение 30 ч. Растворитель был удален в вакууме и неочищенный осадок промыт водой, чтобы дать на выходе 1,22 г (65,8%) чистого промежуточного продукта 8.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 6.50 (т, 2Н), 7.73 (ά, 1Н), 7.75 (ά, 1Н), 8.30 (ά, 1Н), 8.53 (ά, 1Н).
Промежуточный продукт 9: 5-бром-4-хлор-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин.
К раствору из 1 г (3,26 ммоль) 5-бром-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4(3Н)-один (промежуточный продукт 8) в 10 мл ΌΜΡ и 40 мл ΌΟΜ добавлялся по капле раствор 0,71 мл (9.8 ммоль) тионил хлорида в 10 мл ΌΟΜ.
Реакционная смесь орошалась в течение 2 ч, за это время никакого исходного материала не наблюдалось при помощи ТЬС. Раствор экстрагировался два раза при помощи 10 мл насыщенного раствора NаНСΟз и соляного раствора Вгте. Органический слой был отделен, высушен при помощи Μ§δΟ4 и концентрирован, чтобы дать 0,65 г (61,5%) 4-хлорпиримидин производного.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 6.68 (άά, 1Н), 6.73 (άά, 1Н), 7.95 (ά, 1Н), 8.02 (ά, 1Н), 8.76 (ά, 1Н), 8.80 (ά, 1Н).
Промежуточный продукт 10: 2,6-дихлор-5-йодпиримидин-4-амин.
г (6,1 ммоль) 4-амино-2,6-дихлорпиримидина был растворен в 5 мл ΌΜΡ. К этому раствору было добавлено 0,76 г (7,32 ммоль) Ν-иодсукцинимида. Раствор взбалтывался 18 ч при комнатной температуре и затем был вылит на 100 мл охлажденной воды. Образовавшийся осадок был отфильтрован, промыт водой и высушен, чтобы дать на выходе 1,2 г (76%) бледно-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 8.11 (ά, 2Н).
Промежуточный продукт 11: 2,5,6-трихлорпиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 8.14 (ά, 2Н).
Промежуточный продукт 12: 5-бром-6-хлор-2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 2.59 (5, 3Н), 2.65 (5, 3Н), 6.4 (5, 1Н), 8.18 (ά, 2Н).
Промежуточный продукт 13: 5-бром-6-хлор-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 7.81 (ά, 1Н), 8.44 (ά, 1Н), 8.15 (ά, 2Н).
Примеры
Производные промежуточного продукта 5 (К1 = пиразол).
Пример 1: 5-бром-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
К раствору 0,15 г (0,55 ммоль) 5-бром-6-хлор-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин (промежуточный продукт 5) в 3 мл ΌΜΡ было добавлено 0,11 г (1,64 ммоль) 1Н-пиразола и 0,18 г (0,55 ммоль) карбоната цезия. Смесь взбалтывалась при 85°С в течение 24 ч. Раствор ΌΜΡ был концентрирован под пониженным давлением. Неочищенный осадок был промыт водой и высушен, что дало 0,13 г (77%) примера 1.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 6.57 (άά, 1Н), 6.60 (άά, 1Н), 7.52 (5, 1Н), 7.81 (ά, 1Н), 7.87 (ά, 1Н), 8.41 (5, 1Н), 8.51 (ά, 1Н), 8.60 (ά, 1Н).
Соединение, указанное в заглавии, может быть также синтезировано из промежуточного продукта 3 с использованием процедуры, описанной для примера 47, и пиразола вместо 4-метилпиразола.
Примеры 2-33 были синтезированы с использованием процедуры, описанной для примера 1, начиная с промежуточного продукта 5 и соответствующих аминов или пиразол производных.
Пример 2: 5-бром-6-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 2.12 (5, 3Н), 6.57 (άά, 1Н), 7.53 (5, 1Н), 7.70 (5, 1Н), 7.81 (ά, 1Н), 8.32 (5, 1Н), 8.43 (ά, 2Н), 8.52 (ά, 1Н).
Пример 3: 5-бром-2-(1Н-пиразол-1-ил)-6-(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 1.85 (т, 4Н), 3.73 (ί, 4Н), 6.47 (άά, 1Н), 6.85 (5, 2Н), 7.69 (ά, 1Н), 8.45 (ά, 1Н).
Пример 4: 5-бром-^-циклопентил-2-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4,6-диамин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 1.55 (т, 4Н), 1.70 (т, 2Н), 1.96 (т, 2Н), 4.40 (т, 1Н), 6.26 (ά, 1Н),
- 12 021565
6.48 (άά, 1Н), 6.75 (5, 2Н), 7.71 (ά, 1Н), 8.46 (ά, 1Н).
Пример 5: 5-бром-6-(пиперидин-1 -ил)-2-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 1.61 (т, 6Н), 3.44 (т, 4Н), 6.49 (άά, 1Н), 7.07 (5, 2Н), 7.72 (ά, 1Н),
8.45 (ά, 1Н).
Пример 6: 5-бром-6-морфолино-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 3.48 (ί, 4Н), 3.71 (ί, 4Н), 6.50 (άά, 1Н), 7.19 (5, 2Н), 7.74 (ά, 1Н), 8.48 (ά, 1Н).
Пример 7: 5-бром-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 2.21 (5, 3Н), 2.43 (ί, 4Н), 3.49 (ί, 4Н), 6.50 (άά, 1Н), 7.12 (5, 2Н), 7.73 (ά, 1Н), 8.46 (ά, 1Н).
Пример 8: 5-бром-Ы4-циклопропил-2-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4,6-диамин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 0.61 (т, 2Н), 0.71 (т, 2Н), 2.90 (т, 1Н), 6.48 (άά, 1Н), 6.73 (ά, 1Н),
6.76 (5, 2Н), 7.71 (ά, 1Н), 8.50 (ά, 1Н).
Пример 9: 6-(азетидин-1-ил)-5-бром-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 2.23 (φ 2Н), 4.29 (ί, 4Н), 6.46 (άά, 1Н), 6.87 (5, 2Н), 7.70 (ά, 1Н), 8.42 (ά, 1Н).
Пример 10: 5-бром-Ы4-циклобутил-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1.64 (т, 2Н), 2.13 (т, 2Н), 2.23 (т, 2Н), 4.60 (т, 1Н), 6.48 (άά, 1Н), 6.72 (ά, 1Н), 6.76 (5, 2Н), 7.70 (ά, 1Н), 8.46 (ά, 1Н).
Пример 11: 5-бром-6-(2-метилпирролидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 1.21 (ά, 3Н), 1.55 (т, 1Н), 1.75 (т, 1Н), 1.94 (т, 1Н), 2.08 (т, 1Н),
3.62 (т, 1Н), 3.94 (т, 1Н), 4.52 (т, 1Н), 6.48 (άά, 1Н), 6.88 (5, 2Н), 7.71 (ά, 1Н), 8.42 (ά, 1Н).
Пример 12: 5-бром-6-((К)-2-метилпирролидин-1 -ил)-2-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин. ’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 1.21 (ά, 3Н), 1.55 (т, 1Н), 1.77 (т, 1Н), 1.93 (т, 1Н), 2.09 (т, 1Н),
3.62 (т, 1Н), 3.92 (т, 1Н), 4.52 (т, 1Н), 6.48 (άά, 1Н), 6.88 (5, 2Н), 7.71 (ά, 1Н), 8.42 (ά, 1Н).
Пример 13 (сравн.): 5-бром-Ы4,М4-диметил-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 3.09 (5, 6Н), 6.49 (άά, 1Н), 7.00 (5, 2Н), 7.72 (ά, 1Н), 8.47 (ά, 1Н). Пример 14 (сравн.): 5-бром-Ы4,М4-диэтил-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 1.19 (ί, 6Н), 3.55 (с, 4Н), 6.49 (άά, 1Н), 6.96 (5, 2Н), 7.72 (ά, 1Н), 8.41 (ά, 1Н).
Пример 15 (сравн.): ((К)-1-(6-амино-5-бром-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-2ил)метанол.
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 1.76 (т, 1Н), 1.96 (т, 4Н), 3.64 (т, 2Н), 3.91 (т, 1Н), 4.51 (т, 1Н),
4.81 (ί, 1Н), 6.49 (άά, 1Н), 6.90 (5, 2Н), 7.71 (ά, 1Н), 8.45 (ά, 1Н).
Пример 16: 1-(6-амино-5-бром-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил)азетидин-3-ол.
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 4.00 (т, 2Н), 4.48 (т, 3Н), 5.66 (ά, 1Н), 6.47 (άά, 1Н), 6.90 (5, 2Н),
7.70 (ά, 1Н), 8.43 (ά, 1Н).
Пример 17 (сравн.): ((§)-1-(6-амино-5-бром-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-2ил)метанол.
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 1.87 (т, 5Н), 3.62 (т, 2Н), 3.91 (т, 1Н), 4.52 (т, 1Н), 4.83 (т, 1Н),
6.49 (άά, 1Н), 6.90 (5, 2Н), 7.72 (ά, 1Н), 8.46 (ά, 1Н).
Пример 18: 1 -(6-амино-5-бром-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3 -ол.
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 1.83 (т, 1Н), 1.90 (т, 1Н), 3.58 (т, 1Н), 3.74 (т, 1Н), 3.88 (т, 2Н),
4.32 (т, 1Н), 4.96 (ά, 1Н), 6.47 (άά, 1Н), 6.85 (5, 2Н), 7.70 (ά, 1Н), 8.44 (ά, 1Н).
Пример 19: 5-бром-6-((§)-3 -фторпирролидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 2.04 (т, 1Н), 2.17 (т, 1Н), 3.90 (т, 3Н), 4.08 (т, 1Н), 5.40 (ά, 1Н),
6.48 (άά, 1Н), 6.96 (5, 2Н), 7.71 (ά, 1Н), 8.47 (ά, 1Н).
Пример 20 (сравн.): 5-бром-6-((К)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1ил)пиримидин-4-амин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 1.77 (т, 2Н), 1.95 (т, 2Н), 3.24 (5, 3Н), 3.30 (т, 1Н), 3.54 (т, 1Н),
3.61 (т, 1Н), 3.98 (т, 1Н), 4.67 (т, 1Н), 6.47 (άά, 1Н), 6.90 (5, 2Н), 7.69 (ά, 1Н), 8.39 (ά, 1Н).
Пример 21: 5-бром-6-((8)-3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ил)-2-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4амин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 1.68 (т, 1Н), 2.04 (т, 1Н), 2.17 (т, 6Н), 2.63 (т, 1Н), 3.55 (ί, 1Н),
3.80 (т, 3Н), 6.45 (άά, 1Н), 6.86 (5, 2Н), 7.68 (ά, 1Н), 8.43 (ά, 1Н).
Пример 22 (сравн.): 5-бром-6-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4амин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 1.34 (ά, 6Н), 1.72 (т, 2Н), 2.00 (т, 2Н), 4.65 (т, 2Н), 6.48 (άά, 1Н),
6.85 (5, 2Н), 7.71 (ά, 1Н), 8.39 (ά, 1Н).
Пример 23: 5-бром-6-(3,3-дифторазетидин -1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
- 13 021565
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-ά6): δ 4.67 (ΐ, 4Η), 6.50 (кк, 1Η), 7.15 (к, 2Н), 7.73 (к, 1Н), 8.48 (к, 1Н).
Пример 24 (сравн.): 5-бром-Ы4-метил-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-φ): δ 2.91 (к, 3Н), 6.47 (кк, 1Н), 6.70 (к, 2Н), 6.75 (т, 1Н), 7.70 (к, 1Н),
8.49 (к, 1Н).
Пример 25 (сравн.): 5-бром-Ы4-этил-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-Φ): δ 1.15 (ΐ, 3Н), 3.45 (т, 2Н), 6.47 (кк, 1Н), 6.71 (к, 2Н), 6.75 (ΐ, 1Н), 7.70 (к, 1Н), 8.46 (к, 1Н).
Пример 26 (сравн.): 5-бром-Ы4-(проп-2-инил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-φ): δ 3.04 (ΐ, 1Н), 4.18 (к, 2Н), 6.50 (кк, 1Н), 6.87 (к, 2Н), 7.16 (ΐ, 1Н), 7.72 (к, 1Н), 8.52 (к, 1Н).
Пример 27 (сравн.): 5-бром-Ы4-(2-морфолиноэтил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-Φ): δ 2.44 (ΐ, 4Н), 2.52 (ΐ, 2Н), 3.52 (ΐ, 2Н), 3.56 (ΐ, 4Н), 6.48 (кк, 1Н), 6.61 (ΐ, 1Н), 6.76 (8, 2Н), 7.70 (к, 1Н), 8.45 (к, 1Н).
Пример 28: 5-бром-Ы4-изопропил-2-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4,6-диамин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-Φ): δ 1.21 (к, 6Н), 4.35 (т, 1Н), 6.19 (к, 1Н), 6.47 (кк, 1Н), 6.74 (к, 2Н),
7.70 (к, 1Н), 8.45 (к, 1Н).
Пример 29 (сравн.): 5-бром-Ы4-(циклопропилметил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-φ): δ 0.30 (т, 2Н), 0.41 (т, 2Н), 1.13 (т, 1Н), 3.29 (ΐ, 2Н), 6.48 (кк, 1Н), 6.73 (8, 2Н), 6.81 (ΐ, 1Н), 7.71 (к, 1Н), 8.45 (к, 1Н).
Пример 30: 5-бром-Ы4-пропил-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-φ): δ 0.88 (ΐ, 3Н), 1.58 (т, 2Н), 3.38 (т, 2Н), 6.48 (кк, 1Н), 6.73 (т, 3Н),
7.70 (к, 1Н), 8.44 (к, 1Н).
Пример 31: (К)-Ы4-втор-бутил-5-бром-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-φ): δ 0.87 (ΐ, 3Н), 1.18 (к, 3Н), 1.53 (т, 1Н), 1.60 (т, 1Н), 4.18 (т, 1Н),
6.13 (к, 1Н), 6.47 (кк, 1Н), 6.74 (к, 2Н), 7.71 (к, 1Н), 8.45 (к, 1Н).
Пример 32: (8)-Ы4-втор-бутил-5 -бром-2-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4,6-диамин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-φ): δ 0.87 (ΐ, 3Н), 1.18 (к, 3Н), 1.53 (т, 1Н), 1.60 (т, 1Н), 4.18 (т, 1Н),
6.14 (к, 1Н), 6.48 (кк, 1Н), 6.74 (к, 2Н), 7.71 (к, 1Н), 8.45 (к, 1Н).
Производные промежуточного продукта 1 (К1 = пиразол, К4 = -8-К7).
Пример 33: 5-бром-6-(фенилтио)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
К раствору в 0,1 г (0,36 ммоль) 5-бром-6-хлор-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина (промежуточный продукт 5) в 4 мл ТНР было добавлено 74 μΐ (0,73 ммоль) тиофенола и 0,178 г (0,55 ммоль) Ск2СО3. Микстура помещалась для вступления в реакцию в условия микроволны на 15 мин при 100°С. Затем реакционная смесь выливалась на 10 мл охлажденной воды. Образовавшийся белый осадок фильтровался, промывался несколько раз холодной водой и высушивался.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-Φ): δ 6.40 (кк, 1Н), 7.39 (ΐ, 1Н), 7.54 (т, 4Н), 7.62 (т, 2Н), 7.68 (т, 2Н).
Пример 34: 5-бром-6-(метилтио)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
0,05 г (0,73 ммоль) метанэтиолата натрия было добавлено к раствору 0,1 г (0,36 ммоль) 5-бром-6хлор-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина (промежуточный продукт 5) в 4 мл ТНР. Смесь взбалтывалась в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем она выливалась на 10 мл охлажденной воды. Образовавшийся осадок фильтровался, промывался несколько раз холодной водой и высушивался.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-φ): δ 2.56 (к, 3Н), 6.54 (кк, 1Н), 7.47 (к, 2Н), 7.78 (к, 1Н), 8.57 (к, 1Н).
Примеры от 35 до 37 синтезировались с использованием процедуры, описанной для примера 34 из промежуточного продукта 5 с использованием солей натрия соответствующих тиолатов.
Пример 35: 5-бром-6-(этилтио)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-Φ): δ 1.34 (ΐ, 3Н), 3.19 (μ, 2Н), 6.55 (кк, 1Н), 7.46 (к, 2Н), 7.79 (к, 1Н), 8.52 (к, 1Н).
Пример 36: 5-бром-6-(пропилтио)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-Φ): δ 1.01 (ΐ, 3Н), 1.71 (т, 2Н), 3.18 (ΐ, 2Н), 6.56 (кк, 1Н), 7.47 (к, 2Н), 7.79 (к, 1Н), 8.51 (к, 1Н).
Пример 37: 5-бром-6-(изопропилтио)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-Φ): δ 1.40 (к, 6Н), 4.04 (т, 1Н), 6.55 (кк, 1Н), 7.46 (к, 2Н), 7.79 (к, 1Н),
8.51 (к, 1Н).
Производные промежуточного продукта 1 (К1 = пиразол, К4 = -Ο-К7).
Пример 38: 5-бром-6-фенокси-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
К раствору 0,1 г (0,36 ммоль) 5-бром-6-хлор-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина (промежуточный продукт 5) в 4 мл ТНР было добавлено 0,07 г (0,73 ммоль) фенола и 0,1 г (0,73 ммоль) ΙΤίΌ,. Микстура помещалась для вступления в реакцию в условия микроволны на 30 мин при 100°С. Затем реакционная смесь выливалась на 10 мл охлажденной воды. Образовавшийся белый осадок фильтровался, промывался несколько раз холодной водой и высушивался.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-φ): δ 6.45 (кк, 1Н), 7.26 (т, 4Н), 7.46 (т, 3Н), 7.70 (к, 1Н), 8.06 (к, 1Н).
- 14 021565
Примеры от 39 до 41 синтезировались с использованием процедуры, описанной для примера 38 из промежуточного продукта 5 с использованием соответствующих арил- или гетероарилфенолов.
Пример 39 (сравн.): 5-бром-2-(1Н-пиразол-1-ил)-6-(пиридин-2-илокси)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά6): δ 6.39 (άά, 1Н), 6.55 (т, 2Н), 7.58 (ΐ, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.80 (т, 1Н), 8.03 (5, 2Н), 8.47 (ά, 1Н).
Пример 40 (сравн.): 5-бром-2-(1Н-пиразол-1-ил)-6-(пиридин-3-илокси)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 6.46 (άά, 1Н), 7.33 (5, 2Н), 7.52 (ά, 1Н), 7.71 (5, 1Н), 7.77 (ά, 1Н), 8.07 (ά, 1Н), 8.51 (ά, 1Н), 8.56 (ά, 1Н).
Пример 41 (сравн.): 6-(5-хлорпиридин-3-илокси)-5-бром-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 6.48 (άά, 1Н), 6.37 (5, 2Н), 7.73 (5, 1Н), 8.11 (т, 2Н), 8.58 (т, 2Н).
Пример 42: 5-бром-6-метокси-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
мл (1,5 ммоль) раствора (0,5 Μ) метанолат натрия в метаноле было добавлено к раствору 0,1 г (0,36 ммоль) 5-бром-6-хлор-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина (промежуточный продукт 5) в 4 мл ТНР. Смесь взбалтывалась в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем растворитель удалялся под пониженным давлением, осадок промывался несколько раз холодной водой, фильтровался и высушивался.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 3.99 (5, 3Н), 6.54 (άά, 1Н), 7.31 (5, 2Н), 7.77 (ά, 1Н), 8.53 (ά, 1Н).
Следующий пример был синтезирован с использованием процедуры, описанной для примера 42 из промежуточного продукта 5 с использованием раствора натрия 2,2,2-трифторэтанолат натрия в 2,2,2трифторэтаноле.
Пример 43: 6-(2,2,2-трифторэтокси)-5-бром-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 5.17 (т, 2Н), 6.56 (άά, 1Н), 7.33 (5, 2Н), 7.79 (ά, 1Н), 8.64 (ά, 1Н).
Пример 44: 5-бром-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидине-4,6-диамин.
Раствор 0,10 г (0,37 ммоль) 5-бром-6-хлор-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин (промежуточный продукт 5) и 0,05 г (0,77 ммоль) азида натрия в диоксане (10 мл) взбалтывался при 80°С в течение 6 ч. Раствор был затем выпарен и осадок растворен в метаноле, добавлен Ρά на древесном угле (10 мг) и гидрогенизирован на протяжении 30 мин. Раствор снова был выпарен и осадок кристаллизовался из этанола.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 6.46 (ά, 1Н), 6.70 (5, 2Н), 6.74 (5, 2Н), 7.69 (ά, 1Н), 8.48 (ά, 1Н).
Пример 45: 5-хлор-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидине-4-амин.
г (5,04 ммоль) 2,5,6-трихлорпиримидин-4-амина (промежуточный продукт 4) допускался для реагирования с 2,1 г (30,2 ммоль) 1Н-пиразола и 2 г (6,05 ммоль) С52СО3 в 5 мл ΌΜΡ при 85°С в течение 24 ч. ΌΜΡ удалялся в вакууме. Неочищенный осадок промывался несколько раз водой и затем высушивался.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 6.57 (άά, 1Н), 6.62 (άά, 1Н), 7.70 (5, 1Н), 7.81 (ά, 1Н), 7.90 (ά, 1Н), 8.36 (5, 1Н), 8.59 (ά, 1Н), 8.63 (ά, 1Н).
Пример 46: 5-йод-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидине-4-амин.
Соединение было синтезировано с привлечением процедуры, описанной для примера 31 с использованием промежуточного продукта 10 в качестве исходного материала.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 6.56 (άά, 1Н), 6.60 (άά, 1Н), 7.55 (5, 2Н), 7.79 (ά, 1Н), 7.87 (ά, 1Н), 8.74 (ά, 1Н), 8.75 (ά, 1Н).
Пример 47: 4-амино-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидине-5-карбонитрил.
Смесь 0,2 г (0,65 ммоль) 5-бром-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин и 0,06 г (0,72 ммоль) цианида меди в 3 мл пиридина облучалась микроволнами при 250°С в течение 20 мин. После почти полной конверсии в соответствующий карбонитрил, о чем свидетельствовала ТЬС, был добавлен этилацетат и профильтрован через целит. Раствор был экстрагирован два раза при помощи 10 мл насыщенного раствора №-1НСО3, и соляного раствора (Вгте). Органический слой отделен, высушен при помощи Μ§δΟ4 и концентрирован, чтобы дать 0,065 г (39,6%) требуемого продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 6.58 (άά, 1Н), 6.63 (άά, 1Н), 7.72 (5, 1Н), 7.81 (ά, 1Н), 7.89 (ά, 1Н),
8.39 (5, 1Н), 8.55 (ά, 1Н), 8.61 (ά, 1Н).
Пример 48: 4-амино-6-^циклопентиламино-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил.
Соединение было синтезировано с использованием процедуры, описанной для примера 33 и 5бром-^-циклопентил-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин (пример 4) в качестве исходного продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 1.55 (т, 4Н), 1.70 (т, 2Н), 1.96 (т, 2Н), 4.41 (т, 1Н), 6.25 (ά, 1Н), 6.48 (άά, 1Н), 6.74 (5, 2Н), 7.73 (ά, 1Н), 8.48 (ά, 1Н).
Пример 49 (сравн.): 5-бром-^метил-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
К раствору 0,1 г (0,31 ммоль) 5-бром-4-хлор-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидина (промежуточный продукт 9) в 3 мл ТНР было добавлено 0,124 г (1,84 ммоль) метиламин гидрохлорида и 0,45 г (1,38 ммоль) Се2СΟ3. Реакционная смесь взбалтывалась при комнатной температуре в реакционной трубе в течение 48 ч. ТНР был удален в вакууме, и неочищенный продукт промыт водой и высушен.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 2.89 (ά, 3Н), 6.58 (άά, 1Н), 6.60 (άά, 1Н), 7.83 (ά, 1Н), 7.87 (ά, 1Н),
- 15 021565
7.95 (т, 1Н), 8.46 (ά, 1Н), 8.65 (б, 1Н).
Примеры от 50 до 56 были синтезированы с использованием процедуры, описанной для примера 49, из соответствующего амина и 5-бром-4-хлор-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидина (промежуточный продукт 9) в качестве исходного продукта.
Пример 50 (сравн.): 5-бром-Ы-этил-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
!Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 1.22 (ί, 3Н), 3.60 (т, 2Н), 6.58 (бб, 1Н), 6.60 (бб, 1Н), 7.83 (б, 1Н), 7.87 (б, 1Н), 7.95 (ί, 1Н), 8.46 (б, 1Н), 8.65 (б, 1Н).
Пример 51 (сравн.): Ы-бензил-5-бром-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 4.75 (б, 2Н), 6.53 (бб, 1Н), 6.57 (бб, 1Н), 7.30 (т, 3Н), 7.44 (б, 2Н), 7.79 (б, 1Н), 7.82 (б, 1Н), 8.43 (б, 1Н), 8.51 (ί, 1Н), 8.55 (б, 1Н).
Пример 52 (сравн.): 5-бром-Ы-(проп-2-инил)-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 3.14 (ί, 1Н), 4.32 (т, 2Н), 6.59 (бб, 1Н), 6.61 (бб, 1Н), 7.85 (б, 1Н), 7.89 (б, 1Н), 8.30 (ί, 1Н), 8.48 (б, 1Н), 8.71 (б, 1Н).
Пример 53 (сравн.): 5-бром-Ы-(2-морфолиноэтил)-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 2.45 (ί, 4Н), 2.58 (ί, 2Н), 3.57 (ί, 2Н), 3.59 (ί, 4Н), 6.58 (бб, 1Н), 6.60 (бб, 1Н), 7.68 (ί, 1Н), 7.83 (б, 1Н), 7.87 (б, 1Н), 8.48 (б, 1Н), 8.65 (б, 1Н).
Пример 54 (сравн.): 5-бром-Ы-[2-(пиперидин-1-ил)этил]-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4амин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 1.37 (т, 2Н), 1.48 (т, 4Н), 2.44 (т, 4Н), 2.58 (ί, 2Н), 3.60 (т, 2Н), 6.58 (бб, 1Н), 6.60 (бб, 1Н), 7.66 (ί, 1Н), 7.83 (б, 1Н), 7.87 (б, 1Н), 8.48 (б, 1Н), 8.65 (б, 1Н).
Пример 55 (сравн.): 5-бром-Ы-циклобутил-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1.86 (т, 2Н), 2.04 (т, 2Н), 2.54 (т, 2Н), 4.75 (т, 1Н), 6.22 (б, 1Н), 6.46 (бб, 1Н), 6.48 (бб, 1Н), 7.81 (б, 1Н), 7.82 (б, 1Н), 8.42 (б, 1Н), 8.53 (б, 1Н).
Пример 56 (сравн.): Ы-(2-аминоэтил)-5-бром-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 1.22 (ί, 3Н), 3.60 (т, 2Н), 6.58 (бб, 1Н), 6.60 (бб, 1Н), 7.83 (б, 1Н), 7.87 (б, 1Н), 7.95 (ί, 1Н), 8.46 (б, 1Н), 8.65 (б, 1Н).
Пример 57: Ы4-трет-бутил-5-бром-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 1.46 (5, 9Н), 5.43 (5, 1Н), 6.48 (бб, 1Н), 6.76 (5, 2Н), 7.71 (б, 1Н), 8.37 (б, 1Н).
Производные промежуточного продукта 6 (К1 = 4-метилпиразол).
Примеры от 58 до 64 были синтезированы с использованием процедуры, описанной для примера 1, начиная от промежуточного продукта 6 и соответствующих аминов или пиразол производных.
Пример 58: 5-бром-2-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 2.09 (5, 3Н), 6.60 (бб, 1Н), 7.50 (5, 1Н), 7.63 (5, 1Н), 7.87 (б, 1Н), 8.36 (5, 1Н), 8.38 (5, 1Н), 8.60 (б, 1Н).
Пример 59: 6-(азетидин-1-ил)-5-бром-2-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 2.06 (5, 3Н), 2.23 (т, 2Н), 4.28 (ί, 4Н), 6.81 (5, 2Н), 7.51 (5, 1Н), 8.19 (5, 1Н).
Пример 60: 5-бром-Ы4-циклопентил-2-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидине-4,6-диамин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 1.55 (т, 4Н), 1.70 (т, 2Н), 1.96 (т, 2Н), 2.08 (5, 3Н), 4.40 (т, 1Н), 6.19 (б, 1Н), 6.69 (5, 2Н), 7.52 (5, 1Н), 8.23 (5, 1Н).
Пример 61: 5-бром-Ы4-циклопропил-2-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 0.62 (т, 2Н), 0.72 (т, 2Н), 2.08 (5, 3Н), 2.91 (т, 1Н), 6.18 (б, 1Н), 6.68 (5, 2Н), 7.51 (5, 1Н), 8.22 (5, 1Н).
Пример 62: 5-бром-Ы4-циклобутил-2-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 1.63 (т, 2Н), 1.85 (т, 2Н), 2.08 (т, 2Н), 2.10 (5, 3Н), 4.59 (т, 1Н), 6.18 (б, 1Н), 6.69 (5, 2Н), 7.53 (5, 1Н), 8.23 (5, 1Н).
Пример 63: 5-бром-2-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-6-(2-метилпирролидин-1-ил)пиримидин-4-амин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 1.20 (б, 3Н), 1.56 (т, 1Н), 1.75 (т, 1Н), 1.94 (т, 1Н), 2.07 (т, 1Н), 2.09 (5, 3Н), 3.62 (т, 1Н), 3.94 (т, 1Н), 4.52 (т, 1Н), 6.80 (5, 2Н), 7.52 (5, 1Н), 8.20 (5, 1Н).
Пример 64: 5-бром-2-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-6-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пиримидин-4амин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 1.21 (б, 3Н), 1.57 (т, 1Н), 1.77 (т, 1Н), 1.93 (т, 1Н), 2.08 (т, 1Н), 2.12 (5, 3Н), 3.63 (т, 1Н), 3.93 (т, 1Н), 4.52 (т, 1Н), 6.80 (5, 2Н), 7.52 (5, 1Н), 8.20 (5, 1Н).
Производные промежуточного продукта 7 (К1 = 4-хлор-1Н-пиразол).
Примеры 65 и 66 были синтезированы с использованием процедуры, описанной для примера 1, начиная с промежуточного продукта 7 и соответствующих аминов или пиразол производных.
Пример 65: 5-бром-Ы-циклопропил-2-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин.
’Н-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 0.60 (т, 2Н), 0.70 (т, 2Н), 2.88 (т, 1Н), 6.71 (б, 1Н), 6.80 (5, 2Н), 7.73 (5, 1Н), 8.35 (5, 1Н).
Пример 66: 6-(азетидин-1-ил)-5-бром-2-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
- 16 021565
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ 2.12 (ц, 2Η), 4.28 (ΐ, 4Н), 6.77 (5, 2Н), 7.72 (5, 1Н), 8.35 (5, 1Н).
Производные, содержащие одинаковый заместитель в позиции 2 и 6 пиримидинового кольца.
Пример 67: 5-бром-2,6-ди-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
0,2 мл (2,47 ммоль) 4-метил-1Н-пиразола и 0,4 г (1,24 ммоль) карбоната цезия были добавлены к раствору 0,15 г (0,62 ммоль) 5-бром-2,6-дихлорпиримидин-4-амина (промежуточный продукт 3) в 3 мл ΌΜΡ. Смесь подогревалась при 85°С в течение 24 ч. ΌΜΡ был концентрирован в вакууме. Осадок был промыт водой и высушен, чтобы дать 0,16 г (78,7%) белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ 2.07 (5, 3Н), 2.10 (5, 3Н), 7.69 (5, 1Н), 7.72 (5, 1Н), 8.31 (5, 1Н), 8.39 (5, 1Н), 8.16 (б, 2Н).
Следующие производные были синтезированы с применением метода, использованного для примера 67, с использованием производного соответствующего пиразола.
Пример 68: 5-бром-2,6-ди-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ 7.71 (5, 1Н), 7.74 (5, 1Н), 8.36 (5, 1Н), 8.41 (б, 1Н), 8.16 (б, 2Н).
Пример 69: 5-бром-2,6-ди-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-66): δ 2.08 (ΐ, 3Н), 2.11 (ΐ, 3Н), 6.54 (б, 1Н), 6.60 (б, 1Н), 7.62 (б, 1Н), 7.68 (б, 1Н), 7.40 (б, 2Н).
Пример 70 (сравн.): 5-бром-2,6-ди-(3-трифторметил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-66): δ 6.49 (б, 1Н), 6.56 (б, 1Н), 7.60 (б, 1Н), 7.65 (б, 1Н), 7.35 (б,2Н).
Пример 71 (сравн.): 5-бром-2,6-ди-[5-(этоксикарбонил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил]пиримидин-4амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-66): δ 1.25 (т, 6Н), 4.24 (т, 4Н), 2.02 (5, 3Н), 2.08 (5, 3Н), 6.49 (б, 1Н), 6.54 (б, 1Н), 7.38 (б, 2Н).
Следующий пример был синтезирован с использованием процедуры, описанной для примера 1 из промежуточного продукта 5, с использованием соответствующих аминов или пиразол производных.
Пример 72: 5-бром-6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-66): δ 2.11 (5, 6Н), 6.04 (5, 1Н), 6.58 (бб, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.82 (б, 1Н), 8.42 (5, 1Н), 8.53 (б, 1Н).
Пример 73: 5-бром-6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-66): δ 6.57 (бб, 1Н), 7.40 (б, 1Н), 7.52 (5, 1Н), 7.81 (б, 1Н), 7.85 (б, 1Н), 8.41 (5, 1Н), 8.31 (5, 1Н), 8.51 (б, 1Н).
Пример 74: 5-бром-6-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-66): δ 6.57 (бб, 1Н), 7.51 (5, 1Н), 7.65 (5, 1Н), 7.81 (б, 1Н), 8.26 (5, 1Н), 8.41 (5, 1Н), 8.52 (б, 1Н).
Пример 75: 5-бром-2-(1Н-пиразол-1-ил)-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-66): δ 6.58 (бб, 1Н), 7.55 (5, 1Н), 7.96 (б, 2Н), 7.81 (б, 1Н), 8.41 (5, 1Н), 8.54 (б, 1Н).
Пример 76: 5-бром-2-(1Н-пиразол-1-ил)-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-66): δ 6.58 (бб, 1Н), 7.55 (5, 1Н), 7.81 (б, 1Н), 8.41 (5, 1Н), 8.46 (5, 1Н), 8.54 (б, 1Н), 8.66 (5, 1Н).
Пример 77: 5-бром-6-изопропокси-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-66): δ 1.32 (б, 6Н), 5.36 (т, 1Н), 6.52 (бб, 1Н), 7.31 (5, 2Н), 7.74 (б, 1Н),
8.52 (б, 1Н).
Пример 78: 5-бром-2-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-66): δ 6.61 (бб, 1Н), 7.50 (5, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 7.89 (б, 1Н), 8.26 (5, 1Н), 8.38 (5, 1Н), 8.62 (б, 1Н).
Пример 79: 5-бром-2-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)-6-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-66): δ 2.06 (5, 3Н), 7.36 (5, 2Н), 7.59 (5, 1Н), 7.66 (5, 1Н), 8.27 (5, 1Н), 8.34 (5, 1Н).
Пример 80: 5-бром-2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-66): δ 2.08 (5, 6Н), 6.01 (5, 1Н), 6.60 (бб, 1Н), 7.52 (5, 1Н), 7.88 (б, 1Н), 8.40 (5, 1Н), 8.61 (б, 1Н).
Пример 81: 5 -бром-Ы4-циклопентил-2 -(3,5 -диметил-1Н-пиразол-1 -ил)пиримидине-4,6-диамин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-66): δ 1.55 (т, 4Н), 1.70 (т, 2Н), 1.96 (т, 2Н), 2.06 (5, 6Н), 4.40 (т, 1Н), 6.01 (5, 1Н), 6.25 (б, 1Н), 6.73 (5, 2Н).
Пример 82: 5-бром-2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-66): δ 1.86 (т, 4Н), 2.06 (5, 6Н), 3.73 (ΐ, 4Н), 6.02 (5, 1Н), 6.83 (5, 2Н).
Пример 83: 5-бром-Ы4-изопропил-2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидине-4,6-диамин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-66): δ 1.16 (б, 6Н), 2.08 (5, 6Н), 4.23 (т, 1Н), 6.00 (5, 1Н), 6.12 (б, 1Н), 6.72 (5, 2Н).
Следующее производное было синтезировано при помощи метода, использованного для примера
- 17 021565
67, с использованием 3,5-диметил-1Н-пиразола в качестве исходного материала.
Пример 84: 5-бром-2,6-бис-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ^): δ 2.06 (5, 6Н), 2.11 (5, 6Н), 6.02 (5, 1Н), 6.05 (5, 1Н), 7.49 (5, 1Н), 8.39 (5, 1Н).
Производные, содержащие гетероциклическое кольцо в позиции 5 (К3) пиримидинового кольца.
Пример 85 (сравн.): 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
Смесь 0,1 г (0,33 ммоль) 5-бром-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина (пример 1), 0,10 г (0,49 ммоль) 1-метилпиразол-4-пинаколовый эфир бороновой кислоты, 0,23 г (0,72 ммоль) карбоната цезия и 5 мг (6,5 ммоль) [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцин]дихлорпаладиум(П) дихлорметан комплекса в 3 мл диоксана и 0,5 мл воды облучалась микроволнами при 140°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры был добавлен этилацетат и произведена фильтрация при помощи целлита. Раствор был экстрагирован два раза при помощи 10 мл насыщенного раствора №НСО3 и соляного раствора (Вппе). Органический слой отделен, высушен при помощи Μ§8Ο4 и концентрирован. Твердое вещество было очищено при помощи колоночной хроматографии с силикагелем и метиленхлоридом и метанолом в качестве элюента, чтобы дать 45,5 мг (45,3%) требуемого продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 4.05 (5, 3Н), 6.56 (бб, 1Н), 6.59 (бб, 1Н), 7.25 (5, 1Н), 7.45 (5, 1Н),
7.52 (5, 1Н), 7.80 (б, 1Н), 7.86 (б, 1Н), 8.40 (5, 1Н), 8.51 (б, 1Н), 8.59 (б, 1Н).
Следующее производное было синтезировано при помощи метода, использованного для примера 85 с использованием пинаколового эфира бороновой кислоты.
Пример 86 (сравн.): 2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 6.56 (бб, 1Н), 6.60 (бб, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.48 (5, 1Н), 7.52 (5, 1Н), 7.80 (б, 1Н), 7.86 (б, 1Н), 8.40 (5, 1Н), 8.51 (б, 1Н), 8.60 (б, 1Н), 13.55 (б, 1Н).
Пример 87 (сравн.): 2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)-5-(тиофен-2-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 6.57 (бб, 1Н), 6.60 (бб, 1Н), 6.58 (бб, 1Н), 7.02 (б, 1Н), 7.18 (б, 1Н),
7.53 (5, 1Н), 7.80 (б, 1Н), 7.86 (б, 1Н), 8.41 (5, 1Н), 8.51 (б, 1Н), 8.60 (б, 1Н).
Пример 88 (сравн.): 5-циклопропил-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 0,41 (т, 2Н), 0,65 (т, 2Н), 1,61 (т, 1Н), 6.57 (бб, 1Н), 6.61 (бб, 1Н),
7.54 (5, 1Н), 7.81 (б, 1Н), 7.88 (б, 1Н), 8.42 (5, 1Н), 8.51 (б, 1Н), 8.60 (б, 1Н).
Пример 89 (сравн.): 2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)-5-(тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин.
Реакция была выполнена в соответствии с методом, описанным Морганом в СЬет. Еиг. I. 2010, 16, 4279-4283.
Смесь 8,9 мг (13,1 ммоль) Рб-РЕРРМЛРг-катализатора, 0,1 г (0,33 ммоль) 5-бром-2,6-ди-(1Нпиразол-1-ил)пиримидин-4-амина (пример 1), 0,1 г (0,65 ммоль) фторида цезия и активированных, дробленых 4 А молекулярных сит (33 мг) в стеклянной пробирке была очищена при помощи аргона и был добавлен 1 мл диоксина. Затем было добавлено 0,15 мг (0,39 ммоль) 2-трибутилстаннилтиазола и реакция (проба) взбалтывалась при 80°С в течение 24 ч. Смесь была профильтрована через целит/С5р. Разбавитель удален в вакууме. Твердое вещество было очищено при помощи колоночной хроматографии с силикагелем и метиленхлоридом и метанолом в качестве элюента, чтобы дать 47,9 мг (47,2%) требуемого продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 6.57 (бб, 1Н), 6.58 (бб, 1Н), 7.34 (б, 1Н), 7.52 (5, 1Н), 7.81 (б, 1Н), 7.86 (б, 1Н), 7.92 (б, 1Н), 8.41 (5, 1Н), 8.51 (б, 1Н), 8.60 (б, 1Н).
Следующее производное было синтезировано при помощи метода, использованного для примера 89, с использованием 2-трибутилстаннилоксазола.
Пример 90 (сравн.): 5-(оксазол-2-ил)-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 6.57 (бб, 1Н), 6.56 (бб, 1Н), 7.28 (б, 1Н), 7.51 (5, 1Н), 7.81 (б, 1Н), 7.85 (б, 1Н), 7.90 (б, 1Н), 8.40 (5, 1Н), 8.50 (б, 1Н), 8.58 (б, 1Н).
Пример 91 (сравн.): 5-(трифторметил)-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
Реакция была выполнена в соответствии с методом, описанным Бухвальдом в 8с1епсе 2010, 328, 1679-1681.
Раствор 11,3 мг (20 ммоль) Рб(бЬа)2 и 15,8 мг (29,4 ммоль) 2-(дициклогексилфосфино)-3,6диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил в 3 мл диоксина был добавлен к смеси 0,1 г (0,33 ммоль) 5бром-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина (пример 1), 0,04 г (0,65 ммоль) фторида калия. Затем было добавлено 0,093 г (0,65 ммоль) триметил(трифторметил)силана, и реакция (проба) взбалтывалась при 140°С в течение 20 ч. Смесь была отфильтрована при помощи целлита и концентрирована в вакууме.
Твердое вещество было очищено при помощи колоночной хроматографии с силикагелем и метиленхлоридом и метанолом в качестве элюента, чтобы дать 41,6 мг (43,1%) требуемого продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 6.55 (бб, 1Н), 6.58 (бб, 1Н), 7.51 (5, 1Н), 7.80 (б, 1Н), 7.86 (б, 1Н),
8.40 (5, 1Н), 8.50 (б, 1Н), 8.58 (б, 1Н).
- 18 021565
Производные, содержащие гетероциклическое кольцо, прикрепленное углерод-углерод связью к позициям 2 или 6 пиримидинового кольца.
Промежуточные продукты от 14 до 16 были синтезированы с использованием процедуры, описанной для примера 89, начиная с 2,6-дихлорпиримидин-4-амина и 2-(трибутилстаннил)тиазола в стандартной реакции Штилля (§й11е). Три образованных промежуточных продукта были отделены при помощи колоночной хроматографии с силикагелем и циклогексагеном и этилацетатом в качестве элюента.
Промежуточный продукт 14: 2-хлор-6-(тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ИМ8О-й6): δ 6.80 (5, 1Н), 7.50 (5, 2Н), 7.64 (й, 1Н), 8.09 (й, 1Н).
Промежуточный продукт 15: 6-хлор-2-(тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ИМ§О-й6): δ 6.78 (5, 1Н), 7.49 (5, 2Н), 7.56 (й, 1Н), 8.04 (й, 1Н).
Промежуточный продукт 16: 2,6-ди-(тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ИМ§О-й6): δ 6.84 (5, 1Н), 7.51 (5, 2Н), 7.57 (й, 1Н), 7.65 (й, 1Н), 8.06 (й, 1Н), 8.11 (й, 1Н).
Следующие промежуточные продукты были синтезированы с использованием процедуры, описанной для промежуточного продукта 3 из соответствующих производных тиазолилпиримидин-4-амина и Ν-бромсукцинимида в качестве исходного прдукта.
Промежуточный продукт 17: 5-бром-2-хлор-6-(тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ИМ§О-й6): δ 7.41 (й, 1Н), 8.01 (й, 1Н), 8.16 (5, 2Н).
Промежуточный продукт 18: 5-бром-6-хлор-2-(тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ИМ§О-й6): δ 7.35 (й, 1Н), 7.96 (й, 1Н), 8.17 (5, 2Н).
Пример 92: 5-бром-2,6-ди-(тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин.
Соединение было синтезировано, следуя процедуре, описанной для синтеза промежуточного продукта 3, с использованием промежуточного продукта 16 в качестве исходного продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ИМ§О-й6): δ 7.35 (й, 1Н), 7.41 (й, 1Н), 7.96 (й, 1Н), 8.01 (й, 1Н), 8.18 (5, 2Н).
Примеры от 93 до 94 были синтезированы с использованием процедуры, описанной для примера 1, начиная с соответствующего промежуточного продукта 17 и 18 и пиразола.
Пример 93: 5-бром-2-(1Н-пиразол-1-ил)-6-(тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ИМ§О-й6): δ 6.57 (йй, 1Н), 7.40 (й, 1Н), 7.53 (5, 1Н), 7.81 (й, 1Н), 8.00 (й, 1Н), 8.40 (5, 1Н), 8.42 (й, 1Н).
Пример 94: 5-бром-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ИМ§О-й6): δ 6.60 (йй, 1Н), 7.36 (й, 1Н), 7.51 (5, 1Н), 7.87 (й, 1Н), 7.97 (й, 1Н), 8.42 (5, 1Н), 8.60 (й, 1Н).
Пример 95: 5-бром-^-[1 -(диметиламино)пропан-2-ил] -2-(1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4,6-диамин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ИМ§О-й6): δ 1.18 (й, 3Н), 2.15 (5, 6Н), 2.20 (т, 1Н), 2.43 (т, 1Н), 4.27 (т, 1Н), 6.18 (й, 1Н), 6.46 (йй, 1Н), 6.77 (5, 2Н), 7.68 (й, 1Н), 8.42 (й, 1Н).
Пример 96: 5-бром-^-( 1 -метоксипропан-2-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ИМ§О-й6): δ 1.15 (й, 3Н), 3.32 (5, 3Н), 3.40 (й, 2Н), 4.43 (т, 1Н), 6.15 (й, 1Н), 6.46 (йй, 1Н), 6.77 (5, 2Н), 7.68 (й, 1Н), 8.42 (й, 1Н).
Пример 97: 5-бром-6-(1Н-пиразол-1-ил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ИМ§О-й6): δ 6.57 (йй, 1Н), 6.60 (йй, 1Н), 7.52 (5, 1Н), 7.81 (й, 1Н), 7.87 (й, 1Н),
8.41 (5, 1Н), 8.51 (й, 1Н), 8.60 (й, 1Н).
Пример 98: 5-бром-6-этокси-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.
Ή-ЯМР (300 МГц, ИМ§О-й6): δ 1.29 (й, 6Н), 5.29 (т, 2Н), 6.54 (йй, 1Н), 7.31 (5, 2Н), 7.77 (й, 1Н),
8.54 (й, 1Н).

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где К1 представляет пятичленное гетероарильное кольцо, выбранное из пиразолового, тиазольного или триазольного колец, необязательно замещенное одним или двумя атомами галогена или одним или двумя алкилом (1-8 атомов углерода), алкокси (1-8 атомов углерода) или циано;
    К2 представляет атом водорода;
    К3 представляет независимо:
    - 19 021565
    a) атом галогена,
    b) цианогруппу;
    К4 представляет независимо:
    a) пятичленную гетероарильную группу, содержащую по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, необязательно замещенный одним или более атомами галогена или одной или более группами алкильной (1-8 атомов углерода), алкокси (1-8 атомов углерода), алкилтио (1-8 атомов углерода), амино, моно- или диалкиламино (1-8 атомов углерода),
    b) группу -Ν(Κ5)(Κ6), в которой К5 и К6 представляют независимо атом водорода, алкильную или циклоалкильную группу из 3-6 атомов углерода, прямую или разветвленную, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или одной или более группами гидрокси, алкокси (1-8 атомов углерода), амино, моно- или диалкиламино (1-8 атомов углерода), или К5 и К6 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенную гетероциклическую группу из 4-6 членов, в которой дополнительный гетероатом, выбранный из N и О, может быть вставлен, который необязательно замещен одним или более атомами галогена или одной или более алкильными группами (1-8 атомов углерода), гидрокси, алкокси (1-8 атомов углерода), амино, моно- или диалкиламино (1-8 атомов углерода), или
    c) группу -ОК7 или -δΚ7, где К7 представляет независимо алкильную группу (1-8 атомов углерода), прямую или разветвленную, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или одной или более группами алкильной (1-8 атомов углерода), алкокси (1-8 атомов углерода), амино, моно- или диалкиламино (1-8 атомов углерода), фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или более атомом галогена или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где К3 представляет атом брома, атом хлора или цианогруппу.
  3. 3. Соединение по п.1, где К3 представляет атом брома или атом хлора.
  4. 4. Соединение по п.2, где К4 представляет группу -ЩК5)(К6), как определено в п.1.
  5. 5. Соединение по п.2, где К4 представляет пиразоловое кольцо, присоединенное к пиримидиновому кольцу через атомы азота пиразолового кольца, при этом указанное пиразоловое кольцо необязательно замещено одним или двумя атомами галогена или одной или двумя метильными группами.
  6. 6. Соединение по п.2, где К4 представляет 2-тиазольное кольцо, при этом указанное тиазольное кольцо необязательно замещено одним или двумя атомами галогена или одной или двумя метильными группами.
  7. 7. Соединение по п.4, где К5 представляет атом водорода и К6 представляет алкильную группу (1-8 атомов углерода), группу, необязательно замещенную атомами галогена, амино, алкиламино (1-8 атомов углерода).
  8. 8. Соединение по п.3, где К1 и К4 представляет независимо пиразоловое или тиазольное кольцо, оба необязательно замещенные одним или двумя атомами галогена или одной или двумя метильными группами.
  9. 9. Соединение по п.3, где К1 и К4 представляют пиразоловое кольцо, необязательно замещенное одним или двумя атомами галогена или метильными группами.
  10. 10. Соединение по п.3, где К1 представляет пиразоловое или тиазольное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя атомами галогена или метильными группами, и К4 представляет группу ЩК5)(К6).
  11. 11. Соединение по п.3, где К1 представляет пиразоловое или тиазольное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя атомами галогена или метильными группами, и К4 представляет группу δθ или ОК7, где К7 представляет прямую или разветвленную алкильную группу (1-8 атомов углерода), необязательно замещенную атомами фтора.
  12. 12. Соединение по п.1, которое является одним из
    - 20 021565
    5-бром-2,6-ди-( ] Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин 5-бром-б-(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-2-(1 Н-пиразо-1-ил)пиримидин-4-амин 5-бром-2-( 1 Н-пиразол-1 -ил)-6-(пирролидин-1 -ил)пиримидин-4-амип 5-бром-М4-цвклопентил-2-(1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4,6-диамин 5-бром-6-(пиперидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин 5-бром-6-морфолино-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин
    5-бром-6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-( 1 Н-пиразол-1 -и л)пиримидин-4-амин
    5- бром-Т44-циклопроп ил-2-{1 Н-пиразол-1-ил)пиримидине-4,6-Диамин
    6- (азетидин-1-ил)-5-бром-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин 5-бром-М4-циклобутил-2-(1Н-пиразол-1-ил)пирим идине-4,6-диамин 5-бром-6-(2-метилпирролидин-1 -ил)-2-{ 1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин 5-бром-6-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин 1-[6-амино-5-бром-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]азетидин-3-ол 1-[6-амико-5-бром-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ол 5-бром-6-((8)-3-фторпирролидин-1 -ил)-2-( 1 Н-пиразол-1 -ил}пиримидин-4-амин 5-бром-6-[(8)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин 5-6ром-6-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин 5-бром-6-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)-2-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин
    5-6 ром-Ы4-изопропид-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин 5-бром-Т<4-пропил-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин 5-бром-2-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4,6-диамин 5-хлор-2,6-ди-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин 5-йод-2,6-ди( I Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин 4-амино-2,б-ди-(1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-5-карбонитрил
    4- амино-6-Т4-циклопентиламино-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-5-1Сарбонитрил Ν4-τρετ- бутил-5-бром-2-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидине-4,6-диамин
    5- бром-2-(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-6-(1 Н-пиразол-1-ип)пиримидин-4-амин
    6- (азетидин- ] -и л)-5-бром-2-(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин 5-6ром-Н4-циклопентил-2-(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4,6-диамин 5-бром-Н4-циклопропил-2-(4-мегил- 1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4,6- диамин 5-6ром- М4-циклобутил-2-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4,6-диамин 5-бром-2-(4-метил-1 Н-пиразол-1-ил)-6-(2-метилпирролидин-1-ил)пиримидин-4-амин 5-бром-2-(4-метил-1 Н-пиразол-1-ил)-6-((К)-2-метилпирролидин-1-ил)пиримидин-4-амин
    5- бром-М-циклопропил-2-(4-хлор-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4,6-диамин
    6- (азетидин-1 -ил)-5-бром-2-{4-хлор-1 Н-пиразол-1 -кл)пиримидин-4-амин 5-бром-2,6-ди-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин 5-бром-2,6-ди-(4-хлор-1Н-пнразол-1-ил)пиримидин -4-амин 5-бром-2,6-ди-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил )пиримидин-4-амин 5-бром-6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин 5-бром-6-(1 Н-имидазол-1 -ил)-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин
    5 -бром -6-(4-хлор-1 Н-пиразол-1 -ил)-2-( 1 Н-пиразол-1 -ил) пири ми дин-4-ам ин 5-6ром-2-(1Н-пиразол-1-ил)-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ш1римидин-4-амин 5-бром-2-(1 Н-пиразол-1-ия)-6-(1Н-1Д4-триазол-1-ил)пиримидин-4-амин 5-бром-6-изопропокси-2-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин 5-бром-2-(4-хлор-1 Н-пиразол-1 -ил)-б-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин 5 -6ром-2-(4-хлор-1 Н-пиразол-1 -ил)-6-(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-4-амин 5-бром-2-(3,5-диметил-1 Н-пиразол-1 -ил)-6-( 1 Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин 5-бром-1Ч4-циклопентил-2-(3,5-диме™л-1Н-пиразол-1-ил)пиримидине-4,б-диамин 5-бром-2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ип)-6-(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амин 5-бром-М4-изопропил-2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)пирим идине-4,6-диамин 5-бром-2,6-бис(3,5-диметил-1 Н-пиразоп-1-ил )пиримидин-4-амин 5-бром-2,6-ди(тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин
    5-бром-2-( 1 Я-пиразол-1-ил)-6-(тиазол-2-ил)пиримидин-4-амин 5-бром-б-(1//-пиразол-1-ил)-2-(тиазол-2-ил)пиримидин -4-амин
    5-бром-М+-[1-(диметиламино)пропан-2-ил]-2-(1 Н-пиразол-1-ил)пиримидине-4,6-диамин 5-бром-М4-(Гметоксипропаи-2-ил)-2-(1 Н-пиразол-1-ил)пиримидине-4,6-Диамин 5-бром-6-( 1 Н-пиразол-1 -ил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиримидин-4-амин 5-бром-6-этокси-2-( I Н-пиразол-1 -ил )пиримидин-4-амин
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-12 для лечения патологических состояний или заболеваний, улучшаемых или облегчаемых с помощью антагонистического воздействия на аденозиновый
    - 21 021565 рецептор А2а.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-12 для лечения патологического состояния или болезни, где патологическим состоянием или болезнью является ишемия, суправентрикулярная аритмия, мерцательная аритмия, острая почечная недостаточность, реперфузионное повреждение миокарда, болезни, вызванные задержкой жидкости, аллергические реакции, склеродермия, артрит, воспалительное заболевание пищеварительного тракта/кишечника, сахарный диабет, ожирение, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, дистонии, дискенезии, застойная сердечная недостаточность, гипертензия, интрадиализная гипотония, деменция, тревожный невроз и глаукома.
  15. 15. Применение соединения по пп.1-12 для лечения болезни Альцгеймера.
  16. 16. Применение по п.14, где аллергическими реакциями являются реакции, выбранные из группы, состоящей из ринита и крапивницы, дистонией является синдром беспокойных ног и дискенезией является состояние, выбранное из группы, состоящей из дискенезии, вызванной продолжительным употреблением дофамина, или нейролептических препаратов, или нарушением сна.
  17. 17. Фармацевтическая композиция для лечения патологических состояний или заболеваний, улучшаемых или облегчаемых с помощью антагонистического воздействия на аденозиновый рецептор А2а, включающая в себя эффективное количество соединения, как определено в любом из пп.1-12, смешанное с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
EA201201343A 2010-03-31 2011-03-29 Производные 4-аминопиримидина как антагонисты аденозинового рецептора a EA021565B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201030489A ES2365960B1 (es) 2010-03-31 2010-03-31 Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.
PCT/IB2011/000664 WO2011121418A1 (en) 2010-03-31 2011-03-29 4 - aminopyrimidine derivatives and their as as adenosine a2a receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201201343A1 EA201201343A1 (ru) 2013-03-29
EA021565B1 true EA021565B1 (ru) 2015-07-30

Family

ID=44120157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201201343A EA021565B1 (ru) 2010-03-31 2011-03-29 Производные 4-аминопиримидина как антагонисты аденозинового рецептора a

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8796284B2 (ru)
EP (1) EP2552909B1 (ru)
JP (1) JP5725383B2 (ru)
KR (1) KR101441781B1 (ru)
CN (1) CN102892761B (ru)
AU (1) AU2011234144B2 (ru)
BR (1) BR112012024870B1 (ru)
CA (1) CA2795009C (ru)
CY (1) CY1116328T1 (ru)
DK (1) DK2552909T3 (ru)
EA (1) EA021565B1 (ru)
ES (2) ES2365960B1 (ru)
HR (1) HRP20150366T1 (ru)
ME (1) ME02100B (ru)
MX (1) MX2012011240A (ru)
PL (1) PL2552909T3 (ru)
PT (1) PT2552909E (ru)
RS (1) RS53939B1 (ru)
SI (1) SI2552909T1 (ru)
SM (1) SMT201500097B (ru)
WO (1) WO2011121418A1 (ru)
ZA (1) ZA201207259B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2745560C2 (ru) * 2015-08-11 2021-03-29 Новартис Аг 5-бром-2,6-ди-(1н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин для применения в лечении рака

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012170647A1 (en) * 2011-06-09 2012-12-13 Assia Chemical Industriew Ltd. Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof
CA2892045C (en) 2012-11-21 2022-05-31 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted reverse pyrimidine bmi-1 inhibitors
ES2480341B1 (es) * 2013-01-24 2015-01-22 Palobiofarma S.L Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10)
NZ748260A (en) 2013-08-30 2020-01-31 Ptc Therapeutics Inc Substituted pyrimidine bmi-1 inhibitors
US10584115B2 (en) 2013-11-21 2020-03-10 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine BMI-1 inhibitors
CN103626741A (zh) * 2013-11-26 2014-03-12 苏州大学 具有腺苷受体拮抗剂活性的杂环氨基嘧啶化合物
CN103664908A (zh) * 2013-12-10 2014-03-26 苏州大学 一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物
EP3324974B1 (en) * 2015-07-24 2022-06-08 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Compounds, compositions, methods for treating diseases, and methods for preparing compounds
RS59688B1 (sr) * 2015-08-11 2020-01-31 Novartis Ag 5-bromo-2,6-di-(1h-pirazol-1-il)pirimidin-4-amin za upotrebu pri lečenju raka
AU2017247008B2 (en) 2016-04-06 2022-04-07 Noxopharm Limited Isoflavonoid composition with improved pharmacokinetics
WO2017173496A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Noxopharm Limited Radiotherapy improvements
CN106543416A (zh) * 2016-10-21 2017-03-29 新疆大学 含嘧啶的聚合物在dmf溶液中检测硫酸浓度方面的应用
EP3579874B1 (en) * 2017-02-10 2021-07-21 Novartis AG 1-(4-amino-5-bromo-6-(1 h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)-1 h-pyrazol-4-ol and use thereof in the treatment of cancer
JOP20190279A1 (ar) * 2017-05-31 2019-11-28 Novartis Ag الصور البلورية من 5-برومو -2، 6-داي (1h-بيرازول -1-يل) بيريميدين -4- أمين وأملاح جديدة
US20200172628A1 (en) 2017-06-22 2020-06-04 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
WO2018237157A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag CD73 BINDING ANTIBODY MOLECULES AND USES THEREOF
CN107286146B (zh) * 2017-07-05 2020-07-31 上海肇钰医药科技有限公司 作为腺苷a2a受体拮抗剂的4-氨基嘧啶衍生物及其用途
CA3081602A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Novartis Ag Combination therapies
EP3717907A1 (en) 2017-11-30 2020-10-07 Novartis AG Bcma-targeting chimeric antigen receptor, and uses thereof
KR20200121337A (ko) 2018-02-16 2020-10-23 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드 아졸로피리미딘 화합물의 투여
KR102495666B1 (ko) 2018-03-14 2023-02-06 서피스 온콜로지, 인크. Cd39에 결합하는 항체 및 이의 용도
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
WO2019232244A2 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
CA3098420A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Novartis Ag Binding molecules against bcma and uses thereof
BR112020024700A2 (pt) 2018-06-04 2021-03-02 Exscientia Ltd compostos de pirazolopirimidina como antagonistas receptores de adenosina
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
WO2020011245A1 (zh) * 2018-07-13 2020-01-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物的晶型及制备方法
US11376255B2 (en) 2018-09-11 2022-07-05 iTeos Belgium SA Thiocarbamate derivatives as A2A inhibitors, pharmaceutical composition thereof and combinations with anticancer agents
BE1026612B1 (fr) 2018-09-27 2020-07-02 Iteos Therapeutics S A Utilisation d’un inhibiteur d’un transporteur de la famille ent dans le traitement du cancer et combinaison de celui-ci avec un antagoniste de recepteur de l’adenosine
WO2020065036A1 (en) 2018-09-27 2020-04-02 Iteos Therapeutics S.A. Use of an inhibitor of an ent family transporter in the treatment of cancer and combination thereof with an adenosine receptor antagonist
JP2022514315A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与計画及び薬剤組み合わせ
WO2020128637A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Use of il-1 binding antibodies in the treatment of a msi-h cancer
WO2020128620A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Use of il-1beta binding antibodies
EP3897613A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Novartis AG Use of il-1beta binding antibodies
CA3124935A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
KR20210129672A (ko) 2019-02-15 2021-10-28 노파르티스 아게 치환된 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도
EP4031178A1 (en) 2019-09-16 2022-07-27 Surface Oncology, Inc. Anti-cd39 antibody compositions and methods
EP4031578A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Novartis AG Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
JP2022549854A (ja) 2019-09-25 2022-11-29 サーフィス オンコロジー インコーポレイテッド 抗ｉｌ－２７抗体及びその使用
CN115052662A (zh) 2019-12-20 2022-09-13 诺华股份有限公司 抗TGFβ抗体和检查点抑制剂用于治疗增殖性疾病的用途
CN115996927A (zh) 2020-02-26 2023-04-21 Iteos比利时公司 作为ENT抑制剂用于治疗癌症的嘧啶并[5,4-d]嘧啶衍生物及其与腺苷受体拮抗剂的组合
CA3171774A1 (en) * 2020-03-16 2021-09-23 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Substituted pyrimidine or pyridine amine derivative, composition thereof, and medical use thereof
CN113429410B (zh) * 2020-03-23 2022-10-04 上海海雁医药科技有限公司 多杂环取代的嘧啶或吡啶胺衍生物、其组合物及医药上的用途
EP4126839A4 (en) * 2020-03-27 2024-04-17 Dong A St Co Ltd AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS ARYL HYDROCARBON RECEPTOR MODULATORS
AU2021247415A1 (en) 2020-03-30 2022-09-29 Noxopharm Limited Methods for the treatment of inflammation associated with infection
IL297127A (en) 2020-04-07 2022-12-01 iTeos Belgium SA Macrocyclic diamine derivatives as ent inhibitors for cancer treatment and their combination with adenosine receptor antagonists
CN111362939B (zh) * 2020-04-26 2021-08-03 山东梅奥华卫科技有限公司 一种帕布昔利布母核结构化合物的制备方法
JP2023531676A (ja) 2020-06-23 2023-07-25 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピぺリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与レジメン
CN116134027A (zh) 2020-08-03 2023-05-16 诺华股份有限公司 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
KR20230104651A (ko) 2020-11-06 2023-07-10 노파르티스 아게 Cd19 결합 분자 및 이의 용도
WO2022162569A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Novartis Ag Dosage regimes for anti-cd73 and anti-entpd2 antibodies and uses thereof
WO2022178135A1 (en) 2021-02-17 2022-08-25 Iteos Belguim Sa Compounds, compositions and methods of treatment thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN117794913A (zh) * 2021-09-15 2024-03-29 上海海雁医药科技有限公司 嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐的多晶型物和应用
KR20240013997A (ko) 2022-07-22 2024-01-31 서울대학교산학협력단 아데노신 수용체에 작용하는 리간드 내지 이를 포함하는 비만 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005058883A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Almirall Prodesfarma Ag 2, 6 bisheteroaryl-4-aminopyrimidines as adenosine receptor antagonists
WO2008110891A2 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Orchid Research Laboratories Limited, New heterocyclic compounds
WO2008116185A2 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE242775T1 (de) 1998-01-05 2003-06-15 Eisai Co Ltd Purinderivate und antagonisten des adenosin-a2- rezeptors, welche zur vorsorge oder heilung von diabetes dienen
KR100694684B1 (ko) 1999-07-02 2007-03-13 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 축합 이미다졸 화합물 및 당뇨병 치료약
BR0108611A (pt) * 2000-02-25 2003-05-06 Hoffmann La Roche Moduladores de receptor de adenosina
UY27487A1 (es) * 2001-10-17 2003-05-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de pirimidina, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimiento para su preparación
TWI330183B (ru) * 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
US20100280023A1 (en) * 2005-06-23 2010-11-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiazole derivatives
CN101679371A (zh) * 2006-12-04 2010-03-24 艾美罗股份公司 作为腺苷受体拮抗剂的取代的嘧啶
AU2008296479A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005058883A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Almirall Prodesfarma Ag 2, 6 bisheteroaryl-4-aminopyrimidines as adenosine receptor antagonists
WO2008110891A2 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Orchid Research Laboratories Limited, New heterocyclic compounds
WO2008116185A2 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2745560C2 (ru) * 2015-08-11 2021-03-29 Новартис Аг 5-бром-2,6-ди-(1н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин для применения в лечении рака

Also Published As

Publication number Publication date
ME02100B (me) 2015-10-20
WO2011121418A1 (en) 2011-10-06
CY1116328T1 (el) 2017-02-08
JP5725383B2 (ja) 2015-05-27
ZA201207259B (en) 2013-09-25
MX2012011240A (es) 2012-11-30
CA2795009A1 (en) 2011-10-06
EA201201343A1 (ru) 2013-03-29
CA2795009C (en) 2016-06-21
PT2552909E (pt) 2015-04-23
PL2552909T3 (pl) 2015-08-31
KR101441781B1 (ko) 2014-09-17
BR112012024870B1 (pt) 2020-11-17
JP2013523711A (ja) 2013-06-17
CN102892761A (zh) 2013-01-23
AU2011234144B2 (en) 2014-04-24
EP2552909B1 (en) 2015-03-11
ES2534227T3 (es) 2015-04-20
ES2365960A1 (es) 2011-10-14
US20130053308A1 (en) 2013-02-28
ES2365960B1 (es) 2012-06-04
RS53939B1 (en) 2015-08-31
AU2011234144A1 (en) 2012-10-25
CN102892761B (zh) 2015-02-04
HRP20150366T1 (hr) 2015-05-22
EP2552909A1 (en) 2013-02-06
WO2011121418A9 (en) 2012-04-05
DK2552909T3 (en) 2015-04-13
BR112012024870A2 (pt) 2016-06-14
US8796284B2 (en) 2014-08-05
SMT201500097B (it) 2015-07-09
SI2552909T1 (sl) 2015-06-30
KR20130028732A (ko) 2013-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021565B1 (ru) Производные 4-аминопиримидина как антагонисты аденозинового рецептора a
US11787813B2 (en) Substituted pyrazolopyrimidines and substituted purines and their use as ubiquitin-specific-processing protease 1 (USP1) inhibitors
JP6759514B2 (ja) ブロモドメインに対して活性な化合物
AU2012255759B2 (en) Kinase inhibitors
TWI787620B (zh) 唑磺醯胺衍生物
JP6903580B2 (ja) 乳酸脱水素酵素の小分子阻害剤及びその使用方法
ES2621461T3 (es) Inhibidores de quinasa de pirazolilquinoxalina
KR102341202B1 (ko) Fgfr 키나제 조절제로서 유용한 퀴나졸리논 유도체
JP2023509260A (ja) Ｃｄｋ２阻害剤としてのイミダゾリルピリミジニルアミン化合物
CN111285813A (zh) 化学实体、组合物和方法
KR20130132509A (ko) 암 질환의 치료를 위한 fgfr 키나제 억제제로서의 치환된 벤조피라진 유도체
WO2006109846A1 (ja) トリアゾール誘導体およびその用途
KR20110088960A (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
EP2595964A1 (en) Pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases ikk epsilon and/or tbk-1, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
CN105315285A (zh) 2,4-二取代7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途
AU2012291041A1 (en) Uracil derivative and use thereof for medical purposes
JP2024502178A (ja) Ｓｇｋ－１を阻害するためのピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル－スルホンアミド誘導体
AU2007229063A1 (en) Phthalazinone pyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CN110256429A (zh) 一种具有螺环结构的氨基嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN117062817A (zh) 用于抑制sgk-1的吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基-磺酰胺衍生物
CN114539226A (zh) 一种含吲哚类衍生物自由碱的晶型及其制备方法和应用
WO2019120256A1 (zh) 五元杂芳环衍生物、其药物组合物及应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM