JP7025432B2 - Cyp11a1(チトクロムp450モノオキシゲナーゼ11a1)阻害剤としてのピラン誘導体 - Google Patents
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Description
環Bは、N、OまたはSから独立して選択される0~4個のヘテロ原子を含む4~10員の単環式または二環式環であり、
環Aは、以下の基
Lは、存在しないか、-CH2-、-CH2-CH2-または-CH2-CH2-CH2-であるか、または環Aが(1)の場合Lは-C(O)-CH2-であってもよく;
R1は、水素、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロC1-7アルキル、ハロC1-7アルコキシまたはC1-7アルキルチオであり;
R2は、水素、C1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロC1-7アルキル、ニトロ、ハロC1-7アルコキシまたはチオールであり;
またはR1およびR2は、それらが結合する炭素原子と共に、融合1,3ジオキソール環を形成し;
R3は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、ヒドロキシC3-7シクロアルキル、C1-7アルコキシ、ヒドロキシC1-7アルキル、ハロC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルキルチオ、アミノカルボニルC2-7アルケニル、ハロC1-7アルキルチオ、C1-7アルコキシカルボニルC1-7アルキル、C1-7アルコキシカルボニルC2-7アルケニル、=NSO2R20、-S(O)-C1-7アルキル、-S(O)(NR14)(R22)、-S(NR15)(C1-7アルキル)、-C(S)NR18R19、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-D-NR9R10、-SO2R11、任意に置換された3~10員カルボシクリル、任意に置換された3~10員カルボシクリルC1-7アルキル、任意に置換された4~10員ヘテロシクリルまたは任意に置換された4~10員ヘテロシクリルC1-7アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-7アルキル、ハロC1-7アルキルまたはオキソであり;
R5は、水素、ハロゲンまたはC1-7アルキルであり;
R6は、水素、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、-C1-7アルキル-O-C(O)C1-7アルキルまたは任意に置換された4~10員ヘテロシクリルであり;
R8は、水素、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、C1-7アルコキシ、ハロC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルキルカルボニル、C1-7アルコキシカルボニル、-C1-7アルキル-O-C(O)-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-SO2(C1-7アルキル)、-N=S(O)(C1-7アルキル)(C1-7アルキル)または任意に置換された4~10員ヘテロシクリルであり;
R9は、水素、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-7アルキルカルボニル、-SO2(C1-7アルキル)または-SO2(C3-7シクロアルキル)であり;
R11はC1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、-NR12R13、任意に置換された3~10員カルボシクリルまたは任意に置換された4~10員ヘテロシクリルであり;
R12は、水素、C1-7アルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシ、C1-7アルコキシC1-7アルキルまたはC1-7アルキルカルボニルであり;
R7、R10、R13、R18、およびR19は、独立して、水素、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
R14は、水素、C1-7アルキル、C1-7アルキルカルボニルまたは-SO2R21であり;
R15は、水素、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-7アルキルカルボニル、-SO2R17であり;
R17は、C1-7アルキルまたは任意に置換された3~10員カルボシクリルであり;
R20およびR21は、独立して、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキルまたは任意に置換された3~10員カルボシクリルであり;
R22は、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
R23は、水素またはオキソであり;
R24は、水素またはC1-7アルキルであり;
Dは、ないか、C1-7アルキルまたはC2-7アルケニルであり;
ここで、各存在での任意の置換基は、C1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される1~3個の置換基から選択され;そして
ここで、各存在でのヘテロシクリル基は、N、OおよびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する);
により表されるか;またはその薬学的に許容され得る塩である化合物
(ただし、化合物は2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(2,5-ジメチルフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
5-[(2,4-ジクロロフェニル)メトキシ]-2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-4H-ピラン-4-オン;
5-[(3-クロロフェニル)メトキシ]-2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(4-メチルフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
5-[(3,4-ジクロロフェニル)メトキシ]-2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-(1-ナフタレニルメトキシ)-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
5-[(2-クロロフェニル)メトキシ]-2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-4H-ピラン-4-オン;
5-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メトキシ]-2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-4H-ピラン-4-オン;
5-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-4H-ピラン-4-オン;
5-[(4-ブロモフェニル)メトキシ]-2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(2-メチルフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-(フェニルメトキシ)-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
メチル4-(((6-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンゾエート;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(3-ニトロフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
メチル5-(((6-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)フラン-2-カルボキシレート;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-(2-フェニルエトキシ)-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(3-メチルフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;または
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(4-ニトロフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オンでない)
に関する。
環Bは、N、OまたはSから独立して選択される0~4個のヘテロ原子を含む4~10員の単環式または二環式環であり、
環Aは、以下の基
Lは、存在しないか、-CH2-、-CH2-CH2-または-CH2-CH2-CH2-であるか、または環Aが(1)の場合Lは-C(O)-CH2-であってもよく;
R1は、水素、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロC1-7アルキル、ハロC1-7アルコキシまたはC1-7アルキルチオであり;
R2は、水素、C1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロC1-7アルキル、ニトロ、ハロC1-7アルコキシまたはチオールであり;
またはR1およびR2は、それらが結合する炭素原子と共に、融合1,3ジオキソール環を形成し;
R3は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、ヒドロキシC3-7シクロアルキル、C1-7アルコキシ、ヒドロキシC1-7アルキル、ハロC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルキルチオ、アミノカルボニルC2-7アルケニル、ハロC1-7アルキルチオ、C1-7アルコキシカルボニルC1-7アルキル、C1-7アルコキシカルボニルC2-7アルケニル、=NSO2R20、-S(O)-C1-7アルキル、-S(O)(NR14)(R22)、-S(NR15)(C1-7アルキル)、-C(S)NR18R19、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-D-NR9R10、-SO2R11、任意に置換された3~10員カルボシクリル、任意に置換された3~10員カルボシクリルC1-7アルキル、任意に置換された4~10員ヘテロシクリルまたは任意に置換された4~10員ヘテロシクリルC1-7アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-7アルキル、ハロC1-7アルキルまたはオキソであり;
R5は、水素、ハロゲンまたはC1-7アルキルであり;
R6は、水素、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、-C1-7アルキル-O-C(O)C1-7アルキルまたは任意に置換された4~10員ヘテロシクリルであり;
R8は、水素、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、C1-7アルコキシ、ハロC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルキルカルボニル、C1-7アルコキシカルボニル、-C1-7アルキル-O-C(O)-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-SO2(C1-7アルキル)、-N=S(O)(C1-7アルキル)(C1-7アルキル)または任意に置換された4~10員ヘテロシクリルであり;
R9は、水素、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-7アルキルカルボニル、-SO2(C1-7アルキル)または-SO2(C3-7シクロアルキル)であり;
R11はC1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、-NR12R13、任意に置換された3~10員カルボシクリルまたは任意に置換された4~10員ヘテロシクリルであり;
R12は、水素、C1-7アルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシ、C1-7アルコキシC1-7アルキルまたはC1-7アルキルカルボニルであり;
R7、R10、R13、R18、およびR19は、独立して、水素、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
R14は、水素、C1-7アルキル、C1-7アルキルカルボニルまたは-SO2R21であり;
R15は、水素、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-7アルキルカルボニル、-SO2R17であり;
R17は、C1-7アルキルまたは任意に置換された3~10員カルボシクリルであり;
R20およびR21は、独立して、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキルまたは任意に置換された3~10員カルボシクリルであり;
R22は、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
R23は、水素またはオキソであり;
R24は、水素またはC1-7アルキルであり;
Dは、ないか、C1-7アルキルまたはC2-7アルケニルであり;
ここで、各存在での任意の置換基は、C1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される1~3個の置換基から選択され;そして
ここで、各存在でのヘテロシクリル基は、N、OおよびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法を提供する。
環Bは、N、OまたはSから独立して選択される0~4個のヘテロ原子を含む4~10員の単環式または二環式環であり、
環Aは、以下の基
Lは、存在しないか、-CH2-、-CH2-CH2-または-CH2-CH2-CH2-であるか、または環Aが(1)の場合Lは-C(O)-CH2-であってもよく;
R1は、水素、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロC1-7アルキル、ハロC1-7アルコキシまたはC1-7アルキルチオであり;
R2は、水素、C1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロC1-7アルキル、ニトロ、ハロC1-7アルコキシまたはチオールであり;
またはR1およびR2は、それらが結合する炭素原子と共に、融合1,3ジオキソール環を形成し;
R3は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、ヒドロキシC3-7シクロアルキル、C1-7アルコキシ、ヒドロキシC1-7アルキル、ハロC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルキルチオ、アミノカルボニルC2-7アルケニル、ハロC1-7アルキルチオ、C1-7アルコキシカルボニルC1-7アルキル、C1-7アルコキシカルボニルC2-7アルケニル、=NSO2R20、-S(O)-C1-7アルキル、-S(O)(NR14)(R22)、-S(NR15)(C1-7アルキル)、-C(S)NR18R19、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-D-NR9R10、-SO2R11、任意に置換された3~10員カルボシクリル、任意に置換された3~10員カルボシクリルC1-7アルキル、任意に置換された4~10員ヘテロシクリルまたは任意に置換された4~10員ヘテロシクリルC1-7アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-7アルキル、ハロC1-7アルキルまたはオキソであり;
R5は、水素、ハロゲンまたはC1-7アルキルであり;
R6は、水素、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、-C1-7アルキル-O-C(O)C1-7アルキルまたは任意に置換された4~10員ヘテロシクリルであり;
R8は、水素、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、C1-7アルコキシ、ハロC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルキルカルボニル、C1-7アルコキシカルボニル、-C1-7アルキル-O-C(O)-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-SO2(C1-7アルキル)、-N=S(O)(C1-7アルキル)(C1-7アルキル)または任意に置換された4~10員ヘテロシクリルであり;
R9は、水素、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-7アルキルカルボニル、-SO2(C1-7アルキル)または-SO2(C3-7シクロアルキル)であり;
R11はC1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、-NR12R13、任意に置換された3~10員カルボシクリルまたは任意に置換された4~10員ヘテロシクリルであり;
R12は、水素、C1-7アルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシ、C1-7アルコキシC1-7アルキルまたはC1-7アルキルカルボニルであり;
R7、R10、R13、R18、およびR19は、独立して、水素、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
R14は、水素、C1-7アルキル、C1-7アルキルカルボニルまたは-SO2R21であり;
R15は、水素、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-7アルキルカルボニル、-SO2R17であり;
R17は、C1-7アルキルまたは任意に置換された3~10員カルボシクリルであり;
R20およびR21は、独立して、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキルまたは任意に置換された3~10員カルボシクリルであり;
R22は、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
R23は、水素またはオキソであり;
R24は、水素またはC1-7アルキルであり;
Dは、ないか、C1-7アルキルまたはC2-7アルケニルであり;
ここで、各存在での任意の置換基は、C1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される1~3個の置換基から選択され;そして
ここで、各存在でのヘテロシクリル基は、N、OおよびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する);
により表されるか;またはその薬学的に許容され得る塩である化合物
(ただし、化合物は2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(2,5-ジメチルフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
5-[(2,4-ジクロロフェニル)メトキシ]-2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-4H-ピラン-4-オン;
5-[(3-クロロフェニル)メトキシ]-2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(4-メチルフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
5-[(3,4-ジクロロフェニル)メトキシ]-2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-(1-ナフタレニルメトキシ)-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
5-[(2-クロロフェニル)メトキシ]-2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-4H-ピラン-4-オン;
5-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メトキシ]-2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-4H-ピラン-4-オン;
5-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-4H-ピラン-4-オン;
5-[(4-ブロモフェニル)メトキシ]-2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(2-メチルフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-(フェニルメトキシ)-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
メチル4-(((6-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンゾエート;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(3-ニトロフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
メチル5-(((6-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)フラン-2-カルボキシレート;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-(2-フェニルエトキシ)-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(3-メチルフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;または
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(4-ニトロフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オンでない)
を提供する。
、またはその薬学的に許容され得る塩により表される。
、またはその薬学的に許容され得る塩により表される。
R1が、水素、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロC1-7アルキル、ハロC1-7アルコキシまたはC1-7アルキルチオであり;
R2が、水素またはハロゲンであり;
R3が、水素、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノ、C1-7アルキルチオ、C1-7アルコキシカルボニルC2-7アルケニル、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-SO2R11、-D-NR9R10、-S(O)(NR14)(R22)、-S(NR15)(C1-7アルキル)、-C(S)NR18R19、1~2個のヒドロキシル置換基で任意に置換された4~6員カルボシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから選択される1~2個の置換基で任意に置換された4~6員ヘテロシクリル、または1~2個のオキソ置換基で任意に置換された4~6員ヘテロシクリルC1-7アルキルであり;
R4が、水素、C1-7アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンであり;
R5が、水素またはハロゲンであり;
R6が、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、-C1-7アルキル-O-C(O)C1-7アルキルであり;
R7が、水素またはC1-7アルキルであり;
R8が、水素、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、C1-7アルコキシ、ハロC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルキルカルボニル、C1-7アルコキシカルボニル、-C1-7アルキル-O-C(O)-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-SO2(C1-7アルキル)、-N=S(O)(C1-7アルキル)(C1-7アルキル)または1~2個のハロゲン置換基で任意に置換された4~6員ヘテロシクリルであり;
R9が、C1-7アルキルカルボニル、-SO2(C1-7アルキル)または-SO2(C3-7シクロアルキル)であり;
R10が、水素、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
R11が、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、-NR12R13、ハロゲンまたはC1-7アルキルから選択される1~2個の置換基で任意に置換された3~6員カルボシクリル、またはハロゲンまたはC1-7アルキルから選択される1~2個の置換基で任意に置換された4~6員ヘテロシクリルであり;
R12が、C1-7アルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキルまたはC1-7アルキルカルボニルであり;
R13が、水素またはC1-7アルキルであり;
R14が、水素、C1-7アルキル、C1-7アルキルカルボニルまたは-SO2R21であり;
R15が、水素、C1-7アルキル、-SO2R17であり;
R17が、C1-7アルキルまたは1~2個のC1-7アルキル置換基で任意に置換された3~6員カルボシクリルであり;
R18およびR19が、独立して、水素またはC1-7アルキルであり;
R21が、1~2個のC1-7アルキルで任意に置換された3~6員カルボシクリルであり;
R22が、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
R24が、水素またはC1-7アルキルであり;
ここで、各存在においてヘテロシクリル基は、N、OおよびSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
R2が、水素またはハロゲンであり;
R3が、C2-7アルケニル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノ、C1-7アルコキシカルボニルC2-7アルケニル、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-SO2R11、-D-NR9R10、-S(O)(NR14)(R22)、-S(NR15)(C1-7アルキル)、1~2個のヒドロキシル置換基で任意に置換された3~6員カルボシクリル、ハロゲンまたはヒドロキシルから選択される1~2個の置換基で任意に置換された4~6員ヘテロシクリルであり;
R4が、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり;
R5が、水素またはハロゲンであり;
R6が、C1-7アルキル、ヒドロキシC1-7アルキルまたは-C1-7アルキル-O-C(O)C1-7アルキルであり;
R7が、水素またはC1-7アルキルであり;
R8が、C1-7アルキル、ハロC1-7アルキル、-N=S(O)(C1-7アルキル)(C1-7アルキル)または1~2個のハロゲン置換基で任意に置換された4~6員ヘテロシクリルであり;
R9が、C1-7アルキルカルボニルまたは-SO2(C1-7アルキル)であり;
R10が、水素またはC1-7アルキルであり;
R11が、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、-NR12R13または4~6員ヘテロシクリルであり;
R12が、C1-7アルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキルまたはC1-7アルキルカルボニルであり;
R13が、水素またはC1-7アルキルであり;
R14が、水素、C1-7アルキルまたはC1-7アルキルカルボニルであり;
R15が、水素または-SO2R17であり;
R17が、1~2個のC1-7アルキル置換基で任意に置換された3~6員カルボシクリルであり;
R22が、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
R24が、水素またはC1-7アルキルであり;
Dが、ないか、C1-7アルキルまたはC2-7アルケニルであり;
ここで、各存在においてヘテロシクリル基は、N、OおよびSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
R1が、水素、C1-7アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロC1-7アルキルまたはハロC1-7アルコキシであり;
R2およびR10が水素であり;
R3が、C2-7アルケニル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノ、C1-7アルコキシカルボニルC2-7アルケニル、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-SO2R11、-D-NR9R10、-S(O)(NR14)(R22)、-S(NR15)(C1-7アルキル)、オキサゾリル、ヒドロキシ置換基で任意に置換されたシクロブチル、またはヒドロキシ置換基で任意に置換されたオキセタニルであり;
R4およびR5が水素またはハロゲンであり;
R6が、C1-7アルキルまたはヒドロキシC1-7アルキルであり;
R7、R13、R14およびR24が、水素またはC1-7アルキルであり;
R8が、C1-7アルキル、1~2個のハロゲン置換基で任意に置換されたピロリジニル、オキセタニルまたはアゼチジニル、-N=S(O)(C1-7アルキル)(C1-7アルキル)であり;
R9が、-SO2(C1-7アルキル)であり;
R11が、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、-NR12R13、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニルまたはモルホリニルであり;
R12が、C1-7アルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキルまたはC1-7アルキルカルボニルであり;
R15が、水素または-SO2R17であり;
R17が、C1-7アルキル置換基で任意に置換されたフェニルであり;
R22が、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
Dは、存在しないか、C1-7アルキルまたはC2-7アルケニルである
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
R1が、水素、C1-7アルコキシ、ハロゲン、ハロC1-7アルキルまたはハロC1-7アルコキシであり;
R2およびR10が水素であり;
R3が、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノ、C1-7アルコキシカルボニルC2-7アルケニル、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-SO2R11、-D-NR9R10、-S(O)(NR14)(R22)、-S(NR15)(C1-7アルキル)、オキサゾリル、ヒドロキシ置換基で任意に置換されたシクロブチル、またはヒドロキシ置換基で任意に置換されたオキセタニルであり;
R4およびR5が水素またはハロゲンであり;
R6が、C1-7アルキルであり;
R7、R13、R14およびR24が水素またはC1-7アルキルであり;
R8は、ピロリジニル、アゼチジニルまたは-N=S(O)(C1-7アルキル)(C1-7アルキル)であり;
R9が、-SO2(C1-7アルキル)であり;
R11が、C1-7アルキル、ハロC1-7アルキル、-NR12R13またはピロリジニルであり;
R12が、C1-7アルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキルまたはC1-7アルキルカルボニルであり;
R15が、-SO2R17;
R17が、C1-7アルキル置換基で任意に置換されたフェニルであり;
R22が、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
Dが、存在しないか、C1-7アルキルまたはC2-7アルケニルである
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
R1が、水素、ハロゲン、ハロC1-7アルキルまたはハロC1-7アルコキシであり;
R2、R4、R5およびR10が水素であり;
R3が、ヒドロキシC1-7アルキル、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-SO2R11、-D-NR9R10、-S(O)(NR14)(R22)またはヒドロキシ置換基で任意に置換されたオキセタニルであり;
R6およびR7が、C1-7アルキルであり;
R8が、ピロリジニル、または-N=S(O)(C1-7アルキル)(C1-7アルキル)であり;
R9が、-SO2(C1-7アルキル)であり;
R11が、C1-7アルキル、-NR12R13またはピロリジニルであり;
R12が、C1-7アルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、またはC1-7アルコキシC1-7アルキルであり;
R13およびR14が、水素またはC1-7アルキルであり;
R22が、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
Dが、C1-7アルキルまたはC2-7アルケニルである
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
R1が、水素、C1-7アルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ハロC1-7アルキル、ハロC1-7アルコキシまたはC1-7アルキルチオ;
R2が、水素またはハロゲン;
R3が、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-SO2R11、または-C(S)NR18R19;
R4が、水素、C1-7アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンであり;
R5が、水素であり;
R6が、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
R7およびR24が水素またはC1-7アルキルであり;
R8が、水素、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-7アルキル、C1-7 アルキルカルボニル、C1-7アルコキシカルボニル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、-C1-7アルキル-O-C(O)-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-SO2(C1-7アルキル)または4~10員ヘテロシクリルであり;
R11が、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、-NR12R13、1~2個のハロゲン置換基が任意に置換された3~6員カルボシクリル、またはハロゲンまたはC1-7アルキルから選択された1~2個の置換基で任意に置換された3~6員ヘテロシクリルであり;
R12およびR13がC1-7アルキルであり;
R18およびR19が、独立して水素またはC1-7アルキルであり;
Dは存在せず;
ここで、各存在においてヘテロシクリル基が、N、OおよびSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
R1が、水素、C1-7アルキル、ハロゲン、ハロC1-7アルキルまたはハロC1-7アルコキシであり;
R2およびR5が水素であり;
R3が、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-SO2R11、または-C(S)NR18R19、またはヒドロキシ置換基で任意に置換されたオキセタニルであり;
R4が、水素、C1-7アルキルまたはハロゲンであり;
R6が、C1-7アルキルであり;
R7が、水素またはC1-7アルキルであり;
R8が、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-7アルキル、C1-7アルキルカルボニル、C1-7アルコキシカルボニル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、-C1-7アルキル-O-C(O)-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-SO2(C1-7アルキル)、アゼチジニル、モルホリニル、フラニルまたはピロリジニルであり;
R11が、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、-NR12R13、ピロリジニル、ハロゲン置換基で任意に置換されたフェニル、オキセタニル、またはC1-7アルキル置換基で任意に置換されたピラゾリルであり;
R12およびR13がC1-7アルキルであり;
R18およびR19が、独立して、水素またはC1-7アルキルであり;
R24が、水素またはC1-7アルキルであり;
Dが存在しない
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
R1が、水素、C1-7アルキル、ハロゲン、ハロC1-7アルキルまたはハロC1-7アルコキシであり;
R2、R5およびR7が水素であり;
R3が、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8または-SO2R11であり;
R4が、水素またはC1-7アルキルであり;
R6が、C1-7アルキルであり;
R8が、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-7アルキル、C1-7アルキルカルボニル、-C1-7アルキル-O-C(O)-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-SO2(C1-7アルキル)、モルホリニルまたはピロリジニルであり;
R11が、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、-NR12R13、オキセタニル、またはC1-7アルキル置換基で任意に置換されたピラゾリルであり;
R12およびR13がC1-7アルキルであり;
R24が、水素またはC1-7アルキルであり;
Dが存在しない
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
R1が、水素、ハロゲン、ハロC1-7アルキルまたはハロC1-7アルコキシ;
R2、R4、R5およびR7が水素であり;
R3が、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8または-SO2R11であり;
R6、R12およびR13がC1-7アルキルであり;
R8が、C1-7アルキルまたはハロC1-7アルキルであり;
R11が、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、-NR12R13またはオキセタニルであり;
R24が水素であり;
Dが存在しない
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
R1、R2、R4、R5およびR24が水素であり;
R3がは、水素、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-SO2R11、-D-NR9R10、-S(O)(NR14)(R22)、1~2個のオキソ置換基で任意に置換された4~6員ヘテロシクリル、または1~2個のオキソ置換基で任意に置換された4~6員ヘテロシクリルC1-7アルキルであり;
R6、R11およびR22がC1-7アルキルであり;
R7が、水素またはC1-7アルキルであり;
R8が、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、または4~6員ヘテロシクリルであり;
R9が、-SO2(C1-7アルキル)であり;
R10が、水素、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
R14が、水素または-SO2R21であり;
R21が、1~2個のC1-7アルキル置換基で任意に置換された3~6員カルボシクリルであり;
Dが、存在しないかまたはC1-7アルキルであり;
ここで、各存在においてヘテロシクリル基が、N、OおよびSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
R1、R2、R4、R5およびR24が水素であり;
R3が、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-SO2R11、-D-NR9R10、-S(O)(NR14)(R22)、1,1-ジオキシドイソチアゾリジニルまたは1,1-ジオキシドイソチアゾリジニルC1-7アルキルであり;
R6、R11およびR22がC1-7アルキルであり;
R7が、C1-7アルキルであり;
R8が、C1-7アルキルまたはアゼチジニルであり;
R9が、-SO2(C1-7アルキル)であり;
R10が、水素、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
R14が、-SO2R21であり;
R21が、C1-7アルキル置換基で任意に置換されたフェニルであり;
Dが、存在しないかまたはC1-7アルキルである
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
環Bは、N、OまたはSから独立して選択される0~4個のヘテロ原子を含む4~10員の単環式または二環式環であり、
環Aは、以下の基
Lは、存在しないか、-CH2-、-CH2-CH2-または-CH2-CH2-CH2-であるか、または環Aが(1)の場合Lは-C(O)-CH2-であってもよく;
R1は、水素、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロC1-7アルキル、ハロC1-7アルコキシまたはC1-7アルキルチオであり;
R2は、水素、C1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロC1-7アルキル、ニトロ、ハロC1-7アルコキシまたはチオールであり;
またはR1およびR2は、それらが結合する炭素原子と共に、融合1,3ジオキソール環を形成し;
R3は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、ヒドロキシC3-7シクロアルキル、C1-7アルコキシ、ヒドロキシC1-7アルキル、ハロC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルキルチオ、アミノカルボニルC2-7アルケニル、ハロC1-7アルキルチオ、C1-7アルコキシカルボニルC1-7アルキル、C1-7アルコキシカルボニルC2-7アルケニル、=NSO2R20、-S(O)-C1-7アルキル、-S(O)(NR14)(R22)、-S(NR15)(C1-7アルキル)、-C(S)NR18R19、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-D-NR9R10、-SO2R11、任意に置換された3~10員カルボシクリル、任意に置換された3~10員カルボシクリルC1-7アルキル、任意に置換された4~10員ヘテロシクリルまたは任意に置換された4~10員ヘテロシクリルC1-7アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-7アルキル、ハロC1-7アルキルまたはオキソであり;
R5は、水素、ハロゲンまたはC1-7アルキルであり;
R6は、水素、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、-C1-7アルキル-O-C(O)C1-7アルキルまたは任意に置換された4~10員ヘテロシクリルであり;
R8は、水素、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、C1-7アルコキシ、ハロC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルキルカルボニル、C1-7アルコキシカルボニル、-C1-7アルキル-O-C(O)-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-SO2(C1-7アルキル)、-N=S(O)(C1-7アルキル)(C1-7アルキル)または任意に置換された4~10員ヘテロシクリルであり;
R9は、水素、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-7アルキルカルボニル、-SO2(C1-7アルキル)または-SO2(C3-7シクロアルキル)であり;
R11はC1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、-NR12R13、任意に置換された3~10員カルボシクリルまたは任意に置換された4~10員ヘテロシクリルであり;
R12は、水素、C1-7アルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシ、C1-7アルコキシC1-7アルキルまたはC1-7アルキルカルボニルであり;
R7、R10、R13、R18、およびR19は、独立して、水素、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
R14は、水素、C1-7アルキル、C1-7アルキルカルボニルまたは-SO2R21であり;
R15は、水素、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-7アルキルカルボニル、-SO2R17であり;
R17は、C1-7アルキルまたは任意に置換された3~10員カルボシクリルであり;
R20およびR21は、独立して、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキルまたは任意に置換された3~10員カルボシクリルであり;
R22は、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
R23は、水素またはオキソであり;
R24は、水素またはC1-7アルキルであり;
Dは、存在しないか、C1-7アルキルまたはC2-7アルケニルであり;
ここで、各存在での任意の置換基は、C1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される1~3個の置換基から選択され;そして
ここで、各存在でのヘテロシクリル基は、N、OおよびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法を提供する。
メチル(E)-3-(4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)アクリレート(化合物2);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物5);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(化合物8);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド(化合物10);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N-(2-メトキシエチル)ベンゼンスルホンアミド(化合物11);
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(化合物12);
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンゼンスルホンアミド(化合物15);
N-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンゼンスルホンアミド(化合物21);
5-((4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物22);
N-(2-シアノエチル)-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(化合物23);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-(オキセタン-3-イルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物36);
5-((4-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)-2-((5-(トリフルオロメトキシ)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物37);
2-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物44);
2-イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物47);
5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物49);
5-(シクロヘキシルメトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物65);
5-((1-(オキセタン-3-イルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物69a);
N-((4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)スルホニル)-N-メチルアセトアミド(化合物70);
5-((4-(シクロブタンスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物71);
5-((4-(シクロプロピルスルホニル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物72);
5-((4-(イソブチルスルホニル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物73);
5-((4-(S-メチルスルフィンイミドイル)ベンジル)オキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物74);
4-({[6-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル]オキシ}メチル)-N-[ジメチル(オキシド)-λ6-スルファニリデン]ベンズアミド(化合物83);
N-[ジメチル(オキシド)-λ6-スルファニリデン]-4-[({6-[(5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル)メチル]-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル}オキシ)メチル]ベンズアミド(化合物84);
5-((4-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物89);
5-((4-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-2-((5-(トリフルオロメトキシ)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物90);
2-(1-(イソインドリン-2-イル)エチル)-5-((4-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物91);
5-((4-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物92);
N-{[4-({[6-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル]オキシ}メチル)フェニル](メチル)-λ4-スルファニリデン}-4-メチルベンゼンスルホンアミド(化合物93);
5-((4-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-フルオロベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物95);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(プロパン-2-イルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物103);
5-((5-フルオロ-1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物104);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(オキサゾル-2-イル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物109);
5-((4-(1-ヒドロキシシクロブチル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物111);
N-(4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンジル)メタンスルホンアミド(化合物113);
5-((4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物114);
2-((5-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-5-((4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物115);
5-((4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)ベンジル)オキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物116);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(ピロリジン-1-カルボニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物122);
5-((4-(アゼチジン-1-カルボニル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物129);
2-((5-ブロモイソインドリン-2-イル)メチル)-5-((4-(ピロリジン-1-カルボニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物130);
N-(tert-ブチル)-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンズアミド(化合物131);
4-(((6-イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(化合物134);
4-(((6-((5-クロロイソインドリン-2-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルベンズアミド-(化合物137);
4-(((6-((5-メトキシイソインドリン-2-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルベンズアミド-(化合物138);
N,N-ジメチル-4-(((4-オキソ-6-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンズアミド(化合物139);
(E)-3-(4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)-N,N-ジメチルアクリルアミド(化合物146);
5-((4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)ベンジル)オキシ)-2-((5-メトキシイソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物162);
3,5-ジフルオロ-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルベンズアミド-(化合物172);
N-((4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)シクロヘキシル)メチル)メタンスルホンアミド(化合物173);
5-((4-((1,1-ジオキシドイソ千アゾリジン-2-イル)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物176);
5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物184);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物185);
2-((5-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物186);
5-((1-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物187);
5-((1-(エチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物188);
5-((1-(エチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物189);
5-((1-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物190);
5-((1-(エチルスルホニル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物192);
2-(1-イソインドリン-2-イル)エチル)-5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物195);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物196);
5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-(トリフルオロメトキシ)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物205);
2-((5-メチルイソインドリン-2-イル)メチル)-5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物211);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-(3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)プロポキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物213);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物215);
5-(((1r,4r)-4-(1,1-ジオキシドイソ千アゾリジン-2-イル)シクロヘキシル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物216);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(化合物217);
N-シクロプロピル-N-(4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド(化合物219);
5-((1-ブチリルピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物221);
5-((1-(2,2-ジフルオロプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物222);
2-((5-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-5-((1-プロピオニルピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物224);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-スルホンアミド(化合物225);
5-((1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物226);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N-イソプロピルピペリジン-1-カルボキサミド(化合物229);
4-(((6-((5-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-スルホンアミド(化合物230);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物232);
5-((4-(アゼチジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物234);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-(2-(メチルスルホニル)アセチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物238);
5-(((1r,4r)-4-アセチルシクロヘキシル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物244);
5-((1-プロピオニルピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物244a);
2-((5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)メチル)イソインドリン-5-カルボニトリル(化合物245a);
1-(4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メチルペンタン-1,2-ジオン(化合物249);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-ピバロイルピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物251);
2-((4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)アセトニトリル(化合物254);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物255);
2-(4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチルアセテート(化合物257);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-プロピオニルピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物261);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-((2-メトキシエチル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物262);
5-((1-(イソブチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物271);
5-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物272);
4-((6-((5-ブロモイソインドリン-2-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イルオキシ)メチル)ベンゾニトリル(化合物278);
5-((4-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物285);
5-((4-(R-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物286);
ならびにその互変異性体および薬学的に許容され得る塩が含まれる。
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物1);
N,N-ジエチル-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンゼンスルホンアミド(化合物4);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(モルホリノスルホニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物6);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物7);
5-((4-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物9);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(化合物20);
5-((4-(エチルスルホニル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物24);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(イソプロピルスルホニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物25);
2-((5,6-ジフルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-5-((4-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物26);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-((2-メトキシエチル)スルホニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物28);
2-((5-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-5-((4-((2-メトキシエチル)スルホニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物29);
5-((1-((5-クロロチオフェン-3-イル)スルホニル)アゼチジン-3-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物30);
5-((4-アセチルベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物31);
5-((2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物34);
5-((4-(4-ブロモ-1H-ピラゾル-1-イル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物39);
2-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-5-((4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物46);
4-(((6-((6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル(化合物53);
3-フルオロ-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンズアミド(化合物56);
3-フルオロ-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルベンズアミド-(化合物61);
2-((5-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-5-((4-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物63);
2-((5-クロロイソインドリン-2-イル)メチル)-5-((4-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物64);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物67);
5-((4-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)-2-((5-ニトロイソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物68);
N-(2-(4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド(化合物69);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(メチルスルフィニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物81);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(メチルチオ)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物82);
4-(((6-((5,6-ジフルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルベンズアミド-(化合物82a);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(S-メチルスルフィンイミドイル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物85);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物86);
2-((5-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-5-((4-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物88);
N-{[4-({[6-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル]オキシ}メチル)フェニル](メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン}(化合物94);
5-((4-(N-エチル-S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物97);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物98);
5-((1-(エチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物99);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-(イソプロピルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物100);
5-((4-(エチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物101);
5-((4-(エチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-2-((5-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物102);
5-((4-(1H-1,2,3-トリアゾル-1-イル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物107);
5-((4-(1H-ピラゾル-1-イル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物108);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルベンズアミド-(化合物120);
2-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-5-((4-メトキシベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物121);
4-(((6-((6-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルベンズアミド-(化合物124);
N,N-ジエチル-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンズアミド(化合物126);
4-(((6-((5-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルベンズアミド-(化合物127);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(ピペリジン-1-カルボニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物128);
N-(tert-ブチル)-4-(((6-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンズアミド(化合物135);
2-(4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)-N,N-ジメチルアセトアミド(化合物136);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N-イソプロピルベンズアミド(化合物140);
N-ヘキシル-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンズアミド(化合物142);
2-(4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンズアミド)-2-メチルプロピルアセテート(化合物143);
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N-メチルベンズアミド(化合物147);
5-((4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物158);
5-((4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)ベンジル)オキシ)-2-((5-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物161);
2-((5-クロロイソインドリン-2-イル)メチル)-5-((4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物163);
5-([1,1’-ビフェニル]-4-イルメトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物164);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物165);
5-((4-(エチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-2-((5-ニトロイソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物168);
N-ブチル-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンズアミド(化合物169);
2,6-ジフルオロ-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルベンズアミド-(化合物174);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-(((1R,5S)-8-(メチルスルホニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物177);
5-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)イソインドリン-1-オン(化合物180);
4-(((6-((5-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド(化合物181);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-メチル-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物191);
N-(4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-1-イルインデン)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(化合物194);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-(2-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)エトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物198);
(R)-tert-ブチル3-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(化合物199);
(S)-tert-ブチル3-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(化合物200);
5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-(メチルチオ)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物208);
2-((5,7-ジヒドロ-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]イソインドル-6-イル)メチル)-5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物209);
2-((5,6-ジフルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物210);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-(3-(ピリジン-4-イル)プロポキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物214);
N-(4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)シクロヘキシル)-N-メチルメタンスルホンアミド(化合物218);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(メチルスルホニル)シクロヘキシル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物220);
5-((1-(2,2-ジフルオロプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物223);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(化合物227);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド(化合物228);
5-((1-(アゼチジン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物231);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(オキセタン-3-イルスルホニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物233);
5-((4-フルオロ-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物235);
5-((4-フルオロ-1-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物236);
5-((4-フルオロ-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物237);
N-{[4-({[6-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル]オキシ}メチル)シクロヘキシル](メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン}-4-メチルベンゼンスルホンアミド(化合物239);
2-((5-クロロイソインドリン-2-イル)メチル)-5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物241);
N-シクロプロピル-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキサミド(化合物247);
N-(tert-ブチル)-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキサミド(化合物248);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N-メチルピペリジン-1-カルボチオアミド(化合物250);
5-((1-アセチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物252);
5-((1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物256);
5-((1-アクリロイルピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物258);
5-((1-(フラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物260);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物267);
5-((1-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物268);
エチル2-(4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソアセテート(化合物269);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物270);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物273);
シス-N-(3-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-シクロフェニル)-メタンスルホンアミド(化合物276);
2-((5-メチルイソインドリン-2-イル)メチル)-5-((4-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物279);
5-((4-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)-2-((5-(メチルチオ)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物280);
N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンズアミド(化合物283);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボアルデヒド(化合物284);
5-((1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物291);
ならびにその互変異性体および薬学的に許容され得る塩を含む。
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-((トリフルオロメチル)チオ)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物3);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンゼンスルホンアミド(化合物13);
2-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-5-((4-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物14);
5-((2-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物16);
5-((3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物17);
5-((2-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)-2-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物18);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物19);
2-((4-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-5-((4-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物27);
4-(((6-((4-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルベンズアミド-(化合物32);
2-((4-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物33);
5-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物35);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-ニトロベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物38);
エチル1-(4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)-1H-ピラゾル-4-カルボキシレート(化合物40);
4-(((6-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル(化合物41);
2-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-5-((4-メチルベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物42);
4-(((6-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンズアミド(化合物43);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル(化合物45);
4-(((6-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N-メチルベンズアミド(化合物48);
3-(((6-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル(化合物50);
4-(((6-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロベンゾニトリル(化合物51);
5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル)オキシ)-2-((6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物52);
4-(((6-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-3-フルオロベンズアミド(化合物55);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンズアミド(化合物57);
5-((4-ブロモベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物58);
5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル)オキシ)-2-((1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物59);
メチル4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンゾエート(化合物60);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N-メチルベンズアミド(化合物62);
2-((5,7-ジヒドロ-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]イソインドル-6-イル)メチル)-5-((4-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物66);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物75);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((6-メトキシピリジン-3-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物76);
N,N-ジメチル-4-(((6-((1-メチルイソインドリン-2-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンズアミド(化合物77);
4-(((6-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-2-フルオロ-N,N-ジメチルベンズアミド(化合物78);
2-フルオロ-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N-メチルベンズアミド(化合物79);
4-(((6-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(化合物80);
2-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-5-((4-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物87);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N-(2-オキソテトラヒドロチオフェン-3-イル)ベンズアミド(化合物96);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((3-ニトロベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物105);
5-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-2-メチルイソインドリン-1-オン(化合物106);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((2-メトキシピリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物110);
4-(2-((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)エチル)-N,N-ジメチルベンズアミド-(化合物112);
2-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-5-((4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物117);
2-クロロ-4-(((6-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル(化合物118);
4-(((6-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルベンズアミド-(化合物119);
5-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物123);
2-((1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-5-((4-(ピロリジン-1-カルボニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物125);
(S)-N,N-ジメチル-4-(((6-((1-メチルイソインドリン-2-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンズアミド(化合物132);
(R)-N,N-ジメチル-4-(((6-((1-メチルイソインドリン-2-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンズアミド(化合物133);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N-(プロプ-2-イン-1-イル)ベンズアミド(化合物141);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-ビニルベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物144);
N-(4-ヒドロキシブチル)-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンズアミド(化合物145);
(E)-3-(4-(((6-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)-N-メチルアクリルアミド(化合物148);
2-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-5-((4-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物149);
5-((4-(アゼチジン-1-カルボニル)ベンジル)オキシ)-2-((5-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物150);
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンズアミド(化合物151);
5-((4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物152);
5-(2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物153);
5-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物154);
5-(2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物155);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-(2-オキソ-2-(4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物156);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-(2-オキソ-2-(4-トシルピペラジン-1-イル)エトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物157);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-(2-(4-(3-(メトキシメチル)ピペリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物159);
5-((4-(3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物160);
2-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-5-((4-(エチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物166);
6-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルニコチンアミド(化合物170);
2-フルオロ-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンズアミド(化合物171);
メチル(1r,4r)-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(化合物178);
2-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物179);
tert-ブチル3-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(化合物182);
3-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド(化合物183);
5-((3-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物193);
tert-ブチル4-(2-((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物197);
(S)-tert-ブチル3-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物201);
(R)-tert-ブチル3-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物202);
tert-ブチル4-((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(化合物203);
5-(2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)エトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物206);
5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-ニトロイソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物207);
2-((1,1-ジメチルイソインドリン-2-イル)メチル)-5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物212);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(S-メチルスルホンイミドイル)シクロヘキシル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物240);
5-((1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物242);
N-(4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1λ6-チオピラン-1-イリデン)アセトアミド(化合物243);
2-((4,5-ジフルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物245);
2-イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-((2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物253);
5-((3-アミノベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物263);
4/5-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾル-1-カルボキサミド(化合物264);
4/5-(((6-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-カルボキサミド(化合物265);
シス-N-(4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)シクロペント-2-エン-1-イル)シクロプロパンスルホンアミド(化合物274);
シス-N-(4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)シクロペント-2-エン-1-イル)-3-メチルブタンアミド(化合物275);
(R)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物277);
2-((4-クロロイソインドリン-2-イル)メチル)-5-((4-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物281);
N-(3-ヒドロプロピル)-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンズアミド(化合物282);
5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)-2H-イソインドル-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物287);
2-((5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)メチル)イソインドリン2-オキシド(化合物289);
2-((5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)イソインドリン2-オキシド(化合物290);
ならびにその互変異性体および薬学的に許容され得る塩を含む。
N-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンゼンスルホンアミド(化合物21);
5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物49);
4-({[6-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル]オキシ}メチル)-N-[ジメチル(オキシド)-λ6-スルファニリデン]ベンズアミド(化合物83);
5-((4-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-2-((5-(トリフルオロメトキシ)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物90);
2-(1-(イソインドリン-2-イル)エチル)-5-((4-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物91);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(ピロリジン-1-カルボニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物122);
5-((4-((1,1-ジオキシドイソ千アゾリジン-2-イル)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物176);
5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物184);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物185);
5-((1-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物187);
5-((1-(エチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物188);
5-((1-(エチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物189);
2-(1-イソインドリン-2-イル)エチル)-5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物195);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-(3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)プロポキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物213);
5-(((1r,4r)-4-(1,1-ジオキシドイソ千アゾリジン-2-イル)シクロヘキシル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物216);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(化合物217);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-スルホンアミド(化合物225);
5-(((1r,4r)-4-アセチルシクロヘキシル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物244);
5-((1-プロピオニルピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物244a);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-プロピオニルピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物261);
4-((6-((5-ブロモイソインドリン-2-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イルオキシ)メチル)ベンゾニトリル(化合物278);
ならびに互変異性体および薬学的に許容され得る塩を含む。
-非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト(例えば、エザルタミド、アパルタミドおよびダロルタミド);
-ステロイド生成阻害剤(例えば、アビラテロン酢酸塩およびセビテロネルなどのCYP17A1阻害剤);
-化学療法剤(例えば、ドセタキセルおよびパシリタキセル);
-抗エストロゲン(例えば、タモキシフェンおよびフルベストラント);
-エピジェネティックモジュレータ(例えば、BET阻害剤およびHDAC阻害剤);
-mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス);
-AKT阻害剤(例えば、AZ5363);
-放射性医薬品(例えば、アルファラジン);
-GnRH/LHRHアナログ(リュープロレリンなど);
-PI3K阻害剤(例えば、イデラリシブ);および
-CDK4/6阻害剤(例えば、リボシクリブ)
などが挙げられる。
-非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト(例えば、エザルタミド、アパルタミドおよびダロルタミド);
-ステロイド生成阻害剤(例えば、アビラテロン酢酸塩およびセビテロネルなどのCYP17A1阻害剤);
-化学療法剤(例えば、ドセタキセルおよびパシリタキセル);
-抗エストロゲン(例えば、タモキシフェンおよびフルベストラント);
-エピジェネティックモジュレータ(例えば、BET阻害剤およびHDAC阻害剤);
-mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス);
-AKT阻害剤(例えば、AZ5363);
-放射性医薬品(例えば、アルファラジン);
-GnRH/LHRHアナログ(リュープロレリンなど);
-PI3K阻害剤(例えば、イデラリシブ);および
-CDK4/6阻害剤(例えば、リボシクリブ)
からなるリストより選択される1つ以上の抗がん剤の治療に有効な量に加えて投与される。
-グルココルチコイド、
-ミネラルコルチコイド、
-ステロイド生成阻害剤(例えば、CYP17A1阻害剤)、
-非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト、
-化学療法剤(例えば、ドセタキセルおよびパシリタキセル)、
-抗エストロゲン(例えば、タモキシフェンおよびフルベストラント)、
-エピジェネティックモジュレータ(例えば、BET阻害剤およびHDAC阻害剤)、
-mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス);
-AKT阻害剤(例えば、AZ5363);
-放射性医薬品(例えば、アルファラジン);
-GnRH/LHRHアナログ(リュープロレリンなど);
-PI3K阻害剤(例えば、イデラリシブ);および
-CDK4/6阻害剤(例えば、リボシクリブ)
からなるリストから選択される少なくとも1つの追加の活性成分とを含む、同時、別々または連続投与のための医薬的組み合わせを提供する。
メチル1-オキソイソインドリン-5-カルボキシレート(5.0g、26.1mmol)のDMF(100mL)の撹拌溶液に、NaH(60%分散液、1.5g、37.5mmol)を0℃で加えた。0℃で30分後、ヨードメタン(2.44mL、39.2mmol)を加えた。混合物を0℃で反応させた。反応が完了したとき、混合物を氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗化合物をペンタン/ジエチルエーテルで洗浄することにより精製し、表題の化合物を淡い茶色の固体として得た(2.0g)。LC-MS: m/z 206.1 (M+H)+.
メチル2-メチル-1-オキソイソインドリン-5-カルボキシレート(3.4g、16.6mmol)のTHF(150mL)の撹拌溶液に、MeOH(0.53mL、13.1mmol)およびLiBH4(2.0M溶液、16.6mL、33.2mmol)を0℃で加えた。0℃で3時間後、溶液をRTまで温め、反応が完了するまで撹拌した。反応をMeOH:H2O(1:1)でクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を淡い茶色の固体として得た(2.0g)。LC-MS m/z 178.1 (M+H)+.
マイクロ波反応器に、酢酸銅(II)一水和物(0.02g、0.1mmol)、DMF(5mL)、ピラゾール(0.177g、2.60mmol)、4-ヨードトルエン(0.436g、2.0mmol)およびCs2CO3(1.30g、4mmol)を入れた。溶液に、マイクロ波照射のもと120℃で加熱する前に窒素ガスを吹き付けた。反応が完了(LC-MS)したら、反応混合物をH2OおよびEtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題の化合物を得た(0.26g)。LC-MS: m/z 159.1 (M+H)+.
丸底フラスコに、1-(p-トリル)-1H-ピラゾール(0.26g、1.64mmol)、クロロホルム(10mL)、N-ブロモスクシンイミド(0.336g、1.89mmol)およびベンゾイルペルオキシド(0.04g、0.16mmol)を入れた。溶液に窒素を吹き付け、加熱還流した。反応が完了したら(LC-MS)、水でクエンチした。水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させて表題の化合物を得た(0.409g、粗収量)。LC-MS: m/z 237.1 (M+H)+.
丸底フラスコに、上記からの粗ブロミド化合物(0.40g)、クロロホルム(10mL)、N-ブロモスクシンイミド(0.345g、1.94mmol)およびベンゾイルペルオキシド(0.041g、0.17mmol)を入れた。溶液に窒素を吹き付け、加熱還流した。反応が完了したら(LC-MS)、水でクエンチした。水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させて表題の化合物を得た(0.569g、粗収量)。この物質を次工程にそのまま使用した。LC-MS: m/z 315.1 (M+H)+.
表題の化合物を、中間体66の工程(a)に記載されたように、DMF(5mL)中の4-ヨードトルエン(0.436g、2.0mmol)、酢酸銅(II)一水和物(0.02g、0.1mmol)、4-エトキシカルボニルピラゾール(0.392g、2.80mmol)およびCs2CO3(1.30g、4mmol)から製造した。表題の化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製した(0.11g)。LC-MS: m/z 231.3 (M+H)+.
丸底フラスコに、エチル1-(p-トリル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(0.11g、0.48mmol)、アセトニトリル(4mL)、N-ブロモスクシンイミド(0.102g、0.57mmol)および2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(0.016g、0.1mmol)を入れた。溶液を反応が完了する(LC-MS)まで還流した。反応を飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た(0.12g)。LC-MS: m/z 309.3 (M+H)+.
バイアルに、p-ヨードベンジルアルコール(0.234g、1mmol)、DMSO(4mL)、L-プロリン(0.023g、0.200mmol)、ヨウ化銅(I)(0.019g、0.100mmol)、L-アスコルビン酸ナトリウム(0.040g、0.200mmol)、アジ化ナトリウム(0.098g、1.500mmol)、トリメチルシリルアセチレン(0.285mL、2.000mmol)、H2O(0.5ml)および炭酸カリウム(0.207g、1.500mmol)を入れた。窒素ガスを溶液に通し、混合物を80℃まで加熱した。反応が完了したら(LC-MS)、10%アンモニア溶液を加え、その後EtOAcを加えた。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た(0.055g)。LC-MS: m/z 176.2 (M+H)+.
オーブンで乾燥した丸底フラスコに、(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタノール(0.11g、0.628mmol)およびCH2Cl2(3mL)を入れた。DMFを一滴(~0.05mL)、次いでSOCl2(0.069mL、0.94mmol)を0℃で加えた。溶液を0℃で10分間保ち、その後RTまで温めた。反応が完了したら(LC-MS)、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3およびEtOAcに溶解した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させて表題の化合物を得た(0.049g)。LC-MS: m/z 194.2 (M+H)+.
ピペリジン-4-イルメタノール(0.230g、2mmol)、アセトニトリル(10mL)およびN,N’-カルボニルジイミダゾール(0.357g、2.200mmol)を入れた。混合物をRTで2時間反応させた。DIPEA(0.35mL、2.0mmol)を、次いでアゼチジン(0.270mL、4.00mmol)を加え、混合物を、反応が完了するまで(LC-MS)60℃に加熱した。飽和NaHCO3、ブラインおよびEtOAcの1:1混合物を加えた。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させて表題の化合物(0.41g)を得た。LC-MS: m/z 199.2 (M+H)+.
4-(メトキシカルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(1.2g、6.4mmol)のCH2Cl2(25mL)溶液に、DMF(1滴)を、次いで(COCl)2(1.4mL、16.1mmol)を0℃で加え、その後、混合物をRTで撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、過剰の(COCl)2を除去した。残渣をCH2Cl2(25ml)に溶解し、0℃に冷却した。MeNH2(17ml)を上記溶液に加え、その後RTで反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を無色のオイルとして得た(0.5g)。LC-MS: m/z 200 (M+H)+.
メチル-4-(メチルカルバモイル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(0.4g、2.0mmol)のEtOH(10mL)溶液に、NaBH4(0.57g、20.1mmol)を0℃で加え、RTで反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を無色の液体として得た(0.3g)。LC-MS: m/z 172 (M+H) +.
エチルピペリジン-4-カルボキシレート(10.6g、68.0mmol)のTHF(25mL)溶液に、Et3N(13.7mL、136.1mmol)およびフェニルメチルカルバメート(10.4g、68.0mmol)を加え、次いで80℃で加熱した。反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を黄色固体として得た(9.8g)。LC-MS: m/z 215 (M+H)+.
エチル1-(メチルカルバモイル)ピペリジン-4-カルボキシレート(3.0g、14.0mmol)のMeOH(100ml)の0℃の溶液に、NaBH4(4.2g、112.0mmol)を加え、次いでRTで反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を粘度のある塊として得た(1.21g)。MS: m/z 173 (M+H)+.
tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(5g、25.1mmol)のTHF(50mL)の-78℃の溶液に、LiHMDS(THF中1.0M、27.5mL、27.5mmol)を加え、次いで30分間撹拌した。1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(9.7g、27.6mmol)のTHF(15ml)の溶液を-78℃で加え、反応混合物を3時間-78℃で撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、6.6gの表題の化合物を青白い(pale)液体として得た。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 6.01 (d, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.55 (d, 2H), 2.38 (t, 2H), 1.40 (s, 9H).
tert-ブチル4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(5.6g、16.8mmol)、DMF(69ml)中のEt3N(4.7ml、33.0mmol)およびMeOH(52ml)の混合物に、PPh3(0.2g、1.0mmol)およびPd(OAc)2(0.1g、0.5mmol)をRTで、窒素下で加え、CO雰囲気下で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.0gの表題の化合物を緑がかった液体として得た。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 6.85 (d, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.42 (d, 2H), 2.25 (t, 2H), 1.41 (s, 9H).
1-(tert-ブチル)4-メチル-3,6-ジヒドロピリジン-1,4(2H)-ジカルボキシレート(1.7g、7.3mmol)のDCM(20mL)の-78℃の溶液に、DIBAL-H(トルエン中1.0M、10.5mL、10.5mmol)を加え、RTで16時間撹拌した。反応を0℃まで冷却し、水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して1.5gの表題の化合物を緑がかった粘性の液体として得た。LC-MS: m/z 214 (M+H)+.
tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1.3g、6.3mmol)のDCM(20mL)の0℃の溶液に、Et3N(1.9mL、18.0mmol)およびTsCl(1.8g、9.5mmol)を加えた。反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷に注ぎ、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.1gの表題の化合物を得た。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 5.85 (d, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.79-3.81 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
表題の化合物を、中間体86に記載された方法により、tert-ブチル4-(クロロメチル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.10g、0.43mmol)、TFA(1.7ml、22mmol)およびDCM(1.6ml)を用いて製造した。収量0.076g。LC-MS: m/z 132.0 (M+H)+.
エチル-1-ベンジル-5-ヒドロキシ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボキシレート(25.0g、84.0mmol)のDCM(500mL)の0℃の溶液に、DAST(33.3mL、252mmol)を加え、次いでRTで3時間撹拌した。反応混合物を冷却した飽和NaHCO3溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、9.8gの表題の化合物を黄色のオイルとして得た。LC-MS: m/z 264 (M+H)+.
エチル-1-ベンジル-5-フルオロ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボキシレート(9.8g、37.0mmol)のDCE(200mL)の0℃の溶液に、1-クロロエチルクロロホルメート(20.0mL、186mmol)を加えた。反応混合物を60℃で4時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、MeOH(200mL)を加え、次いで1時間撹拌した。残渣をEt3NでpH7に中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4.5gの表題の化合物を茶色の固体として得た。LC-MS: m/z 174 (M+H)+.
エチル-5-フルオロ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボキシレート(4.5g、26.0mmol)のDCM(100mL)溶液に、Et3N(10.8mL、78.0mmol)およびBoc2O(11.3mL、52.0mmol)を0℃で加え、RTで16時間撹拌した。反応を水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層ブラインで洗浄し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、3.5gの表題の化合物を黄色の液体として得た。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 4.27 (q, 2H), 4.12 (d, 2H), 3.48 (d, 2H), 2.43 ( s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.32 (t, 3H).
1-(tert-ブチル)-4-エチル-5-フルオロ-3,6-ジヒドロピリジン-1,4(2H)-di-カルボキシレート(3.5g、12.8mmol)のTHF(60mL)溶液に、LAH(THF中1.0M、12.8mL、12.8mmol)を-20℃で加え、RTで16時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.2gの表題の化合物を無色のオイルとして得た。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 4.76 (t, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.38 (d, 2H), 2.13 (d, 2H), 1.40 (s, 9H).
tert-ブチル-5-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1.2g、5.1mmol)のDCM(25ml)の0℃の溶液に、Et3N(2.1mL、15.0mmol)およびTsCl(1.4g、7.7mmol)を加えた。反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応を水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.4gの表題の化合物を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 4.29 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.20 (d, 2H), 1.41 (s, 9H).
表題の化合物を、中間体86に記載された方法により、tert-ブチル4-(クロロメチル)-5-フルオロ-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.15g、0.60mmol)、TFA(2.3mL、30mmol)およびDCM(2.5ml)を用いて製造した。収量0.147g。LC-MS: m/z 150.0 (M+H)+.
プロパン-2-チオール(3.3g、44.9mmol)のDMSO(100mL)の0℃の溶液に、K2CO3(11.0g、80.0mmol)および4-フルオロベンズアルデヒド(5.0g、40.0mmol)を加え、次いで、100℃で16時間加熱した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して表題の化合物を得た(6.4g)。LC-MS: m/z 181 (M+1)+.
4-(イソプロピルチオ)ベンズアルデヒド(6.4g、35.0mmol)のMeOH(120mL)溶液に、NaBH4(2.0g、53.0mmol)を0℃で加え、次いでRTで2時間撹拌した。反応を氷冷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して表題の化合物を得た(5.5g)。LC-MS: m/z 183 (M+1)+.
(4-(イソプロピルチオ)フェニル)メタノール(5.5g、30.0mmol)の乾燥DCM(100mL)の0℃の溶液に、SOCl2(3.8g、33.0mmol)を加え、次いでRTで1時間撹拌した。反応をNaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して表題の化合物を得た(5.7g)。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 7.36 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.38-3.41 (m, 1H), 1.30 (d, 6H).
(4-(クロロメチル)フェニル)(イソプロピル)スルファン(5.7g、28.0mmol)のACN(100mL)溶液に、4-メチルベンゼンスルホンアミド(4.8g、28.0mmol)、ヨードベンゼン二酢酸塩(14.4g、44.0mmol)およびFe(III)アセチルアセトネート(0.7g、1.9mmol)をRTで加え、16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た(8.5g)。LC-MS: m/z 370 (M+1)+.
N-((4-(クロロメチル)フェニル)イソプロピル)-λ4-スルファニリデン)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(8.0g、21.0mmol)のDCM(150mL)溶液に、m-CPBA(水中70%、11.1g、65.0mmol)、K2CO3(11.5g、84.0mmol)を加え、RTで2日間撹拌した。反応混合物をNaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た(1.1g)。LC-MS: m/z 384 (M+1)+.
表題の化合物を、中間体94の工程(d)に記載された方法により、(4-(クロロメチル)フェニル)(エチル)スルファン(11.0g、59.1mmol)および4-メチルベンゼンスルホンアミド(10.0g、59.1mmol)から出発して製造した。収量14.8g。LC-MS: m/z 356 (M+1)+.
表題の化合物を、中間体94の工程(e)に記載された方法により、N-((4-(クロロメチル)フェニル)(エチル)-λ4-スルファニリデン)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(14.5g、40.0mmol)およびm-CPBA(水中70%、14.0g、80.0mmol)を用いて製造した。収量:7.1g。LC-MS: m/z 372 (M+H)+.
表題の化合物を、中間体94の工程(d)に記載された方法により、(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メチルメタンスルホナート(2.1g、10.0mmol)、4-メチルベンゼンスルホンアミド(2.56g、15.0mmol)、ヨードベンゼン二酢酸(5.12g、16.0mmol)およびFe(III)アセチルアセトネート(0.25g、0.7mmol)から開始して製造した。収量0.94g。LCMS: m/z 380.1 (M+1)+.
表題の化合物を、中間体94の工程(e)に記載された方法により、[1-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}イミノ)ヘキサヒドロ-1λ4-チオピラン-4-イル]メチルメタンスルホナート(0.86g、2.27mmol)、m-CPBA(水中77%、1.0g、4.5mmol)およびK2CO3(0.94g、6.8mmol)から開始して製造した。収量:0.31g。LC-MS: m/z 396.1 [M+H]+.
メチル-4-(メチルチオ)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(6.0g、31.9mmol)のTHF(100mL)溶液に、LiBH4(THF中2.0M、40mL、95.7mmol)を0℃で加えた。反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応をNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。収量4.0g。MS: m/z 161 (M+H)+.
(4-(メチルチオ)シクロヘキシル)メタノール(4.0g、29.3mmol)のDCM(50mL)溶液に、Et3N(12mL、87.9mmol)およびTsCl(8.4g、44.0mmol)を0℃で加えた。反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。収量7.5g。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 7.78 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 3.83 (d, 2H), 2.89-2.90 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.60 (q, 4H), 1.58 (s, 1H), 1.41 (q, 2H), 1.33 (q, 2H).
表題の化合物を、中間体94の工程(d)に記載された方法により、(4-(メチルチオ)シクロヘキシル)メチル-4-メチルベンゼンスルホナート(5.0g、15.9mmol)、4-メチルベンゼンスルホンアミド(4.0g、23.8mmol)、ヨードベンゼン二酢酸(8.2g、25.4mmol)およびFe(III)アセチルアセトネート(0.36g、1.1mmol)から出発して製造した。収量2.5g。LC-MS: m/z 484 (M+H)+.
(4-(S-メチル-N-トシルスルフィンイミドイル)シクロヘキシル)メチル-4-メチルベンゼンスルホナート(1.5g、3.1mmol)のエタノール:ACN(1:3)(20mL)溶液に、H2O2(水中30%、0.8mL、6.8mmol)およびK2CO3(2.5g、18.8mmol)を0℃で加えた。反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 498 (M+H)+.
表題の化合物を、中間体94の工程(d)に記載された方法により、4-(メチルチオ)ベンジルクロリド(2.5g、14.5mmol)、4-メチルベンゼンスルホンアミド(3.7g、21.7mmol)、ヨードベンゼン二酢酸(7.5g、23.1mmol)およびFe(III)アセチルアセトネート(0.36g、1.0mmol)から出発して製造した。収量3.3g。LC-MS: m/z 342.1 (M+1)+.
表題の化合物を、中間体94の工程(e)に記載された方法により、N-((4-(クロロメチル)フェニル)メチル)-λ4-スルファニリデン)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(3.3g、9.7mmol)、m-CPBA(水中77%、4.37g、19.5mmol)およびK2CO3(4.0g、29mmol)から出発して製造した。収量3.0g(白色固体)。LC-MS: m/z 358.1 (M+H)+.
tert-ブチル-5-ヒドロキシイソインドリン-2-カルボキシレート(3.0g、12.7mmol)のDMF(60mL)溶液に、NaH(鉱物油中60%、0.8g、19.1mmol)を0℃で加え、次いで30分間撹拌した。この反応混合物に、CS2(1.0mL、16.5mmol)を加え、次いで1時間撹拌した。MeI(1.1mL、16.5mmol)を混合物に加え、次いでRTで16時間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題の化合物を得た(4.4g)。1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.39 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.5 (d, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); LC-MS: m/z 324 (M-H)+.
tert-ブチル-5-(((メチルチオ)カルボノチオイル)オキシ)イソインドリン-2-カルボキシレート(4.4g、13.5mmol)のフッ化水素ピリジン錯体(31.0mL、108.0mmol)の混合物に、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(11.6g、40.6mmol)を0℃で加え、次いでRTで16時間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物を得た(1.3g)。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 9.36 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.53 (d, 4H); LC-MS: m/z 204 (M+H)+.
2-(クロロメチル)-5-ヒドロキシ-4H-ピラン-4-オン(0.788g、4.9mmol)のジオキサン(20mL)溶液に、5-(トリフルオロメトキシ)イソインドリン(1.0g、4.9mmol)およびDIPEA(4.5mL、24.5mmol)をRTで加え、80℃で16時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物を得た(0.4g)。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 9.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.96 (d, 4H), 3.7 (s, 2H); MS: m/z 328 (M+H) +.
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物1)
N-((4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)スルホニル)-N-メチルアセトアミド(化合物70)
5-((4-(シクロブタンスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物71)
A=結晶化
B=カラムクロマトグラフィー
C=水性媒体中での沈殿
D=セミ分取HPLC
E=粉砕
F=塩形成
G=そのまま
N-((4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)シクロヘキシル)メチル)メタンスルホンアミド(化合物173)
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物215)
2-((4,5-ジフルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物245)
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド(化合物246)
5-((3-アミノベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物263)
4/5-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-カルボキサミド(化合物264)
丸底フラスコに、5-((1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(0.058g、0.179mmol)、アセトニトリル(3mL)、Et3N(0.087ml、0.626mmol)、ジメチルカルバモイルクロリド(0.028mL、0.304mmol)およびDMAP(4.37mg、0.036mmol)を入れた。溶液をRTで完了するまで(LC-MS)反応させた。反応を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た(40mg)。
異性体1(化合物264a):1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.93 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.16-7.24 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.04 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.22 (br s, 3H), 3.19 (br s, 3H). LC-MS: m/z 396.4 (M+H)+.
異性体2(化合物264b):1H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.26 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.16-7.24 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.04 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.34 (br s, 3H), 3.19 (br s, 3H). LC-MS: m/z 396.4 (M+H)+.
表題の化合物を、実施例9の工程(c)に記載されたように、アセトニトリル(3mL)中の5-((1H-1,2,3-トリアゾル-4-イル)メトキシ)-2-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(0.08g、0.236mmol)、トリエチルアミン(0.1mL、0.72mmol)、ジメチルカルバモイルクロリド(0.033mL、0.36mmol)およびDMAP(5.8mg、0.05mmol)から製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た(0.033g)。主要な異性体(化合物265a):1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.91-7.94 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.08-7.17 (m, 3H), 6.99 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.33 (br s, 3H), 3.21 (br s, 3H), 2.90-2.97 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H). LC-MS: m/z 410.4 (M+H)+.
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド(化合物266)
丸底フラスコに、2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-4H-ピラン-4-オントリフルオロアセテート(0.36g)、DCM(3mL)、ジメチルカルバモイルクロリド(0.10mL、1.1mmol)およびEt3N(0.4mL、2.9mmol)を入れた。RTで3時間後、反応が完了しなかった(LC-MS)ので、さらなるジメチルカルバモイルクロリド(0.10mL、1.1mmol)およびEt3N(0.4mL、2.9mmol)を加えた。溶液を濃縮した後、飽和NaHCO3を加えた。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た(0.07g)。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.59 (s, 1H), 7.16-7.24 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.65-3.75 (m, 4H), 2.82 (s, 6H), 2.73-2.81 (m, 2H), 1.97-2.12 (m, 1H), 1.79-1.93 (m, 2H), 1.30 (m, 2H). LC-MS: m/z 412.6 (M+H)+.
5-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物272)および2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物273)
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物273)(0.079g):1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.61 (s, 1H), 7.16-7.24 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.71-3.81 (m, 4H), 3.09-3.23 (m, 1H), 2.74-2.87 (m, 1H), 2.14-2.30 (m, 1H), 1.95-2.11 (m, 2H), 1.26-1.49 (m, 2H). LC-MS: m/z 437.5 (M+H)+.
シス-N-(4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)シクロペント-2-エン-1-イル)シクロプロパンスルホンアミド、ホルメート(化合物274)
シス5-((4-アミノシクロペント-2-エン-1-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン二塩酸塩(0.128g、0.311mmol)およびトリエチルアミン(0.167ml、1.195mmol)の乾燥DCM(2ml)の懸濁液に、シクロプロパンスルホニルクロリド(35μl、0.341mmol)を加えた。混合物をRTで反応が完了するまで(LC-MSにより分析)撹拌した。混合物をDCMおよび飽和NaHCO3溶液で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーおよびセミ分取HPLCによる精製により、表題の化合物を得た(18.6mg)。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 7.56 (s, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 4H), 6.49 (m, 1H), 4.11 (t, 2H), 4.04 (s, 4H), 3.76 (d, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.10 (br s, 3H), 2.98 (s, 3H); LC-MS: m/z 419.4 (M+H)+
シス-N-(4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)シクロペント-2-エン-1-イル)-3-メチルブタンアミド、ホルメート(化合物275)
シス-N-(3-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-シクロペンチル)-メタンスルホンアミド(化合物276)
シス-5-((3-アミノシクロペンチル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(0.16g、0.47mmol)およびトリエチルアミン(0.131mL、0.94mmol)の乾燥DCM(2.5ml)溶液に、メタンスルホニルクロリド(36μl、0.47mmol)を加えた。混合物をRTで反応が完了するまで(LC-MSにより分析)撹拌した。混合物をDCMおよび飽和NaHCO3溶液で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物を得た(39mg)。1H NMR (クロロホルム-d): δ 7.56 (s, 1H), 7.18-7.24 (m, 4H), 6.53 (br d, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.05-4.13 (m, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.79-3.85 (m, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.43-2.52 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 1.73-2.01 (m, 4H), 1.69 (td, 1H); LC-MS: m/z 463.2 (M-H)+
(R)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物277)
化合物を、実施例15の工程(c)に記載された手順にしたがって、乾燥DCM(3ml)中の(R)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-(ピロリジン-3-イルメトキシ)-4H-ピラン-4-オン(0.175g、0.536mmol)、トリエチルアミン(0.149mL、1.072mmol)、およびメタンスルホニルクロリド(41μl、0.536mmol)から製造した。カラムクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物を得た(50mg)。1H NMR (クロロホルム-d): δ 7.66 (s,1H), 7.18-7.24 (m, 4H), 6.49 (m, 1H), 4.06 (s, 4H), 3.95 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.79 (d, 2H), 3.56 (dd, 1H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.31 (dd, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.74-2.85 (m, 1H), 2.12-2.23 (m, 1H), 1.83-1.94 (m, 1H); LC-MS: m/z 405.2 (M+H)+
4-((6-((5-ブロモイソインドリン-2-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イルオキシ)メチル)ベンゾニトリル(化合物278)
5-ブロモイソインドリン(0.07g、0.353mmol)および(5-(4-シクロベンゾイルオキシ)-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)メチルメタンスルホナート(0.119g、0.353mmol)および炭酸カリウム(0.098g、0.707mmol)のDMSO(2ml)溶液を、60℃で30分間撹拌した。水を加え、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、セミ分取HPLCにより精製して表題の化合物を得た(9mg)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.66 - 7.70 (m, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.52 - 7.56 (m, 2 H), 7.33 - 7.37 (m, 2 H), 7.05 - 7.17 (m, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 5.13 - 5.16 (m, 1 H), 3.95 - 4.04 (m, 4 H), 3.74 - 3.76 (m, 2 H), 1.54 - 1.83 (m, 2 H); LC-MS: m/z 437.3 (M+H) +.
N-(3-ヒドロキシプロピル)-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンズアミド(化合物282)
4-(クロロメチル)ベンジルクロリド(2.97g、15.71mmol)のDCM(10mL)溶液に、DCM(20mL)中の3-アミノ-1-プロパノール(1.180g、15.71mmol)を加え、次いでTEA(2.409mL、17.28mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で45分間撹拌した。水を混合物に加え、層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせ、1M NaOH、1M HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、次いでジエチルエーテルによる粉砕により精製し、表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 228.2 (M+H) +.
4-(クロロメチル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)ベンズアミド(1.79g、7.86mmol)のピリジン(15ml)溶液に、無水酢酸(1.115mL、11.79mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で15分間、および20℃で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を残渣に加えた。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、1M HCl、水、5% NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 270.2 (M+H) +.
5-ヒドロキシ-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(0.2g、0.822mmol)、3-(4-(クロロメチル)ベンズアミド)プロピルアセテート(0.222g、0.822mmol)およびK2CO3(0.199g、1.439mmol)のDMF(2ml)の懸濁液を80℃で30分間加熱した。水を混合物に加え、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。LC-MS: m/z 477.5 (M+H) +.
3-(4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンズアミド)プロピルアセテート(0.195g、0.409mmol)、K2CO3(0.071g、0.512mmol)およびメタノール(5ml)のDCM(5ml)の懸濁液を20℃で1時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、次いでヘプタンおよびジエチルエーテルの混合液による粉砕により精製し、表題の化合物を得た(0.04g)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.74-7.79 (m, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 7.18 - 7.24 (m, 4 H), 6.91 - 6.98 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.03 (s, 4 H), 3.75 (s, 2 H), 3.70 - 3.73 (m, 2 H), 3.58 - 3.64 (m, 3 H), 1.75 - 1.83 (m, 3 H), 1.21 (t, J=7.0 Hz, 1 H); LC-MS: m/z 435.5 (M+H)+.
N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンズアミド(化合物283)
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルバルデヒドHCl(化合物284)
5-((4-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物285)および5-((4-(R-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物286)
S-異性体(39.3mg):1H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.02 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.09 (s, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.11 (s, 3H).
R-異性体(43.9mg):1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.99-8.08 (m, 1H), 7.99-8.08 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.09 (s, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.11 (s, 3H).
5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)-2H-イソインドール-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物287)
2-((2H-イソインドール-2-イル)メチル)-5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物288)
2-((5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)メチル)イソインドリン2-オキシド(化合物289)
2-((5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)イソインドリン2-オキシド(化合物290)
5-((1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物291)
1-(tert-ブチル)-4-エチル-ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(20g、77.8mmol)のDCM(400mL)溶液に、TFA(200mL)を0℃で滴下し、次いでRTで2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して44gの粗表題の化合物を茶色のオイルとして得た。これを、さらに精製することなく次の反応工程に直接使用した。
エチルピペリジン-4-カルボキシレートトリフルオロアセテート(44g、162.3mmol)のACN(400mL)溶液に、DIPEA(106mL、649.4mmol)およびMsCl(25mL、327.4mmol)を0℃で加え、次いでRTで2~3時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)でクエンチし、EtOAc(3×500mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、溶離液としてヘキサン中25%EtOAcを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、5.6gの表題の化合物を白色固体として得た。MS: m/z 158 [M+H]+.
エチル-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキシレート(3.6g、15.3mmol)のACN:H2O(2:5)(14mL)溶液に、水浴中で酸化ルテニウム(IV)水和物(0.2g、1.5mmol)を加えた。5分後、過ヨウ素酸ナトリウム(6.8g、32.1mmol)を18~22℃の間の温度で段階的に加えた(温度は添加中30℃を加えるべきではない)。混合物をRTで7時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、次いでDCM(50mL)を加えた。混合物をCelite(登録商標)床でろ過した。有機層を分離し、乾燥し(無水Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗残渣を、溶離液としてヘキサン中20~40%EtOAcを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.3gの表題の化合物を明るい黄色の固体として得た。MS: m/z 250 [M+H]+.
エチル-1-(メチルスルホニル)-2-オキソピペリジン-4-カルボキシレート(2.26g、9.0mmol)の乾燥THF(100mL)溶液に、トルエン中DIBAL-H(トルエン中1.5M、15.1mL、22.6mmol)を-78℃で滴下し、次いで5時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を乾燥し(無水Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して2.1gの粗表題の化合物を淡い黄色のオイルとして得た。これを、さらに精製することなく次の反応工程に直接使用した。
エチル-2-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキシレート(2.1g、8.3mmol)のDCM(40mL)溶液に、TFAA(2.9mL、20.9mmol)を-78℃で滴下し、次いで6時間撹拌した。その後、TEA(24mL、167.3mmol)を-78℃で加え、次いでRTで2.5時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3水溶液でクエンチし、DCM(3×50mL)で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、溶離液としてヘキサン中10~20%EtOAcを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.1gの表題の化合物を明るい黄色の固体として得た。MS: m/z 234 [M+H]+.
エチル1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-4-カルボキシレート(0.95g、4.0mmol)の乾燥THF(100mL)溶液に、LiBH4(THF中3.0M、2.7ml、8.1mmol)を-40℃で滴下し、次いでRTで16時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を乾燥し(無水Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して0.77gの表題の化合物を透明なオイルとして得た。MS: m/z 192 [M+H]+.
(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-4-イル)メタノール(0.76g、3.97mmol)のACN(10mL)溶液に、DIPEA(2.9mL、15.91mmol)およびMsCl(0.6mL、7.95mmol)を0℃で加え、次いで10分間撹拌した。反応混合物をブライン(50mL)でクエンチし、EtOAc(3×25mL)で抽出した。有機層を乾燥し(無水Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して1.2gの粗表題の化合物を得た。これをさらに精製することなく直接次の反応工程に使用した。MS: m/z 270 [M+H]+.
5-ヒドロキシ-2-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(0.5g、1.6mmol)および(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-4-イル)メチルメタンスルホナート(0.4g、1.6mmol)のACN(10mL)溶液に、Cs2CO3(1.3g、4.0mmol)を加え、次いで70℃で16時間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、アジレント社のX Select Hexyl Phenyl(19×250)mm、5μm、勾配30%~70%の水中ACN(5mMの酢酸アンモニウム水を含む)、RT、13.5分を用いて、逆相分取HPLCで精製し、13.7mgの表題の化合物を茶色の固体として得た。1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.96 (q, 1H), 4.07 (s, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.63-3.66 (m, 2H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.40-3.45 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.59-2.68 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 1H), 1.71-1.72 (m, 1H); MS: m/z 485 [M+H]+.
CYP11A1阻害
コレステロールのプレグネノロンおよびイソカプロン酸への変換を阻害する試験化合物の能力を、ヒトH295R副腎皮質がん細胞株を酵素源として使用した以外は、Ruangwisesら(Biology of Reproduction 1991; 45(1):143-50)に記載されたイソカプロン酸放出アッセイ(IARA)の改変により測定し、抽出をデキストラン被覆炭懸濁液で行った(Isomaa, V. et al., Endocrinology 1982; 111(3):833-843)。H295R細胞株は、すべての重要なステロイド産生酵素を発現することが示されている。試験化合物のCYP11A1阻害に対する半数阻害濃度(IC50)を決定するために、細胞を、3nMの[24,25-3H]-標識化コレステロール(アメリカン ラジオラベルド ケミカルズ)の存在下、試験化合物の濃度を増加させながら3日間処理した。最終DMSO濃度は1%であった。細胞培養培地をデキストラン-被覆炭懸濁液で抽出し、100μlの上清画分を200μlのシンチレーション液(OptiPhase SuperMix、パーキンエルマー)に混合することにより、放射線標識化イソカプロン酸を測定した。放射活性は、Microbetaシンチレーション計数器(1450 MicroBeta Trilux、ワラック)を用いて測定した。すべての試験化合物を10種の濃度で2回試験した。
ACN - アセトニトリル
DAST - ジエチルアミノサルファトリフルオリド
DCE - 1,2-ジクロロエタン
DCM - ジクロロメタン
DEA - ジエタノールアミン
DIBAL-H - 水素化ジイソブチルアルミニウム溶液
DIPEA - N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF - N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO - ジメチルスルホキシド
DPPA - ジフェニルホスホリルアジド
DBU - 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン
EtOAc - 酢酸エチル
EtOH - エタノール
IPA - イソプロピルアルコール
LAH - 水素化アルミニウムリチウム
LiHMDS - ヘキサメチルジシラザンリチウム塩TAIリチウムビス(トリメチルシリル)アミド
m-CPBA - 3-クロロペルオキシ安息香酸
MeOH - メタノール
Ms - メタンスルホニル
MTBE - メチルターシャリーブチルエーテル
PPh3 - トリフェニルホスフィン
Pd2(dba)3 - トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)
Pd(PPh3)4 - テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PPTS - p-トルエンスルホン酸ピリジニウム
rac-BINAP - rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
RT - 室温
rt - 保持時間
TBABr - テトラブチルアンモニウムブロミド
TBAF - テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBME - メチルtert-ブチルエーテル
TBSCl - tert-ブチルジメチルシリルクロリド
TEA - トリエチルアミン
TFA - トリフルオロ酢酸
TFAA - トリフルオロ無水酢酸
THF - テトラヒドロフラン
TMEDA - テトラメチルエチレンジアミン
Tf - トリフルオロメタンスルホニル
Ts - p-トルエンスルホニル
Claims (37)
- 式(I)
環Bは、N、OまたはSから独立して選択される0~4個のヘテロ原子を含む4~10員の単環式または二環式環であり、
環Aは、以下の基
Lは、存在しないか、-CH2-、-CH2-CH2-または-CH2-CH2-CH2-であるか、または環Aが(1)の場合Lは-C(O)-CH2-であってもよく;
R1は、水素、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロC1-7アルキル、ハロC1-7アルコキシまたはC1-7アルキルチオであり;
R2は、水素、C1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロC1-7アルキル、ニトロ、ハロC1-7アルコキシまたはチオールであり;
またはR1およびR2は、それらが結合する炭素原子と共に、融合1,3ジオキソール環を形成し;
R3は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、ヒドロキシC3-7シクロアルキル、C1-7アルコキシ、ヒドロキシC1-7アルキル、ハロC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルキルチオ、アミノカルボニルC2-7アルケニル、ハロC1-7アルキルチオ、C1-7アルコキシカルボニルC1-7アルキル、C1-7アルコキシカルボニルC2-7アルケニル、=NSO2R20、-S(O)-C1-7アルキル、-S(O)(NR14)(R22)、-S(NR15)(C1-7アルキル)、-C(S)NR18R19、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-D-NR9R10、-SO2R11、任意に置換された3~10員カルボシクリル、任意に置換された3~10員カルボシクリルC1-7アルキル、任意に置換された4~10員ヘテロシクリルまたは任意に置換された4~10員ヘテロシクリルC1-7アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-7アルキル、ハロC1-7アルキルまたはオキソであり;
R5は、水素、ハロゲンまたはC1-7アルキルであり;
R6は、水素、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、-C1-7アルキル-O-C(O)C1-7アルキルまたは任意に置換された4~10員ヘテロシクリルであり;
R8は、水素、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、C1-7アルコキシ、ハロC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルキルカルボニル、C1-7アルコキシカルボニル、-C1-7アルキル-O-C(O)-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-SO2(C1-7アルキル)、-N=S(O)(C1-7アルキル)(C1-7アルキル)または任意に置換された4~10員ヘテロシクリルであり;
R9は、水素、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-7アルキルカルボニル、-SO2(C1-7アルキル)または-SO2(C3-7シクロアルキル)であり;
R11はC1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、-NR12R13、任意に置換された3~10員カルボシクリルまたは任意に置換された4~10員ヘテロシクリルであり;
R12は、水素、C1-7アルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシ、C1-7アルコキシC1-7アルキルまたはC1-7アルキルカルボニルであり;
R7、R10、R13、R18、およびR19は、独立して、水素、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
R14は、水素、C1-7アルキル、C1-7アルキルカルボニルまたは-SO2R21であり;
R15は、水素、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-7アルキルカルボニル、-SO2R17であり;
R17は、C1-7アルキルまたは任意に置換された3~10員カルボシクリルであり;
R20およびR21は、独立して、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキルまたは任意に置換された3~10員カルボシクリルであり;
R22は、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
R23は、水素またはオキソであり;
R24は、水素またはC1-7アルキルであり;
Dは、存在しないか、C1-7アルキルまたはC2-7アルケニルであり;
ここで、各存在での任意の置換基は、C1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される1~3個の置換基から選択され;そして
ここで、各存在でのヘテロシクリル基は、N、OおよびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する);
により表されるか;またはその薬学的に許容され得る塩
である化合物
(ただし、化合物は2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(2,5-ジメチルフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
5-[(2,4-ジクロロフェニル)メトキシ]-2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-4H-ピラン-4-オン;
5-[(3-クロロフェニル)メトキシ]-2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(4-メチルフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
5-[(3,4-ジクロロフェニル)メトキシ]-2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-(1-ナフタレニルメトキシ)-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
5-[(2-クロロフェニル)メトキシ]-2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-4H-ピラン-4-オン;
5-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メトキシ]-2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-4H-ピラン-4-オン;
5-[(4-クロロフェニル)メトキシ]-2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-4H-ピラン-4-オン;
5-[(4-ブロモフェニル)メトキシ]-2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(2-フルオロフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(2-メチルフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-(フェニルメトキシ)-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
メチル4-(((6-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンゾエート;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(3-ニトロフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;
メチル5-(((6-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)フラン-2-カルボキシレート;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-(2-フェニルエトキシ)-4H-ピラン-4-オン;
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(3-メチルフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オン;または
2-[(3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)メチル]-5-[(4-ニトロフェニル)メトキシ]-4H-ピラン-4-オンでない)。 - Lが-CH2-または-CH2-CH2-である請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。
- Lが-CH2-である請求項4記載の化合物。
- Lが-CH2-CH2-である請求項4記載の化合物。
- 環Bが、(1’)、(5’)、(7’)、(9’)、(13’)または(14’)である請求項7記載の化合物。
- 環Bが、(1’)、(5a’)、(7’)、(9a’)、(13a’)または(14a’)である請求項8記載の化合物。
- R3が、水素、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノ、C1-7アルキルチオ、C1-7アルコキシカルボニルC2-7アルケニル、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-SO2R11、-D-NR9R10、-S(O)(NR14)(R22)、-S(NR15)(C1-7アルキル)、-C(S)NR18R19、任意に置換された3~10員カルボシクリル、任意に置換された4~10員ヘテロシクリル、または任意に置換された4~10員ヘテロシクリルC1-7アルキルであり;
ここで、各存在での任意の置換基は、C1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される1~3個の置換基から選択され;そして
ここで、各存在でのヘテロシクリル基は、N、OおよびSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する
請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。 - R4およびR5が水素である請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、水素、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロC1-7アルキル、ハロC1-7アルコキシまたはC1-7アルキルチオであり;
R2が、水素またはハロゲンであり;
R3が、水素、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノ、C1-7アルキルチオ、C1-7アルコキシカルボニルC2-7アルケニル、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-SO2R11、-D-NR9R10、-S(O)(NR14)(R22)、-S(NR15)(C1-7アルキル)、-C(S)NR18R19、1~2個のヒドロキシル置換基で任意に置換された4~6員カルボシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから選択される1~2個の置換基で任意に置換された4~6員ヘテロシクリル、または1~2個のオキソ置換基で任意に置換された4~6員ヘテロシクリルC1-7アルキルであり;
R4が、水素、C1-7アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンであり;
R5が、水素またはハロゲンであり;
R6が、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、-C1-7アルキル-O-C(O)C1-7アルキルであり;
R7が、水素またはC1-7アルキルであり;
R8が、水素、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、C1-7アルコキシ、ハロC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルキルカルボニル、C1-7アルコキシカルボニル、-C1-7アルキル-O-C(O)-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-SO2(C1-7アルキル)、-N=S(O)(C1-7アルキル)(C1-7アルキル)または1~2個のハロゲン置換基で任意に置換された4~6員ヘテロシクリルであり;
R9が、C1-7アルキルカルボニル、-SO2(C1-7アルキル)または-SO2(C3-7シクロアルキル)であり;
R10が、水素、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
R11が、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、-NR12R13、ハロゲンまたはC1-7アルキルから選択される1~2個の置換基で任意に置換された3~6員カルボシクリル、またはハロゲンまたはC1-7アルキルから選択される1~2個の置換基で任意に置換された4~6員ヘテロシクリルであり;
R12が、C1-7アルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキルまたはC1-7アルキルカルボニルであり;
R13が、水素またはC1-7アルキルであり;
R14が、水素、C1-7アルキル、C1-7アルキルカルボニルまたは-SO2R21であり;
R15が、水素、C1-7アルキル、-SO2R17であり;
R17が、C1-7アルキルまたは1~2個のC1-7アルキル置換基で任意に置換された3~6員カルボシクリルであり;
R18およびR19が、独立して、水素またはC1-7アルキルであり;
R21が、1~2個のC1-7アルキルで任意に置換された3~6員カルボシクリルであり;
R22が、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
R24が、水素またはC1-7アルキルであり;
ここで、各存在においてヘテロシクリル基は、N、OおよびSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する
請求項13~15のいずれか1項に記載の化合物。 - R1が、水素、C1-7アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロC1-7アルキル、ハロC1-7アルコキシまたはC1-7アルキルチオであり;
R2が、水素またはハロゲンであり;
R3が、C2-7アルケニル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノ、C1-7アルコキシカルボニルC2-7アルケニル、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-SO2R11、-D-NR9R10、-S(O)(NR14)(R22)、-S(NR15)(C1-7アルキル)、1~2個のヒドロキシル置換基で任意に置換された3~6員カルボシクリル、ハロゲンまたはヒドロキシルから選択される1~2個の置換基で任意に置換された4~6員ヘテロシクリルであり;
R4が、水素、ヒドロキシまたはハロゲンであり;
R5が、水素またはハロゲンであり;
R6が、C1-7アルキル、ヒドロキシC1-7アルキルまたは-C1-7アルキル-O-C(O)C1-7アルキルであり;
R7が、水素またはC1-7アルキルであり;
R8が、C1-7アルキル、ハロC1-7アルキル、-N=S(O)(C1-7アルキル)(C1-7アルキル)または1~2個のハロゲン置換基で任意に置換された4~6員ヘテロシクリルであり;
R9が、C1-7アルキルカルボニルまたは-SO2(C1-7アルキル)であり;
R10が、水素またはC1-7アルキルであり;
R11が、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、-NR12R13または4~6員ヘテロシクリルであり;
R12が、C1-7アルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキルまたはC1-7アルキルカルボニルであり;
R13が、水素またはC1-7アルキルであり;
R14が、水素、C1-7アルキルまたはC1-7アルキルカルボニルであり;
R15が、水素または-SO2R17であり;
R17が、1~2個のC1-7アルキル置換基で任意に置換された3~6員カルボシクリルであり;
R22が、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
R24が、水素またはC1-7アルキルであり;
Dが、存在しないか、C1-7アルキルまたはC2-7アルケニルであり;
ここで、各存在においてヘテロシクリル基は、N、OおよびSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する
請求項13記載の化合物。 - R1が、水素、C1-7アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロC1-7アルキルまたはハロC1-7アルコキシであり;
R2およびR10が水素であり;
R3が、C2-7アルケニル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノ、C1-7アルコキシカルボニルC2-7アルケニル、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-SO2R11、-D-NR9R10、-S(O)(NR14)(R22)、-S(NR15)(C1-7アルキル)、オキサゾリル、ヒドロキシ置換基で任意に置換されたシクロブチル、またはヒドロキシ置換基で任意に置換されたオキセタニルであり;
R4およびR5が水素またはハロゲンであり;
R6が、C1-7アルキルまたはヒドロキシC1-7アルキルであり;
R7、R13、R14およびR24が、水素またはC1-7アルキルであり;
R8が、C1-7アルキル、1~2個のハロゲン置換基で任意に置換されたピロリジニル、オキセタニルまたはアゼチジニル、-N=S(O)(C1-7アルキル)(C1-7アルキル)であり;
R9が、-SO2(C1-7アルキル)であり;
R11が、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、-NR12R13、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニルまたはモルホリニルであり;
R12が、C1-7アルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキルまたはC1-7アルキルカルボニルであり;
R15が、水素または-SO2R17であり;
R17が、C1-7アルキル置換基で任意に置換されたフェニルであり;
R22が、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
Dが、存在しないか、C1-7アルキルまたはC2-7アルケニルである
請求項17記載の化合物。 - R1が、水素、C1-7アルコキシ、ハロゲン、ハロC1-7アルキルまたはハロC1-7アルコキシであり;
R2およびR10が水素であり;
R3が、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノ、C1-7アルコキシカルボニルC2-7アルケニル、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-SO2R11、-D-NR9R10、-S(O)(NR14)(R22)、-S(NR15)(C1-7アルキル)、オキサゾリル、ヒドロキシ置換基で任意に置換されたシクロブチル、またはヒドロキシ置換基で任意に置換されたオキセタニルであり;
R4およびR5が水素またはハロゲンであり;
R6が、C1-7アルキルであり;
R7、R13、R14およびR24が水素またはC1-7アルキルであり;
R8が、ピロリジニル、アゼチジニルまたは-N=S(O)(C1-7アルキル)(C1-7アルキル)であり;
R9が、-SO2(C1-7アルキル)であり;
R11が、C1-7アルキル、ハロC1-7アルキル、-NR12R13またはピロリジニルであり;
R12が、C1-7アルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキルまたはC1-7アルキルカルボニルであり;
R15が、-SO2R17 であり;
R17が、C1-7アルキル置換基で任意に置換されたフェニルであり;
R22が、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
Dが、存在しないか、C1-7アルキルまたはC2-7アルケニルである
請求項18記載の化合物。 - R1が、水素、ハロゲン、ハロC1-7アルキルまたはハロC1-7アルコキシであり;
R2、R4、R5およびR10が水素であり;
R3が、ヒドロキシC1-7アルキル、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-SO2R11、-D-NR9R10、-S(O)(NR14)(R22)またはヒドロキシ置換基で任意に置換されたオキセタニルであり;
R6およびR7が、C1-7アルキルであり;
R8が、ピロリジニル、または-N=S(O)(C1-7アルキル)(C1-7アルキル)であり;
R9が、-SO2(C1-7アルキル)であり;
R11が、C1-7アルキル、-NR12R13またはピロリジニルであり;
R12が、C1-7アルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、またはC1-7アルコキシC1-7アルキルであり;
R13およびR14が、水素またはC1-7アルキルであり;
R22が、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
Dが、C1-7アルキルまたはC2-7アルケニルである
請求項19記載の化合物。 - R1が、水素、C1-7アルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ハロC1-7アルキル、ハロC1-7アルコキシまたはC1-7アルキルチオであり;
R2が、水素またはハロゲンであり;
R3が、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-SO2R11、または-C(S)NR18R19であり;
R4が、水素、C1-7アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンであり;
R5が、水素であり;
R6が、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
R7およびR24が水素またはC1-7アルキルであり;
R8が、水素、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-7アルキル、C1-7 アルキルカルボニル、C1-7アルコキシカルボニル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、-C1-7アルキル-O-C(O)-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-SO2(C1-7アルキル)または4~10員ヘテロシクリルであり;
R11が、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、-NR12R13、1~2個のハロゲン置換基が任意に置換された3~6員カルボシクリル、またはハロゲンまたはC1-7アルキルから選択された1~2個の置換基で任意に置換された4~6員ヘテロシクリルであり;
R12およびR13がC1-7アルキルであり;
R18およびR19が、独立して水素またはC1-7アルキルであり;
Dが、存在せず;
ここで、各存在においてヘテロシクリル基が、N、OおよびSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する
請求項14記載の化合物。 - R1が、水素、C1-7アルキル、ハロゲン、ハロC1-7アルキルまたはハロC1-7アルコキシであり;
R2およびR5が水素であり;
R3が、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-SO2R11、または-C(S)NR18R19 であり;
R4が、水素、C1-7アルキルまたはハロゲンであり;
R6が、C1-7アルキルであり;
R7が、水素またはC1-7アルキルであり;
R8が、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-7アルキル、C1-7アルキルカルボニル、C1-7アルコキシカルボニル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、-C1-7アルキル-O-C(O)-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-SO2(C1-7アルキル)、アゼチジニル、モルホリニル、フラニルまたはピロリジニルであり;
R11が、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、-NR12R13、ピロリジニル、ハロゲン置換基で任意に置換されたフェニル、オキセタニル、またはC1-7アルキル置換基で任意に置換されたピラゾリルであり;
R12およびR13がC1-7アルキルであり;
R18およびR19が、独立して、水素またはC1-7アルキルであり;
R24が、水素またはC1-7アルキルであり;
Dが存在しない
請求項21記載の化合物。 - R1が、水素、C1-7アルキル、ハロゲン、ハロC1-7アルキルまたはハロC1-7アルコキシであり;
R2、R5およびR7が水素であり;
R3が、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8または-SO2R11であり;
R4が、水素またはC1-7アルキルであり;
R6が、C1-7アルキルであり;
R8が、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-7アルキル、C1-7アルキルカルボニル、-C1-7アルキル-O-C(O)-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-SO2(C1-7アルキル)、モルホリニルまたはピロリジニルであり;
R11が、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、-NR12R13、オキセタニル、またはC1-7アルキル置換基で任意に置換されたピラゾリルであり;
R12およびR13がC1-7アルキルであり;
R24が、水素またはC1-7アルキルであり;
Dが存在しない
請求項22記載の化合物。 - R1が、水素、ハロゲン、ハロC1-7アルキルまたはハロC1-7アルコキシであり;
R2、R4、R5およびR7が水素であり;
R3が、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8または-SO2R11であり;
R6、R12およびR13がC1-7アルキルであり;
R8が、C1-7アルキルまたはハロC1-7アルキルであり;
R11が、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、-NR12R13またはオキセタニルであり;
R24が、水素であり;
Dが存在しない
請求項23記載の化合物。 - R1、R2、R4、R5およびR24が水素であり;
R3が、水素、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-SO2R11、-D-NR9R10、-S(O)(NR14)(R22)、1~2個のオキソ置換基で任意に置換された4~6員ヘテロシクリル、または1~2個のオキソ置換基で任意に置換された4~6員ヘテロシクリルC1-7アルキルであり;
R6、R11およびR22がC1-7アルキルであり;
R7が、水素またはC1-7アルキルであり;
R8が、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、または4~6員ヘテロシクリルであり;
R9が、-SO2(C1-7アルキル)であり;
R10が、水素、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
R14が、水素または-SO2R21であり;
R21が、1~2個のC1-7アルキル置換基で任意に置換された3~6員カルボシクリルであり;
Dが、存在しないかまたはC1-7アルキルであり;
ここで、各存在においてヘテロシクリル基が、N、OおよびSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する
請求項15記載の化合物。 - R1、R2、R4、R5およびR24が水素であり;
R3が、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-SO2R11、-D-NR9R10、-S(O)(NR14)(R22)、1,1-ジオキシドイソチアゾリジニルまたは1,1-ジオキシドイソチアゾリジニルC1-7アルキルであり;
R6、R11およびR22がC1-7アルキルであり;
R7が、C1-7アルキルであり;
R8が、C1-7アルキルまたはアゼチジニルであり;
R9が、-SO2(C1-7アルキル)であり;
R10 が、水素、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
R14が、-SO2R21であり;
R21が、C1-7アルキル置換基で任意に置換されたフェニルであり;
Dが、存在しないかまたはC1-7アルキルである
請求項25記載の化合物。 - メチル(E)-3-(4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)アクリレート(化合物2);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物5);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(化合物8);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド(化合物10);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N-(2-メトキシエチル)ベンゼンスルホンアミド(化合物11);
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(化合物12);
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンゼンスルホンアミド(化合物15);
N-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンゼンスルホンアミド(化合物21);
5-((4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物22);
N-(2-シアノエチル)-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(化合物23);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-(オキセタン-3-イルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物36);
5-((4-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)-2-((5-(トリフルオロメトキシ)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物37);
2-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物44);
2-イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(プロプ-1-エン-2-イル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物47);
5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物49);
5-(シクロヘキシルメトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物65);
5-((1-(オキセタン-3-イルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物69a);
N-((4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)スルホニル)-N-メチルアセトアミド(化合物70);
5-((4-(シクロブタンスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物71);
5-((4-(シクロプロピルスルホニル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物72);
5-((4-(イソブチルスルホニル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物73);
5-((4-(S-メチルスルフィンイミドイル)ベンジル)オキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物74);
4-({[6-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル]オキシ}メチル)-N-[ジメチル(オキシド)-λ6-スルファニリデン]ベンズアミド(化合物83);
N-[ジメチル(オキシド)-λ6-スルファニリデン]-4-[({6-[(5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル)メチル]-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル}オキシ)メチル]ベンズアミド(化合物84);
5-((4-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物89);
5-((4-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-2-((5-(トリフルオロメトキシ)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物90);
2-(1-(イソインドリン-2-イル)エチル)-5-((4-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物91);
5-((4-(N,S-ジメチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物92);
N-{[4-({[6-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル]オキシ}メチル)フェニル](メチル)-λ4-スルファニリデン}-4-メチルベンゼンスルホンアミド(化合物93);
5-((4-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-フルオロベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物95);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(プロパン-2-イルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物103);
5-((5-フルオロ-1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物104);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(オキサゾル-2-イル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物109);
5-((4-(1-ヒドロキシシクロブチル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物111);
N-(4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンジル)メタンスルホンアミド(化合物113);
5-((4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物114);
2-((5-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-5-((4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物115);
5-((4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)ベンジル)オキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物116);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(ピロリジン-1-カルボニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物122);
5-((4-(アゼチジン-1-カルボニル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物129);
2-((5-ブロモイソインドリン-2-イル)メチル)-5-((4-(ピロリジン-1-カルボニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物130);
N-(tert-ブチル)-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンズアミド(化合物131);
4-(((6-イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(化合物134);
4-(((6-((5-クロロイソインドリン-2-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルベンズアミド-(化合物137);
4-(((6-((5-メトキシイソインドリン-2-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルベンズアミド-(化合物138);
N,N-ジメチル-4-(((4-オキソ-6-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンズアミド(化合物139);
(E)-3-(4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)-N,N-ジメチルアクリルアミド(化合物146);
5-((4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)ベンジル)オキシ)-2-((5-メトキシイソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物162);
3,5-ジフルオロ-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルベンズアミド-(化合物172);
N-((4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)シクロヘキシル)メチル)メタンスルホンアミド(化合物173);
5-((4-((1,1-ジオキシドイソ千アゾリジン-2-イル)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物176);
5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物184);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物185);
2-((5-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物186);
5-((1-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物187);
5-((1-(エチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物188);
5-((1-(エチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物189);
5-((1-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物190);
5-((1-(エチルスルホニル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物192);
2-(1-イソインドリン-2-イル)エチル)-5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物195);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物196);
5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-(トリフルオロメトキシ)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物205);
2-((5-メチルイソインドリン-2-イル)メチル)-5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物211);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-(3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)プロポキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物213);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物215);
5-(((1r,4r)-4-(1,1-ジオキシドイソ千アゾリジン-2-イル)シクロヘキシル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物216);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(化合物217);
N-シクロプロピル-N-(4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド(化合物219);
5-((1-ブチリルピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物221);
5-((1-(2,2-ジフルオロプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物222);
2-((5-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-5-((1-プロピオニルピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物224);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-スルホンアミド(化合物225);
5-((1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物226);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N-イソプロピルピペリジン-1-カルボキサミド(化合物229);
4-(((6-((5-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-スルホンアミド(化合物230);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物232);
5-((4-(アゼチジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物234);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-(2-(メチルスルホニル)アセチル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物238);
5-(((1r,4r)-4-アセチルシクロヘキシル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物244);
5-((1-プロピオニルピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物244a);
2-((5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)メチル)イソインドリン-5-カルボニトリル(化合物245a);
1-(4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-メチルペンタン-1,2-ジオン(化合物249);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-ピバロイルピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物251);
2-((4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)アセトニトリル(化合物254);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-((1-メチル-1H-ピラゾル-5-イル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物255);
2-(4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチルアセテート(化合物257);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-プロピオニルピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物261);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-((2-メトキシエチル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物262);
5-((1-(イソブチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物271);
5-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物272);
4-((6-((5-ブロモイソインドリン-2-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イルオキシ)メチル)ベンゾニトリル(化合物278);
5-((4-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物285);
5-((4-(R-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物286);
またはその互変異性体または薬学的に許容され得る塩である請求項1記載の化合物。 - N-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)ベンゼンスルホンアミド(化合物21);
5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル)オキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物49);
4-({[6-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル]オキシ}メチル)-N-[ジメチル(オキシド)-λ6-スルファニリデン]ベンズアミド(化合物83);
5-((4-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-2-((5-(トリフルオロメトキシ)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物90);
2-(1-(イソインドリン-2-イル)エチル)-5-((4-(S-メチルスルホンイミドイル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物91);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((4-(ピロリジン-1-カルボニル)ベンジル)オキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物122);
5-((4-((1,1-ジオキシドイソ千アゾリジン-2-イル)メチル)シクロヘキシル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物176);
5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物184);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物185);
5-((1-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物187);
5-((1-(エチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物188);
5-((1-(エチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-フルオロイソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物189);
2-(1-イソインドリン-2-イル)エチル)-5-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物195);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-(3-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)プロポキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物213);
5-(((1r,4r)-4-(1,1-ジオキシドイソ千アゾリジン-2-イル)シクロヘキシル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物216);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(化合物217);
4-(((6-(イソインドリン-2-イルメチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル)オキシ)メチル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-スルホンアミド(化合物225);
5-(((1r,4r)-4-アセチルシクロヘキシル)メトキシ)-2-(イソインドリン-2-イルメチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物244);
5-((1-プロピオニルピペリジン-4-イル)メトキシ)-2-((5-(トリフルオロメチル)イソインドリン-2-イル)メチル)-4H-ピラン-4-オン(化合物244a);
2-(イソインドリン-2-イルメチル)-5-((1-プロピオニルピペリジン-4-イル)メトキシ)-4H-ピラン-4-オン(化合物261);
4-((6-((5-ブロモイソインドリン-2-イル)メチル)-4-オキソ-4H-ピラン-3-イルオキシ)メチル)ベンゾニトリル(化合物278);
またはその互変異性体または薬学的に許容され得る塩である請求項27記載の化合物。 - 治療に有効な量の式(I)
環Aは、以下の基
Lは、存在しないか、-CH2-、-CH2-CH2-または-CH2-CH2-CH2-であるか、または環Aが(1)の場合Lは-C(O)-CH2-であってもよく;
R1は、水素、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロC1-7アルキル、ハロC1-7アルコキシまたはC1-7アルキルチオであり;
R2は、水素、C1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロC1-7アルキル、ニトロ、ハロC1-7アルコキシまたはチオールであり;
またはR1およびR2は、それらが結合する炭素原子と共に、融合1,3ジオキソール環を形成し;
R3は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、ヒドロキシC3-7シクロアルキル、C1-7アルコキシ、ヒドロキシC1-7アルキル、ハロC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルキルチオ、アミノカルボニルC2-7アルケニル、ハロC1-7アルキルチオ、C1-7アルコキシカルボニルC1-7アルキル、C1-7アルコキシカルボニルC2-7アルケニル、=NSO2R20、-S(O)-C1-7アルキル、-S(O)(NR14)(R22)、-S(NR15)(C1-7アルキル)、-C(S)NR18R19、-D-C(O)-NR6R7、-C(O)R8、-D-NR9R10、-SO2R11、任意に置換された3~10員カルボシクリル、任意に置換された3~10員カルボシクリルC1-7アルキル、任意に置換された4~10員ヘテロシクリルまたは任意に置換された4~10員ヘテロシクリルC1-7アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-7アルキル、ハロC1-7アルキルまたはオキソであり;
R5は、水素、ハロゲンまたはC1-7アルキルであり;
R6は、水素、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、-C1-7アルキル-O-C(O)C1-7アルキルまたは任意に置換された4~10員ヘテロシクリルであり;
R8は、水素、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、C1-7アルコキシ、ハロC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルキルカルボニル、C1-7アルコキシカルボニル、-C1-7アルキル-O-C(O)-C1-7アルキル、-C1-7アルキル-SO2(C1-7アルキル)、-N=S(O)(C1-7アルキル)(C1-7アルキル)または任意に置換された4~10員ヘテロシクリルであり;
R9は、水素、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-7アルキルカルボニル、-SO2(C1-7アルキル)または-SO2(C3-7シクロアルキル)であり;
R11はC1-7アルキル、C2-7アルケニル、C3-7シクロアルキル、ハロC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、-NR12R13、任意に置換された3~10員カルボシクリルまたは任意に置換された4~10員ヘテロシクリルであり;
R12は、水素、C1-7アルキル、ヒドロキシC1-7アルキル、シアノC1-7アルキル、C1-7アルコキシ、C1-7アルコキシC1-7アルキルまたはC1-7アルキルカルボニルであり;
R7、R10、R13、R18、およびR19は、独立して、水素、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
R14は、水素、C1-7アルキル、C1-7アルキルカルボニルまたは-SO2R21であり;
R15は、水素、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-7アルキルカルボニル、-SO2R17であり;
R17は、C1-7アルキルまたは任意に置換された3~10員カルボシクリルであり;
R20およびR21は、独立して、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキルまたは任意に置換された3~10員カルボシクリルであり;
R22は、C1-7アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
R23は、水素またはオキソであり;
R24は、水素またはC1-7アルキルであり;
Dは、存在しないか、C1-7アルキルまたはC2-7アルケニルであり;
ここで、各存在での任意の置換基は、C1-7アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルコキシカルボニルまたはオキソから独立して選択される1~3個の置換基から選択され;そして
ここで、各存在でのヘテロシクリル基は、N、OおよびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する)
により表されるかまたはその薬学的に許容され得る塩である化合物を含む、ステロイド受容体依存性の症状および疾患を治療するための医薬。 - ステロイド受容体依存性の疾患ががんである請求項29記載の医薬。
- がんが前立腺がんである請求項30記載の医薬。
- 前立腺がんが去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)である請求項31記載の医薬。
- グルココルチコイドおよび/またはミネラルコルチコイド、ならびに任意には1つ以上の抗がん剤に加えて投与される請求項29~32のいずれか1項に記載の医薬。
- -非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト;
-ステロイド生成阻害剤;
-化学療法剤;
-抗エストロゲン;
-エピジェネティックモジュレータ;
-mTOR阻害剤;
-AKT阻害剤;
-放射性医薬品;
-GnRH/LHRHアナログ;
-PI3K阻害剤;および
-CDK4/6阻害剤
からなる群より選択される1つ以上の抗がん剤に加えて投与される請求項29~33のいずれか1項に記載の医薬。 - 治療に有効な量の非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される請求項29~34のいずれか1項に記載の医薬。
- 請求項1記載の化合物を薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬組成物。
- 請求項1記載の化合物と、
-グルココルチコイド、
-ミネラルコルチコイド、
-非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニスト、
-ステロイド生成阻害剤、
-化学療法剤、
-抗エストロゲン、
-エピジェネティックモジュレータ、
-mTOR阻害剤;
-AKT阻害剤;
-放射性医薬品;
-GnRH/LHRHアナログ;
-PI3K阻害剤;および
-CDK4/6阻害剤
からなるリストから選択される少なくとも1つの追加の活性成分とを含む、同時、別々または連続投与のための医薬的組み合わせ医薬。
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