MX2012011240A - Derivados de 4-aminopirimidina y su utilizacion como antagonista del receptor a2a de adenosina. - Google Patents

Derivados de 4-aminopirimidina y su utilizacion como antagonista del receptor a2a de adenosina.

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pyrimidine
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Gomez Juan Alberto Camacho
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Palobiofarma Sl
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Abstract

Nuevos derivados de 4-amino-pirimidina como potentes antagonistas del receptor A2A de adenosina de fórmula (I). La invención da a conocer asimismo un procedimiento para la preparación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de dichos compuestos y la utilización de los mencionados compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones patológicas que pueden ser mejoradas por el antagonismo del receptor A2A de adenosina.(Ver Formula).

Description

DERIVADOS DE 4-AMINOPIRIM1DINA Y SU UTILIZACIÓN COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR A DE ADENOSINA Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina sustituidos convenientemente como antagonistas del receptor de adenosina A2a. Otros objetivos de la presente invención consisten en dar a conocer un procedimiento para la preparación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de dichos compuestos, utilización de compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones o enfermedades patológicas que se puedan mejorar por el antagonismo del receptor A2a de adenosina.
Antecedentes de la invención Los efectos de la adenosina son mediados, como mínimo, por cuatro receptores específicos de la membrana celular, identificados hasta el momento y clasificados como receptores A1 f A2A, A2B y A3 que pertenecen a la familia de receptores acoplados a la proteína G. Los receptores y A3 sub-regulan los niveles celulares de cAMP a través de su acoplamiento a proteínas G¡, que inhiben la adenilato ciclasa. Como contraste, los receptores A2A y A2B se acoplan a proteínas Gs que activan la adenilato ciclasa e incrementan los niveles intracelulares de cAMP. A través de estos receptores, la adenosina regula un amplio rango de funciones fisiológicas.
Varios estudios preclínicos demuestran la utilidad de los antagonistas del receptor A2A de adenosina para tratar enfermedades neurodegenerativas, principalmente enfermedades de Parkinson, Huntington o Alzheimer (Trends in Neurosci. 2006, 29(1 1 ), 647-654; Expert Opinión Ther. Patents, 2007, 17, 979-991 ; Exp.Neurol. 2003, 184(1 ), 285-284; Prog. Brain Res, 2010, 183, 183-208; J. Alzheimer Dis. 2010, Suppl 1 , 1 17-126; J. Neurosci. 2009, 29(47), 14741-14751 ; Neuroscience, 2010, 166(2), 590-603; J. Pharmacal. Exp. Ther. 2009, 330(1), 294-303; Frontiers Biosci. 2008, 13, 2614-2632).
A parte de la utilidad de los antagonistas del receptor A2A para tratar enfermedades neurodegenerativas, estos compuestos han sido considerados para indicaciones sintomáticas complementarias. Estas se basan en la evidencia de que la activación del receptor A¾ pueden contribuir a la patofisiología de una serie de enfermedades y disfunciones neuropsiquiátricas, tales como depresión, excesiva somnolencia durante el día, síndrome de las piernas inquietas, desorden de hiperactividad por déficit de atención y fatiga cognitiva (Neurology, 2003, 61(11 Suppl 6), S82-S87; Behav. Pharmacol. 2009, 20(2), 134-145; CNS Drug Discov. 2007, 2(1 ), 1-21).
Algunos autores sugieren la aplicación de antagonistas A2 para el tratamiento de diabetes (W01999035147; W02001002400).
Otros estudios sugieren la intervención de los receptores A2a de adenosina en la curación de heridas o fibrilación del atrio (Am. J Path, 2007, 6, 1774-1778; Arthritis & Rheumatism, 2006, 54(8), 2632-2642).
Por esta razón, existe un interés creciente en el descubrimiento de nuevos, potentes y selectivos antagonistas A2a de adenosina. Algunos de los potentes antagonistas A2a de adenosina descubiertos en el pasado por las compañías farmacéuticas han pasado a pruebas clínicas, mostrando resultados positivos y demostrando el potencial de esta clase de compuestos para el tratamiento de desórdenes neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Parkinson, de Huntington o Alzheimer, pero también en otras enfermedades relacionadas con CNS, tales como depresión, síndrome de piernas inquietas, desórdenes por sueño y ansiedad (Clin. Neuropharmacol. 2010, 33, 55-60; J Neurosci. 2010, 30(48), 16284-16292; Parkinsonisn Relat. Disord. 2010, 16(6), 423-426; Expert Opinión Ther. Patents, 2010, 20(8), 987-1005; Current Opinión in Drug 15 Discovery & Development, 2010, 13(4), 466-480 y referencias contenidas en los mismos; Mov. Disorders, 2010, 25(2), S305).
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 4-aminopirimidina como potentes antagonistas del receptor A2A del receptor de adenosina. Hay informes en la literatura indicando que las 4-aminopirimidinas de fórmula: en la que R1 y R3 pueden ser grupos heteroarilo y R2 puede ser un átomo de hidrógeno o una cadena de alquilo sustituida son potentes antagonistas del receptor A2A del receptor de adenosina (por ejemplo, WO 2005058883 A1 ; W020081 6185).
No obstante, los inventores han descubierto de manera sorprendente que al introducir un sustituyente que elimina un electrón en la posición 5 del anillo de la pirimidina, se puede incrementar considerablemente la potencia de los compuestos como antagonistas A2a de adenosina en comparación con los derivados originales no sustituidos, tal como se muestra por los siguientes ejemplos: i (A2a) = 300 nM Ki (A2a) = 6 nM (Ejemplo 48) Ki (A¾) = 300 nM Ki (A2a) = 15 nM (Ejemplo 46) Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina de fórmula (I): (i) en la que: -R1 representa un anillo heteroarilo de cinco miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior o ciano - R2 representa independientemente: a) un átomo de hidrógeno b) un grupo alquilo o cicloalquilo, que está opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxilo o alcoxi - R3 representa independientemente: a) un átomo halógeno b) un grupo ciano c) un grupo trifluorometilo d) un grupo ciclopropilo o ciclobutilo e) un grupo heteroarilo de cinco miembros opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos tales como alquilo, cicloalquilo, alcoxi, amino, mono- o dialquilamino - R4 representa independientemente: a) un grupo heteroarilo de cinco miembros opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos tales como alquilo, cicloalquilo, alcoxi, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo b) un grupo -N(R5)(R6) en el que R5 y R6 representan independientemente: - un átomo de hidrógeno - un grupo alquilo o cicloalquilo, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos tales como cicloalquilo, alcoxi, amino, mono- o dialquilamino - R5 y R6 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están fijados un grupo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros, en el que se pueden insertar otros heteroátomos que está opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno c) un grupo -OR7 o -SR7, en el que R7 representa independientemente: - un grupo alquilo o cicloalquilo, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos tales como cicloalquilo, alcoxi, amino, mono- o dialquilamino - un anillo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno Otros aspectos de la presente invención son: a) sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, b) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de dichos compuestos, c) utilización de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que pueden ser mejoradas por antagonismo de un receptor de adenosina, d) procedimientos para el tratamiento de enfermedades que se pueden mejorar por antagonismo de un receptor de adenosina que comprende dichos procedimientos de administración de estos compuestos de la invención a un individuo que requiere dicho tratamiento y e) la combinación de dichos compuestos con otros medicamentos utilizados para el tratamiento de enfermedades que se pueden mejorar por antagonismo de un receptor de adenosina.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término alquilo inferior abarca radicales lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 8, preferentemente de 1 a 6, y más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Entre los ejemplos se incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo y tert-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1 ,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, e iso-hexilo.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término alcoxi inferior abarca radicales que contienen oxi, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, cada uno de los cuales tiene partes alquilo de 1 a 8, preferentemente de 1 a 6 y más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Se incluyen entre los radicales alcoxi preferentes metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o 2-hidroxipropoxi.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término alquiltio inferior abarca radicales que contienen tio, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, cada uno de los cuales tiene partes alquilo de 1 a 8, preferentemente de 1 a 6 y más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Se incluyen entre los radicales alquiltio preferentes metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, sec-butiltio, t-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio o 2-hidroxipropiltio.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término grupo cíclico abarca, si no se indica de otro modo, radicales carbocíclicos y heterocíclicos. Los radicales cíclicos pueden contener uno o varios anillos. Los radicales carbocíclicos pueden ser aromáticos o alicíclicos, por ejemplo, radicales cicloalquilo. Los radicales heterocíclicos incluyen también radicales heteroarilo.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término grupo aromático incluye de manera típica un sistema de anillo aromático de 5 a 14 miembros, tal como un anillo de 5 a 6 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Cuando no se encuentran presentes heteroátomos, un radical se denomina radical arilo, cuando se encuentran presentes, como mínimo un heteroátomo se denomina radical heteroarilo. El radical aromático puede ser monocíclico o policíclico, tal como fenilo o naftilo. Cuando un radical o fracción aromática lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos.
Tal como se utiliza en esta descripción, el anillo heteroarilo de 5 miembros abarca de manera típica un sistema de anillo de 5 miembros que comprende, como mínimo, un anillo heteroaromático y que contiene, como mínimo, un heteroátomo seleccionado entre O, S y N.
Entre los ejemplos se incluyen radicales furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolidínilo y pirazolil. Los radicales preferentes son pirazolilo, triazolilo, tiazolilo y furilo opcionalmente sustituidos.
Cuando un radical heteroarilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos.
Tal como se utiliza en esta descripción, algunos de los átomos, radicales, fracciones, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos, radicales, fracciones, cadenas o ciclos pueden ser no sustituidos o sustituidos en cualquier posición por uno o varios sustituyentes, por ejemplo, 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes, en los que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos no sustituidos, radicales, fracciones, cadenas o ciclos están sustituidos por átomos, radicales, fracciones, cadenas o ciclos químicamente aceptables. Cuando dos o más sustituyentes se encuentran presentes, cada uno de los sustituyentes puede ser igual o distinto.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término átomo de halógeno abarca átomos de cloro, flúor, bromo o yodo, típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, y más preferentemente cloro o flúor. El término halo cuando se utiliza como prefijo tiene el mismo significado.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término sal farmacéuticamente aceptables abarca sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo, clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y acido nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico o p-toluensulfónico. Entre las bases farmacéuticamente aceptables se incluyen metales alcalinos (por ejemplo, sódico o potásico) y metales alcalinotérreos (por ejemplo, cálcico o magnésico) hidróxidos y bases orgánicas, por ejemplo alquil aminas, arilalquil aminas y heterocíclico aminas.
Otras sales preferentes, de acuerdo con la invención son compuestos de amonio cuaternario en los que un equivalente de un anión (X-) está asociado con la carga positiva del átomo N. X- puede ser un anión de varios ácidos minerales, tales como por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido orgánico, tal como por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metansulfonato y p-toluensulfonato. X- es preferentemente un anión seleccionado entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetateo. Más preferentemente X- es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metansulfonato.
De acuerdo con una realización de la presente invención, los compuestos de fórmula (I), R1 representa independientemente un anillo opcionalmente sustituido de pirazol, triazol, tiazol o tiofeno.
De acuerdo con una realización preferente de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R1 representa independientemente un grupo opcionalmente sustituido por pirazol, triazol o tiazol y R2 representa un átomo de hidrógeno.
De acuerdo con una realización más preferente de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R representa independientemente un anillo opcionalmente sustituido de pirazol, triazol o tiazol y R2 representa un átomo de hidrógeno y R3 representa un átomo de bromo, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo.
De acuerdo con una realización más preferente de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R1 y R4 representan independientemente un anillo opcionalmente sustituido de pirazol, triazol, tiazol o tiofeno y R2 representa un átomo de hidrógeno y R3 representa un átomo de bromo, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo.
De acuerdo con una realización todavía más preferente de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R1 y R4 representan un anillo de pirazol opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, el grupo R2 representa un átomo de hidrógeno y el grupo R3 representa un átomo de bromo, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo.
De acuerdo con otra realización preferente de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R1 representa un anillo opcionalmente sustituido de pirazol, tiazol o triazol, R2 representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de bromo y R4 representa independientemente un grupo -N(R5)(R6), en el que R5 representa un átomo de hidrógeno y R6 representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido con átomos de flúor, amino, dialquilamino y alcoxi.
De acuerdo con la otra realización preferente de la invención, en los compuestos de fórmula (I), R1 representa un anillo de pirazol opcionalmente sustituido, R2 representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de bromo y R4 representa independientemente un anillo isopropilo, ciclopropilo y ciclobutilo opcionalmente sustituidos por átomos de flúor.
De acuerdo con otra realización preferente de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R1 representa un anillo de pirazol opcionalmente sustituido, R2 representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de bromo y R4 representa independientemente un átomo de oxígeno o de azufre opcionalmente sustituidos.
Entre los compuestos individuales específicos de la invención se incluyen: 5-bromo-6-isopropil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-ciclopropil-2-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-(4-metil-1 H-pirazol-1-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2-(1 H-pirazol-1 -il)-6-(pirrolidin-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-N4-ciclopentil-2-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-6-(pipendin-1-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-rnorfolino-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-N4-ciclopropil-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 6-(azetidin-1-il)-5-bromo-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina S-bromo-N^ciclobutil^-ÍI H-pirazol-l -i pirimidin^.e-diamina 5-bromo-6-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-((R)-2-metilpirrolidin-1 -il)-2-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-N4,N4-dimetil-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina S-bromo-^^^dietil^lH-pirazol-l-i pirimidin^^-diamina {(R)-1-[6-amino-5-bromo-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-2-il}metanol 1-[6-amino-5-brorno-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]azetidin-3-ol {(S)-1-[6-amino-5-bromo-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin'-4-il]pirrolidin-2-il}rnetanol 1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol 5-bromo-6-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-[(R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-[(S)-3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]-2-(1H-pirazol-1-¡l)pir¡m¡d¡n-4-am¡na 5-bromo-6-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-arnina 5-bromo-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-N -metil-2-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-N4-etil-2-(1 H-pirazol-1-il)pinmidin-4,6-diamina 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirirnidin-4,6-diarnina 5-bromo-N4-(2-morfolinoetil)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-N4-isopropil-2-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2^1 H-pirazol-1-il)pirirnidin-4,6-diamina 5-bromo-N4-propil-2-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 5-cloro-2,6-di-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-iodo-2,6-di(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 4-amino-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo 4- amino-6-N-ciclopentilamino-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo 5- bromo-N-metil-2,6-di-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-N-etil-2,6-di(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina N-bencil-5-bromo-2,6-di(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-N-(prop-2-inil)-2,6-di(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-N-(2-morfolinoetil)-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-arnina 5-bromo-N-[2-(piperidin-1-il)etil]-2,6-di(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-N-ciclobutil-2,6-di(1 H-pirazol-1-il)pirirriidin-4-amina N-(2-aminoetil)-5-bromo-2,6-di(1 H-pirazol-1 -il)pir¡midin-4-amina N -tert-butil-5-bromo-2-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4,6-diamina 5- bromo-2-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)-6-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 6- (azetidin-1 -il)-5-bromo-2-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-N4-ciclopentil-2-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-N4-ciclopropil-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-N4-ciclobutil-2-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-2-(4-metil-1 H-pirazol-1 -¡l)-6-(2-metilpirrolidin-1 -il)pirimid¡n-4-amina 5-bromo-2-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il}-6-((R)-2-metilpirrolidin-1 -il)pirimidin-4-amina 5- bromo-N-ciclopropil-2-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4,6-diamina 6- (azetidin-1 -il)-5-bromo-2-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2,6-di-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2,6-di-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2,6-di-(3-metil-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2,6-di-(3-trifluoiOmetil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2,6-di-[5-(etoxicarbonil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il]pirimidin-4-amin 5-bromo-6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-(1 H-imidazol-1-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2-(1 H-pirazol-1-il)-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2-(1 H-pirazol-1-il)-6-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-isopropoxi-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-6-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)-6-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-6-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-N4-ciclopentil-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-6-(pirrolidin-1-il)pirimidin-4-ami 5-bromo-N4-isopropil-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-2,6-bis(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2,6-di(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 2,6-di(1 H-pirazol-1-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina 2,6-di(1 H-pirazol-1-il)-5-(tiofen-2-il)pirimidin-4-amina 5-ciclopropi1-2,6-di(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 2,6-di(1 H-pirazol-1-il)-5-(tiazol-2-il)pirimidin-4-amina 2,6-di(1 H-pirazol-1 -il)-5-(oxazol-2-il)pirimidin-4-amina 5-(Trifluormetil)-2,6-di(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-Bromo-2,6-di(tiazol-2-il)pirimidin-4-amina 5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(tiazol-2-il)pirimidin-4-amina 5-Bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-(tiazol-2-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-N4-[1-(dimetilamino)propan-2-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diami 5-bromo-N4-(1-metoxipropan-2-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-6-(1 H-pirazol-1-il)-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)pirimidin-4-amin 5-bromo-6-etoxi-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados por uno de los procesos descritos más adelante. Las rutas sintéticas se describen utilizando ejemplos específicos que no son limitativos en modo alguno del alcance de la presente invención.
Se pueden preparar derivados en los que el sustituyente R3 es un átomo de bromo o de cloro por las secuencias de reacción representadas en el esquema 1.
El grupo metiltio del derivado comercialmente disponible (Aldrich) de fórmula (II) ha sido oxidado utilizando 1 ,2 equivalentes del ácido meta-cloroperbenzoico a temperatura ambiente en diclorometano (DCM) como disolvente, proporcionando el sulfóxido de fórmula (III) que precipita directamente de la reacción.
La posición 5 del derivado de pirimidina de fórmula (III) ha sido bromado utilizando N-bromosuccinimida en dimetilformamida (DMF) a temperatura ambiente consiguiendo el derivado de fórmula (IV). La reacción análoga utilizando N-clorosuccinimida conduce a derivados clorados en la posición 5 de anillo de pirimidina que son también objeto de la presente invención.
Esquema 1 (VI) (VII) (VIII) Reactivos y condiciones: (a) ácido m-cloroperbenzoico (1,2 eq), DCM, RT; (b) N-bromosuccinimida (1,2 eq), DMF, RT; (c) pirazol (1 ,3 eq), carbonato de cesio, DMF, RT; (d) 3-metilpirazol (3 eq), carbonato de cesio, DMF, 85°C; (e) Pirrolidina (3 eq), THF, 60°C; (f) metóxido sódico, metanol, RT.
Los sulfóxidos halogenados de fórmula (IV) reaccionan con diferentes derivados heterocíclicos de cinco miembros comercialmente disponibles (por ejemplo, pirazoles o triazoles) a temperatura ambiente utilizando dimetilformamida (DMF) como disolvente en presencia de una base como carbonato de cesio. Por ejemplo, si el compuesto de fórmula (IV) reacciona con pirazol en estas condiciones da lugar al derivado de fórmula (V).
El átomo de cloro en posición 6 del derivado de pirimidina de fórmula (V) puede ser también sustituido por derivados heterocíclicos de cinco miembros (por ejemplo, pirazoles o triazoles) utilizando DMF como disolvente y en presencia de una base, tal como carbonato de cesio a 85°C. Por ejemplo, la reacción del derivado (V) con pirazol en estas condiciones facilita el compuesto de fórmula (VI), que es un ejemplo del tipo de compuestos reivindicados por la presente invención.
Además, los derivados de pirimidina de fórmula (V) pueden reaccionar también con aminas primarias o secundarias disponibles comercialmente, alcoholes y tioles a temperatura ambiente para facilitar el compuesto de fórmula (I) reivindicado por la presente invención. Por ejemplo, la reacción del derivado (V) con pirrolidina con metóxido sódico conduce en estas condiciones a la formación del compuesto de fórmula (VII) u (VIII) que son ejemplos específicos de compuestos de fórmula (I) reivindicados en la presente invención.
Para sintetizar derivados de pirimidina en los que el sustituyente R3 de la posición 5 de la pirimidina definida anteriormente corresponde a un grupo ciano o a grupos heteroarilo, se pueden utilizar los procedimientos descritos en el esquema 2.
Esquema 2 Reactivos y condiciones: (g) cianuro de cobre (I) (1 ,1 eq), pirimidina, microondas (MW), 20 min a 250°C; (h) tiazolil-2-tributilstannano, carbonato de cesio, paladio catalizador, dioxano, agua, MW, 20 min a 150°C.
La introducción del grupo ciano es llevado a cabo utilizando el procedimiento descrito por A. P. Ijzerman y otros, Biorganic & Medical Chemistry 2008. Por ejemplo, la reacción de los bromoderivados de fórmula (VII) con cianuro de cobre (I) en condiciones de microondas durante 20 minutos a 250°C facilitan el compuesto de fórmula (IX) que contiene un grupo ciano en la posición 5 del anillo de pirimidina.
Por otra parte, el derivado de bromo de la fórmula (VI) reacciona con ácidos heteroarilborónicos comerciales en una reacción de acoplamiento convencional de Suzuki o con derivados de heteroaril-tributilstannano disponibles comercialmente en una reacción convencional de Stille para proporcionar los derivados en los que la posición cinco del anillo de pirimidina está sustituida por un anillo heterocíclico. Por ejemplo, la reacción del compuesto de fórmula (VII) con el 2-tributilstannil tiazol mediada por catalizador paladio proporciona el compuesto de fórmula (X), que es un ejemplo específico del compuesto reivindicado en la presente invención.
Los compuestos en los que el grupo amino en la posición (4) del anillo de pirimidina está sustituido por un grupo alquilo R2 tal como se ha definido, se puede obtener utilizando la ruta sintética utilizando el esquema 3.
Esquema 3 Reactivos y condiciones: (i) NaN02 (10 eq), AcOH, RT; (j) cloruro de tionilo (2 eq), DMF/DCM, 40°C, 2h; (k) R2-NH2 (3 eq), THF, RT, 24h.
El derivado de fórmula (VI) funciona con nitrito sódico en ácido acético a temperatura ambiente pasando a la respectiva pirimidinona de fórmula (XI). La reacción de este derivado con cloruro de tionilo en una solución de DMF/DCM (1/2 : v/v) a 40°C facilita la formación del derivado de 4-cloro-pirimidina de fórmula (XII). El compuesto (XII) reacciona entonces con aminas disponibles comercialmente con muy buenos rendimientos facilitando las N-pirimidin-4-aminas deseadas de fórmula (XIII), que son el objetivo de la presente invención.
Si los residuos R1 y R4 definidos en la fórmula general (I) son los mismos, los derivados se pueden sintetizar también siguiendo el procedimiento descrito en el esquema 4. Esquema 4 (XVI) Reactivos y condiciones: (L) N-bromosuccinimida (1 ,2 eq), DMF, RT; (m) 4-metilpirazol (4 eq), carbonato de cesio, DMF, 85°C.
El bromado del compuesto de fórmula (XIV) disponible comercialmente es llevado a cabo con N-bromosuccinimida en DMF proporcionando el compuesto de fórmula (XV). La reacción del compuesto (XIV) con diferentes pirazoles comerciales en presencia de carbonato de cesio en DMF a 85°C conduce a la formación de los derivados de pirimidina sustituidos por idénticos derivados de pirazol en posición 2 y 6, tal como el compuesto de fórmula (XVI), que es un ejemplo específico de los compuestos de fórmula (I) reivindicados por la presente invención.
De manera análoga, si el residuo R4, tal como se ha definido en la fórmula general (I), es un grupo alquilo o ciloalquilo, los derivados se pueden sintetizar también siguiendo el procedimiento descrito en el esquema 5.
Esquema 5 (XIX) Reactivos y condiciones: (L) N-bromosuccinimida (1 ,2 eq), DMF, RT; (m) pirazol (4 eq), 10 carbonato de cesio, DMF, 85°C.
El bromado del compuesto disponible comercialmente de fórmula (XVII) es llevado a cabo con N-bromosuccinimida en DMF proporcionando el compuesto de fórmula (XVIII). La reacción del compuesto (XVIII) con diferentes pirazoles comerciales en presencia de carbonato de cesio en DMF a 85°C conduce a la formación de los derivados tales como el compuesto de fórmula (XIX) que es un ejemplo específico de los compuestos de fórmula (I) reivindicados por la presente invención.
Cuando los sustituyentes en la posición 2 y 6 del anillo de pirimidina son anillos heterocíclicos que no se pueden introducir por sustitución nucleofílica, los correspondientes derivados pueden ser sintetizados tal como se describe en el esquema 6.
El derivado comercialmente disponible (XVI) reacciona con pinacol ésteres de ácidos heteroaril borónicos disponibles comercialmente en una reacción convencional de acoplamiento de Suzuki o con derivados comercialmente disponibles de heteroaril-trimetilstannano en una reacción convencional de Stille, proporcionando una mezcla de todas las posibles sustituciones que se pueden separar por cromatografía de columna. Por ejemplo, reacción del compuesto de fórmula (XVI) con 2-tributilstannil tiazol mediado por catalizador paladio, facilita compuestos de fórmula (XX), (XXI) y (XXII). Estos intermediarios pueden ser bromados y sustituidos por varios derivados pirazol, proporcionando compuestos de fórmula (XXIII), (XXIV), (XXV), que representan ejemplos específicos de los compuestos de fórmula (I) reivindicados por la presente invención.
(XXIII) (XXIV) (xxv) Reactivos y condiciones: (h) (h) tiazolil-2-tributilstannano, fluoruro de cesio, paladio catalizador, dioxano, 24 h a 80°C; (L) N-bromosuccinimida (1 ,2 eq), DMF, RT; (m) pirazol (4 eq), carbonato de cesio, DMF, 85°C.
ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Ensayo de unión del radioligando competitivo de subtipo receptor A2a de adenosina Se adquirieron membranas humanas de receptores de adenosina recombinantes de la firma Receptor Biology, Inc. (USA) Se llevaron a cabo ensayos de competitividad por incubación de membranas de receptores hAi transfectados a células CHO, [3H]-DPCPX como radioligando, tampón (HEPES 20mM (pH=7,4), 10 mM MgCI2, 100 mM NaCI, 2 unidades/ml de adenosina deaminasa), y ligando sin marcar en un volumen total de 0,2 mi durante 60 min a 25°C. Se utilizó R-PIA para determinar unión no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (pre-empapados con 0,5% polietilenimina) en un recolector de células Brandel. Se eliminó el radioligando no unido con (3 x 250 µ?) HEPES 20 mM (pH=7.4), 100 mM NaCI y 10 mM MgCI2.
Se llevaron a cabo ensayos de competitividad por incubación de membranas de receptores hA2a transfectados a células HeLa, [3H]JZM241385 como radioligando, tampón (50 mM Tris-HCI (pH=7,4), 10 mM MgC, 1 mM EDTA, 2 unidades/ml adenosina deaminasa), y ligando sin marcar en un volumen total de 0,2 mi durante 30 min a 25°C. Se utilizó ÑECA para determinar unión no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (pre-empapados con 0,5% polietilenimina) en recolector de células Brandel. El radioligando no unido fue eliminado con 3x250 µ? de 50 mM Tris-HCI (pH=7,4) enfriado en hielo, 10 mM MgCI y 1 mM EDTA.
Se llevaron a cabo curvas de competividad de unión en función de la concentración ensayando 6 concentraciones diferentes (rango entre 10 nm a 100 µ?). La constante de inhibición (Ki) de cada compuesto fue calculada por la ecuación de Cheng-Prusoff: K, = ICso / (1 + [L] / Kc) en la que IC50 es la concentración del compuesto que desplaza la unión del radioligando en 50%, [L] es la concentración libre de radioligando y KD es la constante de disociación de cada radioligando. Se obtuvieron valores de IC50 acoplando los datos con regresión no lineal con software Prism 2.1 (GraphPad, San Diego, CA).
Medición de la producción de monofosfato de adenosina cíclico Estos ensayos fueron llevados a cabo en receptores de adenosina transfectados utilizando un kit de inmunoensayo de enzima (Amersham Biosciences). Se sembraron células CHO-A2A (10000 células/pocilio) en placas de cultivo de 96 pocilios y se incubaron a 37°C en una atmósfera con 5% C02 en Mezcla Nutriente de Medio de Eagle Modificado Dulbecco F-12 (DMEM F-12), conteniendo 10% de suero fetal de vaca (FCS) y 1% de L-Glutamina. Las células se lavaron 3x con 200 µ? de medio de ensayo (DMEM-F 2 y 25 mM HEPES pH=7,4) y se preincubaron con medio de ensayo que contenía 30µ? de rolipram y compuestos de prueba a 37°C durante 15 min. Se incubó 1 µ? de ÑECA durante15 min a 37°C (tiempo total de 5 incubación 30 min). La reacción se interrumpió con tampón de lisis suministrado en el kit y el inmunoensayo de enzimas fue llevado a cabo para la detección de cAMP intracelular a 450 nm en un detector Ultra Evoiution (Tecan). Se acoplaron los datos mediante regresión no lineal utilizando GraphPad Prism v2.01 (GraphPad Software).
La tabla 1 muestra las constantes de inhibición contra el receptor de adenosina A2a obtenido en el ensayo de unión y en el segundo ensayo de producción de cAMP mensajero para algunos ejemplos: Se puede apreciar de la tabla 1 que los compuestos de fórmula (I) son potentes antagonistas del receptor A2a de adenosina.
Los derivados de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades conocidas como susceptibles de mejora por tratamiento con un antagonista de un receptor de adenosina, en particular, los susceptibles de mejora por tratamiento con un antagonista del receptor de adenosina. Estas enfermedades son, por ejemplo, isquemia, arritmias supraventriculares, fibrilación del atrio, fallo renal agudo, asma, daños por repercusión de miocardio, enfermedades debidas a retención de fluidos, reacciones alérgicas, incluyendo sin que ello sea limitativo, rinitis, urticaria, escleroderma, artritis, otras enfermedades autoinmunes, enfermedad inflamatoria del vientre, diabetes mellitus, obesidad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, distonías tales como el síndrome de piernas inquietas, disquinesias tales como las provocadas por utilización prolongada de dopamina o medicamentos neurolépticos o desórdenes del sueño, fallo cardíaco congestivo, hipertensión, hipotensión intradialítica, demencia y desórdenes por ansiedad.
De acuerdo con ello, los derivados de la invención y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto y/o sales del mismo, se pueden utilizar en un método para el tratamiento de alteraciones del cuerpo humano que comprende la administración a un individuo que requiere dicho tratamiento una cantidad efectiva del derivado de pirimidina de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención da a conocer también composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, como mínimo, un derivado de pirimidina de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable como un portador o un diluyente. El ingrediente activo puede comprender entre 0,001% a 99% en peso, preferentemente entre 0,01% a 90% en peso de la composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si se tiene que hacer dilución adicional antes de la aplicación. Preferentemente, las composiciones están constituidas en forma apropiada para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo o sales de dicho compuesto para formar las composiciones de esta invención son bien conocidos en sí mismos y los excipientes utilizados dependen, entre otros factores, del método previsto de administración de las composiciones.
Las composiciones de esta invención están adaptadas preferentemente para administración inyectable y oral. En este caso, las composiciones para administración oral pueden adoptar la forma de tabletas, tabletas con retardo, tabletas sublinguales, cápsulas, aerosoles de inhalación, soluciones de inhalación, inhalación de polvo seco o preparaciones líquidas, tales como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todas ellas el compuesto de la invención, pudiendo ser realizadas dichas preparaciones por métodos bien conocidos en la técnica.
Los diluyentes que pueden ser utilizados en la preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o agentes de sabor, si se desea. Las tabletas o cápsulas pueden contener de manera conveniente entre 2 y 500 mg de ingrediente activo o cantidad equivalente de una sal del mismo.
La composición líquida adaptada para el uso oral puede adoptar forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado de un compuesto activo en asociación, por ejemplo, con sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con agua, junto con un agente de suspensión o agente de sabor.
Las composiciones para inyección parenteral pueden ser preparadas a partir de sales solubles que pueden ser liofilizadas o no y que se pueden disolver en medios acuosos libres de pirógenos u otro fluido de inyección parenteral apropiado.
Las dosis efectivas se encuentran normalmente en el rango de 2-2000 mg de ingrediente activo por día. La dosificación diaria puede ser administrada en uno o varios tratamientos, preferentemente de 1 a 4 tratamientos por día.
La síntesis de los compuestos de la invención se ha mostrado por los siguientes ejemplos (1 a 99) que incluyen la preparación de los intermediarios, que no limitan el alcance de la invención en modo alguno.
Generalidades. Los reactivos, materiales iniciales y disolventes fueron adquiridos de suministradores comerciales y se utilizaron en estado de recepción. La concentración se refiere a evaporación en vacío utilizando un evaporador rotativo Büchi. Los productos de reacción fueron purificados en caso necesario por cromatografía flash sobre gel de sílice (40-63 µ?t?) con el sistema disolvente indicado. Los datos espectroscópicos fueron registrados en un espectrómetro Varían Gemini 200, espectrómetro Varían Gemini 300, espectrómetro Varían Inova 400 y espectrómetro Brucker DPX-250. Los puntos de fusión fueron registrados en un aparato Büchi 535. Las HPLC-MS fueron llevadas a cabo en un instrumento Gilson dotado de una bomba de émbolo Gilson 321 , desgasificador en vacío Gilson 864, manipulador de líquido Gilson 215, módulo de inyección Gilson 189, Gilson Valvemate 7000, divisor 1/1000, bomba de emisión Gilson 307, detector de conjunto de diodos Gilson 170 y un detector Thermoquest Finnigan aQa. Las purificaciones semipreparativas fueron llevadas a cabo utilizando una columna de fase inversa Symmetry C18 (100 A, 5 µ??, 19 x 100 mm, adquirida en WATERS) y agua/formiato amónico (0,1%, pH=3) y acetonitrilo/formiato amónico (0,1%, pH=3) como fase móvil.
Intermediario 1 : 6-cloro-2-(metilsulfinil)pirimidin-4-amina: A una solución agitada de 10,0 g (57,2 mmol) de 6-cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-amina en 300 mi de diclorometano se añadió durante 30 minutos una solución de 15,3 g (68,6 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico (77%) (Aldrich) disuelto en 200 mi de DCM. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. El precipitado blanco formado fue filtrado, lavado varias veces con DCM y a continuación secado proporcionando 10,4 g (94,9%) del intermediario 1. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 3,28 (s, 3H), 6,64 (s, 1H), 8,11 (s, 2H).
Intermediario 2: 5-bromo-6-cloro-2-(metilsulfinil)pirimidin-4-amina: 11 ,2 g (62,6 mmol) de N-bromosuccinimida se añadieron lentamente a una suspensión enfriada de 10 g (52,2 mmol) de 6-cloro-2-(metilsulfinil)pirimidin-4-amina en 130 mi de DMF. Después de agitación durante 50 minutos a temperatura ambiente el precipitado fue filtrado, lavado con DMF frío, varias veces con agua fría y secado en vacío. Se obtuvieron 11,4 g (81%) de un sólido blanco. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 2,78 (s, 3H), 8,17 (d, 2H).
Intermediario 3: 5-bromo-2,6-dicloropirimidin-4 -amina*. 2 g (12,2 mmol) de 4-amino-2,6-dicloropirimidina se disolvieron en 10 mi de DMF. A esta solución se añadieron 2,6 g (14,6 mmol) de N-bromosuccinimida. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La solución fue vertida en 200 mi de agua fría. El precipitado formado fue filtrado y lavado con agua. Se obtuvieron 2,7 g (91 ,9%) del producto como polvo blanco. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 8,16 (d, 2H).
Intermediario 4: 2,5,6-tricloropir¡midin-4-amina: 1 g (6,1 mmol) de 4-amino-2,6-dicloropirimidina se disolvió en 5 mi de DMF. A esta solución se añadió 0,98 g (7,32 mmol) de N-clorosuccinimida. La solución fue vertida en 100 mi de agua fría. El precipitado formado fue filtrado, lavado con agua y secado para obtener 1 ,4 g (80%) de un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,24 (d, 2H).
Intermediario 5: 5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina: 1 g (3,7 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(metilsulfinil)pirimidin-4-amina (intermediario 2) se suspendió en 10 mi de DMF. A esta suspensión se añadió 0,33 g (4,8 mmol) de pirazol y 0,8 g de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se volvió inmediatamente de color amarillo pálido y se dejó en agitació a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 2 horas. Después de conversión casi completa al derivado monosustituido correspondiente como se indicó por TLC la solución fue vertida en 100 mi de agua fría. El precipitado formado fue filtrado, lavado con agua y secado para conseguir 0,66 g (65%) del producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,56 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,15 (d, 2H).
Los intermediarios siguientes se sintetizaron utilizando el procedimiento descrito para el intermediario 5 partiendo de derivados pirazol correspondientes.
Intermediario 6: 5-bromo-6-cloro-2-(4-metil-1 H-pirazol-1-il)p¡rimidin-4-am¡na 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): S = 2,08 (s, 3H), 7,63 (s, 1H), 8,21 (s, 1 H), 8,17 (d, 2H). Intermediario 7: 5-bromo-6-cloro-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 7,94 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,13 (d, 2H).
Intermediario 8: 5-bromo-2,6-di(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4(3H)-ona 1 ,84 g (6 mmol) de 5-Bromo-2,6-di-(1 H-pirazol-1-¡l)pirim¡din-4-am¡na (ejemplo 1) se disolvió en 20 mi de ácido acético. A esta solución se añadió una solución de 4,16 g (18,4 mmol) de NaN02 en 8 mi de agua en cuatro lotes en un periodo de cinco horas. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 horas. El disolvente fue agitado en vacío y el residuo bruto fue lavado con agua para obtener 1 ,22 g (65,8%) del intermediario 8 puro. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,50 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,75 (d, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,53 (d, 1 H).
Intermediario 9: 5-bromo-4-cloro-2,6-di(1H-pirazol-1-¡l)pirimid¡na A una solución de 1 g (3,26 mmol) de 5-bromo-2,6-di(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4(3H)-ona (intermediario 8) en 10 mi de DMF y 40 mi de DCM se añadió gota a gota una solución de 0,71 mi (9,8 mmol) de cloruro de tionil en 10 mi DCM. La mezcla de reacción fue llevada a reflujo durante dos horas, momento en el que no se observó material inicial por TLC. La solución se extrajo dos veces con 510 mi de solución saturada de NaHC03 y salmuera. La capa orgánica fue separada, secada con MgS04 y concentrada para proporcionar 0,65 g (61 ,5%) del derivado 4-cloro-pirimidina. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,68 (dd, 1 H), 6,73 (dd, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 8,76 (d, 1 H), 8,80 (d, 1 H).
Intermediario 10: 2,6-dicloro-5-yodo-pirimidin-4-amina: 1 g (6,1 mmol) de 4-amino-2,6-dicloropirimidina se disolvió en 5 mi de DMF. A esta solución se añadió 0,76 g (7,32 mmol) de N-yodosuccinimida. La solución fue agitada 8h a temperatura ambiente y a continuación se vertió en 100 mi de agua fría. El precipitado formado fue filtrado, lavado con agua y secado para obtener 1 ,2 g (76%) de un sólido amarillo pálido. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 8,11 (d, 2H).
Intermediario 11: 2,5,6-tricloropirimidin-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 8,14 (d, 2H).
Intermediario 12: 5-bromo-6-cloro-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 2,59 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 6,4 (s, 1 H), 8,18 (d, 2H). Intermediario 13: 5-bromo-6-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pirimidin-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 7,81 (d, 1 H), 8,44 (d, 1H), 8,15 (d, 2H).
EJEMPLOS DERIVADOS del intermediario 5 (R1 = PIRAZOL) Ejemplo 1 : 5-bromo-2,6-di-(1H-pirazol-1-¡l)pir¡m¡din-4-amina A una solución de 0,15 g (0,55 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina (Intermediario 5) en 3 mi de DMF se añadió 0,11 g (1 ,64 mmol) de 1H-pirazol y 0,18 g (0,55 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla fue agitada a 85°C durante 24 horas. El disolvente DMF fue concentrado bajo presión reducida. El residuo bruto fue lavado con agua y secado para proporcionar 0,13 g (77%) del ejemplo 1. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,57 (dd, 1 H), 6,60 (dd, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,60 (d, 1 H).
El compuesto del título pudo ser sintetizado a partir del intermediario 3 utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 68 y pirazol en vez de 4-metil-pirazol.
Los ejemplos del 2 al 33 se sintetizaron utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 partiendo del intermediario 5 y las correspondientes aminas y derivados de pirazol.
Ejemplo 2: 5-bromo-6-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 2,12 (s, 3H), 6,57 (dd, 1 H), 7,53 (s, 1H), 7,70 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,43 (d, 2H), 8,52 (d, 1 H).
Ejemplo 3: 5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(pirrolidin-1-il)pir¡mid¡n-4-am¡na 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,85 (m, 4H), 3,73 (t, 4H), 6,47 (dd, 1 H), 6,85 (s, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,45 (d, 1H).
Ejemplo 4: 5-bromo-N -ciclopentil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,55 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1 ,96 (m, 2H), 4,40 (m, 1 H), 6,26 (d, 1 H), 6,48 (dd, 1H), 6,75 (s, 2H), 7,71 (d, 1 H), 8,46 (d, 1 H).
Ejemplo 5: 5-bromo-6-(piper"id¡n-1-il)-2-(1H-pirazol-1-¡l)pirimidin-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,61 (m, 6H), 3,44 (m, 4H), 6,49 (dd, 1H), 7,07 (s, 2H), 7,72 (d, 1 H), 8,45 (d, 1 H).
Ejemplo 6: 5-bromo-6-morfolino-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-am¡na 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 3,48 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 6,50 (dd, 1 H), 7,19 (s, 2H), 7,74 (d, 1H), 8,48 (d, 1H).
Ejemplo 7: 5-bromo-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)p¡r¡midin-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 2,21 (s, 3H), 2,43 (t, 4H), 3,49 (t, 4H), 6,50 (dd, 1 H), 7,12 (s, 2H), 7,73 (d, 1 H), 8,46 (d, 1H).
Ejemplo 8: 5-bromo-N4-cicloprop¡l-2-(1 H-pirazol-1-¡l)pirimidin-4,6-diamina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 0,61 (m, 2H), 0,71 (m, 2H), 2,90 (m, 1 H), 6,48 (dd, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 6,76 (s, 2H), 7,71 (d, 1 H), 8,50 (d, 1 H).
Ejemplo 9: 6-(azetidin-1-il)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirim¡din-4-am¡na 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 2,23 (q, 2H), 4,29 (t, 4H), 6,46 (dd, 1 H), 6,87 (s, 2H), 7,70 (d, 1 H), 8,42 (d, 1H).
Ejemplo 10: 5-bromo-N-ciclobutil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d = 1,64 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,76 (s, 2H), 7,70 (d, 1H), 8,46 (d, 1H).
Ejemplo 11: 5-bromo-6-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1,21 (d, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,88 (s, 2H), 7,71 (d, 1H), 8,42 (d, 1H).
Ejemplo 12: 5-bromo-6-((R)-2-metilp¡rrolidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)p¡rimidin-4-amina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1,21 (d, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,88 (s, 2H), 7,71 (d, 1H), 8,42 (d, 1H).
Ejemplo 13: 5-bromo-N4,N4-dimetil-2-(1H-pirazol-1-il)pirim¡din-4,6-diamina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 3,09 (s, 6H), 6,49 (dd, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,72 (d, 1H), 8,47 (d, 1H).
Ejemplo 14: 5-bromo-N4,N4-dietil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1,19 (t, 6H), 3,55 (c, 4H), 6,49 (dd, 1H), 6,96 (s, 2H), 7,72 (d, 1H), 8,41 (d, 1H).
Ejemplo 15: ((R)-1-(6-amino-5-bromo-2-(1H-p¡razol-1-il)pirim¡din-4-il)pirrol¡d¡n-2-¡l)metanol 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1,76 (m, 1H), 1,96 (m, 4H), 3,64 (m, 2H), 3,91 (m, 1 H), 4,51 (m, 1 H), 4,81 (t, 1 H), 6,49 (dd, 1 H), 6,90 (s, 2H), 7,71 (d, 1 H), 8,45 (d, 1 H).
Ejemplo 16: 1-(6-am¡no-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)p¡rim¡din-4-il)azetidin-3-ol 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 4,00 (m, 2H), 4,48 (m, 3H), 5,66 (d, 1H), 6,47 (dd, 1 H), 6,90 (s, 2H), 7,70 (d, 1 H), 8,43 (d, 1 H).
Ejemplo 17: ((S)-1-(6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pir¡m¡din-4-¡l)pirrol¡d¡n-2-il)metanol 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1,87 (m, 5H), 3,62 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 4,52 (m, 1 H), 4,83 (m, H), 6,49 (dd, 1 H), 6,90 (s, 2H), 7,72 (d, 1 H), 8,46 (d, 1 H).
Ejemplo 18: 1-(6-am¡no-5-bromo-2-( H-p¡razol-1-il)pirimidin-4-il)p¡rrolidin-3-ol 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1,83 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,85 (s, 2H), 7,70 (d, 1H), 8,44 (d, 1H).
Ejemplo 19: 5-bromo-6-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 2,04 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 3,90 (m, 3H), 4,08 (m, 1H), 5,40 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,96 (s, 2H), 7,71 (d, 1H), 8,47 (d, 1H).
Ejemplo 20: 5-bromo-6-((R)-2-(metoximetil)pirrol¡d¡n-1-¡l)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1,77 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,90 (s, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,39 (d, 1H).
Ejemplo 21: 5-bromo-6-((S)-3-(d¡metilamino)p¡rrol¡din-1-il)-2-(1H-p¡razol-1-il)pirimid¡n-4-am¡na 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1,68 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,17 (m, 6H), 2,63 (m, 1H), 3,55 (t, 1H), 3,80 (m, 3H), 6,45 (dd, 1H), 6,86 (s, 2H), 7,68 (d, 1H), 8,43 (d, 1H).
Ejemplo 22: 5-bromo-6-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,34 (d, 6H), 1 ,72 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 6,48 (dd, 1 H), 6,85 (s, 2H), 7,71 (d, 1 H), 8,39 (d, 1 H).
Ejemplo 23: 5-bromo-6-(3,3-difluoroazetid¡n-1-il)-2-(1H-p¡razol-1-¡l)pir¡mid¡n-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 4,67 (t, 4H), 6,50 (dd, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,73 (d, 1 H), 8,48 (d, 1 H).
Ejemplo 24: 5-bromo-N4-metil-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 2,91 (d, 3H), 6,47 (dd, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,75 (m, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 8,49 (d, 1 H).
Ejemplo 25: 5-bromo-N4-etil-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimid¡n-4,6-diamina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,15 (t, 3H), 3,45 (m, 2H), 6,47 (dd, 1 H), 6,71 (s, 2H), 6,75 (t, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 8,46 (d, 1 H).
Ejemplo 26: 5-bromo-N4-(prop-2-¡n¡l)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimid¡n-4,6-diamina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 3,04 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 6,50 (dd, 1 H), 6,87 (s, 2H), 7,16 (t, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 8,52 (d, 1 H).
Ejemplo 27: 5-bromo-N4-(2-morfolinoetil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 2,44 (t, 4H), 2,52 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,56 (t, 4H), 6,48 (dd, 1 H), 6,61 (t, 1 H), 6,76 (s, 2H), 7,70 (d, 1 H), 8,45 (d, 1 H).
Ejemplo 28: 5-bromo-N4-isopropil-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,21 (d, 6H), 4,35 (m, 1 H), 6,19 (d, 1H), 6,47 (dd, 1 H), 6,74 (s, 2H), 7,70 (d, 1 H), 8,45 (d, 1 H).
Ejemplo 29: 5-bromo-N-(ciclopropilmetil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 0,30 (m, 2H), 0,41 (m, 2H), 1,13 (m, 1H), 3,29 (t, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,73 (s, 2H), 6,81 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,45 (d, 1H).
Ejemplo 30: 5-bromo-N-propil-2-(1 H-pirazol-1-¡l)pirim¡din-4,6-d¡amina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 0,88 (t, 3H), 1,58 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,73 (m, 3H), 7,70 (d, 1H), 8,44 (d, 1H).
Ejemplo 31 : 5-bromo-N4-propil-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 0,88 (t, 3H), 1,58 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,73 (m, 3H), 7,70 (d, 1H), 8,44 (d, 1H).
Ejemplo 32: (R)-N4-sec-butil-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pir¡midin-4,6-d¡amina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 0,87 (t, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,53 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 6,13 (d, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,71 (d, 1H), 8,45 (d, 1H). Ejemplo 33: (S)-N4-sec-butil-5-bromo-2-(1 H-pirazol-1-il)pir¡midin-4,6-diamina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 0,87 (t, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,53 (m, 1H), 1,60 (m, 1H),4,18(m, 1H), 6,14 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,71 (d, 1H), 8,45 (d, 1H). DERIVADOS del intermediario 1 (R1 = PIRAZOL, R4 = -S-R7) Ejemplo 34: 5-bromo-6-(fenilt¡o)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina A una solución de 0,1 g (0,36 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina (Intermediario 5) en 4 mi de THF, se añadieron 74 µ? (0,73 mmol) de tiofenol y 0,178 g (0,55 mmol) de Cs2C03. La mezcla se dejó reaccionar bajo condiciones de microondas 15 min a 100 °C. Después la mezcla de reacción fue puesta en 10 mi de agua fría. El precipitado blanco formado fue filtrado, lavado varias veces con agua fría y secado. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,40 (dd, 1 H), 7,39 (t, 1 H), 7,54 (m, 4H), 7,62 (m, 2H), 7,68 (m, 2H).
Ejemplo 35: 5-bromo-6-(metiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 0,05 g (0,73 mmol) de metantioiato sódico se añadieron a una solución de 0,1 g (0,36 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(1 H-pirazol-1-il)p¡rimidin-4-amina (Intermediario 5) en 4 mi de THF. La mezcla fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación fue puesta en 10 mi de agua fría. El precipitado formado fue filtrado, lavado varias veces con agua fría y secado. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 2,56 (s, 3H), 6,54 (dd, 1 H), 7,47 (s, 2H), 7,78 (d, 1 H), 8,57 (d, 1H).
Los ejemplos 36 a 38 se sintetizaron utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 35 a partir del intermediario 5 utilizando las sales sódicas de los tiolatos correspondientes: Ejemplo 36: 5-bromo-6-(etiltio)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,34 (t, 3H), 3,19 (q, 2H), 6,55 (dd, 1 H), 7,46 (s, 2H), 7,79 (d, 1 H), 8,52 (d, 1 H).
Ejemplo 37: 5-bromo-6-(propiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,01 (t, 3H), 1 ,71 (m, 2H), 3,18 (t, 2H), 6,56 (dd, 1 H), 7,47 (s, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,51 (d, 1 H).
Ejemplo 38: 5-bromo-6-(isopropiltio)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,40 (d, 6H), 4,04 (m, 1 H), 6,55 (dd, 1 H), 7,46 (s, 2H), 7,79 (d, 1 H), 8,51 (d, 1 H).
DERIVADO del intermediario 1 (R1 = PIRAZOL, R4 = -O-R7) Ejemplo 39: 5-bromo-6-fenoxi-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina A una solución de 0,1 g (0,36 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-( H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina (Intermediario 5) en 4 mi de THF, se añadieron 0,07 g (0,73 mmol) de fenol y 0,1 g (0,73 mmol) de K2C03. La mezcla se dejó reaccionar bajo condiciones de microondas 30 min a 100°C. Después la mezcla de reacción fue puesta en 10 mi de agua fría. El precipitado blanco formado fue filtrado, lavado varias veces con agua fría y secado. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,45 (dd, 1 H), 7,26 (m, 4H), 7,46 (m, 3H), 7,70 (d, 1 H), 8,06 (d, 1 H).
Los ejemplos 40 a 42 se sintetizaron utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 39 a partir del intermediario 5 utilizando aril- o heteroarilfenoles correspondientes: Ejemplo 40: 5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(piridin-2-iloxi)pirimidin-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,39 (dd, 1 H), 6,55 (m, 2H), 7,58 (t, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 8,03 (s, 2H), 8,47 (d, 1 H).
Ejemplo 41: 5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(piridin-3-iloxi)pirimidin-4-amina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,46 (dd, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,52 (d, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,56 (d, 1 H).
Ejemplo 42: 6-(5-clorop¡ridin-3-ilox¡)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pir¡mid¡n-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,48 (dd, 1 H), 6,37 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,58 (m, 2H).
Ejemplo 43: 5-bromo-6-metoxi-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 3 mi (1 ,5 mmol) de una solución (0,5 M) de metanlato sódico en metanol se añadieron a una solución de 0,1 g (0,36 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina (Intermediario 5) en 4 mi de THF. La mezcla fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, el disolvente fue eliminado bajo presión reducida, el residuo fue lavado varias veces con agua fría, filtrado y secado.
H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 3,99 (s, 3H), 6,54 (dd, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,77 (d, 1 H), 8,53 (d, 1 H).
El ejemplo siguiente fue sintetizado utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 43 a partir del intermediario 5 utilizando una solución de 2,2,2-trifluoroetanolato sódico en 2,2,2-trifluoroetanol: Ejemplo 44: 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 5,17 (m, 2H), 6,56 (dd, 1 H), 7,33 (s, 2H), 7,79 (d, 1 H), 8,64 (d, 1H).
Ejemplo 45: 5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina Una solución de 0,10 g (0,37 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-( H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina (Intermediario 5) y 0,05 g (0,77 mmol) de azida sódica en dioxano (10 mL) se agitó a 80°C durante 6 h. El disolvente fue evaporado a continuación, y el residuo se disolvió en metanol, se añadió Pd en carbón vegetal (10 mg) y se hidrogenó durante 30 min. El disolvente fue evaporado de nuevo y el residuo se cristalizó a partir de etanol. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,46 (d, 1 H), 6,70 (s, 2H), 6,74 (s, 2H), 7,69 (d, 1 H), 8,48 (d, 1H).
Ejemplo 46: 5-cloro-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1 g (5,04 mmol) de 2,5,6-triclorop¡r¡midin-4-amina (Intermediario 4) permitió reaccionar con 2,1 g (30,2 mmol) de 1 H-pirazol y 2 g (6,05 mmol) de Cs2C03 en 5 mi de DMF a 85°C durante 24 horas. El DMF fue eliminado en vacío. El residuo bruto fue lavado varias veces con agua y a continuación secado. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,57 (dd, 1 H), 6,62 (dd, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 8,63 (d, 1 H).
Ejemplo 47: 5-yodo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirim¡din-4-am¡na El compuesto fue sintetizado a partir del procedimiento descrito para el ejemplo 32 utilizando el intermediario 10 como material inicial. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,56 (dd, 1 H), 6,60 (dd, 1 H), 7,55 (s, 2H), 7,79 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 8,74 (d, 1 H), 8,75 (d, 1 H).
Ejemplo 48: 4-amino-2,6-di-(1H-p¡razol-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo Una mezcla de 0,2 g (0,65 mmol) de 5-bromo-2,6-di(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina y 0,06 g (0,72 mmol) de cianuro de cobre (I) en 3 mi de pirimidina fue irradiado con microondas a 250°C durante 20 min. Después de conversión casi completa al carbonitrilo correspondiente como se indicó por TLC, se añadió acetato de etilo y se filtro a través de celite. La solución se extrajo dos veces con 10 mi de solución saturada de NaHC03 y salmuera. La capa orgánica fue separada, secada con MgS04 y concentrada para proporcionar 0,065 g (39,6%) del producto deseado. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,58 (dd, 1 H), 6,63 (dd, 1H), 7,72 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,61 (d, 1 H).
Ejemplo 49: 4-amino-6-N-ciclopentilamino-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo El compuesto fue sintetizado a partir del procedimiento descrito para el ejemplo 34 y 5-bromo-N4-ciclopentil-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina (Ejemplo 4) como producto inicial. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,55 (m, 4H), 1 ,70 (m, 2H), 1 ,96 (m, 2H), 4,41 (m, 1 H), 6,25 (d, 1 H), 6,48 (dd, 1 H), 6,74 (s, 2H), 7,73 (d, 1 H), 8,48 (d, 1 H), Ejemplo 50: 5-bromo-N-metíl-2,6-di-(1H-pírazol-1-¡l)pírimidín-4-amina Se añadió a una solución de 0,1 g (0,31 mmol) 5-bromo-4-cloro-2,6-di(1 H-pirazol-1-il)pirimidina (Intermediario 9) en 3 mi de THF 0,124 g (1 ,84 mmol) de clorhidrato de metilamina y 0,45 g (1 ,38 mmol) Ce2C03. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente en un tubo de reacción durante 48 horas. El THF fue eliminado en vacío y el producto bruto fue lavado con agua y secado. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 2,89 (d, 3H), 6,58 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1H), 7,83 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,95 (m, 1H), 8,46 (d, 1 H), 8,65 (d, 1H).
Los ejemplos del 51 al 57 se sintetizaron utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 50 a partir de la correspondiente amina y 5-bromo-4-cloro-2,6-di( H-pirazol-1-il)pirimidiná (Intermediario 9) como producto inicial.
Ejemplo 51 : 5-bromo-N-etil-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,22 (t, 3H), 3,60 (m, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,95 (t, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 8,65 (d, 1 H).
Ejemplo 52: N-bencil-5-bromo-2,6-di(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 4,75 (d, 2H), 6,53 (dd, 1H), 6,57 (dd, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,44 (d, 2H), 7,79 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,51 (t, 1 H), 8,55 (d, 1 H).
Ejemplo 53: 5-bromo-N-(prop-2-inil)-2,6-di(1 H-p¡razol-1-il)pirimidin-4-amina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 3,14 (t, 1H), 4,32 (m, 2H), 6,59 (dd, 1H), 6,61 (dd, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 8,30 (t, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,71 (d, 1 H).
Ejemplo 54: 5-bromo-N-(2-morfolinoet¡l)-2,6-di(1H-p¡razol-1-il)pirimidin-4-amina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 2,45 (t, 4H), 2,58 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,59 (t, 4H), 6,58 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,65 (d, 1H).
Ejemplo 55: 5-bromo-N-[2-(p¡peridin-1-¡l)etil]-2,6-di(1H-pirazol-1-il)p¡r¡m¡din-4-amina 1H-R N (300 MHz, DMSO-d6): d = 1,37 (m, 2H), 1,48 (m, 4H), 2,44 (m, 4H), 2,58 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,65 (d, 1H).
Ejemplo 56: 5-bromo-N-ciclobutil-2,6-d¡(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1H-R N (300 MHz, CDCI3): d = 1,86 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,48 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,53 (d,1H).
Ejemplo 57: N-(2-aminoetil)-5-bromo-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1,22 (t, 3H), 3,60 (m, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,95 (t, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 8,65 (d, 1 H).
Ejemplo 58: N-tert-butil-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1,46 (s, 9H), 5,43 (s, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,76 (s, 2H), 7,71 (d, 1H), 8,37 (d, 1H).
DERIVADO del INTERMEDIARIO 6 (R1 = 4-METIL-PIRAZOL) Los ejemplos del 59 al 65 se sintetizaron utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 partiendo de intermediario 6 y los correspondientes derivados de aminas o pirazol: Ejemplo 59: 5-bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 2,09 (s, 3H), 6,60 (dd, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,87 (d, 1H), 8,36 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,60 (d, 1 H).
Ejemplo 60: 6-(azetidin-1-il)-5-bromo-2-(4-metil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-am¡na 1 H-R N (300 MHz, DMSO-d6): d = 2,06 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 4,28 (t, 4H), 6,81 (s, 2H), 7,51 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H).
Ejemplo 61 : 5-bromo-N -ciclopentil-2-(4-metil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,55 (m, 4H), 1 ,70 (m, 2H), 1 ,96 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 4,40 (m, 1 H), 6,19 (d, 1H), 6,69 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 8,23 (s, 1 H).
Ejemplo 62: 5-bromo-N4-ciclopropil-2-(4-metil-1 H-p¡razol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 0,62 (m, 2H), 0,72 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 6,18 (d, 1H), 6,68 (s, 2H), 7,51 (s, 1H), 8,22 (s, 1H).
Ejemplo 63: 5-bromo-N4-ciclobutil-2-(4-metil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,63 (m, 2H), 1 ,85 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 4,59 (m, 1 H), 6,18 (d, 1H), 6,69 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 8,23 (s, 1 H).
Ejemplo 64: 5-bromo-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-6-(2-metilpirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,20 (d, 3H), 1 ,56 (m, 1 H), 1 ,75 (m, 1 H), 1 ,94 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H), 2,09 (s, 3H), 3,62 (m, 1 H), 3,94 (m, 1 H), 4,52 (m, 1H), 6,80 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 8,20 (s, 1H).
Ejemplo 65: 5-bromo-2-(4-metil-1H-p¡razol-1-il)-6-((R)-2-met¡lpirrolidin-1-il)pirim¡din-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,21 (d, 3H), 1 ,57 (m, 1 H), 1 ,77 (m, 1 H), 1,93 (m, 1 H), 2,08 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 3,63 (m, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 4,52 (m, 1 H), 6,80 (s, 2H), 7,52 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H).
DERIVADO del INTERMEDIARIO 7 (R1 = 4-CLORO-1H-PIRAZOL) Los ejemplos 66 y 67 se sintetizaron utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 partiendo del intermediario 7 y los correspondientes derivados aminas o pirazol: Ejemplo 66: 5-bromo-N-ciclopropil-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-d¡amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 0,60 (m, 2H), 0,70 (m, 2H), 2,88 (m, 1 H), 6,71 (d, 1 H), 6,80 (s, 2H), 7,73 (s, 1 H), 8,35 (S, 1 H).
Ejemplo 67: 6-(azetidin-1-il)-5-bromo-2-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 2,12 (q, 2H), 4,28 (t, 4H), 6,77 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,35 (s, 1 H).
DERIVADOS QUE CONTIENEN EL MISMO SUSTITUYENTE EN LAS POSICIONES 2 Y 6 del ANILLO DE PIRIMIDINA: Ejemplo 68: 5-bromo-2,6-di-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 0,2 mi (2,47 mmol) de 4-metil-1 H-pirazol y 0,4 g (1 ,24 mmol) de carbonato de cesio se añadieron a una solución de 0,15 g (0,62 mmol) de 5-bromo-2,6-dicloropirimidin-4-amina (Intermediario 3) en 3 mi de DMF. La mezcla fue calentada a 85°C durante 24 h. El DMF se concentró en vacío. El residuo fue lavado con agua y secado para proporcionar 0,16 g (78,7%) de un sólido blanco. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 2,07 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 7,69 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 8,31 (s, 1H), 8,39 (s, 1 H), 8,16 (d, 2H).
Los siguientes derivados se sintetizaron por el procedimiento utilizado en el ejemplo 68 utilizando el derivado del pirazol correspondiente: Ejemplo 69: 5-bromo-2,6-d¡-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 7,71 (s, 1 H), 7,74 (s, 1H), 8,36 (s, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,16 (d, 2H).
Ejemplo 70: 5-bromo-2,6-di-(3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 2,08 (t, 3H), 2,11 (t, 3H), 6,54 (d, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,40 (d, 2H).
Ejemplo 71 : 5-bromo-2,6-di-(3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1 H-R N (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,49 (d, 1 H), 6,56 (d, 1H), 7,60 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,35 (d, 2H).
Ejemplo 72: 5-bromo-2,6-di-[5-(etoxicarbonil)-3-metil-1H-pirazol-1-il] pirimidin-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,25 (m, 6H), 4,24 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 6,49 (d, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 7,38 (d, 2H).
El ejemplo siguiente se sintetizó utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 a partir del intermediario 5 utilizando los correspondientes derivados aminas o pirazol: Ejemplo 73: 5-bromo-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 2,11 (s, 6H), 6,04 (s, 1 H), 6,58 (dd, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 8,42 (s. 1 H), 8,53 (d, 1 H).
Ejemplo 74: 5-bromo-6-(1H-imidazol-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1H-R N (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,57 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,51 (d, 1H).
Ejemplo 75: 5-bromo-6-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)-2-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 1H-R N (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,57 (dd, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,52 (d, 1H).
Ejemplo 76: 5-bromo-2-(1 H-pirazol-1 -il)-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)pirimidin-4-amina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,58 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,54 (d, 1H).
Ejemplo 77: 5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidin-4-amina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,58 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,66 (s, 1H).
Ejemplo 78: 5-bromo-6-isopropoxi-2-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1,32 (d, 6H), 5,36 (m, 1H), 6,52 (dd, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,74 (d, 1H), 8,52 (d, 1H).
Ejemplo 79: 5-bromo-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,61 (dd, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,89 (d, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,62 (d, 1 H).
Ejemplo 80: 5-bromo-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-6-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 2,06 (s, 3H), 7,36 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,34 (s, 1H).
Ejemplo 81: 5-bromo-2-(3,5-d¡metil-1H-pirazol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 2,08 (s, 6H), 6,01 (s, 1 H), 6,60 (dd, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,61 (d, 1 H).
Ejemplo 82: 5-bromo-N4-ciclopentil-2-(3,5-d¡met¡l-1H-pirazol-1-il)p¡r¡mid¡n-4,6-diamina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,55 (m, 4H), 1 ,70 (m, 2H), 1 ,96 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 4,40 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,25 (d, 1 H), 6,73 (s, 2H).
Ejemplo 83: 5-bromo-2-(3,5-dimetil-1H-p¡razol-1-il)-6-(pirrol¡din-1-il)pirimid¡n-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 , 86 (m, 4H), 2,06 (s, 6H), 3,73 (t, 4H), 6,02 (s, 1 H), 6,83 (s, 2H).
Ejemplo 84: 5-bromo-N4-isopropil-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)pir¡midin-4,6-diamina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,16 (d, 6H), 2,08 (s, 6H), 4,23 (m, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 6,12 (d, 1 H), 6,72 (s, 2H).
El derivado siguiente se sintetizó por el procedimiento utilizado para el ejemplo 68 utilizando 3,5-Dimetil-1 H-pirazol como material inicial: Ejemplo 85: 5-bromo-2,6-bis(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 2,06 (s, 6H), 2,11 (s. 6H), 6,02 (s, 1 H), 6,05 (s, 1 H), 7,49 (s, 1H), 8,39 (s, 1 H).
DERIVADOS QUE CONTIENEN UN ANILLO HETEROCÍCLICO EN LA POSICIÓN 5 (R3) del ANILLO DE PIRIMIDINA: Ejemplo 86: 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,6-di(1H-p¡razol-1-il)pirimidin-4-amina Una mezcla de 0,1 g (0,33 mmol) de 5-bromo-2,6-di(1 H-pirazol-1-¡l)pirimidin-4-am¡na (Ejemplo 1), 0,10 g (0,49 mmol) de pinacol éster del ácido 1-metilpirazol-4-borónico, 0,23 (0,72 mmol) de carbonato de cesio y 5 mg (6,511 mol) de diclorometano de [1 ,1 -Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) complejo se irradió en 3 mi de dioxano y 0,5 mi de agua con microondas a 140°C durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió acetato de etilo y se filtró por celite. La solución se extrajo dos veces con 10 mi de solución saturada de NaHC03 y salmuera. La capa orgánica fue separada, secada con MgS04 y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía de columna con gel de sílice y cloruro de metileno y metanol como eluyente para proporcionar 45,5 mg (45,3%) del producto deseado. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 4,05 (s, 3H), 6,56 (dd, 1 H), 6,59 (dd, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,52 (s, 1H), 7,80 (d, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,59 (d, 1H).
El derivado siguiente se sintetizó a partir del procedimiento utilizado para el ejemplo 86 utilizando el correspondiente pinacol éster del ácido borónico: Ejemplo 87: 2,6-di(1 H-pirazol-1-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,56 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,48 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,60 (d, 1 H), 13,55 (d, 1 H).
Ejemplo 88: 2,6-di(1H-pirazol-1-il)-5-(tiofen-2-il)pirimidin-4-amina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,57 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,58 (dd, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,60 (d, 1H).
Ejemplo 89: 5-cicloprop¡l-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-am¡na 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 0,41 (m, 2H), 0,65 (m, 2H), 1 ,61 (m, 1 H), 6,57 (dd, 1H), 6,61 (dd, 1H), 7,54 (s, 1 H), 7,81 (d, 1H). 7.88 (d, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,60 (d, 1H).
Ejemplo 90: 2,6-di(1H-p¡razol-1-il)-5-(tiazol-2-il)pir¡midin-4-amina La reacción fue llevada a cabo según el procedimiento descrito por Morgan en Chem. Eur. J. 2010, 16, 4279-4283.
Una mezcla de 8,9 mg (13,11 µ?t???) de catalizador Pd-PEPPSI-IPr, 0,1 g (0,33 mmol) de 5-bromo-2,6-di(1 H-pirazol-1-¡l)pirimidin-4-amina (Ejemplo 1), 0,1 g (0,65 mmol) de fluoruro de cesio y cribas moleculares 4Á trituradas, activadas, (33 mg) en un vial de cristal fue purgado con argón y se añadió 1 mi de dioxano. A continuación se añadió 0,15 (0,39 mmol) de 2-tributilstanniltiazol y la reacción fue agitada a 80°C durante 24 h. La mezcla fue filtrada a través de celite/CsF. El disolvente fue eliminado en vacío. El residuo fue purificado por cromatografía de columna con gel de sílice y cloruro de metileno y metanol como eluyente para proporcionar 47,9 mg (47,2%) del producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,57 (dd, 1H), 6,58 (dd, 1H), 7,34 (d, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,92 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,51 (d, 1 H), 8,60 (d, 1 H).
El derivado siguiente se sintetizó por el procedimiento utilizado para el ejemplo 90 utilizando 2-tributilstanniloxazol: Ejemplo 91 : 5-(oxazol-2-il)-2,6-di(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,57 (dd, 1 H), 6,56 (dd, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,50 (d, 1 H), 8,58 (d, 1 H). Ejemplo 92: 5-(Trifluormetil)-2,6-di(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-am¡na La reacción fue llevada a cabo según el procedimiento descrito por Bucwald en Science 2010, 328, 1679-1681.
Una solución de 11 ,3 mg (20 µ????) Pd(dba)2 y 15,8 mg (29,4 µp???) de 2-(DicidohexilfosfinoJS.e-dimetoxi^'^'.e'-triisopropil-l .l'-bifenilo en 3 mi de dioxano se añadieron 0,04 g (0,65 mmol) de fluoruro potásico a una mezcla de 0,1 g (0,33 mmol) de 5-bromo-2,6-di(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-am¡na (Ejemplo 1). Después se añadió 0,093 g (0,65 mmol) de trimetil(trifluorometil)silano y la reacción fue agitada a 140°C durante 20 h. La mezcla fue filtrada por celite y concentrada en vacío. El residuo fue purificado por cromatografía de columna con gel de sílice y cloruro de metileno y metanol como eluyente para proporcionar 41 ,6 mg (43,1%) del producto deseado. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,55 (dd, 1 H), 6,58 (dd, 1H), 7, 51 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,50 (d, 1 H), 8,58 (d, 1 H).
DERIVADOS QUE CONTIENEN UN ANILLO HETEROCÍCLICO FIJADO POR UN ENLACE CARBONO-CARBONO EN LAS POSICIONES 2 ó 6 del ANILLO DE PIRIMIDINA: Los intermediarios del 14 al 16 se sintetizaron utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 90 partiendo del 2,6-dicloropirimidin-4-amina y 2-(tributilstannil)tiazol en una reacción convencional de Stille. Los tres intermediarios formados se separaron por cromatografía de columna con gel de sílice y ciclohexano y acetato de etilo como eluyente: Intermediario 14: 2-Cloro-6-(tiazol-2-il)pirimidin-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,80 (s, 1 H), 7,50 (s, 2H), 7,64 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H). Intermediario 15: 6-Cloro-2-(tiazol-2-¡l)pirimid¡n-4-am¡na 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,78 (s, 1 H), 7,49 (s, 2H), 7,56 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H). Intermediario 16: 2,6-Di(t¡azol-2-il)pir¡midin-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,84 (s, 1 H), 7,51 (s, 2H), 7,57 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 8,1 1 (d, 1 H).
Los intermediarios siguientes se sintetizaron utilizando el procedimiento descrito para el intermediario 3 a partir de los correspondientes derivados tiazolilpirimidin-4-amina y N-bromosuccinimida como producto inicial: Intermediario 17: 5-Bromo-2-cloro-6-(tiazol-2-il)pirimidin-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 7,41 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 8,16 (s, 2H).
Intermediario 18: 5-Bromo-6-cloro-2-(tiazol-2-il)pir¡midin-4-amina 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 7,35 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 8,17 (s, 2H).
Ejemplo 93: 5-Bromo-2,6-di(t¡azol-2-il)pirimidin-4-amina El compuesto fue sintetizado siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del intermediario 3 utilizando el intermediario 16 como producto inicial: 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 7,35 (d, H), 7,41 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 8,18 (s, 2H).
Los ejemplos del 94 al 95 se sintetizaron utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 partiendo de los correspondientes intermediarios 17 y 18 y pirazol: Ejemplo 94: 5-Bromo-2-(1 H-p¡razol-1-il)-6-(tiazol-2-il)pirim¡din-4-amina 1H-R N (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,57 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,42 (d, 1H).
Ejemplo 95: 5-Bromo-6-(1 H-pirazol-1-il)-2-(tiazol-2-il)pirimidin-4-amina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,60 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,87 (d, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,60 (d, 1 H).
Ejemplo 96: 5-bromo-N4-[1-(dimetilamino)propan-2-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1,18 (d, 3H), 2,15 (s, 6H), 2,20 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 6,18 (d, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,77 (s, 2H), 7,68 (d, 1H), 8,42 (d, 1H). Ejemplo 97: 5-bromo-N-(1-metoxipropan-2-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1,15 (d, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,40 (d, 2H), 4,43 (m, 1 H), 6, 15 (d, 1 H), 6,46 (dd, 1 H), 6,77 (s, 2H), 7,68 (d, 1 H), 8,42 (d, 1 H).
Ejemplo 98: 5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pirimidin-4-am¡na 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 6,57 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1H), 7,52 (s, 1H), 7, 81 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).
Ejemplo 99: 5-bromo-6-etoxi-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-am¡na 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1,29 (d, 6H), 5,29 (m, 2H), 6,54 (dd, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,77 (d, 1H), 8,54 (d, 1H).

Claims (25)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula (I) m en la que: -R1 representa un anillo heteroarilo de cinco miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo (1-8 átomos de carbono), cicloalquilo (3-8 átomos de carbono), alcoxi (1-8 átomos de carbono) o ciano - R2 representa un átomo de hidrógeno - R3 representa independientemente: a) un átomo de halógeno b) un grupo ciano c) un grupo trifluorometilo d) un grupo ciclopropilo o ciclobutilo e) un grupo heteroarilo de cinco miembros opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos tales como alquilo (1-8 átomos de carbono), cicloalquilo (1-8 átomos de carbono), alcoxi (1-8 átomos de carbono), amino, mono- o dialquilamino (1-8 átomos de carbono) - R4 representa independientemente: a) un grupo heteroarilo de cinco miembros opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos tales como alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquiltio, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo b) un grupo -N(R5)(R6) en el que R5 y R6 representan independientemente: - un átomo de hidrógeno - un grupo alquilo o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos tales como cicloalquilo (3-8 átomos de carbono), hidroxi, alcoxi, amino, mono- o dialquilamino (1-8 átomos de carbono) - ó R5 y R6 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros, en el que se pueden insertar otros heteroátomos que está opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o por uno o más átomos de alquilo (1-8 átomos de carbono), hidroxi, alcoxi inferior, amino, mono- o dialquilamino, o bien c) un grupo -OR7 o -SR7, en el que R7 representa independientemente: - un grupo alquilo (1-8 átomos de carbono) o cicloalquilo (3-8 átomos de carbono), lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos tales como alquilo (1-8 átomos de carbono), alcoxi (1-8 átomos de carbono), amino, mono- o dialquilamino (1-8 átomos de carbono) - un anillo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
2. Compuesto, según la reivindicación 1 , en el que R1 representa opcionalmente un anillo pirazol, tiazol o triazol, opcionalmente sustituidos por o dos átomos de halógeno o por uno o dos grupos metilo o trifluorometilo.
3. Compuesto, según la reivindicación 2, en el que R2 representa un átomo de hidrógeno.
4. Compuesto, según la reivindicación 3, en el que R3 representa opcionalmente un átomo de bromo, un átomo de cloro o un grupo ciano.
5. Compuesto, según la reivindicación 4, en el que R4 representa un anillo pirazol fijado a la posición 2 del anillo de pirimidina a través de los átomos de nitrógeno y del anillo de pirazol. Este anillo de pirazol está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno o por uno o dos grupos metilo o trifluorometilo.
6. Compuesto, según la reivindicación 4, en el que R4 representa un anillo de 2-tiazolilo. Este anillo de tiazol está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno o por uno o dos grupos metilo o trifluorometilo.
7. Compuesto, según las reivindicaciones 4 y 5, en el que R4 representa un grupo -N(R5)(R6) tal como se ha definido en la reivindicación 1.
8. Compuesto, según la reivindicación 7, en el que R5 representa un átomo de hidrógeno y R6 representa un grupo alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido por átomos de hidrógeno, trifluorometilo, amino, alquilamino.
9. Compuesto, según la reivindicación 1 , en el que R3 representa un átomo de bromo o de cloro.
10. Compuesto, según la reivindicación 9, en el que R1 y R4 representan independientemente un anillo pirazol o tiazol, ambos opcionalmente sustituidos por uno o dos átomos de halógeno o por uno o dos grupos metilo o trifluorometilo.
11. Compuesto, según la reivindicación 10, en el que R2 representa un átomo de hidrógeno.
12. Compuesto, según la reivindicación 9, en el que R1 y R4 representan un anillo de pirazol opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, grupos metilo o trifluorometilo.
13. Compuesto, según la reivindicación 12, en el que R2 representa un átomo de hidrógeno.
14. Compuesto, según la reivindicación 9, en el que R1 representa un anillo pirazol o tiazol, opcionalmente sustituidos por o dos átomos de halógeno o por uno o dos grupos metilo o trifluorometilo y R4 representa un grupo -N(R5)(R6).
15. Compuesto, según la reivindicación 9, en el que R1 representa un anillo pirazol o tiazol, opcionalmente sustituidos por uno o dos átomos de halógeno o por uno o dos grupos metilo o trifluorometilo y R4 representa un grupo SR7 ó OR7, en el que R7 representa un grupo alquilo, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por átmos de flúor.
16. Compuesto, según la reivindicación 1 , que es uno de: 5-bromo-6-isopropil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimid¡n-4-amina 5-bromo-2,6-di-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-ciclopropil-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2-(1H-p¡razol-1-il)-6-(pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-N4-ciclopentil-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diam¡na 5-bromo-6-(p¡peridin-1-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-morfolino-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5- bromo-N4-ciclopropil-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 6- (azetidin-1-il)-5-bromo-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-N4-ciclobutil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-6-(2-metilpirrolidin-1-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-arnina 5-bromo-N4,N4-dimetil-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-N ,N4-dietil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina {(R)-1-[6-amino-5-bromo-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-2-il}metanol 1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]azetidin-3-ol {(S)-1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin'-4-il]pirrolidin-2-il}metan 1-[6-amino-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol 5-bromo-6-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-[(R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amin 5-bromo-6-[(S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-N4-metil-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-N4-etil-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-N4-(2-morfolinoetil)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirirnidin-4,6-diamina 5-bromo-N -isopropil-2-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-N -propil-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 5-cloro-2,6-di-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-iodo-2,6-di(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 4-amino-2,6-di-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo 4-amino-6-N-ciclopentilamino-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo 5-bromo-N-metil-2,6-di-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-N-et¡l-2,6-di(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina N-bencil-5-bromo-2,6-di(1 H-pirazol-1 -il)pirim¡din-4-amina 5-bromo-N-(prop-2-inil)-2,6-di(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-N-(2-morfolinoetil)-2,6-di(1 H-pirazol-1 -il)pirim¡din-4-amina 5-bromo-N-[2-(piperidin-1 -il)etil]-2,6-di(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-N-ciclobutil-2,6-di(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina N-(2-aminoetil)-5-bromo-2,6-di(1 H-pirazol-1-il)pirimidiriT4-arnina N4-tert-butil-5-bromo-2-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-2-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)-6-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 6-(azetidin-1 -il)-5-bromo-2-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-N4-ciclopentil-2-(4-metil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-N4-ciclopropil-2-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-N4-ciclobutil-2-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)pir¡mid¡n-4,6-diamina 5-bromo-2-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)-6-(2-metilpirrolidin-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il}-6-((R)-2-metilpirrolidin-1 -il)pirirnidin-4-arnina 5- bromo-N-ciclopropil-2-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4,6-diamina 6- (azetidin-1 -il)-5-bromo-2-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2,6-di-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2,6-di-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)pirimid¡n-4-amina 5-bromo-2,6-di-(3-metil-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2,6-di-(3-trifluorometil-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2,6-di-[5-(etoxicarbonil)-3-metil-1 H-pirazol-1 -il]pir¡midin-4-amina 5-bromo-6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-2-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)-2-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2-(1 H-pirazol-1 -il)-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2-(1 H-pirazol-1 -il)-6-( 1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-isopropoxi-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2-(4-cloro-1 H-pirazol-1 -il)-6-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)-6-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-arniria 5-bromo-N4-ciclopentil-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-6-(pirrolidin-1 -il)pirimidin-4-amina 5-bromo-N4-isopropil-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diarnina 5-bromo-2,6-bis(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 2,6-di(1H-pirazol-1-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina 2,6-di(1H-pirazol-1-il)-5-(tiofen-2-il)pirimidin-4-amina 5-ciclopropi1-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 2,6-di(1 H-pirazol-1-il)-5-(tiazol-2-il)pirimidin-4-amina 2,6-di(1 H-pirazol-1 -il)-5-(oxazol-2-il)pirimidin-4-amina 5-(Trifluormetil)-2,6-di(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina 5-Bromo-2,6-di(tiazol-2-il)pirimidin-4-amina 5-Bromo-2-(1H-pirazol-1-il)-6-(tiazol-2-il)pirimidin-4-amina 5-Bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-(tiazol-2-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-N -[1-(dimetilamino)propan-2-il]-2-(^ 5-bromo-N4-(1-metoxipropan-2-il)-2-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-4,6-diamina 5-bromo-6-(1 H-pirazol-1 -il)-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)pirimidin-4-amina 5-bromo-6-etoxi-2-(1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-4-amina
17. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para su utilización en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejora por antagonismo del receptor A2a de adenosina.
18. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para su utilización en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad, en el que el estado patológico o enfermedad es isquemia, arritmias supraventriculares, fibrilación del atrio, fallo renal agudo, asma, daños por. repercusión de miocardio, enfermedades debidas a retención de fluidos, reacciones alérgicas, incluyendo sin que ello sea limitativo, rinitis, urticaria, escleroderma, artritis, otras enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatoria del vientre, diabetes mellitus, obesidad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, distonías tales como el síndrome de piernas inquietas, disquinesias tales las como provocadas por utilización prolongada de dopamina o medicamentos neurolépticos o desórdenes del sueño, fallo cardíaco congestivo, hipertensión, hipotensión intradialítica, demencia, desórdenes por ansiedad y glaucoma.
19. Compuesto, según la reivindicación 19, para su utilización en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad, en el que los estados patológicos o enfermedades son arritmia, fibrilación del atrio, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, distonías, tales como síndrome de las piernas inquietas, disquinesias tales como provocadas por uno prolongado de dopamina o medicamentos neurolépticos o desórdenes del sueño, demencia, desórdenes por ansiedad y diabetes mellitus.
20. Composición farmacéutica que comprende un compuesto, tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, mezclado con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
21. Producto de combinación que comprende un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y otro compuesto para tratar enfermedades, tales como isquemia, arritmias supraventriculares, fibrilación del atrio, fallo renal agudo, asma, daños por repercusión de miocardio, enfermedades debidas a retención de fluidos, reacciones alérgicas, incluyendo sin que ello sea limitativo, rinitis, urticaria, escleroderma, artritis, otras enfermedad autoinmunes, enfermedades inflamatoria del vientre, diabetes mellitus, obesidad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, distonías tales como el síndrome de piernas inquietas, disquinesias tales como provocadas por utilización prolongada de dopamina o medicamentos neurolépticos o desórdenes del sueño, fallo cardíaco congestivo, hipertensión, hipotensión intradialítica, demencia, desórdenes por ansiedad y diabetes mellitus para utilización simultánea, separada o secuencial.
22. Producto de combinación que comprende un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, con levodopa, agonistas de dopamina, inhibidores MAO-B, inhibidores de acetilcolina esterasa o cualquier medicamento utilizado para tratar las enfermedades de Parkinson, Huntington y Alzheimer.
23. Utilización de un producto de combinación que comprende un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, con levodopa, agonistas de dopamina, inhibidores MAO-B, inhibidores de acetilcolina esterasa o cualquier medicamento utilizado para tratar enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, distonías, tales como síndrome de las piernas inquietas, disquinesias tales como provocadas por uno prolongado de dopamina o medicamentos neurolépticos o desórdenes del sueño, demencia, desórdenes por ansiedad.
24. Producto de combinación que comprende un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, con insulina, metformina, agonistas GLP, sulfonil-ureas, inhibidores DPP-IV o cualquier medicamento utilizado para tratar diabetes.
25. Utilización de un producto de combinación que comprende un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 con insulina, metformina, agonistas GLP, sulfonil-ureas, inhibidores DPP-IV o cualquier medicamento utilizado para tratar diabetes.
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