EA039309B1 - Производные пирана как ингибиторы cyp11a1 (цитохром p450 монооксигеназы 11a1) - Google Patents

Производные пирана как ингибиторы cyp11a1 (цитохром p450 монооксигеназы 11a1) Download PDF

Info

Publication number
EA039309B1
EA039309B1 EA201991513A EA201991513A EA039309B1 EA 039309 B1 EA039309 B1 EA 039309B1 EA 201991513 A EA201991513 A EA 201991513A EA 201991513 A EA201991513 A EA 201991513A EA 039309 B1 EA039309 B1 EA 039309B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
compound
pyran
methyl
isoindolin
Prior art date
Application number
EA201991513A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201991513A1 (ru
Inventor
Дэвид Дин Белл
Микко МЯКЕЛЯ
Микко Пассиниеми
Пекка Пиетикяйнен
Петтери Руммакко
Эйя Тиайнен
Матти Вайсмаа
Герд Вольфарт
Original Assignee
Орион Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орион Корпорейшн filed Critical Орион Корпорейшн
Publication of EA201991513A1 publication Critical patent/EA201991513A1/ru
Publication of EA039309B1 publication Critical patent/EA039309B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Описаны соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R23, R24, L, A и B являются такими, как определено в п.1, или их фармацевтически приемлемые соли.Соединения формулы (I) обладают эффективностью в качестве ингибиторов цитохром P450 монооксигеназы 11A1 (CYP11A1). Соединения могут использоваться в качестве лекарственных средств при лечении заболеваний и состояний, зависимых от стероидного рецептора, в частности андрогенного рецептора, таких как рак предстательной железы.

Description

Соединения формулы (I) обладают эффективностью в качестве ингибиторов цитохром Р450 монооксигеназы 11А1 (CYP11A1). Соединения могут использоваться в качестве лекарственных средств при лечении заболеваний и состояний, зависимых от стероидного рецептора, в частности андрогенного рецептора, таких как рак предстательной железы.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к терапевтически активным соединениям, которые могут использоваться при лечении состояний или заболеваний, зависимых от стероидного рецептора, в частности андрогенного рецептора (AR), и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
Уровень техники изобретения
Рак предстательной железы во всем мире является наиболее распространенным раком у мужчин. Даже несмотря на то, что 5-летняя выживаемость пациентов с локализованным раком предстательной железы высока, прогноз для тех пациентов, у которых развивается кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC) в течение этого 5-летнего периода наблюдения, является плохим.
Сигнальная ось андрогенного рецептора (AR) является критической на всех стадиях рака предстательной железы. На стадии CPRC заболевание характеризуется высокой экспрессией AR, амплификацией AR и постоянной активацией сигнальной оси AR остаточными тканевыми/опухолевыми андрогенами и другими стероидными гормонами и промежуточными соединениями биосинтеза стероидов. В связи с этим лечение рака предстательной железы на поздней стадии включает андрогендепривационную терапию (ADT), такую как гормональная манипуляция с использованием агонистов/антагонистов гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH) или хирургическая кастрация, использование антагонистов AR или ингибиторов CYP17A1 (таких как абиратерона ацетат в сочетании с преднизоном).
Хотя терапия может первоначально приводить к регрессии заболевания, в конечном счете у большинства пациентов развивается заболевание, которое является резистентным к доступным в настоящее время способам лечения. Повышенный уровень прогестерона у пациентов, получавших абиратерона ацетат, предположительно является одним из механизмов резистентности. Несколько неклинических и клинических исследований показали повышение количества ферментов, которые катализируют биосинтез стероидов на поздней стадии CRPC. Совсем недавно было опубликовано, что Πβ-ОН андростендион может быть метаболизирован в 11-кетотестостерон (11-К-т) и 11-кетодегидротестостерон (11-K-DHT), которые могут связывать и активировать AR так же эффективно, как тестостерон и дигидротестостерон. Было показано, что эти стероиды обнаруживаются в высоких концентрациях в плазме и тканях у пациентов с раком предстательной железы, что позволяет предположить их роль в качестве агонистов AR при CRPC. Кроме того, было обращено внимание на то, что резистентность рака предстательной железы к ингибированию CYP17A1 может все еще оставаться стероидно-зависимой и чувствительной к терапии, которая может дополнительно подавлять внутриопухолевый синтез стероидов de novo до CYP17A1, как например, терапия, основанная на ингибировании CYP11A1 (Cai, С. et al, Cancer Res., 71(20), 6503-6513, 2011).
Цитохром Р450-зависимая монооксигеназа 11А1 (CYP11A1), также называемая ферментом расщепления боковой цепи холестерина, является митохондриальной монооксигеназой, которая катализирует превращение холестерина в прегненолон, предшественник всех стероидных гормонов. За счет ингибирования CYP11A1, ключевого фермента биосинтеза стероидов до CYP17A1, можно достичь полного блокирования всего биосинтеза стероидов. Поэтому ингибиторы CYP11A1 могут обладать большим потенциалом в лечении зависимого от стероидных гормонов рака, такого как рак предстательной железы, даже на поздних стадиях заболевания, и особенно у тех пациентов, у которых наблюдается гормональная резистентность. Недавно было показано, что соединение, обладающее ингибирующим действием по отношению к CYP11A1, значительно ингибирует рост опухоли in vivo в мышиных ксенотрансплантантных моделях CRPC (Oksala, R. et al, Annals of Oncology, (2017) 28 (suppl. 5): реферат/постер 28Р).
Сущность изобретения
Обнаружено, что соединения формулы (I) являются мощными ингибиторами CYP11A1. В связи с этим, соединения данного изобретения могут использоваться в качестве лекарственных средств при лечении состояний и заболеваний, зависимых от стероидных гормонов, где желательно ингибирование CYP11A1. Такие состояния и заболевания включают, без ограничения, эндокринные раковые заболевания и такие заболевания, как рак предстательной железы и рак молочной железы. В частности, соединения данного изобретения применимы при лечении AR-зависимых состояний и заболеваний, включая рак предстательной железы.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
где кольцо В представляет собой 4-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, кольцо А представляет собой любую из следующих групп:
- 1 039309
L отсутствует, представляет собой -СН2-, -СН2-СН2- или -СН2-СН2-СН2-, или в случае, когда кольцо А представляет собой (1), L также может быть -С(О)-СН2-;
R1 представляет собой водород, C1_7алкил, C1_7алкокси, галоген, циано, нитро, галоген-C1_7алкил, галоген-C1_7алкокси или C1_7алкилтио;
R2 представляет собой водород, C1_7алкил, галоген, гидрокси, галоген-C1_7алкил, нитро, галоген-C1_7 алкокси или тиол;
или R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированное 1,3-диоксольное кольцо;
R3 представляет собой водород, галоген, нитро, циано, оксо, C1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, гидрокси-С3-7циклоалкил, C1-7алкокси, гидрокси-C1-7алкил, галоген-C1-7αлкил, циано-C1-7алкил, C1-7αлкокси-C1-7алкил, C1-7алкилтио, аминокарбонил-С2-7алкенил, галоген-C1-7алкилтио, C1-7αлкоксикαрбонил-C1-7 алкил, C1-7алкоксикарбонил-С2-7алкенил, =NSO2R20, -S(O)-C1-7алкил, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(С1-7алкил), -C(S)NR18R19, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -D-NR9R10, -SO2R11, необязательно замещенный 3-10членный карбоциклил, необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил-C1-7алкил, необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил-С1 -7алкил;
R4 представляет собой водород, галоген, гидрокси, C1_7алкил, галоген-C1_7алкил или оксо;
R5 представляет собой водород, галоген или C1_7алкил;
R6 представляет собой водород, C1_7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, гидрокси-C1_7алкил, цианоC1_7алкил, -C1_7алкил-О-C(O)C1_7алкил или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
R8 представляет собой водород, C1_7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, C1_7алкокси, галоген-C1_7 алкил, C1_7алкокси-C1_7алкил, C1_7αлкилкарбонил, C1_7алкоксикарбонил, -C1_7алкил-O-С(О)-C1_7алкил, C1-7 алкил-SO2(C1_7алкил), -N=S(О)(C1_7алкил)(C1_7алкил) или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
R9 представляет собой водород, C1_7алкил, С3-7циклоалкил, C1_7алкилкарбонил, -SO2(C1_7αлкил) или -SO2(C3_7циклоалкил);
R11 представляет собой C1_7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, галоген-C1_7алкил, циано-C1_7алкил, C1_7αлкокси-C1_7алкил, -NR12R13, необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
R12 представляет собой водород, C1_7алкил, гидрокси-С1_7алкил, циано-С1_7алкил, C1_7алкокси, C1-7 алкокси-С1_7алкил или C1_7алкилкарбонил;
R7, R10, R13, R18 и R19 независимо представляют собой водород, C1_7алкил или С3-7циклоалкил;
R14 представляет собой водород, C1_7алкил, C1_7алкилкарбонил или -SO2R21;
R15 представляет собой водород, C1_7алкил, С3-7циклоалкил, C1_7алкилкарбонил, -SO2R17;
R17 представляет собой C1_7алкил или необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил;
R20 и R21 независимо представляют собой C1_7алкил, С3-7циклоалкил или необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил;
R22 представляет собой C1_7алкил или С3-7циклоалкил;
R23 представляет собой водород или оксо;
R24 представляет собой водород или C1_7алкил;
D отсутствует, представляет собой C1_7алкил или С2-7алкенил;
при этом необязательное замещение в каждом случае выбрано из 1 -3 заместителей, независимо выбранных из C1_7алкила, галогена, гидрокси, C1_7алкокси, C1_7алкокси-C1_7алкила, C1_7алкоксикарбонила или оксо; и при этом гетероциклильная группа в каждом случае имеет 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;
или к его фармацевтически приемлемой соли;
при условии, что соединение не представляет собой
- 2 039309
2- [ (3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил) метил]-5-[ (2,5диметилфенил) метокси]-4Н-пиран-4-он;
5-[(2,4-дихлорфенил)метокси]-2-[ (3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил)метил]-4Н-пиран-4-он;
5-[(3-хлорфенил)метокси]-2-[(3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил)метил]-4Н-пиран-4-он;
2-[ (3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[ (4метилфенил)метокси]-4Н-пиран-4-он;
5-[(3,4-дихлорфенил)метокси]-2-[(3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил)метил]-4Н-пиран-4-он;
2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[(3фторфенил)метокси]-4Н-пиран-4-он;
2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-(1нафталинилметокси)-4Н-пиран-4-он;
2-[ (3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[ [3(трифторметил)фенил]метокси]-4Н-пиран-4-он;
5-[(2-хлорфенил)метокси]-2-[(3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил)метил]-4Н-пиран-4-он;
5-[(2-хлор-6-фторфенил)метокси]-2-[(3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил)метил]-4Н-пиран-4-он;
5-[(4-хлорфенил)метокси]-2-[(3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил)метил]-4Н-пиран-4-он;
5-[(4-бромфенил)метокси]-2-[(3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил)метил]-4Н-пиран-4-он;
2-[ (3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[ (2фторфенил)метокси]-4Н-пиран-4-он;
- [(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[(2метилфенил)метокси]-4Н-пиран-4-он;
2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-(фенилметокси) 4Н-пиран-4-он;
2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[[4(трифторметил)фенил]метокси]-4Н-пиран-4-он;
метил-4-(((6-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)бензоат;
2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[(4фторфенил)метокси]-4Н-пиран-4-он;
2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[(3,5диметоксифенил) метокси]-4Н-пиран-4-он;
2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[(3нитрофенил)метокси]-4Н-пиран-4-он;
метил-5-(((6-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)фуран-2-карбоксилат;
- [ (3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-(2фенилэтокси)-4Н-пиран-4-он;
2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[(3метилфенил)метокси]-4Н-пиран-4-он; или
2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[(4нитрофенил)метокси]-4Н-пиран-4-он.
- 3 039309
В соответствии с одним вариантом осуществления изобретение предлагает способ лечения или предотвращения зависимых от стероидного рецептора, в частности андрогенного рецептора (AR), состояний и заболеваний, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)
где кольцо В представляет собой 4-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, кольцо А представляет собой любую из следующих групп:
L отсутствует, представляет собой -СН2-, -СН2-СН2- или -СН2-СН2-СН2-, или в случае, когда кольцо А представляет собой (1), L также может быть -С(О)-СН2-;
R1 представляет собой водород, C1-7алкил, C1-7алкокси, галоген, циано, нитро, галоген-C1-7алкил, галоген-C1-7алкокси или C1-7алкилтио;
R2 представляет собой водород, C1-7алкил, галоген, гидрокси, галоген-C1-7алкил, нитро, галоген-C1-7 алкокси или тиол;
или R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированное 1,3-диоксольное кольцо;
R3 представляет собой водород, галоген, нитро, циано, оксо, C1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, гидрокси-С3-7циклоалкил, C1-7алкокси, гидрокси-C1-7алкил, галоген-C1-7алкил, циано-С1-7алкил, C1-7 алкокси-C1-7алкил, C1-7алкилтио, аминокарбонил-С2-7алкенил, галоген-C1-7алкилтио, С1-7алкоксикарбонилC1-7алкил, C1-7алкоксикарбонил-С2-7алкенил, =NSO2R20, -S(O)-C1-7αлкил, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1.7 алкил), -С^ХКщКщ, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -D-NR9R10, -SO2R11, необязательно замещенный 3-10членный карбоциклил, необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил-C1-7алкил, необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил-C1 -7алкил;
R4 представляет собой водород, галоген, гидрокси, C1-7αлкил, галоген-C1-7алкил или оксо;
R5 представляет собой водород, галоген или C1-7алкил;
R6 представляет собой водород, C1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, гидрокси-C1-7алкил, цианоC1-7алкил, -C1-7алкил-О-C(O)C1-7алкил или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
R8 представляет собой водород, С1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, C1-7алкокси, галоген-С1-7алкил, С1-7алкокси-С1-7алкил, С1-7алкилкарбонил, С1-7алкоксикарбонил, -C1-7алкил-O-С(О)-C1-7алкил, -C1-7 алкил-SO2(C1-7алкил), -N=S(О)(C1-7алкил)(C1-7алкил) или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
R9 представляет собой водород, С1-7алкил, С3-7циклоалкил, С1-7алкилкарбонил, -SO2(C1-7алкил) или SO2(C3-7циклоалкил);
R11 представляет собой С1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, галоген-С1-7алкил, циано-С1-7алкил, С1-7алкокси-С1-7алкил, -NR12R13, необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
R12 представляет собой водород, С1-7алкил, гидрокси-С1-7алкил, циано-С1-7алкил, С1-7алкокси, C1-7 алкокси-С1-7алкил или С1-7алкилкарбонил;
R7, R10, R13, R18 и R19 независимо представляют собой водород, С1-7алкил или С3-7циклоалкил;
R14 представляет собой водород, С1-7алкил, С1-7алкилкарбонил или -SO2R21;
R15 представляет собой водород, С1-7алкил, С3-7циклоалкил, С1-7алкилкарбонил, -SO2R17;
R17 представляет собой С1-7алкил или необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил;
R20 и R21 независимо представляют собой С1-7алкил, С3-7циклоалкил или необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил;
R22 представляет собой С1-7алкил или С3-7циклоалкил;
R23 представляет собой водород или оксо;
R24 представляет собой водород или С1-7алкил;
D отсутствует, представляет собой С1-7алкил или С2-7алкенил;
при этом необязательное замещение в каждом случае выбрано из 1-3 заместителей, независимо выбранных из С1-7алкила, галогена, гидрокси, С1-7алкокси, С1-7алкокси-С1-7алкила, С1-7алкоксикарбонила или оксо; и
- 4 039309 при этом гетероциклильная группа в каждом случае имеет 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В соответствии с одним вариантом осуществления изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) как определено в любом из указанных выше вариантов осуществления, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
В соответствии с одним вариантом осуществления изобретение предлагает способ лечения или предотвращения зависимых от стероидного рецептора, в частности андрогенного рецептора (AR) состояний и заболеваний. Такие состояния и заболевания включают, без ограничения, эндокринные раковые заболевания и такие заболевания, как рак предстательной железы и рак молочной железы. Способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как определено в любом из приведенных выше вариантов осуществления.
Подробное описание изобретения
Настоящая заявка предлагает новые производные 4Н-пиран-4-она формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов CYP11A1.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I)
где кольцо В представляет собой 4-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, кольцо А представляет собой любую из следующих групп:
L отсутствует, представляет собой -СН2-, -СН2-СН2- или -СН2-СН2-СН2-, или в случае, когда кольцо А представляет собой (1), L также может быть -С(О)-СН2-;
R1 представляет собой водород, C1-7алкил, C1-7алкокси, галоген, циано, нитро, галоген-C1-7алкил, галоген-C1-7алкокси или C1-7алкилтио;
R2 представляет собой водород, C1-7алкил, галоген, гидрокси, галоген-C1-7алкил, нитро, галоген-C1-7 алкокси или тиол;
или R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированное 1,3-диоксольное кольцо;
R3 представляет собой водород, галоген, нитро, циано, оксо, C1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, гидрокси-С3-7циклоалкил, C1-7алкокси, гидрокси-C1-7алкил, галоген-C1-7алкил, циано-С1-7алкил, C1-7алкокси-C1-7алкил, C1-7алкилтио, аминокарбонил-С2-7алкенил, галоген-C1-7алкилтио, C1-7алкоксикарбонилC1-7алкил, C1-7алкоксикарбонил-С2-7алкенил, =NSO2R20, -S(О)-C1-7алкил, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1-7 алкил), -C(S)NR18R19, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -D-NR9R10, -SO2R11, необязательно замещенный 3-10членный карбоциклил, необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил-C1-7алкил, необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил-C1-7алкил;
R4 представляет собой водород, галоген, гидрокси, C1-7алкил, галоген-C1-7алкил или оксо;
R5 представляет собой водород, галоген или C1-7алкил;
R6 представляет собой водород, C1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, гидрокси-C1-7алкил, цианоC1-7алкил, -C1-7алкил-OC(O)C1-7алкил или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
R8 представляет собой водород, C1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, C1-7алкокси, галоген-C1-7алкил, C1-7алкокси-C1-7алкил, C1-7алкилкарбонил, C1-7алкоксикарбонил, -C1-7алкил-O-С(О)-C1-7алкил, -C1-7 алкил-SO2(C1-7алкил), -N=S(О)(C1-7алкил)(C1-7алкил) или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
R9 представляет собой водород, C1-7алкил, С3-7циклоалкил, C1-7алкилкарбонил, -SO2(C1-7алкил) или -SO2(C3-7циклоалкил);
R11 представляет собой C1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, галоген-С1-7алкил, циано-С1-7алкил, C1-7алкокси-С1-7алкил, -NR12R13, необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
R12 представляет собой водород, C1-7алкил, гидрокси-C1-7алкил, циано-C1-7алкил, C1-7алкокси, C1-7 алкокси-C1-7алкил или C1-7алкилкарбонил;
R7, R10, R13, R18 и R19 независимо представляют собой водород, C1-7алкил или С3-7циклоалкил;
- 5 039309
R14 представляет собой водород, С1-7алкил, С1-7алкилкарбонил или -SO2R21;
R15 представляет собой водород, С1-7алкил, С3-7циклоалкил, С1-7алкилкарбонил, -SO2R17;
R17 представляет собой С1-7алкил или необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил;
R20 и R21 независимо представляют собой C1-7алкил, С3-7циклоалкил или необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил;
R22 представляет собой C1-7алкил или С3-7циклоалкил;
R23 представляет собой водород или оксо;
R24 представляет собой водород или C1-7алкил;
D отсутствует, представляет собой C1-7алкил или С2-7алкенил;
при этом необязательное замещение в каждом случае выбрано из 1-3 заместителей, независимо выбранных из C1-7алкила, галогена, гидрокси, C1-7алкокси, C1-7алкокси-C1-7алкила, C1-7алкоксикарбонила или оксо; и при этом гетероциклильная группа в каждом случае имеет 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; или к его фармацевтически приемлемой соли; при условии, что соединение не представляет собой
2- [(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[(2,5- диметилфенил) метокси]-4Н-пиран-4-он;
5-[(2,4-дихлорфенил)метокси]-2-[(3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил)метил]-4Н-пиран-4-он;
5-[(3-хлорфенил)метокси]-2-[ (3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил)метил]-4Н-пиран-4-он;
- [ (3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[ (4метилфенил)метокси]-4Н-пиран-4-он;
5-[(3,4-дихлорфенил)метокси]-2-[(3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил)метил]-4Н-пиран-4-он;
2- [ (3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[ (3- фторфенил)метокси]-4Н-пиран-4-он;
2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-(1нафталинилметокси)-4Н-пиран-4-он;
2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[[3(трифторметил)фенил]метокси]-4Н-пиран-4-он;
5-[(2-хлорфенил)метокси]-2-[ (3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил)метил]-4Н-пиран-4-он;
5-[(2-хлор-6-фторфенил)метокси]-2-[(3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил)метил]-4Н-пиран-4-он;
5-[(4-хлорфенил)метокси]-2-[(3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил)метил]-4Н-пиран-4-он;
5-[(4-бромфенил)метокси]-2-[ (3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил)метил]-4Н-пиран-4-он;
- [ (3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[ (2фторфенил)метокси]-4Н-пиран-4-он;
2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[(2метилфенил)метокси]-4Н-пиран-4-он;
2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-(фенилметокси)4Н-пиран-4-он;
2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[[4(трифторметил)фенил]метокси]-4Н-пиран-4-он;
- 6 039309 метил-4-(((б-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)бензоат;
2-[ (3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[(4фторфенил)метокси]-4Н-пиран-4-он;
- [(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[(3,5диметоксифенил) метокси]-4Н-пиран-4-он;
- [ (3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[ (3нитрофенил)метокси]-4Н-пиран-4-он;
метил-5-(((б-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)фуран-2-карбоксилат;
- [ (3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-(2фенилэтокси)-4Н-пиран-4-он;
2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[(3метилфенил)метокси]-4Н-пиран-4-он; или
2- [ (3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[(4- нитрофенил)метокси]-4Н-пиран-4-он.
Следует понимать, что левая связь в линкере L присоединена к кольцу В формулы (I).
В соответствии с одним вариантом осуществления соединение по настоящему изобретению представлено формулой (IA):
где R1, R2, R3, R4, R5, R23, R24, L и В являются такими, как определено в любом из вышеприведенных вариантов осуществления формулы (I), или его фармацевтически приемлемой солью.
В соответствии с одним вариантом осуществления соединение по настоящему изобретению представлено формулой (IB):
где R1, R2, R3, R4, R5, R24, L и В являются такими, как определено в любом из вышеприведенных вариантов осуществления формулы (I), или его фармацевтически приемлемой солью.
В соответствии с одним из вариантов осуществления специально предусмотрено соединение формулы (I), где L представляет собой -СН2- или -СН2-СН2-, например, L представляет собой -СН2-, или в качестве другого примера L представляет собой -СН2-СН2-.
В соответствии с одним из вариантов осуществления специально предусмотрено соединение формулы (I), в котором кольцо В представляет собой любую одну из следующих групп:
где R3, R4 и R5, как определено в любом из приведенных выше вариантов осуществления формулы (I), присоединены к указанным выше В-кольцам.
В подклассе указанного выше варианта осуществления находятся соединения, в которых кольцо В представляет собой любую одну из следующих групп:
- 7 039309
и где R3, R4 и R5, как определено в любом из приведенных выше вариантов осуществления формулы (I), присоединены к указанным выше В-кольцам, и где волнистая линия обозначает участок присоединения к L.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления специально предусмотрены соединения, в которых кольцо В представляет собой кольцо (1'), (5'), (7'), (9'), (13') или (14'), как определено выше.
В подклассе указанного выше варианта осуществления находятся соединения, в которых кольцо В представляет собой (1'), (5а'), (7'), (9а'), (13а') или (14а'), как определено выше.
В соответствии с одним вариантом осуществления специально предусмотрены соединения, в которых R3 представляет собой водород, C1_7алкил, C2_7алкенил, гидрокси-C1_7алкил, циано, C1_7алкилтио, C1-7 алкоксикарбонил-С2-7алкенил, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, -D-NR9R10, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15) (C1_7алкил), -C(S)NR18R19, необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил, необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил-C1_7 алкил; при этом необязательное замещение в каждом случае выбрано из 1-3 заместителей, независимо выбранных из C1_7алкила, галогена, гидрокси, C1_7алkOkси, C1_7алκоκси-C1_7алκила, C1_7алкоксикарбонила или оксо, и при этом гетероциклильная группа в каждом случае имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S.
В соответствии с одним вариантом осуществления специально предусмотрены соединения, в которых R4 и R5 представляют собой водород.
В соответствии с одним вариантом осуществления соединение по настоящему изобретению представлено формулой (IC):
где R1, R2, R3, R4, R5 и R24 являются такими, как определено в любом из вышеприведенных вариантов осуществления формулы (I), или его фармацевтически приемлемой солью.
В соответствии с одним вариантом осуществления соединение по настоящему изобретению представлено формулой (ID):
где R1, R2, R3, R4, R5 и R24 являются такими, как определено в любом из вышеприведенных вариантов осуществления формулы (I), или его фармацевтически приемлемой солью.
В соответствии с одним вариантом осуществления соединение по настоящему изобретению представлено формулой (IE):
где R1, R2, R3, R4, R5 и R24 являются такими, как определено в любом из вышеприведенных вариантов осуществления формулы (I), или его фармацевтически приемлемой солью.
В соответствии с одним вариантом осуществления специально предусмотрены соединения, как определено в любом из вышеприведенных вариантов осуществления, где
R1 представляет собой водород, C1_7алкил, C1_7алкоkси, галоген, циано, нитро, галоген-C1_7алкил, галоген-C1_7алκокси или C1_7алκилтио;
- 8 039309
R2 представляет собой водород или галоген;
R3 представляет собой водород, С1-7алкил, С2-7алкенил, гидрокси-С1-7алкил, циано, тио, C1.7алкоксикарбонил-С2-7алкенил, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, -D-NR9R10, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1_7алкил), -C(S)NR18R19, 3-6-членный карбоциклил, который необязательно замещен 1-2 гидроксильными заместителями, 4-6-членный гетероциклил, который необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, C1.7αлкоксикарбонила или оксо, или 4-6-членный гетероциклил-C1.7алкил, необязательно замещенный 1-2 оксозаместителями;
R4 представляет собой водород, C1.7алкил, гидрокси или галоген;
R5 представляет собой водород или галоген;
R6 представляет собой C1.7алкил, С3-7циклоалкил, гидрокси-C1.7алкил, -C1.7алкил-О-С(О)C1.7алкил;
R7 представляет собой водород или C1.7алкил;
R8 представляет собой водород, C1.7αлкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, C1.7aлкокси, галоген-C1.7алкил, C1.7αлкокси-C1.7алкил, C1.7αлкилкарбонил, C1.7алкоксикарбонил, -C1.7αлкил-О-С(О)-C1.7αлкил, -C1-7 алкил-SO2(C1.7алкил), -N=S(О)(C1.7алкил)(C1.7алкил) или 4-6-членный гетероциклил, который необязательно замещен 1-2 галогеновыми заместителями;
R9 представляет собой C1_7алкилкарбонил, -SO2(C1.7αлкил) или -SO2(C3_7циклоалкил);
R10 представляет собой водород, C1.7αлкил или С3-7циклоалкил;
R11 представляет собой C1_7алкил, С3-7циклоалкил, галоген-C1_7алкил, циано-C1.7αлкил, C1.7алкоксиC1.7αлкuл, -NR12R13, 3-6-членный карбоциклил, который необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена или C1_7aлкила, или 4-6-членный гетероциклил, который необязательно замещен 12 заместителями, выбранными из галогена или C1.7алкила;
R12 представляет собой C1.7алкил, гидрокси-C1.7алкил, циано-C1.7алкил, C1.7алкокси-C1.7алкил или C1.7αлкилкарбонил;
R13 представляет собой водород или C1.7алкил;
R14 представляет собой водород, C1.7αлкил, C1.7алкилкарбонил или -SO2R21;
R15 представляет собой водород, C1.7αлкил, -SO2R17;
R17 представляет собой C1_7алкил или 3-6-членный карбоциклил, который необязательно замещен 12 C1_7алкильными заместителями;
R18 и R19 независимо представляют собой водород или C1_7αлкил;
R21 представляет собой 3-6-членный карбоциклил, необязательно замещенный 1-2 C1_7aлкильными заместителями;
R22 представляет собой C1.7алкил или С3-7циклоалкил;
R24 представляет собой водород или C1.7алкил;
при этом гетероциклильная группа в каждом случае имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;
или их фармацевтически приемлемая соль.
В одном подклассе находятся соединения, представленные формулой (IC), где
R1 представляет собой водород, C1.7αлкоксu, галоген, нитро, галоген-C1_7aлкил, галоген-C1_7алкокси или C1_7алкилтио;
R2 представляет собой водород или галоген;
R3 представляет собой С2-7алкенил, гидрокси-C1_7алкил, циано, C1.7αлкоксикарбонил-С2.7алкенил, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R1b -D-NR9R10, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1_7алкил), 3-6-членный карбоциклил, который необязательно замещен 1-2 гидроксизаместителями, или 4-6-членный гетероциклил, который необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена или гидрокси;
R4 представляет собой водород, гидрокси или галоген;
R5 представляет собой водород или галоген;
R6 представляет собой C1.7αлкuл, гидрокси-C1.7алкил или -C1.7алкил-О-С(О)C1.7алкил;
R7 представляет собой водород или C1.7алкил;
R8 представляет собой C1_7алкил, галоген-C1_7алкил, -N=S(О)(C1_7алкил)(C1.7алкил) или 4-6-членный гетероциклил, который необязательно замещен 1-2 галогеновыми заместителями;
R9 представляет собой C1_7алкилкарбонил или -SO2(C1_7αлкил);
R10 представляет собой водород или C1_7алкил;
R11 представляет собой C1_7алкил, С3-7циклоалкил, галоген-С1_7алкил, C1.7αлкоксu-C1.7αлкuл, -NR12R13 или 4-6-членный гетероциклил;
R12 представляет собой C1.7алкил, гидрокси-C1.7алкил, циано-C1.7алкил, C1.7алкокси-C1.7алкил или C1.7αлкилкарбонил;
R13 представляет собой водород или C1.7алкил;
R14 представляет собой водород, C1.7αлкил или C1.7алкилкарбонил;
R15 представляет собой водород или -SO2R17;
R17 представляет собой 3-6-членный карбоциклил, который необязательно замещен 1-2 C1.7αлкильными заместителями;
R22 представляет собой C1_7алкил или С3-7циклоалкил;
- 9 039309
R24 представляет собой водород или С1-7алкил;
D отсутствует, представляет собой С1-7алкил или С2-7алкенил;
при этом гетероциклильная группа в каждом случае имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;
или их фармацевтически приемлемая соль.
В подклассе указанного выше варианта осуществления находятся соединения, в которых
R1 представляет собой водород, C1-7алкокси, галоген, нитро, галоген-C1-7алкил или галоген-C1-7алкокси;
R2 и R10 представляют собой водород;
R3 представляет собой С2-7алкенил, гидрокси-C1-7алкил, циано, C1-7αлкоксикарбонил-С2-7алкенил, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, -D-NRgR10, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1-7алкил), оксазолил, циклобутил, необязательно замещенный гидроксизаместителем, или оксетанил, необязательно замещенный гидроксизаместителем;
R4 и R5 представляют собой водород или галоген;
R6 представляет собой C1.7алкил или гидрокси-C1_7αлкил;
R7, R13, R14 и R24 представляют собой водород или C1_7aлкил;
R8 представляет собой C1.7алкил, пирролидинил, оксетанил, или азетидинил, необязательно замещенный 1-2 галогеновыми заместителями, -N=S(О)(C1.7aлкил)(C1.7aлкuл);
Rg представляет собой -SO2(C1.7алкил);
R11 представляет собой С1_7алкил, С3-7циклоалкил, галоген-С1-7алкил, С1.7алкокси-С1_7алкил, -NR12R13, пирролидинил, пиперидинил, азетидинил или морфолинил;
R12 представляет собой С1_7алкил, гидрокси-С1_7алкил, циано-С1_7алкил, С1.7алкокси-С1.7алкил или С1_7алкилкарбонил;
R15 представляет собой водород или -SO2R17;
R17 представляет собой фенил, необязательно замещенный С1-7алкильным заместителем;
R22 представляет собой С1-7алкил или С3-7циклоалкил;
D отсутствует, представляет собой С1-7алкил или С2-7алкенил;
или их фармацевтически приемлемая соль.
В еще одном подклассе указанного выше варианта осуществления находятся соединения, в которых
R1 представляет собой водород, С1_7алкокси, галоген, галоген-С1-7алкил или галоген-С1-7алкокси;
R2 и R10 представляют собой водород;
R3 представляет собой гидрокси-С1_7алкил, циано, С1.7алкоксикарбонил-С2.7алкенил, -D-C(O)NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, -D-NRgR10, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1.7алкил), оксазолил, циклобутил, необязательно замещенный гидроксизаместителем, или оксетанил, необязательно замещенный гидроксизаместителем;
R4 и R5 представляют собой водород или галоген;
R6 представляет собой С1_7алкил;
R7, R13, R14 и R24 представляют собой водород или С1-7алкил;
R8 представляет собой пирролидинил, азетидинил или -N=S(О)(C1_7алкил)(C1.7алкил);
Rg представляет собой -SO2(C1_7алкил);
R11 представляет собой С1-7алкил, галоген-С1-7алкил, -NR12R13или пирролидинил;
R12 представляет собой С1-7алкил, гидрокси-С1-7алкил, циано-С1_7алкил, С1.7алкокси-С1_7алкил или С1_7алкилкарбонил;
R15 представляет собой -SO2R17;
R17 представляет собой фенил, необязательно замещенный С1_7алкильным заместителем;
R22 представляет собой С1-7алкил или С3-7циклоалкил;
D отсутствует, представляет собой С1-7алкил или С2-7алкенил;
или их фармацевтически приемлемая соль.
В еще одном подклассе указанного выше варианта осуществления находятся соединения, в которых R1 представляет собой водород, галоген, галоген-С1-7алкил или галоген-С1-7алкокси;
R2, R4, R5 и R10 представляют собой водород;
R3 представляет собой гидрокси-С1-7алкил, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, -D-NRgR10, -S(O)(NR14)(R22) или оксетанил, необязательно замещенный гидроксизаместителем;
R6 и R7 представляют собой С1-7алкил;
R8 представляет собой пирролидинил или -N=S(О)(C1.7алкил)(C1.7алкил);
Rg представляет собой -SO2(C1.7алкил);
R11 представляет собой С1_7алкил, -NR12R13 или пирролидинил;
R12 представляет собой С1_7алкил, гидрокси-С1_7алкил или С1.7алкокси-С1.7алкил;
R13 и R14 представляет собой водород или С1_7алкил;
R22 представляет собой С1-7алкил или С3-7циклоалкил;
D представляет собой С1-7алкил или С2-7алкенил;
или их фармацевтически приемлемая соль.
- 10 039309
В одном подклассе находятся соединения, представленные формулой (ID), где
R1 представляет собой водород, C1.7αлкил, циано, галоген, нитро, галоген-С1-7 алкил, галоген-C1-7 алкокси или C1-7алкилтио;
R2 представляет собой водород или галоген;
R3 представляет собой -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11 или -C(S)NR18R19;
R4 представляет собой водород, C1.7алкил, гидрокси или галоген;
R5 представляет собой водород;
R6 представляет собой C1.7алкил или С3-7циклоалкил;
R7 и R24 представляют собой водород или C1.7алкил;
R8 представляет собой водород, C1.7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, галоген-C1.7алкил, C1.7алкилкарбонил, C1.7αлкоксикарбонил, C1.7αлкокси-C1.7алкил, -C1.7алкил-О-С(О)-C1.7алкил, -C1.7алкилSO2(Cl.7αлkuл) или 4-10-членный гетероциклил;
R11 представляет собой C1.7алкил, С3-7циклоалкил, галоген-C1.7алкил, циано-C1.7αлкил, C1.7алкоксиCl.7αлкuл, -NR12R13, 3-6-членный карбоциклил, который необязательно замещен 1-2 галогеновыми заместителями, или 4-6-членный гетероциклил, который необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена или C1_7алкила;
R12 и R13 представляют собой C1_7αлкил;
R18 и R19 независимо представляют собой водород или C1_7aлкил;
D отсутствует;
при этом гетероциклильная группа в каждом случае имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, или их фармацевтически приемлемая соль.
В подклассе указанного выше варианта осуществления находятся соединения, в которых
R1 представляет собой водород, C1.7алкил, галоген, галоген-C1.7алкил или галоген-C1.7алкокси;
R2 и R5 представляют собой водород;
R3 представляет собой -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, или -C(S)NR18R19, или оксетанил, необязательно замещенный гидроксизаместителем;
R4 представляет собой водород, C1.7алкил или галоген;
R6 представляет собой C1_7алкил;
R7 представляет собой водород или C1_7алкил;
R8 представляет собой C1_7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, галоген-C1_7алкил, C1.7алкилкарбонил, C1.7αлкоксикарбонил, C1.7алкокси-C1.7алкил, -C1.7алкил-О-С(О)-C1.7алкил, -C1.7αлкил-SO2(C1.7 алкил), азетидинил, морфолинил, фуранил или пирролидинил;
R11 представляет собой C1.7алкил, С3-7циклоалкил, галоген-C1.7алкил, циано-C1.7αлкил, C1.7алкоксиCl.7αлкuл, -NR12R13, пирролидинил, фенил, необязательно замещенный галогеновым заместителем, оксетанил или пиразолил, необязательно замещенный C1.7алкильным заместителем;
R12 и R13 представляют собой C1.7αлкил;
R18 и R19 независимо представляют собой водород или C1_7aлкил;
R24 представляет собой водород или C1_7алкил;
D отсутствует;
или их фармацевтически приемлемая соль.
В еще одном подклассе указанного выше варианта осуществления находятся соединения, в которых R1 представляет собой водород, C1.7алкил, галоген, галоген-C1.7алкил или галоген-C1.7алкокси;
R2, R5 и R7 представляют собой водород;
R3 представляет собой -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8 или -SO2R11;
R4 представляет собой водород или C1.7алкил;
R6 представляет собой C1.7алкил;
R8 представляет собой C1.7алкил, С3-7циклоалкил, галоген-C1.7алкил, C1.7алкилкарбонил, -C1.7αлкилО-С(О)-Cl.7алkuл, -Cl.7алкил-SO2(Cl.7алкил), морфолинил или пирролидинил;
R11 представляет собой C1_7алκил, С3-7циклоалкил, циано-C1.7алкил, C1.7αлкокси-C1_7алкил, -NR12R13, оксетанил или пиразолил, необязательно замещенный C1_7αлкильным заместителем;
R12 и R13 представляют собой C1_7aлкил;
R24 представляет собой водород или C1_7алкил;
D отсутствует;
или их фармацевтически приемлемая соль.
В еще одном подклассе указанного выше варианта осуществления находятся соединения, в которых R1 представляет собой водород, галоген, галоген-C1.7алкил или галоген-C1.7αлкокси;
R2, R4, R5 и R7 представляют собой водород;
R3 представляет собой -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8 или -SO2R11;
R6, R12 и R13 представляют собой C1.7алкил;
R8 представляет собой C1_7алкил или галоген-C1_7алкил;
R11 представляет собой C1_7алкил, С3-7циклоалкил, C1.7алкокси-C1_7αлкил, -NR12R13 или оксетанил;
- 11 039309
R24 представляет собой водород;
D отсутствует;
или их фармацевтически приемлемая соль.
В одном подклассе находятся соединения, представленные формулой (IE), где
R1, R2, R4, R5 и R24 представляют собой водород;
R3 представляет собой водород, -D-C (O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, -D-NR9R10, -S(O)(NR14)(R22), 4-6членный гетероциклил, который необязательно замещен 1-2 оксозаместителями, или 4-6-членный гетероциклил-C1-7алкил, необязательно замещенный 1-2 оксозаместителями;
R6, R11 и R22 представляют собой C1-7алкил;
R7 представляет собой водород или C1-7алкил;
R8 представляет собой C1-7алкил, C1-7алкокси или 4-6-членный гетероциклил;
R9 представляет собой -SO2(C1-7алкил);
R10 представляет собой водород, C1-7алкил или С3-7циклоалкил;
R14 представляет собой водород или -SO2R21;
R21 представляет собой 3-6-членный карбоциклил, необязательно замещенный 1-2 C1-7алкилом;
D отсутствует или представляет собой C1-7алкил;
при этом гетероциклильная группа в каждом случае имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;
или их фармацевтически приемлемая соль.
В еще одном подклассе указанного выше варианта осуществления находятся соединения, в которых
R1, R2, R4, R5 и R24 представляют собой водород;
R3 представляет собой -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R1b -D-NR9R10, -S(O)(NR14)(R22), 1,1диоксидоизотиазолидинил или 1,1 -диоксидоизотиазолидинил-C1-7алкил;
R6, R11 и R22 представляют собой C1-7алкил;
R7 представляет собой C1-7алкил;
R8 представляет собой C1-7алкил или азетидинил;
R9 представляет собой -SO2(C1-7алкил);
R10 представляет собой водород, C1-7алкил или С3-7циклоалкил;
R14 представляет собой -SO2R21;
R21 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-7алкильным заместителем;
D отсутствует или представляет собой C1-7алкил;
или их фармацевтически приемлемая соль.
В соответствии с одним вариантом осуществления изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) как определено в любом из указанных выше вариантов осуществления, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения зависимых от стероидного рецептора, в частности андрогенного рецептора (AR), состояний и заболеваний, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)
где кольцо В представляет собой 4-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S;
кольцо А представляет собой любую из следующих групп:
L отсутствует, представляет собой -СН2-, -СН2-СН2- или -СН2-СН2-СН2-, или в случае, когда кольцо А представляет собой (1), L также может быть -С(О)-СН2-;
R1 представляет собой водород, C1-7алкил, C1-7алкокси, галоген, циано, нитро, галоген-C1-7алкил, галоген-C1-7алкокси или C1-7алкилтио;
R2 представляет собой водород, C1-7алкил, галоген, гидрокси, галоген-C1-7алкил, нитро, галоген-C1-7 алкокси или тиол;
или R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированное 1,3-диоксольное кольцо;
R3 представляет собой водород, галоген, нитро, циано, оксо, C1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, гидрокси-С3-7циклоалкил, C1-7алкокси, гидрокси-C1-7алкил, галоген-C1-7алкил, циано-C1-7алкил, C1-7ал
- 12 039309 кокси-С1-7алкил, С1-7алкилтио, аминокарбонил-С2-7алкенил, галоген-С1-7алкилтио, C1.7алкоксикарбонилС1-7алкил, С1-7алкоксикарбонил-С2-7алкенил, =NSO2R20, -S(О)-C1-7алкил, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1-7 алкил), -C(S)NR18R19, -D-C(O)NR6R7, -C(O)R8, -D-NR9R10, -SO2R11, необязательно замещенный 3-10членный карбоциклил, необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил-C1.7алкил, необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил-C1.7αлкил;
R4 представляет собой водород, галоген, гидрокси, C1.7алкил, гαлоген-C1.7αлкuл или оксо;
R5 представляет собой водород, галоген или C1.7aлкил;
R6 представляет собой водород, C1.7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, гидрокси-C1.7алкил, цианоCl.7αлкил, -Cl.7алkил-O-C(O)Cl.7алkuл или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
R8 представляет собой водород, C1.7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, C1.7алкокси, галоген-C1.7алкил, C1.7алкокси-C1.7алкил, C1.7алкилкарбонил, C1.7алкоксикарбонил, -C1.7алкил-O-С(О)-C1.7алкил, -C1-7 алкил-SO2(C1.7алкил), -N=S(О)(C1.7алкил)(C1.7алкил) или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
R9 представляет собой водород, C1.7алкил, С3_7циклоалкил, C1.7алкилкарбонил, -SO2(C1.7алкил) или - SO2(C3.7циkлоалкил);
R11 представляет собой C1.7алкил, С2_7алкенил, С3_7циклоалкил, галоген-C1.7алкил, циано-C1.7алкил, C1.7алкокси-C1.7алкил, -NR12R13, необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
R12 представляет собой водород, C1.7алкил, гидрокси-C1.7алкил, циано-C1.7алкил, Cl.7αлkокси, C1.7 алкокси-C1.7алкил или C1.7алкилкарбонил;
R7, R10, R13, R18 и R19 независимо представляют собой водород, C1.7алкил или С3_7циклоалкил;
R14 представляет собой водород, C1.7алкил, C1.7алкилкарбонил или -SO2R21;
R15 представляет собой водород, C1.7алкил, С3_7циклоалкил, C1.7алкилкарбонил, -SO2R17;
R17 представляет собой C1.7алкил или необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил;
R20 и R21 независимо представляют собой C1.7αлкил, С3_7циклоалкил или необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил;
R22 представляет собой C1.7алкил или С3_7циклоалкил;
R23 представляет собой водород или оксо;
R24 представляет собой водород или C1.7алкил;
D отсутствует, представляет собой C1.7алкил или С2_7алкенил;
при этом необязательное замещение в каждом случае выбрано из 1-3 заместителей, независимо выбранных из C1.7алкила, галогена, гидрокси, C1.7алкокси, C1.7алкокси-C1.7алкила, C1.7алкоксикарбонила или оксо; и при этом гетероциклильная группа в каждом случае имеет 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В соответствии с одним вариантом осуществления зависимое от стероидного рецептора заболевание или состояние представляет собой зависимое от андрогенного рецептора заболевание или состояние, включающее эндокринные раковые заболевания и такие заболевания, как например, рак предстательной железы или рак молочной железы, в частности кастрационно-резистентный рак предстательной железы (CRPC). В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения подлежащий лечению CRPC является резистентным к лечению ингибитором CYP17A1. В соответствии с другим вариантом осуществления зависимое от андрогенного рецептора заболевание или состояние представляет собой эндокринный рак, который зависит от активации CYP11A1.
Соединения данного изобретения могут быть получены разнообразными методами синтеза, аналогично способам, известным в литературе, с использованием подходящих исходных материалов. Соединения формулы (I) могут быть получены, например, аналогично или в соответствии со следующими схемами реакций. Некоторые соединения, включенные в формулу (I), могут быть получены путем превращения функциональных групп других соединений формулы (I), полученных в соответствии со следующими схемами, посредством хорошо известных стадий реакции, таких как окисление, восстановление, гидролиз, ацилирование, алкилирование, амидирование, аминирование, сульфирование и другие. Следует отметить, что любые подходящие удаляемые группы, например, N-защитные группы, такие как третбутоксикарбонильная (t-BOC) группа или фенилсульфонильная группа, могут использоваться хорошо известным образом во время синтеза, чтобы улучшить селективность стадий реакции.
Соединения формулы (I) могут быть получены, например, согласно схеме 1, где R1, R2, R3, R4, R5, R23, R24, L, А и В являются такими, как определено выше, и X представляет собой галоген. В способе схемы 1 производное [1] 5-гидрокси-4Н-пиран-4-она соединяется с производным [2] кольца В, где галоген выступает в качестве удаляемой группы в подходящем растворителе в присутствии основания при повышенной температуре, например, при использовании K2CO3 в DMF, K2CO3 в ДМСО, NaOH/KOH в MeOH/EtOH, NaH в DMF или K2CO3 в THF/1,4-диоксане, с образованием соединения формулы (I).
- 13 039309
Схема 1
В качестве альтернативы, соединения формулы (I) могут быть получены согласно схеме 2, где R1, R2, R3, R4, R5, R23, R24, L, А и В являются такими, как определено выше, и Z представляет собой мезильную или тозильную группу. В способе схемы 2 производное [1] 5-гидрокси-4Н-пиран-4-она соединяется с производным [3] кольца В, где мезилат или тозилат выступает в качестве удаляемой группы, в подходящем растворителе в присутствии основания при повышенной температуре, например, при использовании K2CO3 в DMF, K2CO3 в ДМСО, NaOH/KOH в MeOH/EtOH, NaH в DMF или K2CO3 в THF/1,4диоксане, с образованием соединения формулы (I).
Схема 2
Соединения формулы (ID), где R3 связан с пиперидиновым кольцом через ацильную или сульфонильную группу, могут быть получены, например, согласно схеме 3, где R1, R2, R3, R4, R5 и R24 являются такими, как определено выше, и X представляет собой галоген. В способе схемы 3 соединение формулы (ID') соединяется с галогенсодержащим соединением [4] в подходящем растворителе, таком как CH2Cl2, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, с образованием соединения формулы (ID).
Схема 3
Соединения формулы (ID), где R3 представляет собой -C(O)-NHR6, могут быть получены, например, в соответствии со схемой 4, где R1, R2, R4, R5, R7 и R24 являются такими, как определено выше. В способе схемы 4 соединение формулы (ID') соединяется с изоцианатным соединением [5] в подходящем растворителе, таком как CH2Cl2 или DMF, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин или DIPEA, с образованием соединения формулы (IDa). Соединения формулы (ID), где R3 представляет собой -C(S)NHRj9, могут быть получены аналогичным образом, с использованием Ri9-N=C=S в качестве реагента.
Схема 4
Соединения формулы (I) также могут быть получены согласно схеме 5, где R1, R2, R3, R4, R5, R23, R24, L, А и В являются такими, как определено выше, и X представляет собой галоген. В способе схемы 5 соединение формулы [6] соединяется с соединением формулы [7] в подходящем растворителе, таком как DMF, в присутствии основания, такого как K2CO3, при повышенной температуре, с образованием соединения формулы [8]. Затем соединение формулы [8] можно подвергнуть реакции с метансульфонилхлоридом в подходящем растворителе, таком как DCM, при охлаждении в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, с образованием соединения формулы [9]. Соединения формулы (I) могут быть получены путем сочетания соединения формулы [9] с соединением формулы [10] в подходящем растворителе, таком как ДМСО или DMF, в присутствии основания, такого как K2CO3, при повышенной температуре.
- 14 039309
Схема 5
(I)
Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такое же значение, какое обычно понимается специалистом в области техники, к которой принадлежит данное изобретение. Для облегчения понимания настоящего изобретения в настоящем до кументе используются следующие определения.
Термин субъект, используемый в настоящем документе, относится к людям и животным.
Термин стероидный рецептор относится к рецептору, который связывается и активируется стероидным гормоном. Примеры стероидных рецепторов включают, без ограничения, андрогенные, глюкокортикоидные и прогестероновые рецепторы.
Термин эндокринный рак относится частично или полностью к нерегулируемому росту одного или более клеточных компонентов эндокринной системы, включая, без ограничения, рак одного или более надпочечников.
Используемый здесь термин гало или галоген, сам по себе или как часть другой группы, относится к хлору, брому, фтору или йоду.
Используемый здесь термин C1-7алкил, сам по себе или как часть другой группы, относится к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода. Типичные примеры C1-7алкила включают, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил и н-гексил. Одним предпочтительным вариантом C1-7алкила является C1-3алкил. Термин C1-3αлкил относится к предпочтительному варианту C1-7алкила, имеющему 1, 2 или 3 атома углерода.
Используемый здесь термин С2-7алкенил, сам по себе или как часть другой группы, относится к алифатической углеводородной группе, имеющей 2, 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода и содержащей одну или несколько двойных связей. Типичные примеры включают без ограничения этенил, пропенил и цик логексенил.
Используемый здесь термин С3-7циклоалкил, сам по себе или как часть другой группы, относится к насыщенной циклической углеводородной группе, содержащей 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода. Типичные примеры циклоалкила включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Используемый здесь термин С3-7циклоалкил-С1-7алкил относится к С3-7циклоалкильной группе, как определено в данном документе, присоединенной к фрагменту родительской молекулы через C17алкильную группу, как определено в данном документе.
Используемый здесь термин гидрокси, сам по себе или как часть другой группы, относится к -ОН группе.
Используемый здесь термин циано, сам по себе или как часть другой группы, относится к -CN группе.
Используемый здесь термин карбокси, сам по себе или как часть другой группы, относится к группе -СООН.
Используемый здесь термин карбонил, сам по себе или как часть другой группы, относится к атому углерода, связанному двойной связью с атомом кислорода (С=О).
Используемый здесь термин оксо, сам по себе или как часть другой группы, относится к атому кислорода, связанному с другим атомом двойной связью (=О).
Используемый здесь термин C1-7алкокси, сам по себе или как часть другой группы, относится к C1-7алкилу, как определено в данном документе, присоединенному к фрагменту родительской молекулы через атом кислорода. Типичные примеры C1-7алкокси включают, без ограничения ими, метокси, этокси, пропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
Используемый здесь термин гидрокси-C1-7αлкил относится по меньшей мере к одной гидроксильной группе, как определено в данном документе, присоединенной к фрагменту родительской молекулы через C1-7алкильную группу, как определено в данном документе. Типичные примеры гидрокси-С17алкила включают, без ограничения, гидроксиметил, 2,2-дигидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, 3гидроксипропил, 1-гидроксипропил, 1-метил-1-гидроксиэтил и 1-метил-1-гидроксипропил.
- 15 039309
Используемый здесь термин галоген-C1.7αлкил относится по меньшей мере к одному галогену, как определено в данном документе, присоединенному к фрагменту родительской молекулы через C1. 7алкильную группу, как определено в данном документе. Типичные примеры галоген-C1-7алкила включают, без ограничения, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-хлорэтил и 3-бромпропил.
Используемый здесь термин циано-C1.7алкил относится к цианогруппе, как определено в данном документе, присоединенной к фрагменту родительской молекулы через C1.7αлкильную группу, как определено в данном документе. Типичные примеры циано-C1.7aлкила включают, без ограничения, цианометил, 1-цианоэтил, 1-цианопропил и 2-цианопропил.
Используемый здесь термин галоген-C1.7αлкокси относится по меньшей мере к одному галогену, как определено в данном документе, присоединенному к фрагменту родительской молекулы через C17алкоксигруппу, как определено в данном документе.
Используемый здесь термин фенил-C1.7алкил относится по меньшей мере к одной фенильной группе, присоединенной к фрагменту родительской молекулы через C1.7αлкильную группу, как определено в данном документе.
Используемый здесь термин C1.7алкилкарбонил, сам по себе или как часть другой группы, относится к C1.7алкильной группе, как определено в данном документе, присоединенной к фрагменту родительской молекулы через карбонильную группу, как определено в данном документе.
Используемый здесь термин C1.7αлкокси-C1.7алкил, сам по себе или как часть другой группы, относится по меньшей мере к одной C1.7αлкоксигруnпе, как определено в данном документе, присоединенной к фрагменту родительской молекулы через C1.7алкильную группу, как определено в данном документе.
Используемый здесь термин гидрокси-C1.7алкокси, сам по себе или как часть другой группы, относится по меньшей мере к одной гидроксигруппе, как определено в данном документе, присоединенной к фрагменту родительской молекулы через C1.7алкоксигруnпу, как определено в данном документе.
Используемый здесь термин гидрокси-C1.7алкокси-C1.7алкил относится к гидрокси-C1.7алкоксигруппе, как определено в данном документе, присоединенной к фрагменту родительской молекулы через C1.7αлкильную группу, как определено в данном документе.
Используемый здесь термин 4-10-членный гетероциклил относится к насыщенному, частично насыщенному или ароматическому кольцу с 4-10 атомами кольца, из которых 1-4 атома являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из N, О и S. Одним из вариантов 4-10-членного гетероциклила является 4-6-членный гетероциклил, который относится к насыщенному, частично насыщенному или ароматическому кольцу с 4-6 атомами кольца, из которых 1-4 атома являются гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из N, О и S. Типичные примеры 4-10-членного гетероциклического кольца включают, без ограничения, оксетанильное, азетидинильное, пиразолильное, 1,2,4-триазол-1ильное, 1,2,3-триазол-1-ильное, пиримидинильное, пиридинильное, пиперидинильное, тетразолильное, пиперазинильное, фуранильное, морфолинильное, пирролидинильное, тиазолильное, изоксазолильное, пиразинильное, тетрагидропиранильное, 1,2,4-оксадиазолильное, оксазолильное, имидазолильное, индолильное и 4,5-дигидроимидазолильное кольца.
Используемый здесь термин 3-10-членный карбоциклил относится к насыщенному, частично насыщенному или ароматическому кольцу с 3-10 атомами кольца, состоящими только из атомов углерода. Одним из вариантов 3-10-членного карбоциклила является 3-6-членный карбоциклил, который относится к насыщенному, частично насыщенному или ароматическому кольцу с 3-6 атомами кольца, состоящими только из атомов углерода. Типичные примеры 3-10-членного карбоциклического кольца включают, без ограничения, фенильное, циклогексильное, циклогексенильное, циклопентильное, циклопентенильное и циклобутильное кольца.
Используемый здесь термин 4-10-членный гетероциклил-C1.7aлкил относится к 4-10-членной гетероциклильной группе, как определено в данном документе, присоединенной к фрагменту родительской молекулы через C1.7алкильную группу, как определено в данном документе.
Используемый здесь термин 3-10-членный карбоциклил-C1.7алкил относится к 3-10-членной карбоциклильной группе, как определено в данном документе, присоединенной к фрагменту родительской молекулы через C1.7алкильную группу, как определено в данном документе.
Используемый здесь термин замещенный в связи с различными остатками относится, если не определено иное, к галогеновым заместителям, таким как фтор, хлор, бром, йод, или к C1.7алкильным, С3_7циклоалкильным, гидрокси, амино, нитро, циано, тиол-C1.7алкильным, метилсульфонильным, C1.7 алкокси, галоген-C1.7алкильным, гидрокси-C1.7алкильным или амино-C1.7αлкильным заместителям. Предпочтительными являются галогеновые, C1.7алкильные, гидрокси, амино, галоген-C1.7алкильные, C1-7 алкокси и метилсульфонильные заместители. В одной группе предпочтительных заместителей находятся 1-2 заместителя, выбранные из C1.7алкильных или галогеновых заместителей, в частности C1.3алкильных или галогеновых заместителей, в частности, метильных, этильных, хлор-, фтор- или бромзаместителей.
Замещенные группы могут содержать 1-3, предпочтительно 1 или 2 приведенных выше заместителей, если не указано иное.
Оптически активные энантиомеры или диастереомеры соединений формулы (I) можно получить,
- 16 039309 например, разделением рацемического конечного продукта известными способами или с помощью использования подходящих оптически активных исходных материалов. Аналогичным образом, рацемические соединения формулы (I) можно получить при использовании рацемических исходных материалов.
Разделение рацемических соединений формулы (I) или их рацемического исходного материала можно осуществить, например, превращением рацемического соединения в смесь его диастереомерных солей взаимодействием с оптически активной кислотой и последующим разделением диастереомеров кристаллизацией. Типичные примеры указанных оптически активных кислот включают, без ограничения, D-винную кислоту и дибензоил-D-винную кислоту. В качестве альтернативы для разделения рацемической смеси можно использовать препаративную хиральную хроматографию.
Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в области фармацевтики. Неограничивающие примеры подходящих солей включают соли металлов, соли аммония, соли органического основания, соли неорганической кислоты, соли органической кислоты и соли основной или кислой аминокислоты. Неограничивающие примеры солей металлов включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция и соль магния. Неограничивающие примеры солей неорганических или органических кислот включают хлориды, бромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, сульфонаты, метансульфонаты, формиаты, тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты, аскорбаты, ацетаты, оксалаты, фумараты, гемифумараты и сукцинаты. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры, когда это применимо, могут быть получены известными способами с использованием фармацевтически приемлемых кислот, которые являются общепринятыми в области фармацевтических препаратов и сохраняют фармакологические свойства в свободной форме. Неограничивающие примеры таких сложных эфиров включают сложные эфиры алифатических или ароматических спиртов, например метиловые, этиловые, пропиловые, изопропиловые, бутиловые, изобутиловые, вторбутиловые, трет-бутиловые сложные эфиры. Сложные фосфатные эфиры и сложные карбонатные эфиры также находятся в пределах объема изобретения.
Определение формулы (I), приведенное выше, включает все возможные изотопы и изомеры, например, стереоизомеры, соединений, включая геометрические изомеры, например, Z- и Е-изомеры (цис- и транс-изомеры), и оптические изомеры, например, диастереомеры и энантиомеры, и пролекарства на основе сложных эфиров, например, фосфатных сложных эфиров и карбонатных сложных эфиров.
Специалистам в данной области должно быть понятно, что соединения по настоящему изобретению могут содержать по меньшей мере один хиральный центр. Соответственно, соединения могут существовать в оптически активной или рацемической формах. Следует понимать, что формула (I) включает любую рацемическую или оптически активную форму, или их смеси. В одном из вариантов осуществления соединения являются чистыми (R)-изомерами. В другом варианте осуществления соединения являются чистыми (S)-изомерами. В еще одном варианте осуществления соединения представляют собой смесь (R)- и (S)- изомеров. В другом варианте осуществления соединения представляют собой рацемическую смесь, содержащую равные количества (R)- и (S)-изомеров. Соединения могут содержать два хиральных центра. В таком случае, согласно одному варианту осуществления, соединения представляют собой смесь диастереомеров. В соответствии с другим вариантом осуществления соединения данного изобретения представляют собой смесь энантиомеров. В соответствии с еще одним вариантом осуществления соединения являются чистыми энантиомерами. Индивидуальные изомеры можно получить с использованием соответствующих изомерных форм исходного материала, или их можно разделить после получения конечного соединения согласно общепринятым способам разделения. Для разделения оптических изомеров, например, энантиомеров или диастереомеров, из их смеси, можно использовать обычные способы разделения, например, фракционную кристаллизацию.
Настоящие соединения также могут существовать в виде таутомеров или их равновесных смесей, где протон соединения перемещается от одного атома к другому. Примеры таутомерии включают, без ограничения, амидо-имидо, кето-енол, фенол-кето, оксим-нитрозо, нитро-аци, имин-енамин, аннулярную таутомерию гетероциклических колец и тому подобное. Таутомерные формы предназначены для включения в соединения формулы (I), даже если изображена только одна таутомерная форма.
Примеры предпочтительных соединений одной группы формулы (I) включают
- 17 039309 метил-(Е) — 3 — (4 — ( ( (6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран3-ил)окси)метил)фенил)акрилат (соединение 2);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4-(пирролидин-1илсульфонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 5);
4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N-метилбензолсульфонамид (соединение 8);
4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N,N-диметилбензолсульфонамид (соединение 10);
4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N-(2-метоксиэтил)бензолсульфонамид (соединение
11);
N-(2-гидроксиэтил)-4-((( 6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил)окси)метил)-N-метилбензолсульфонамид (соединение 12);
N-(2-гидроксиэтил)-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил)окси)метил)бензолсульфонамид (соединение 15);
Ы-этил-Ы-(2-гидроксиэтил)-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)бензолсульфонамид (соединение 21);
5-((4-( (дифторметил)сульфонил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 22);
N-(2-цианоэтил)-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил)окси)метил)-N-метилбензолсульфонамид (соединение 23);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-(оксетан-3илсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение
36) ; 5-((4-(метилсульфонил)бензил)окси)-2-((5- (трифторметокси)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 37) ;
2-( (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-5-( (4- (2гидроксипропан-2-ил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 44);
2-изоиндолин-2-илметил)-5-((4-(проп-1-ен-2-ил)бензил)окси)4Н-пиран-4-он (соединение 47);
- 18 039309
5-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 49);
5-(циклогексилметокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4он (соединение 65);
5-((1-(оксетан-3-илсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-((5(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 69а) ;
N-((4—(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)фенил)сульфонил)-N-метилацетамид (соединение 70);
5-((4-(циклобутансульфонимидоил)бензил)окси)-2-(изоиндолин2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 71);
5-((4-(циклопропилсульфонил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 72);
5-((4-(изобутилсульфонил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 73);
5-((4-(S-метилсульфинимидоил)бензил)окси)-2-((5(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 74) ;
4-({[6-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран3-ил]окси}метил)-N-[диметил (оксидо)-А6-сульфанилиден]бензамид (соединение 83);
N-[диметил(оксидо)-А6-сульфанилиден]-4-[({6-[(5-фтор-1,3дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]-4-оксо-4Н-пиран-3ил}окси)метил]бензамид (соединение 84);
5-((4-(S-метилсульфонимидоил)бензил)окси)-2-((5(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 89) ;
5-((4-(S-метилсульфонимидоил)бензил)окси)-2-((5(трифторметокси)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 90) ;
2-(1-(изоиндолин-2-ил)этил)-5-((4-(Sметилсульфонимидоил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 91);
5-((4-(N,S-диметилсульфонимидоил)бензил)окси)-2(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 92);
- 19 039309
N-{ [ 4- ( { [6-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илметил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил]окси}метил)фенил] (метил) -А4-сульфанилиден}-4метилбензолсульфонамид (соединение 93);
5- ( (4- (азетидин-1-карбонил)-2-фторбензил)окси)-2(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 95);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4-(пропан-2илсульфонимидоил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 103);
5-((5-фтор-1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 104) ;
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4-(оксазол-2-ил)бензил)окси)4Н-пиран-4-он (соединение 109);
5- ( (4- (1-гидроксициклобутил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 111);
N—(4—(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)бензил)метансульфонамид (соединение 113);
5-((4-(З-гидроксиоксетан-З-ил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 114);
2-((5-фторизоиндолин-2-ил)метил)-5-((4-(З-гидроксиоксетанЗ-ил) бензил) окси) -4Н-пиран-4-он (соединение 115);
5- ( (4- (З-гидроксиоксетан-З-ил)бензил)окси)-2-( (5- (трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 116);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4-(пирролидин-1карбонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 122);
5-((4-(азетидин-1-карбонил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 129);
2-((5-бромизоиндолин-2-ил)метил)-5-((4-(пирролидин-1карбонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 130);
N-(трет-бутил)-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил)окси)метил)бензамид (соединение 131);
4-(((6-изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N,N-диизопропилбензамид (соединение 134);
4-(((6-((5-хлоризоиндолин-2-ил)метил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N,N-диметилбензамид (соединение 137);
- 20 039309
4-(((6-( (5-метоксиизоиндолин-2-ил)метил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N,N-диметилбензамид (соединение 138);
N,N-диметил-4-(((4-оксо-6-((5-(трифторметил)изоиндолин-2ил)метил)-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)бензамид (соединение 139);
(Е)-3- (4- ( ( (6—(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)фенил)-N,N-диметилакриламид (соединение 146);
5-((4-(3,З-дифторазетидин-1-карбонил)бензил)окси)-2-((5метоксиизоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 162);
3,5-дифтор-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N,N-диметилбензамид (соединение 172);
N-((4—(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)циклогексил)метил)метансульфонамид (соединение
3);
5-((4-((1,1-диоксидоизотиазолидин-2ил)метил)циклогексил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран4-он (соединение 176);
5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-((5(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 18 4);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 185);
2-((5-фторизоиндолин-2-ил)метил)-5-((1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 186);
5-((1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 187);
5-((1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-(изоиндолин2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 188);
5-((1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-((5фторизоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 189);
5-((1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-((5фторизоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 190);
5-((1-(этилсульфонил)-4-метилпиперидин-4-ил)метокси)-2(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 192);
2-(1-ИЗОИНДОЛИН-2-ИЛ)этил)-5-((1-(метилсульфонил)пиперидин4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 195);
- 21 039309
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((тетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 196);
5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-((5(трифторметокси)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 2 05) ;
2-((5-метилизоиндолин-2-ил)метил)-5-((1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 211);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-(3-(1-(метилсульфонил)пиперидин4-ил)пропокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 213);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-(пирролидин-1карбонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 215);
5-( ( (Ir, 4г)-4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2ил)циклогексил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 216);
4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N,Ы-диметилциклогексан-1-карбоксамид (соединение
217);
Ы-циклопропил-Ы-(4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил)окси)метил)циклогексил)метансульфонамид (соединение 219) ;
5-((1-бутирилпиперидин-4-ил)метокси)-2-(изоиндолин-2илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 221);
5-((1-(2,2-дифторпропаноил)пиперидин-4-ил)метокси)-2(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 222);
2-((5-фторизоиндолин-2-ил)метил)-5-((1-пропионилпиперидин4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 224);
4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N,и-диметилпиперидин-1-сульфонамид (соединение 225) ;
5-((1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 226);
4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-Ы-изопропилпиперидин-1-карбоксамид (соединение 229) ;
- 22 039309
4-(((6-( (5-фторизоиндолин-2-ил)метил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N,Ы-диметилпиперидин-1-сульфонамид (соединение 2 3 0);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-(морфолин-4карбонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 232);
5-((4-(азетидин-1-карбонил)циклогексил)метокси)-2(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 234);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-( (1- (2(метилсульфонил)ацетил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 238);
5-(((1г,4г)-4-ацетилциклогексил)метокси)-2-(изоиндолин-2илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 244);
5-((1-пропионилпиперидин-4-ил)метокси)-2-((5(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 244а);
2-((5-( (1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4-оксо4Н-пиран-2-ил)метил)изоиндолин-5-карбонитрил (соединение 245а);
1-(4-(( (6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-4-метилпентан-1,2-дион (соединение 249) ;
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-пивалоилпиперидин-4ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 251);
2-((4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)сульфонил)ацетонитрил (соединение 2 54) ;
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-((1-метил-1Н-пиразол-5ил)сульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение
55) ;
2-(4-(( (6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтилацетат (соединение 257);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-пропионилпиперидин-4ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 261);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-((2метоксиэтил)сульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 262);
- 23 039309
5-((1-(изобутилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 271);
5-((1-изобутирилпиперидин-4-ил)метокси)-2-(изоиндолин-2илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 272);
4-((6-( (5-бромизоиндолин-2-ил)метил)-4-оксо-4Н-пиран-3илокси)метил)бензонитрил (соединение 278);
5-((4-(S-метилсульфонимидоил)бензил)окси)-2-((5(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение
85) ;
5-((4-(R-метилсульфонимидоил)бензил)окси)-2-((5(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение
8 6);
и их таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
Примеры предпочтительных соединений другой группы формулы (I) включают
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4(метилсульфонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 1);
N,Ы-диэтил-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)бензолсульфонамид (соединение 4);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4(морфолиносульфонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 6);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4-(пиперидин-1илсульфонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 7);
5-((4-(азетидин-1-илсульфонил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 9);
4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензолсульфонамид (соединение 20);
5-((4-(этилсульфонил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2-илметил)4Н-пиран-4-он (соединение 24);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4(изопропилсульфонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 25);
2-((5,6-дифторизоиндолин-2-ил)метил)-5-( (4(метилсульфонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 26);
- 24 039309
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4-((2метоксиэтил)сульфонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение
28) ; 2 — ( (5-фторизоиндолин-2-ил)метил)-5-((4-((2- метоксиэтил)сульфонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение
29) ;
5-((1—((5-хлортиофен-З-ил)сульфонил)азетидин-3-ил)метокси)2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 30);
5-((4-ацетилбензил)окси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран4-он (соединение 31);
5-((2-фтор-4-(метилсульфонил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 34);
5-((4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 39);
2- ((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-5-((4-(2гидрокси-2-метилпропил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 4 6) ;
4- (((6-((6-метокси-З,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)бензонитрил (соединение 53);
З-фтор-4-( ( (6—(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)бензамид (соединение 56);
З-фтор-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N,N-диметилбензамид (соединение 61);
2-((5-фторизоиндолин-2-ил)метил)-5-((4(метилсульфонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 63);
2-((5-хлоризоиндолин-2-ил)метил)-5-((4(метилсульфонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 64);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 67);
5-((4-(метилсульфонил)бензил)окси)-2-((5-нитроизоиндолин-2ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 68);
N-(2-(4-( ( (6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)фенил)пропан-2-ил)ацетамид (соединение 69);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4(метилсульфинил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 81);
- 25 039309
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4-(метилтио)бензил)окси)-4Нпиран-4-он (соединение 82);
4-(((6-((5,6-дифторизоиндолин-2-ил)метил)-4-оксо-4Н-пиран3-ил)окси)метил)-N,N-диметилбензамид (соединение 82а);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4-(3метилсульфинимидоил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 85);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-( (4- (Sметилсульфонимидоил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 86);
2-( (5-фторизоиндолин-2-ил)метил)-5-( (4- (3метилсульфонимидоил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 88);
N-{ [4- ( { [6-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илметил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил] окси}метил) фенил] (метил) оксидо-А6-сульфанилиден} (соединение 94);
5-((4-(N-этил-З-метилсульфонимидоил)бензил)окси)-2(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 97);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-(метилсульфонил)-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 98);
5-((1-(этилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 99) ;
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-(изопропилсульфонил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 100);
5-((4-(этилсульфонимидоил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 101);
5-((4-(этилсульфонимидоил)бензил)окси)-2-((5фторизоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 102);
5-((4-(1Н—1,2,3-триазол-1-ил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 107);
5-((4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 108);
4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N,N-диметилбензамид (соединение 120);
2-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-5-((4метоксибензил )окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 121);
- 26 039309
4-(((6-((6-фтор-З,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)-N,N-диметилбензамид (соединение 124) ;
N,N-диэтил-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)бензамид (соединение 126);
4-(((6-( (5-фторизоиндолин-2-ил)метил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N,N-диметилбензамид (соединение 127);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4-(пиперидин-1карбонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 128);
N-(трет-бутил)-4-(((6— ((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)метил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)бензамид (соединение 135) ;
2-(4-(( (6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)фенил)-N,N-диметилацетамид (соединение 136);
4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N-изопропилбензамид (соединение 140);
Ы-гексил-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)бензамид (соединение 142);
2-(4-(( (6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)бензамидо)-2-метилпропилацетат (соединение 143);
N-(2-гидроксиэтил)-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил)окси)метил)-N-метилбензамид (соединение 147);
5-((4-(3,З-дифторазетидин-1-карбонил)бензил)окси)-2(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 158);
5-((4-(3,З-дифторазетидин-1-карбонил)бензил)окси)-2-((5фторизоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 161);
2-((5-хлоризоиндолин-2-ил)метил)-5-((4-(3,3-дифторазетидин1-карбонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 163);
5-([1,1'-бифенил]-4-илметокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Нпиран-4-он (соединение 164);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4-(пиридин-2-ил)бензил)окси)4Н-пиран-4-он (соединение 165);
5-((4-(этилсульфонимидоил)бензил)окси)-2-((5нитроизоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 168);
Ы-бутил-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)бензамид (соединение 169);
- 27 039309
2,6-дифтор-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N,N-диметилбензамид (соединение 174);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-(((1R,5S)-8-(метилсульфонил)-8азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 177) ;
5-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)изоиндолин-1-он (соединение 180);
4-(((6-( (5-фторизоиндолин-2-ил)метил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N,М-диметилпиперидин-1-карбоксамид (соединение 181);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4-метил-1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 191);
N— (4— ( ( (6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-1-илиден)-4метилбензолсульфонамид (соединение 194);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-(2-(1-(метилсульфонил)пиперидин4-ил)этокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 198);
(R)-трет-бутил-3-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат (соединение 199);
(S)-трет-бутил-3-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат (соединение 200);
5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-((5(метилтио)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 208);
2-((5,7-дигидро-6Н-[1,3]диоксоло[4,5-f]изоиндол-6ил)метил)-5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Нпиран-4-он (соединение 209);
2-((5,6-дифторизоиндолин-2-ил)метил)-5-((1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 210);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-(3-(пиридин-4-ил)пропокси)-4Нпиран-4-он (соединение 214);
N-(4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)циклогексил)-N-метилметансульфонамид (соединение 218);
- 28 039309
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4(метилсульфонил)циклогексил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 22 0) ;
5-((1-(2,2-дифторпропаноил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-((5фторизоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 223);
4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N-метилциклогексанкарбоксамид (соединение 227);
4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-М-метилпиперидин-1-карбоксамид (соединение 228);
5-((1—(азетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 231);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4-(оксетан-3илсульфонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 233);
5-((4-фтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 235);
5-((4-фтор-1-(изопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 236);
5-((4-фтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-((5фторизоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 237);
N-{[4-({[6-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илметил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил]окси}метил)циклогексил](метил)оксидо-λ6сульфанилиден}-4-метилбензолсульфонамид (соединение 239);
2-((5-хлоризоиндолин-2-ил)метил)-5-((1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 241);
Ы-циклопропил-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксамид (соединение 247);
N-(трет-бутил)-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксамид (соединение 248);
4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-Ы-метилпиперидин-1-карботиоамид (соединение 250);
5-((1-ацетилпиперидин-4-ил)метокси)-2-(изоиндолин-2илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 252);
5-((1-( (4-фторфенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 256);
- 29 039309
5-((1-акрилоилпиперидин-4-ил)метокси)-2-(изоиндолин-2илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 258);
5-((1-(фуран-2-карбонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 260);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-(пирролидин-1илсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 2 67) ; 5-((1—(азетидин-1-илсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 268);
этил-2-(4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоацетат (соединение 269);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1(изопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 270);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-(2,2,2трифторацетил) пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 2 7 3) ;
цис-Ы-(3-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)циклопентил)метансульфонамид (соединение 276);
2-((5-метилизоиндолин-2-ил)метил)-5-((4(метилсульфонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 279);
5-((4-(метилсульфонил)бензил)окси)-2-((5(метилтио)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 280);
N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-4-(((6-(изоиндолин-2илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)бензамид (соединение
8 3);
4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)пиперидин-1-карбальдегид (соединение 284);
5-((1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-4ил)метокси)-2-((5—(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран4-он (соединение 291);
и их таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
Примеры предпочтительных соединений еще одной группы формулы (I) включают:
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4((трифторметил)тио)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 3);
- 30 039309
4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)бензолсульфонамид (соединение 13);
2-( (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-5-( (4(метилсульфонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 14);
5-((2-хлор-4-(метилсульфонил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 16);
5-((З-фтор-4-(метилсульфонил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 17);
5-((2-хлор-4-(метилсульфонил)бензил)окси)-2-((3,4 — дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 18)
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4-(метилсульфонил)-2(трифторметил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 19);
2-( (4-фторизоиндолин-2-ил)метил)-5-( (4(метилсульфонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 27);
4-(((6-((4-фторизоиндолин-2-ил)метил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N,N-диметилбензамид (соединение 32);
2-((4-фторизоиндолин-2-ил)метил)-5-((4-(2-гидроксипропан-2 ил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 33);
5-( (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метокси)-2(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 35);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4-нитробензил)окси)-4Н-пиран4-он (соединение 38);
этил-1-(4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (соединение 40);
4-(((6— ((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил)окси)метил)бензонитрил (соединение 41);
2-( (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-5-( (4метилбензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 42);
4-( ( ( 6-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил)окси)метил)бензамид (соединение 43);
4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)бензонитрил (соединение 45);
4- ( ( (6— ( (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил)окси)метил)-N-метилбензамид (соединение 48);
3-( ( ( 6-( (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил)окси)метил)бензонитрил (соединение 50);
- 31 039309
4-(((6-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил)окси)метил)-3-фторбензонитрил (соединение 51);
5-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензил)окси)-2-((6-метокси3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение
52) ;
4-(((6— ((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил)окси)метил)-3-фторбензамид (соединение 55);
4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)бензамид (соединение 57);
5-((4-бромбензил)окси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4он (соединение 58);
5-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензил)окси)-2-((1-метил-З,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 59);
метил-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)бензоат (соединение 60);
4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N-метилбензамид (соединение 62);
2-((5,7-дигидро-6Н-[1,3]диоксоло[4,5-f]изоиндол-6ил)метил)-5-((4-(метилсульфонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 66);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 75);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((6-метоксипиридин-Зил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 76);
N,N-диметил-4-(((6-((1-метилизоиндолин-2-ил)метил)-4-оксо4Н-пиран-3-ил)окси)метил)бензамид (соединение 77);
4-(((6— ((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил)окси)метил)-2-φτορ-Ν,N-диметилбензамид (соединение 78) ;
2-фтор-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N-метилбензамид (соединение 79);
4-(((6— ((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил)окси)метил)-2-фтор-^метилбензамид (соединение 80);
2-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-5-((4-(Sметилсульфонимидоил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 87);
- 32 039309
4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N-(2-оксотетрагидротиофен-3-ил)бензамид (соединение 96);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((3-нитробензил)окси)-4Н-пиран4-он (соединение 105);
5-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-2-метилизоиндолин-1-он (соединение 106);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((2-метоксипиридин-4ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 110);
4- (2- ( (6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)этил)-N,N-диметилбензамид (соединение 112);
2-( (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-5-( (4- (3гидроксиоксетан-3-ил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение
117) ;
2-хлор-4-(((6— ((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)бензонитрил (соединение 118);
4-(((6-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил)окси)метил)-N,N-диметилбензамид (соединение 119);
5-((4-(гидроксиметил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2-илметил)4Н-пиран-4-он (соединение 123);
2- ( (1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-5-( (4(пирролидин-1-карбонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 125) ;
(S)-N,N-диметил-4-(((6-((1-метилизоиндолин-2-ил)метил)-4оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)бензамид (соединение 132);
(R)-N,N-диметил-4-(((6-((1-метилизоиндолин-2-ил)метил)-4оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)бензамид (соединение 133);
4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N-(проп-2-ин-1-ил)бензамид (соединение 141);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4-винилбензил)окси)-4Н-пиран4-он (соединение 144);
N-(4-гидроксибутил)-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо4Н-пиран-3-ил)окси)метил)бензамид (соединение 145);
(Е)— 3 — (4 — ( ( (6-( (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)фенил)-N-метилакриламид (соединение 148);
- 33 039309
2-( (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-5-( (4- (3гидроксипиперидин-1-карбонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 149);
5-((4-(азетидин-1-карбонил)бензил)окси)-2-((5фторизоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 150);
N-(З-гидрокси-2,2-диметилпропил)-4-(((6-(изоиндолин-2илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)бензамид (соединение 151) ;
5-((4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)бензил)окси)-2(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 152);
5-(2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси)-2-(изоиндолин2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 153);
5-(2-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси)-2(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 154);
5-(2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтокси)-2-(изоиндолин2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 155);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-(2-оксо-2-(4(фенилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 156) ;
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-(2-оксо-2-(4-тозилпиперазин-1ил)этокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 157);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-(2-(4-(3-(метоксиметил)пиридин2-ил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтокси)-4Н-пиран-4-он (соединение
159 ) ;
5-((4-(З-гидроксипиперидин-1-карбонил)бензил)окси)-2(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 160);
2-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-5-((4(этилсульфонимидоил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 166);
6-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N,N-диметилникотинамид (соединение 170);
2-фтор-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)бензамид (соединение 171);
метил-(1г,4г)-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил)окси)метил)циклогексан-1-карбоксилат (соединение
8);
- 34 039309
2-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-5-((1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 179);
трет-бутил-3-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат (соединение 182);
3-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N,Ы-диметилпирролидин-1-карбоксамид (соединение 183) ;
5-((З-гидрокси-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 193);
трет-бутил-4-(2-((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран3-ил)окси)этил)пиперидин-1-карбоксилат (соединение 197);
(S)-трет-бутил-3-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (соединение 201);
(R)-трет-бутил-3-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (соединение 202);
трет-бутил-4-((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (соединение 203);
5-(2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)этокси)-2-(изоиндолин-2илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 206);
5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-((5нитроизоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 207);
2-((1,1-диметилизоиндолин-2-ил)метил)-5-((1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 212);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4-(Sметилсульфонимидоил)циклогексил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 240);
5-((1-имино-1-оксидоЬехаЬубго-1-А6-тиопиран-4-ил)метокси)-2(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 242);
N-(4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил) окси) метил) -1-оксидотетрагидро-2Н-1А6-тиопиран-1илиден)ацетамид (соединение 243);
2-((4,5-дифторизоиндолин-2-ил)метил)-5-((1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 245);
- 35 039309
2-изоиндолин-2-илметил)-5-((1-((2,2,2 — трифторэтил)сульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 253);
5-((3-аминобензил)окси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран4-он (соединение 263);
4/5-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N,Ы-диметил-1Н-1,2,З-триазол-1-карбоксамид (соединение 264);
4/5-(((6-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4-оксо-4Нпиран-3-ил)окси)метил)-N,Ы-диметил-1Н-1,2,З-триазол-1карбоксамид (соединение 265);
цис-Ы-(4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)циклопент-2-ен-1-ил)циклопропансульфонамид (соединение 274);
цис-Ы-(4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)циклопент-2-ен-1-ил)-3-метилбутанамид (соединение 275) ;
(R)-2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 277);
2- ( (4-хлоризоиндолин-2-ил)метил)-5-( (4(метилсульфонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 281);
N-(3-гидроксипропил)-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо4Н-пиран-3-ил)окси)метил)бензамид (соединение 282);
5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-((5(трифторметил)-2Н-изоиндол-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 2 8 7);
2-((5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4-оксо4Н-пиран-2-ил)метил)изоиндолин-2-оксид (соединение 289);
2-((5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4-оксо4Н-пиран-2-ил)метил)-5-(трифторметил)изоиндолин-2-оксид (соединение 290);
и их таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
Примеры соединений в одной особенно предпочтительной группе соединений формулы (I) включают
- 36 039309
N-этил-Ы-(2-гидроксиэтил)-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)бензолсульфонамид (соединение 21);
5-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 49);
4-({[6-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран3-ил] окси}метил) -N- [диметил (оксидо) -А6-сульфанилиден] бензамид (соединение 83);
5-( (4-(S-метилсульфонимидоил)бензил)окси)-2-( (5(трифторметокси)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 90) ;
2-(1-(изоиндолин-2-ил)этил)-5-( (4- (Sметилсульфонимидоил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 91);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4-(пирролидин-1карбонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 122);
5- ( (4-( (1,1-диоксидоизотиазолидин-2- ил)метил)циклогексил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран4-он (соединение 176);
5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-((5(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 18 4) ;
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 185);
5-((1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 187);
5-((1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-(изоиндолин2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 188);
5-((1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-((5фторизоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 189);
2-(1-изоиндолин-2-ил)этил)-5-((1-(метилсульфонил)пиперидин4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 195);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-(3-(1-(метилсульфонил)пиперидин4-ил)пропокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 213);
5-(((lr,4r)-4-(l,1-диоксидоизотиазолидин-2ил)циклогексил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 216);
- 37 039309
4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N,Ы-диметилциклогексан-1-карбоксамид (соединение 217) ;
4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)-N,М-диметилпиперидин-1-сульфонамид (соединение 225) ;
5- ( ( (1г,4г)-4-ацетилциклогексил)метокси)-2-(изоиндолин-2илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 244);
5-( (1-пропионилпиперидин-4-ил)метокси)-2-((5(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение
244а);
2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-пропионилпиперидин-4ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 261);
4-((6-((5-бромизоиндолин-2-ил)метил)-4-оксо-4Н-пиран-3илокси)метил)бензонитрил (соединение 278);
и их таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
Соединения по изобретению можно вводить пациенту в терапевтически эффективных количествах, которые колеблются обычно примерно от 1 мг до примерно 2000 мг, более типично от примерно 10 мг до примерно 1500 мг в сутки в зависимости от возраста, пола, массы тела, этнической группы, состояния пациента, подлежащего лечению состояния, пути введения и используемого активного ингредиента. Соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде лекарственных форм с использованием принципов, известных в данной области техники. Соединение можно вводить пациенту как таковое или в комбинации с подходящими фармацевтическими эксципиентами в виде таблеток, гранул, капсул, суппозиториев, эмульсий, суспензий или растворов. Выбор подходящих ингредиентов для композиции является обычной практикой для специалистов в данной области. Также можно использовать подходящие носители, растворители, гелеобразующие ингредиенты, диспергирующие ингредиенты, антиоксиданты, красители, подсластители, смачивающие соединения и другие ингредиенты, обычно используемые в данной области. Композиции, содержащие активное соединение, могут вводиться энтерально или парентерально, причем пероральный путь является предпочтительным способом введения. Содержание активного соединения в композиции составляет от примерно 0,5 до 100%, предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 20% от общей массы композиции.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить субъекту в качестве единственного активного ингредиента или в комбинации с одним или более другими активными ингредиентами для лечения конкретного заболевания.
При лечении зависимого от стероидного рецептора заболевания или состояния, такого как эндокринный рак и заболевания, включающие рак предстательной железы и рак молочной железы, комбинация лекарственных средств и/или других способов лечения (например, радиационной терапии) часто является предпочтительной. Второй (или третий) вводимый агент может иметь такой же или иной механизм действия, чем основной терапевтический агент.
Соответственно, соединение по изобретению можно вводить в сочетании с другими противораковыми средствами, пригодными для лечения раковых заболеваний, таких как рак предстательной железы или рак молочной железы. Например, соединение по изобретению может быть упаковано вместе с инструкциями о том, что это соединение следует использовать в сочетании с другими противораковыми агентами и средствами для лечения рака. Настоящее изобретение также включает комбинации соединения по изобретению и одного или нескольких дополнительных агентов в форме набора, например, когда они упакованы вместе или помещены в отдельные упаковки, которые должны продаваться вместе в виде набора, или когда они упакованы для составления смеси.
В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) вводится совместно с глюкокортикоидом и/или минералокортикоидом и, необязательно, с одним или несколькими противораковыми агентами.
Примеры подходящих глюкокортикоидов включают, без ограничения, гидрокортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон и дексаметазон. Примеры подходящих минералокортикоидов включают, без ограничения, флудрокортизон, дезоксикортикостерон, 11-дезоксикортизон и дезоксикортикостеронацетат.
Необязательные другие противораковые агенты, которые могут быть введены в дополнение к соединению формулы (I), включают без ограничения нестероидные антагонисты андрогенных рецепторов (например, энзалутамид, апалутамид и даролутамид);
- 38 039309 ингибиторы стероидогенеза (например, ингибиторы CYP17A1, такие как абиратерона ацетат и севитеронел);
химиотерапевтические агенты (например, доцетаксел и паклитаксел);
антиэстрогены (например, тамоксифен и фулвестрант);
эпигенетические модуляторы (например, ингибиторы BET и ингибиторы HDAC);
ингибиторы mTOR (например, эверолимус);
ингибиторы AKT (например, AZ5363);
радиофармацевтические препараты (например, альфарадин);
аналоги GnRH/LHRH (такие как лейпрорелин);
ингибиторы PI3K (например, иделалисиб) и ингибиторы CDK4/6 (например, рибоциклиб).
Согласно одному варианту осуществления изобретения терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) вводится нуждающемуся в этом субъекту в дополнение к терапевтически эффективному количеству одного или более противораковых агентов, выбранных из группы, включающей:
нестероидные антагонисты андрогенных рецепторов (например, энзалутамид, апалутамид и даролутамид);
ингибиторы стероидогенеза (например, ингибиторы CYP17A1, такие как абиратерона ацетат и севитеронел);
химиотерапевтические агенты (например, доцетаксел и паклитаксел);
антиэстрогены (например, тамоксифен и фулвестрант);
эпигенетические модуляторы (например, ингибиторы BET и ингибиторы HDAC);
ингибиторы mTOR (например, эверолимус);
ингибиторы АКТ (например, AZ5363);
радиофармацевтические препараты (например, альфарадин);
аналоги GnRH/LHRH (такие как лейпрорелин);
ингибиторы PI3K (например, иделалисиб) и ингибиторы CDK4/6 (например, рибоциклиб).
Согласно одному варианту осуществления изобретения терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) вводится нуждающемуся в этом субъекту в дополнение к терапевтически эффективному количеству ингибитора стероидогенеза (например, ингибитора CYP17A1). Примеры подходящих ингибиторов CYP17A1 включают без ограничения абиратерона ацетат и севитеронел.
Согласно другому варианту осуществления изобретения терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) вводится нуждающемуся в этом субъекту в дополнение к терапевтически эффективному количеству нестероидного антагониста андрогенного рецептора. Примеры подходящих нестероидных антагонистов андрогенных рецепторов (AR) включают, без ограничения, энзалутамид, апалутамид и даролутамид.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей соединение формулы (I) и по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент, выбранный из группы, включающей глюкокортикоид, минералокортикоид, ингибитор стероидогенеза (например, ингибитор CYP17A1), нестероидный антагонист андрогенного рецептора, химиотерапевтические агенты (например, доцетаксел и паклитаксел), антиэстрогены (например, тамоксифен и фулвестрант), эпигенетические модуляторы (например, ингибиторы BET и ингибиторы HDAC), ингибиторы mTOR (например, эверолимус);
ингибиторы AKT (например, AZ5363);
радиофармацевтические препараты (например, альфарадин);
аналоги GnRH/LHRH (такие как лейпрорелин);
ингибиторы PI3K (например, иделалисиб) и ингибиторы CDK4/6 (например, рибоциклиб) для одновременного, раздельного или последовательного введения.
Другие вышеупомянутые терапевтические агенты, когда их применяют в комбинации с соединением по изобретению, могут быть использованы, например, в количествах, указанных в настольном справочнике врача (Physicians' Desk Reference, PDR) или иным образом определенных специалистом в данной области.
Соединения данного изобретения могут быть получены разнообразными методами синтеза, аналогично способам, известным в литературе, с использованием подходящих исходных материалов. Настоящее изобретение будет объяснено более подробно с помощью следующих экспериментов и примеров. Эксперименты и примеры предназначены только для иллюстративных целей и не ограничивают объем изобретения, определенный в формуле изобретения.
- 39 039309
Примеры
Промежуточное соединение 1. Метил-4-((2-метоксиэтил)тио)бензоат
К раствору метил-4-меркаптобензоата (2 г, 10,98 ммоль) в МеОН (35 мл) добавляли K2CO3 (2,27 г, 16,48 ммоль), после чего добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (1,54 г, 16,48 ммоль) при КТ. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2,19 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. 1Н-ЯМР (400 МГц; CDC^): δ 7,95 (д, 2Н), 7,33 (д, 2Н), 3,89 (с, 3H), 3,64 (т, 2Н), 3,37 (с, 3H), 3,18 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 2. Метил-4-((2-метоксиэтил)сульфонил)бензоат —о- о ч ,= О V ,о
S / о о -Qо / /
К раствору метил-4-((2-метоксиэтил)тио)бензоата (2,19 г, 9,15 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли mCPBA (~70% по данным анализа, 7,89 г, 32,1 ммоль) при 0°C, после чего перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили 10% водным раствором NaOH и экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,86 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1НЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 8,22 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 3,97 (с, 3H), 3,75 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 3,20 (т, 3H).
Промежуточное соединение 3. 4-(Циклопропилсульфонил)бензальдегид
К раствору 4-фторбензальдегида (0,09 мл, 0,8 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли натриевую соль циклопропансульфиновой кислоты (0,13 г, 1,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 140°C в течение 1 ч. К смеси добавляли воду и продукт экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,15 г указанного в заголовке соединения. ЖХМС: m/z 211,1 [М+Н]+.
Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 3, из исходного материала, указанного в таблице.
№ Структура ЖХМС Исходный материал
4 ЖХМС: m/z 22 7,2 (М+Н)+. натриевая соль изобутилсульфиновой кислоты
5 • 1 ЖХМС: m/z 199,2 (М+Н)+ натриевая соль метансульфиновой кислоты
Промежуточное соединение 6. Метил-4-(диметилкарбамоил)циклогексан-1-карбоксилат
К раствору 4-(метоксикарбонил)циклогексан-1-карбоновой кислоты (2,0 г, 10,7 ммоль) в DCM (25 мл) добавляли DMF (1 каплю) и оксалилхлорид (2,32 мл, 26,8 ммоль) при 0°C, после чего перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворяли в DCM (25 мл) и охлаждали до 0°C. К вышеуказанному раствору добавляли диметиламин (30 мл), после чего перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения. МС: m/z 213 [М+Н]+.
Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 6, из исходного материала, указанного в таблице.
- 40 039309
№ Структура жхмс Исходный материал
7 О Д С у ΝΗ о ЖХМС: m/z 200,1 [М+Н]+ 4- (метоксикарбонил)циклогексан -1-карбоновая кислота и метиламин
8 О Vn AJ о ЖХМС: m/z 226,1 [М+Н]+ 4- (метоксикарбонил)циклогексан -1-карбоновая кислота и азетидин
Промежуточное соединение 9. (4-((2-Метоксиэтил)сульфонил)фенил)метанол
К раствору метил-4-((2-метоксиэтил)сульфонил)бензоата (1,86 г, 6,84 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли NaBH4 (1,3 г, 34,24 ммоль) при 0°C, после чего перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,18 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. 1Н-ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 8,91 (д, 2Н), 8,55 (д, 2Н), 5,0 (т, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 3,74 (т, 2Н), 3,38 (т, 2Н), 3,24 (с, 3H).
Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 9, из исходного материала, указанного в таблице.
№ Структура жхмс Исходный материал
10 ' λ -S но 4 о ЖХМС: m/z 201 [М+Н]+ 4- (этилсульфонил)бенза льдегид
11 / \ ..о w О' \ у “Д \ с I ЖХМС: m/z 215 [М+Н] + 4- (изопропилсульфонил) бензальдегид
12 л-л О но/_^- f о F ЖХМС: m/z 205,0 (М+Н) + З-фтор-4- (метилсульфонил)бенз альдегид
13 Е но у i Н ‘ s О ЖХМС: m/z 205,2 (М+Н) + 2-фтор-4- (метилсульфонил)бенз альдегид
14 О '°11 Д'1--4 А ЖХМС: m/z 213,2 (М+Н) + 4- (циклопропилсуль фони л)бензальдегид
- 41 039309
изобутилсульфонил б ензальдегид
З-метил-4метилсульфонил бенз альдегид
1г,4г -метил-4диоксидоизотиазолиди ил)циклогексанкарбок сил ат
1г,4г -метил-4- Nметилметилсульфонами до)циклогексанкарбок сил ат циклонронилметилсуль фонамидо циклогексан карбоксилат этил-1(метилкарбамоил)пипе ридин-4-карбоксилат пиперидинкарбоновая кислота, (пирролидинилкарбони метил-4(метилкарбамоил)цикл карбоксилат метил-4(диметилкарбамоил)ци клогексан-1карбоксилат метил-4- азетидин-1карбонил)циклогексан
-1-карбоксилат метил-4-(пирролидинкарбонил) циклогексан
-1-карбоксилат сложный этиловыи
Промежуточное соединение 26. 4-(Бромметил)-2-фтор-1-(этилсульфонил)бензол
К раствору (3-фтор-4-(этилсульфонил)фенил)метанола (3,90 г, 19,11 ммоль) в сухом DCM (50 мл) добавляли PBr3 (3,63 мл, 38,23 ммоль) при 0°C, после чего перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили холодной водой, нейтрализовали водным раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением 1,72 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого ве
- 42 039309 щества. 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСОЧ): δ 7,84-7,88 (т, 1Н), 7,62-7,65 (д, 1Н), 7,53-7,55 (д, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 3,32 (с, 3H). МС: m/z 268 [М+Н]+.
Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 26, из исходного материала, указанного в таблице.
К раствору диэтиламина (0,05 г, 0,74 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C добавляли 4-(бромметил)бензолсульфонилхлорид (0,2 г, 0,74 ммоль) и TEA (0,1 мл, 0,74 ммоль) при КТ, после чего перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением 0,10 г указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ ч/млн 1,04 (т, J=7,12 Гц, 6H) 3,16 (кв, J=7,11 Гц, 4H) 4,77 (с, 2H) 7,57-7,68 (м, 2H) 7,78 (д, J=8,60 Гц, 2H).
Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 31, из исходного материала, указанного в таблице.
№ Структура ЖХМС Исходный материал
32 в/ N— ОН ЖХМС: m/z 320,1 (М+Н) + 2-(метиламино)этанол
33 - О О N-,_o ЖХМС: m/z 322,3 (М+Н) + N- (2- метоксиэтил)метиламин
34 В- - N ( — ОН \ ЖХМС: m/z 323,5 (М+Н)+ 2-(этиламино)этанол
Промежуточное соединение 35. 1-(Хлорметил)-4-(циклопропилсульфонил)бензол
К раствору (4-(циклопропилсульфонил) фенил)метанола (0,18 г, 0,848 ммоль) в DCM (5,0 мл) и DMF (0,1 мл) добавляли SOCl2 (1,0 мл, 1,5 ммоль) по каплям при 0°C, после чего нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором NaHCO3. После сушки Na2SO4 растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией с получением 0,17 г указанного в заголовке соединения. ЖХМС: m/z 213,2 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 35, из исходного материала, указанного в таблице.
- 43 039309
№ Структура ЖХМС Исходный материал
36 ,—s о О CI ЖХМС: m/z 247,2 (М+Н)+ (4- (изобутилсульфонил)фенил)мет анол
37 с/\ ЖХМС: m/z 219,2 (М+Н)+ (3-метил-4- (метилсульфонил)фенил)метано л
Промежуточное соединение 38. (4-(( 1,1-Диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил)циклогексил)метилметансульфонат
К раствору 2-((4-(гидроксиметил)циклогексил)метил)изотиазолидин-1,1-диоксида (1,6 г, 6,47 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°С добавляли Et3N (3,0 мл, 19,0 ммоль), DMAP (0,07 г, 0,6 ммоль), затем MsCl (1,4 мл, 17,5 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, гасили водой и экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС: m/z 326,2 (М+Н)+
Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 38, из исходного материала, указанного в таблице.
№ Структура ЖХМС Исходный материал
39 \ SpO / — Й О /—х О s=o ъ ЖХМС: m/z 300,4 (М+Н)+ 4- (аминометил)циклогексанмета НОЛ
40 Г 's^Q О /—ξ о-s'-о м '° ЖХМС: m/z 292,1 (М+Н)+ 2- ( ( (1г,4г)-4- (гидроксиметил)циклогексил) метил)изотиазолидин-1, 1диоксид
41 1 р o-s=o Α Н i ЖХМС: m/z 298,2 (М+Н)+ (1R,Зг,53)-8- азабицикло[3.2.1]октан-3- илметанолгидрохлорид
Промежуточное соединение 42. ((1г,4г)-4-(Х-Метилметилсульфонамидо)циклогексил)метил-4метилбензолсульфонат
К раствору Х-((1т,4г)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-Х-метилметансульфонамида (0,302 г, 1,365 ммоль) в пиридине (3 мл) при 0°С добавляли TsCl (0,31 г, 1,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, затем гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС: m/z 375,5 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 42, из исходного материала, указанного в таблице.
-44039309
№ Структура жхмс Исходный материал
43 р ~ ь ЖХМС: m/z 402,4 (М+Н)+ И-циклопропил-И-(4- (гидроксиметил)циклогексил) метансульфонамид
44 о о-.'ё ,---,-2 „ , , 0 ' N , ° ЖХМС: m/z 326, 6 (М+Н) + 1- (4- (гидроксиметил)пиперидин-1ил)пропан-1-он
45 сц z._ ч чо О о ίί Ί ЖХМС: m/z 340,2 (М+Н)+ 1-(4- (гидроксиметил)пиперидин-1- ил)бутан-1-он
46 О О 'S-О r-ч О 0 ““гц ЖХМС: m/z 351 азетидин-1- ил(гидроксиметил)циклогекси л)метанон
47 's-ο /—ч о 0 ЖХМС: m/z 339 4-(гидроксиметил)-N, Nдиметилциклогексанкарбоксам ид
48 о, о ^0 °_/^’ _ р '%/ V- HN— ЖХМС: m/z 325 4-(гидроксиметил)-N- метилциклогексанкарбоксамид
49 о о S-0 - у о Р '1 — ЖХМС: m/z 367 (4- (гидроксиметил)циклогексил) (пирролидинил-1-ил)метанон
50 О O::'S-O \ мн ЖХМС: m/z 327 4-(гидроксиметил)-Nме тилпиперидин-1карбоксамид
51 5 // р ~ А ЖХМС: m/z 383, 1 (4- (оксетан-3- илсульфонил)фенил)метанол
Промежуточное соединение 52. S-(Оксетан-3-ил)этантиоат
К раствору этантионовой S-кислоты (10,0 г, 54 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли 3-йодоксетан (6,82 г, 59 ммоль), после чего перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакцию гасили холодной водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 2,52 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-d6): δ 4,94 (т, 2Н), 4,56 (м, 1Н), 4,42 (т, 2Н), 2, 33 (с, 3H).
Промежуточное соединение 53. Оксетан-3-сульфонилхлорид
К раствору N-хлорсукцинамида (10,0 г, 75 ммоль) в MeCN (50 мл) при 0°C добавляли 2 н. HCl (5 мл) и S-(оксетан-3-ил)этантиоат (2,5 г, 18 ммоль), после чего перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали Et2O. Органический слой сушили безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 2,8 г неочищенного указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 54. 4-(Бромметил)пиперидингидробромид
Смесь пиперидин-4-илметанола (0,5 г, 4,3 ммоль) и водного HBr (10 мл) нагревали при 140°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 0,5 г указанно
- 45 039309 го в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-d6): δ 3,70 (с, 1Н), 3,50 (д, 2Н), 3,25 (д, 2Н), 2,84-2,93 (м, 2Н), 1,86-1,97 (м, 3H), 1,36-1,46 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 55. 4-(Бромметил)-1-(оксетан-3-илсульфонил)пиперидин
К раствору 4-(бромметил)пиперидингидробромида (4,16 г, 16 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли Et3N (3,23 мл, 44 ммоль) и оксетан-3-сульфонилхлорид (2,3 г, 14 ммоль), после чего перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали DCM. Органический слой сушили безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 30% EtOAc в гексане в качестве элюента, с получением 0,780 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц;
ДМСО): δ 4,76-4,80 (м, 1Н), 4,67-4,74 (м, 3H), 3,6 (д, 2Н), 3,46 (д, 2Н), 2,75 (т, 1Н), 1,72-1,81 (м, 3H), 1,081,23 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 56. 4-(Бромметил)-3-фторбензойная кислота
К раствору 3-фтор-4-метилбензойной кислоты (5,0 г, 34,67 ммоль) в бензоле (50 мл) добавляли бензоилпероксид (0,8 г, 3,46 ммоль) и NBS (6,0 г, 34,6 ммоль), после чего нагревали при 85°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, затем гексаном и после этого сушили с получением 4,6 г указанного в заголовке соединения. 1НЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 7,8 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 1,79 (с, 2Н). MS: m/z 231 [М-Н]+.
Промежуточное соединение 57. Азетидин-1-ил(4-(хлорметил)-3-фторфенил)метанон
К раствору 4-(бромметил)-3-фторбензойной кислоты (4,5 г, 19,4 ммоль) в DCM (60 мл) при 0°C добавляли азетидингидрохлорид (2,17 г, 23,3 ммоль), DIPEA (17 мл, 97,4 ммоль) и Т3Р (17,5 мл, 58,4 ммоль) при КТ, после чего перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 30% EtOAc в гексане в качестве элюента, с получением 1,2 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 7,49-7,35 (м, 4Н), 4,64 (с, 2Н), 4,29-4,24 (м, 4Н), 2,09 (м, 2Н). МС: m/z 228 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 58. 5-Гидрокси-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он о
НО i _ I- J N ‘ о
К перемешиваемому раствору 2-(хлорметил)-5-гидрокси-4Н-пиран-4-она (2,0 г, 12,5 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли DIPEA (3,22 мл, 25,0 ммоль) и изоиндолин (1,78 г, 25,0 ммоль) при КТ. Когда реакция завершалась, осажденное твердое вещество фильтровали и промывали EtOAc. Указанное в заголовке соединение собирали в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (1,1 г). ЖХМС: m/z 244,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 59. 5-Гидрокси-2-((5-(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Нпиран-4-он
К перемешиваемому раствору 2-(аминометил)-5-гидрокси-4Н-пиран-4-она (5,6 г, 17,0 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) добавляли 1,2-бис(бромметил)-4-(трифторметил)-бензол (2,4 г, 17,0 ммоль) и DIPEA (23,78 мл, 136,2 ммоль) при КТ. Реакционную смесь нагревали до 90°C до завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток перемешивали в EtOAc. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное соединение дополнительно очищали полупрепаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (0,85 г). ЖХМС: m/z 312,1 (м+н)+.
Промежуточное соединение 60. 2-((5-Фторизоиндолин-2-ил)метил)-5-гидрокси-4Н-пиран-4-он
- 46 039309
К раствору 2-(аминометил)-5-гидрокси-4Н-пиран-4-она (14,2 г, 63,8 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли 1,2-бис-(бромметил)-4-фторбензол (19,7 г, 70,2 ммоль) и Et3N (35,8 мл, 255 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали при 100°C до завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (4,60 г). ЖХМС: m/z 262,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 61. 5-(Гидроксиметил)изоиндолин-1-он о
ΗΝ Ί| 1
К перемешиваемому раствору метил-1-оксоизоиндолин-5-карбоксилата (4,0 г, 20,9 ммоль) в THF (120 мл) добавляли DIBAL-Н (1,2 М, 87,2 мл, 104,6 ммоль) при -70°C. Через два часа при -70°C смеси давали возможность нагреться до 0°C и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили МеОН и эмульсию фильтровали через слой Celite®. Фильтрат концентрировали под вакуумом и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде бледнокоричневого твердого вещества (0,8 г). ЖХМС: m/z 164,1 (М+Н)+
Промежуточное соединение 62. 5-(Гидроксиметил)-2-метилизоиндолин-1-он о
а) Метил-2-метил-1-оксоизоиндолин-5-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору метил-1-оксоизоиндолин-5-карбоксилата (5,0 г, 26,1 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли NaH (60% дисперсия, 1,5 г, 37,5 ммоль) при 0°C. Через 30 мин при 0°C добавляли йодметан (2,44 мл, 39,2 ммоль). Смеси давали возможность реагировать при 0°C. После завершения реакции смесь вливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенное соединение очищали промывкой пентаном/простым диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (2,0 г). ЖХМС: m/z 206,1 (М+Н)+.
b) 5-(Гидроксиметил)-2-метилизоиндолин-1-он.
К перемешиваемому раствору метил-2-метил-1-оксоизоиндолин-5-карбоксилата (3,4 г, 16,6 ммоль) в THF (150 мл) добавляли МеОН (0,53 мл, 13,1 ммоль) и LiBH4 (2,0 М раствор, 16,6 мл, 33,2 ммоль) при 0°C. Через 3 ч при 0°C раствору давали возможность нагреться до КТ и перемешивали до завершения реакции. Реакцию гасили смесью МеОН:Н2О (1:1) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (2,0 г). ЖХМС: m/z 178,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 63. 4-Бром-1-(4-(бромметил)фенил)-1Н-пиразол
.....χ Вг • Л----/ 1<·Ν'
a) 1-(п-Толил)-1Н-пиразол.
В микроволновый реактор загружали моногидрат ацетата меди (II) (0,02 г, 0,1 ммоль), DMF (5 мл), пиразол (0,177 г, 2,60 ммоль), 4-йодтолуол (0,436 г, 2,0 ммоль) и Cs2CO3 (1,30 г, 4 ммоль). Раствор продували газообразным азотом, после чего нагревали в условиях микроволнового облучения при 120°C. После завершения реакции (ЖХМС) реакционную смесь разбавляли Н2О и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали Н2О, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г). ЖХМС: m/z 159,1 (М+Н)+.
b) 4-Бром-1-(п-толил)-1Н-пиразол.
В круглодонную колбу загружали 1-(п-толил)-1Н-пиразол (0,26 г, 1,64 ммоль), хлороформ (10 мл), N-бромсукцинимид (0,336 г, 1,89 ммоль) и бензоилпероксид (0,04 г, 0,16 ммоль). Раствор продували азотом и нагревали с обратным холодильником. После завершения реакции (ЖХМС) реакционную смесь гасили водой. Водный слой экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,409 г, выход неочищенного продукта). ЖХМС: m/z 237,1 (М+Н)+.
с) 4-Бром-1-(4-(бромметил)фенил)-1Н-пиразол.
В круглодонную колбу загружали указанное выше неочищенное бромидное соединение (0,40 г), хлороформ (10 мл), N-бромсукцинимид (0,345 г, 1,94 ммоль) и бензоилпероксид (0,041 г, 0,17 ммоль). Раствор продували азотом и нагревали с обратным холодильником. После завершения реакции (ЖХМС) реакционную смесь гасили водой. Водный слой экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические
- 47 039309 слои сушили безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,569 г, выход неочищенного продукта). Этот материал использовали как есть на следующей стадии. ЖХМС: m/z 315,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 64. Этил-1-(4-(бромметил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
a) Этил-1 -(п-толил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-йодотолуола (0,436 г, 2,0 ммоль), моногидрата ацетата меди (II) (0,02 г, 0,1 ммоль), 4-этоксикарбонилпиразола (0,392 г, 2,80 ммоль) и Cs2CO3 (1,30 г, 4 ммоль) в DMF (5 мл), как описано на стадии (а) для промежуточного соединения 66. Указанное в заголовке соединение очищали колоночной хроматографией (0,11 г). ЖХМС: m/z 231,3 (М+Н)+.
b) Этил-1-(4-(бромметил)фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат.
В круглодонную колбу загружали этил-1-(п-толил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (0,11 г, 0,48 ммоль), ацетонитрил (4 мл), N-бромсукцинимид (0,102 г, 0,57 ммоль) и 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил) (0,016 г, 0,1 ммоль). Раствор нагревали с обратным холодильником до завершения реакции (ЖХМС). Реакцию гасили насыщенным NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г). ЖХМС: m/z 309,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 65. 1-(4-(Хлорметил)фенил)-1Н-1,2,3-триазол
a) (4-(1Н-1,2,3-Триазол-1-ил)фенил)метанол.
Во флакон загружали п-йодбензиловый спирт (0,234 г, 1 ммоль), ДМСО (4 мл), L-пролин (0,023 г, 0,200 ммоль), йодид меди (I) (0,019 г, 0,100 ммоль), L-аскорбат натрия (0,040 г, 0,200 ммоль), азид натрия (0,098 г, 1,500 ммоль), триметилсилилацетилен (0,285 мл, 2,000 ммоль), Н2О (0,5 мл) и карбонат калия (0,207 г, 1,500 ммоль). Газообразный азот пропускали через раствор и смесь нагревали до 80°C. По окончании реакции (ЖХМС) добавляли 10% аммиачный раствор, затем EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,055 г). ЖХМС: m/z 176,2 (М+Н)+.
b) 1 -(4-(Хлорметил)фенил)- 1Н-1,2,3-триазол.
Высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу загружали (4-(1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)метанолом (0,11 г, 0,628 ммоль) и CH2Cl2 (3 мл). При 0°C добавляли каплю DMF (~0,05 мл), а затем SOCl2 (0,069 мл, 0,94 ммоль). Раствор выдерживали при 0°C в течение 10 мин, после чего давали нагреться до КТ. После завершения реакции (ЖХМС), растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в насыщенном NaHCO3 и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0,049 г). ЖХМС: m/z 194,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 66. 2-(4-(Хлорметил)фенил)оксазол
Указанное в заголовке соединение получали из (4-(оксазол-2-ил)фенил)метанола (0,13 г, 0,74 ммоль), SOCl2 (0,081 мл, 1,11 ммоль) и капли DMF (~0,05 мл) в CH2Cl2 (3 мл) согласно методике, описанной на стадии (b) для промежуточного соединения 65 (0,122 г). ЖХМС: m/z 194,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 67. Азетидин-1-ил(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)метанон
В круглодонную колбу загружали пиперидин-4-илметанол (0,230 г, 2 ммоль), ацетонитрил (10 мл) и N,N'-карбонилдиимидазол (0,357 г, 2,200 ммоль). Смеси давали возможность прореагировать при КТ в течение 2 ч. Добавляли DIPEA (0,35 мл, 2,0 ммоль), затем азетидин (0,270 мл, 4,00 ммоль) и смесь нагревали до 60°C до завершения реакции (ЖХМС). Добавляли смесь 1:1 насыщенного NaHCO3, насыщенного солевого раствора и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,41 г). ЖХМС: m/z 199,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 68. (4-(Гидроксиметил)пиперидин-1-ил)(морфолино)метанон
- 48 039309
В круглодонную колбу загружали пиперидин-4-илметанол (0,230 г, 2 ммоль), дихлорметан (10 мл), Et3N (0,5 мл, 3,6 ммоль) и 4-морфолинкарбонилхлорид (0,257 мл, 2,20 ммоль), и смеси давали реагировать при КТ до завершения реакции (ЯМР). Смесь выпаривали досуха, после чего добавляли насыщенный NaHCO3 и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0,2 г). ЖХМС: m/z 229,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 69. 4-(Гидроксиметил)-N,N-диметилпиперидин-1-сульфонамид
N-S-N
ОН ' О
В круглодонную колбу загружали пиперидин-4-илметанол (0,65 г, 5,6 ммоль), CH2Cl2 (15 мл) и Et3N (1 мл, 7,2 ммоль). Добавляли диметилсульфамоилхлорид (0,55 мл, 5,1 ммоль) при 0°C, после чего раствору давали нагреться до КТ. После завершения реакции (ТСХ), раствор концентрировали под вакуумом. Остаток пропускали через слой силикагеля с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,81 г). ЖХМС: m/z 223,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 70. (1-(Циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)метил 4-метилбензолсульфонат
В высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу загружали пиперидин-4-илметанол (0,346 г, 3 ммоль), CH2Cl2 (10 мл) и Et3N (1,67 мл, 12 ммоль). Добавляли циклопропанкарбонилхлорид (0,28 мл, 3,9 ммоль) при 0°C. Раствор оставляли реагировать при КТ. Когда образование амида было завершено (ТСХ), добавляли п-толуолсульфонилхлорид (0,858 г, 4,50 ммоль) при КТ. После завершения реакции (ЖХМС) растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в насыщенном NaHCO3 и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,548 г). ЖХМС: m/z 338,4 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 71. 4-(Гидроксиметил)-N-метилциклогексан-1-кαрбоксамид
a) Метил-4-(метилкарбамоил)циклогексан-1-карбоксилат.
К раствору 4-(метоксикарбонил)-циклогексан-1-карбоновой кислоты (1,2 г, 6,4 ммоль) в CH2Cl2 (25 мл) добавляли DMF (1 каплю), затем (COCl)2 (1,4 мл, 16,1 ммоль) при 0°C, после чего смесь перемешивали при КТ. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления избытка (COCl)2. Остаток растворяли в CH2Cl2 (25 мл) и охлаждали до 0°C. К указанному выше раствору добавляли MeNH2 (17 мл), после чего перемешивали при КТ до завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,5 г). ЖХМС: m/z 200 (М+Н)+.
b) 4-(Гидроксиметил)-N-метилциклогексαн-1-карбоксамид.
К раствору метил-4-(метилкарбамоил)циклогексан-1-карбоксилата (0,4 г, 2,0 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли NaBH4 (0,57 г, 20,1 ммоль) при 0°C, после чего перемешивали при КТ до завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (0,3 г). ЖХМС: m/z 172 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 72. 4-(Гидроксиметил)-N-метилпиперидин-1-карбоксамид
НО HN— о
а) Этил-1 -(метилкарбамоил)пиперидин-4-карбоксилат.
К раствору этилпиперидин-4-карбоксилата (10,6 г, 68,0 ммоль) в THF (25 мл) добавляли Et3N (13,7 мл, 136,1 ммоль) и фенилметилкарбамат (10,4 г, 68,0 ммоль), после чего нагревали при 80°C. По окончании реакции смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде в виде желтого твердого вещества (9,8 г). ЖХМС: m/z 215 (М+Н)+.
b) 4-(Гидроксиметил)-N-метилпиперидин-1-карбоксамид.
К раствору этил-1-(метилкарбамоил) пиперидин-4-карбоксилата (3,0 г, 14,0 ммоль) в МеОН (100 мл) при 0°C добавляли NaBH4 (4,2 г, 112,0 ммоль), после чего перемешивали при КТ до завершения реакции. Реакционную смесь гасили холодной водой и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соеди
- 49 039309 нения в виде липкой массы (1,21 г). МС: m/z 173 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 73. 5-(Хлорметил)-2-метилизоиндолин-1-он
К перемешиваемому раствору 5-(гидроксиметил)-2-метилизоиндолин-1-она (2,5 г, 14,1 ммоль) в CH2Cl2 (150 мл) добавляли Et3N (8,86 мл, 63,5 ммоль) при 0°C. Добавляли MsCl (1,64 мл, 21,2 ммоль) и раствор перемешивали при 0°C в течение 2 ч, после чего его нагревали до КТ. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали CH2Cl2. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде почти белого твердого вещества (500 мг). ЖХМС: m/z 196,1 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения получали как описано для промежуточного соединения 73 из исходного материала, указанного в таблице.
№ Структура ЖХМС Исходный материал
74 о о ни а V/ V- о / ЖХМС: m/z 265, 3 (М+Н) + 4-(гидроксиметил)-N,Nдиме тилпиперидин-1карбоксамид
75 о 9 JJ O-S- N N' о ЖХМС: m/z 251,3 (М+Н) + 3-(гидроксиметил)-Ν,Νдиме тилпирролидин-1карбоксамид
Промежуточное соединение 76. (1-(N,N-Диметилсульфамоил)пиперидин-4-ил)метил-4-метилбензолсульфонат
Указанное в заголовке соединение получали из 4-(гидроксиметил)-N,N-диметилпиперидин-1-сульфонамида (0,58 г, 2,6 ммоль), п-толуолсульфонилхлорида (0,572 г, 3,0 ммоль) и Et3N (0,545 мл, 3,91 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл), в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 73.
Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде почти белого твердого вещества (0,44 г). ЖХМС: m/z 377,5 (М+Н)+.
Следующие промежуточные соединения получали как описано для промежуточного соединения 76 из исходного материала, указанного в таблице.
№ Структура ЖХМС Исходный материал
77 О L . . Г Ν Ν , 5' ' ’ · ' U·· О' О ЖХМС: m/z 353,4 (М+Н)+ азетидин-1-ил(4- (гидроксиметил)пиперидин -1-ил)метанон
78 о 1 ' Ν Ν η О J ° ' J. . ЖХМС: m/z 383,4 (М+Н)+ (4- (гидроксиметил)пиперидин -1-ил)(морфолино)метанон
Следующее промежуточное соединение получали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 38, из исходного материала, указанного в таблице.
№ Структура ЖХМС Исходный материал
79 О А А, HN , 6' 0 ЖХМС: m/z 242,1 (М+Н)+ 5- (гидроксиметил)изоиндолин -1-он
Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 42, из исходного материала, указанного в таблице.________
№ Структура ЖХМС Исходный материал
80 0 -. ° - О -S ' , _ - NH _ ’ θ ЖХМС: m/z 326, 3 (М+Н) + 4-(гидроксиметил)-Nметилциклогексан-1карбоксамид
81 X ζ: π о о-я-о 1 о Т ЖХМС: m/z 327,3 (М+Н)+ 4-(гидроксиметил)-Nме тилпиперидин-1карбоксамид
82 О _ ° - - OS--' о ~ ЖХМС: m/z 355, 3 (М+Н) + 4-(гидроксиметил)-Nизопропилпиперидин-1карбоксамид
- 50 039309
Промежуточное соединение 83. 5-Гидрокси-2-((1-метилизоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он 0 , Г N ! О '
НО
К перемешиваемому раствору 2,3-дигидро-1-метил-1Н-изоиндолгидрохлорида (480 мг, 2,83 ммоль) в CH3CN (10 мл) добавляли DIPEA (1,77 мл, 9,91 ммоль) и 2-(хлорметил)-5-гидрокси-4Н-пиран-4-он (453 мг, 2,83 ммоль) при КТ. Когда реакция завершалась, твердое вещество фильтровали и промывали охлажденным CH3CN. Указанное в заголовке соединение собирали в виде розового твердого вещества (235 мг). ЖХМС: m/z: 258 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 84. 2-((4-Фторизоиндолин-2-ил)метил)-5-гидрокси-4Н-пиран-4-он
Это соединение получали способом, описанным для промежуточного соединения 83, используя 4фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндолгидрохлорид (2,90 г, 16,8 ммоль), 2-(хлорметил)-5-гидрокси-4Н-пиран-4он (2,24 г, 14,0 ммоль), DIPEA (5,2 мл, 29,4 ммоль) и ацетонитрил (50 мл). Выход: 1,0 г. ЖХМС: m/z 288,6 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 85. 2-((5,6-Дифторизоиндолин-2-ил)метил)-5-гидрокси-4Н-пиран-4-он
К перемешиваемому раствору 2-(аминометил)-5-гидрокси-4Н-пиран-4-он (2,35 г, 16,7 ммоль) в CH3CN (100 мл) добавляли DIPEA (23,8 мл, 136 ммоль) и 1,2-бис(бромметил)-4,5-дифторбензол (5,0 г, 16,7 ммоль) при КТ. Реакционную смесь нагревали при 90°C. Когда реакция завершалась, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перемешивали в EtOAc (100 мл). Белое твердое вещество выпадало в осадок, его отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (1,10 г). ЖХМС: m/z: 280 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 86. (4-Метилпиперидин-4-ил)метилметансульфонат трифторацетат
L .О ,0
S1, о
К раствору трет-бутил-4-метил-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (1,37 г, 4,46 ммоль) в DCM (17 мл) при 0°C добавляли трифторуксусную кислоту (17,2 мл, 0,22 моль). Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем выпаривали досуха. Остаток дважды тритурировали с Et2O с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,2 г). ЖХМС: m/z 208,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 87. 4-(Хлорметил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин трифторацетат
а) трет-Бутил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат
К раствору трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (5 г, 25,1 ммоль) в THF (50 мл) при -78°C добавляли LiHMDS (1,0 М в THF, 27,5 мл, 27,5 ммоль), после чего перемешивали в течение 30 мин. Раствор 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (9,7 г, 27,6 ммоль) в THF (15 мл) добавляли при -78°C и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при -78°C. Реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией с получением 6,6 г указанного в заголовке соединения в виде бледной жидкости. 1Н-ЯМР (400 МГц;
ДМСО-d6): δ 6,01 (д, 1Н), 3,98 (т, 2Н), 3,55 (д, 2Н), 2,38 (т, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
b) 1 -(трет-Бутил)4-метил-3,6-дигидропиридин-1,4(2Н)-дикарбоксилат.
К смеси трет-бутил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилата (5,6 г, 16,8 ммоль), Et3N (4,7 мл, 33,0 ммоль) в DMF (69 мл) и МеОН (52 мл) добавляли PPh3 (0,2 г, 1,0 ммоль) и Pd(OAc)2 (0,1 г, 0,5 ммоль) при КТ в атмосфере азота, после чего перемешивали в атмосфере СО в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией с получением 2,0 г указанного в заголовке соединения в виде зеленоватой жидкости. 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-d6): δ 6,85 (д, 1Н), 4,00 (т, 2Н), 3,67 (с, 3H), 3,42 (д, 2Н), 2,25 (т, 2Н), 1,41 (с, 9Н).
с) трет-Бутил-4-(гидроксиметил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат.
К раствору 1-(трет-бутил)4-метил-3,6-дигидропиридин-1,4(2Н)-дикарбоксилата (1,7 г, 7,3 ммоль) в DCM (20 мл) при -78°C добавляли DIBAL-H (1,0 М в толуоле, 10,5 мл, 10,5 ммоль), после чего перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили водой и экстрагировали
- 51 039309
DCM. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,5 г указанного в заголовке соединения в виде зеленоватой вязкой жидкости. ЖХМС: m/z 214 (М+Н)+.
d) трет-Бутил-4-(хлорметил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-(гидроксиметил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (1,3 г, 6,3 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°C добавляли Et3N (1,9 мл, 18,0 ммоль) и TsCl (1,8 г, 9,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали на колотый лед и экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией с получением 1,1 г указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-d6): δ 5,85 (д, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,79-3,81 (м, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 2,05-2,15 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
е) 4-(Хлорметил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для промежуточного соединения 86, при использовании трет-бутил-4-(хлорметил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (0,10 г, 0,43 ммоль), TFA (1,7 мл, 22 ммоль) и DCM (1,6 мл). Выход: 0,076 г. ЖХМС: m/z 132,0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 88. (4-Фторпиперидин-4-ил)метил-4-метилбензолсульфонат, трифторацетат
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для промежуточного соединения 86, при использовании трет-бутил-4-фтор-4-((тозилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (0,30 г, 0,77 ммоль), TFA (3 мл, 39 ммоль) и DCM (4,5 мл). Выход: 0,264 г. ЖХМС: m/z 288,6 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 89. 4-(Хлорметил)-5-фтор-1,2,3,6-тетрагидропиридин трифторацетат
р
а) Этил-1-бензил-5-фтор-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-карбоксилат.
К раствору этил-1-бензил-5-гидрокси-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-карбоксилата (25,0 г, 84,0 ммоль) в DCM (500 мл) при 0°C добавляли DAST (33,3 мл, 252 ммоль), после чего перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили холодным насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией с получением 9,8 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. ЖХМС: m/z 264 (М+Н)+.
b) Этил-5-фтор-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-карбоксилат.
К раствору этил-1-бензил-5-фтор-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-карбоксилата (9,8 г, 37,0 ммоль) в ДХЭ (200 мл) при 0°C добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (20,0 мл, 186 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 ч. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли МеОН (200 мл), после чего нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Остаток нейтрализовали Et3N до рН 7 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией с получением 4,5 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС: m/z 174 (М+Н)+.
c) 1 -(трет-Бутил)-4-этил-5-фтор-3,6-дигидропиридин-1,4(2Н)-дикарбоксилат.
К раствору этил-5-фтор-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-карбоксилата (4,5 г, 26,0 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли Et3N (10,8 мл, 78,0 ммоль) и Boc2O (11,3 мл, 52,0 ммоль) при 0°C и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакцию гасили водой и экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением 3,5 г указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости. 1Н-ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 4,27 (кв, 2Н), 4,12 (д, 2Н), 3,48 (д, 2Н), 2,43 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,32 (т, 3H).
d) трет-Бутил-5-фтор-4-(гидроксиметил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат.
К раствору 1-(трет-бутил)-4-этил-5-фтор-3,6-дигидропиридин-1,4(2Н)-дикарбоксилата (3,5 г, 12,8 ммоль) в THF (60 мл) добавляли LAH (1,0 М в THF, 12,8 мл, 12,8 ммоль) при -20°C, после чего перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили льдом и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией с получением 1,2 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-d6): δ 4,76 (т, 1Н), 4,02 (д, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,38 (д, 2Н), 2,13 (д, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
e) трет-Бутил-4-(хлорметил)-5-фтор-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-5-фтор-4-(гидроксиметил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (1,2 г, 5,1 ммоль) в DCM (25 мл) при 0°C добавляли Et3N (2,1 мл, 15,0 ммоль) и TsCl (1,4 г, 7,7 ммоль). Реакци
- 52 039309 онную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакцию гасили водой и экстрагировали DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением 0,4 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц; CDCl3): δ 4,29 (с, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 3,43 (т, 2Н), 2,20 (д, 2Н), 1,41 (с, 9Н).
f) 4-(Хлорметил)-5-фтор-1,2,3,6-тетрагидропиридин трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для промежуточного соединения 86, используя трет-бутил-4- (хлорметил)-5-фтор-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (0,15 г, 0,60 ммоль), TFA (2,3 мл, 30 ммоль) и DCM (2,5 мл). Выход: 0,147 г. ЖХМС: m/z 150,0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 90. 4-(Хлорметил)-N-(диметилоксидо-λ4-сульфанилиден)-бензамид о о
К смеси NaH (60% дисперсия, 0,063 г, 1,6 ммоль) в DCM (10 мл) в атмосфере азота при КТ добавляли S,S-диметилсульфоксимин (0,15 г, 1,6 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли 4-(хлорметил)бензоилхлорид (0,30 г, 1,6 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Добавляли ледяную воду и продукт экстрагировали DCM. Органическую фазу промывали NaOH и насыщенным солевым раствором, сушили и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,236 г, выход неочищенного продукта). ЖХМС: m/z 246,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 91. 4-(Хлорметил)-N-(2-оксотетрαгидротиофен-3-ил)бензамид о
S нн п
О 2
К раствору 4-(хлорметил)бензоилхлорида (0,60 г, 3,17 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли DLгомоцистеинтиолактон гидрохлорид (0,49 г, 3,17 ммоль) в атмосфере азота и смесь охлаждали на бане с ледяной водой. Добавляли Et3N (1,1 мл, 7,9 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. THF выпаривали, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали 1 М HCl, 1 М NaOH и насыщенным солевым раствором, сушили и выпаривали, с получением указанного в заголовке соединения (0,66 г, выход неочищенного продукта). ЖХМС: m/z 270,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 92. (1-(2-(Метилсульфонил)ацетил)пиперидин-4-ил)метил-4-метилбензолсульфонат
К раствору пентахлорида фосфора (0,232 г, 1,11 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли метансульфонилуксусную кислоту (0,154 г, 1,11 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Пиперидин-4-илметил-4-метилбензолсульфонат (0,200 г, 0,743 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли при КТ и затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли воду и продукт экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали 0,5 М NaOH, 1 M HCl и насыщенным солевым раствором, сушили и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,122 г, выход неочищенного продукта). ЖХМС: m/z 390,4 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 93. (3-Гидрокси-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метилметансульфонат о
S.
О N | ' ' О -О ' θΑ, ОН о
К раствору 4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ола (0,070 г, 0,53 ммоль) в ACN (10 мл) при 0°C добавляли K2CO3 (0,15 г, 1,07 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,122 г, 1,07 ммоль) в ACN (1 мл) в две стадии. Для улучшения растворимости добавляли 1 мл DMF. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и затем выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г, выход неочищенного продукта). ЖХМС: m/z 288,1 (М+1)+.
Промежуточное соединение 94. 1-(Хлорметил)-4-(пропан-2-илсульфонимидоил)бензолтозил
NTs О s . .. г ,
a) 4-(Изопропилтио)бензальдегид.
К раствору пропан-2-тиола (3,3 г, 44,9 ммоль) в ДМСО (100 мл) при 0°C добавляли K2CO3 (11,0 г, 80,0 ммоль) и 4-фторбензальдегид (5,0 г, 40,0 ммоль), после чего нагревали при 100°C в течение 16 ч. Смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (6,4 г). ЖХМС:
- 53 039309 m/z 181 (М+1)+.
b) (4-(Изопропилтио)фенил)метанол.
К раствору 4-(изопропилтио)бензальдегида (6,4 г, 35,0 ммоль) в МеОН (120 мл) добавляли NaBH4 (2,0 г, 53,0 ммоль) при 0°C, после чего перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакцию гасили ледяной водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,5 г). ЖХМС: m/z 183 (М+1)+.
c) (4-(Хлорметил)фенил)(изопропил)сульфан.
К раствору (4-(изопропилтио)фенил)метанола (5,5 г, 30,0 ммоль) в сухом DCM (100 мл) при 0°C добавляли SOCl2 (3,8 г, 33,0 ммоль), после чего перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакцию гасили водным раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, сушили и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,7 г). 1HЯМР (400 МГц; ДМСО-ф): 7,36 (д, 2Н), 7,30 (д, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 3,38-3,41 (м, 1Н), 1,30 (д, 6Н).
d) N-((4-(Хлорметил)фенил)изопропил)-λ4-сульфанилиден)-4-метилбензолсульфонамид.
К раствору (4-(хлорметил)фенил)(изопропил)сульфана (5,7 г, 28,0 ммоль) в ACN (100 мл) добавляли 4-метилбензолсульфонамид (4,8 г, 28,0 ммоль), йодбензолдиацетат (14,4 г, 44,0 ммоль) и ацетилацетонат Fe (III) (0,7 г, 1,9 ммоль) при КТ, после чего перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (8,5 г). ЖХМС: m/z 370 (М+1)+.
e) 1-(Хлорметил)-4-(пропан-2-илсульфонимидоил)бензолтозил.
К раствору N-((4-(хлорметил)фенил)изопропил)-λ4-сульфанилиден)-4-метилбензолсульфонамида (8,0 г, 21,0 ммоль) в DCM (150 мл) добавляли m-CPBA (70% в воде, 11,1 г, 65,0 ммоль), K2CO3 (11,5 г, 84,0 ммоль), после чего перемешивали при КТ в течение 2 дней. Реакционную смесь гасили водным раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органический слой промывали водой, сушили и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г). ЖХМС: m/z 384 (М+1)+.
Промежуточное соединение 95. N-((4-(Хлорметил)фенил)(этил)(оксо)-λ4-сульфанилиден)-4метилбензолсульфонамид
a) N-((4-(Хлорметил)фенил)(этил)-λ4-сульфанилиден)-4-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным на стадии (d) для промежуточного соединения 94, используя в качестве исходных материалов (4-(хлорметил)фенил)-(этил)сульфан (11,0 г, 59,1 ммоль) и 4-метилбензолсульфонамид (10,0 г, 59,1 ммоль). Выход: 14,8 г. ЖХМС: m/z 356 (М+1)+.
b) N-((4-(Хлорметил)фенил)(этил)(оксо)-λ4-сульфанилиден)-4-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным на стадии (е) промежуточного соединения 94, используя в качестве исходных материалов N-((4-(хлорметил)фенил)(этил)-λ4-сульфанилиден)-4-метилбензолсульфонамид (14,5 г, 40,0 ммоль) и m-CPBA (70% в воде, 14,0 г, 80,0 ммоль). Выход: 7,1 г. ЖХМС: m/z 372 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 96. 1-Оксидо-1-(тозилимино)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метилметансульфонат
a) [1-({ [(4-Метилфенил)сульфонил]окси} имино)гексагидро-1λ4-тиопиран-4-ил]метилметансуль- фонат.
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным на стадии (d) для промежуточного соединения 94, используя в качестве исходных материалов (тетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)метилметансульфонат (2,1 г, 10,0 ммоль), 4-метилбензолсульфонамид (2,56 г, 15,0 ммоль), йодбензолдиацетат (5,12 г, 16,0 ммоль) и ацетилацетонат Fe (III) (0,25 г, 0,7 ммоль). Выход: 0,94 г. ЖХМС: m/z 380,1 (М+1)+.
b) (1-Оксидо-1-(тозилимино)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метилметансульфонат.
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным на стадии (е) для промежуточного соединения 94, используя в качестве исходных материалов [1-({[(4-метилфенил) сульфонил] окси}имино) гексагидро-1λ4-тиопиран-4-ил]метилметансульфонат (0,86 г, 2,27 ммоль), m-CPBA (77% в воде, 1,0 г, 4,5 ммоль) и K2CO3 (0,94 г, 6,8 ммоль). Выход: 0,31 г. ЖХМС: m/z 396,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 97. (4-(S-Метил-N-тозилсульфонимидоил)циклогексил)метил-4метилбензолсульфонат
- 54 039309
NTS
I . .OTs
a) (4-(Метилтио)циклогексил)метанол.
К раствору метил-4-(метилтио)циклогексан-1-карбоксилата (6,0 г, 31,9 ммоль) в THF (100 мл) добавляли LiBH4 (2,0 М в THF, 40 мл, 95,7 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакцию гасили водным раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 4,0 г. МС: m/z 161 (М+Н)+.
b) (4-(Метилтио)циклогексил)метил-4-метилбензолсульфонат.
К раствору (4-(метилтио)циклогексил)метанола (4,0 г, 29,3 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли Et3N (12 мл, 87,9 ммоль) и TsCl (8,4 г, 44,0 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакцию гасили ледяной водой и экстрагировали DCM. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения. Выход: 7,5 г. 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-d6): δ 7,78 (д, 2Н), 7,48 (д, 2Н), 3,83 (д, 2Н), 2,89-2,90 (м, 1Н), 2,44 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 1,60 (кв, 4Н), 1,58 (с, 1Н), 1,41 (кв, 2Н), 1,33 (кв, 2Н).
c) (4-(S-Метил-N-тозилсульфинимидоил)циклогексил)метил-4-метилбензолсульфонат.
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным на стадии (d) для промежуточного соединения 94, используя в качестве исходных материалов (4-(метилтио)циклогексил)метил-4метилбензолсульфонат (5,0 г, 15,9 ммоль), 4-метилбензолсульфонамид (4,0 г, 23,8 ммоль), йодбензолдиацетат (8,2 г, 25,4 ммоль) и ацетилацетонат Fe(III) (0,36 г, 1,1 ммоль). Выход: 2,5 г. ЖХМС: m/z 484 (М+Н)+.
d) (4-(S-Метил-N-тозилсульфонимидоил)циклогексил)метил-4-метилбензолсульфонат.
К раствору (4-(S-метил-N-тозилсульфинимидоил)циклогексил)метил-4-метилбензолсульфонатα (1,5 г, 3,1 ммоль) в этаноле: ACN (1:3) (20 мл) добавляли Н2О2 (30% в воде, 0,8 мл, 6,8 ммоль) и K2CO3 (2,5 г, 18,8 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС: m/z 498 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 98. N-((4-(Хлорметил)фенил)(метил)(оксо)-λ4-сульфaнилиден)-4метилбензолсульфонамид
a) N-((4-(Хлорметил)фенил)метил)-λ4-сульфанилиден)-4-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным на стадии (d) для промежуточного соединения 94, используя в качестве исходных материалов 4-(метилтио)бензилхлорид (2,5 г, 14,5 ммоль), 4-метилбензолсульфонамид (3,7 г, 21,7 ммоль), йодбензолдиацетат (7,5 г, 23,1 ммоль) и ацетилацетонат Fe (III) (0,36 г, 1,0 ммоль). Выход: 3,3 г. ЖХМС: m/z 342,1 (М+1)+.
b) N-((4-(Хлорметил)фенил)(метил)(оксо)-λ4-сульфанилиден)-4-метилбензолсульфонαмид.
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным на стадии (е) для промежуточного соединения 94, используя в качестве исходных материалов N-((4-(хлорметил)фенил)метил)-λ4сульфанилиден)-4-метилбензолсульфонамид (3,3 г, 9,7 ммоль), m-CPBA (77% в воде, 4,37 г, 19,5 ммоль) и K2CO3 (4,0 г, 29 ммоль). Выход: 3,0 г (белое твердое вещество). ЖХМС: m/z 358,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 99. 1-(Хлорметил)-4-(S-метилсульфонимидоил)бензол.
Раствор 1-(хлорметил)-4-(метилсульфонимидоил)бензолтозила (0,70 г, 1,95 ммоль) в серной кислоте (3,0 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в воду, подщелачивали 2 М раствором NaOH и экстрагировали DCM.
Органический слой промывали водой, сушили Na2SO4 и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС: m/z 205,9 (М+Н)+
Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 99, из исходного материала, указанного в таблице.
- 55 039309
№ Структура ЖХМС Исходный материал
100 С1 ’ С1 > А С > ЖХМС: m/z 244,4 (М+Н)+ 1-(хлорметил)-4-(S- циклобутил-N-(п- толилсульфонил)сульфоксимин) бензол
101 а 1 1] О NH ЖХМС: m/z 218,7 (М+Н)+ 1-(хлорметил)-4- (этилсульфонимидоил)бензолто зил
102 NH О S S ) ’ .CI ЖХМС: m/z 233,2 (М+Н)+ 1-(хлорметил)-4-(пропан-2- илсульфонимидоил)бензолтозил
103 NH О 1 S _ ; ΐ СЕ ЖХМС: m/z 219,1 (М+Н) + N-((4- (хлорметил)фенил)(этил)(оксо )-А4-сульфанилиден)-4- метилбензолсульфонамид
104 ΝΗ 11 . CI ЖХМС: m/z 189,0 (М+Н) + N- ( (4- (хлорметил)фенил)метил)-А4- сульфанилиден)-4- метилбензолсульфонамид
105 ΝΗ О .3,_ .· ' OTs ЖХМС: m/z 346, 7 (М+Н) + (4-(З-метил-N- тозилсульфонимидоил)циклогек сил)метил-4- ме тилбензолсульфонат
106 о ЖХМС: m/z 205, 9 (М+Н) + N-((4- (хлорметил)фенил)(метил)(оке о)-А4-сульфанилиден)-4метилбензолсульфонамид
Промежуточное соединение 107. 1-(Хлорметил)-4-(N,S-диметилсульфонимидоил)бензол
К раствору 1-(хлорметил)-4-(8-метилсульфонимидоил)бензола (промежуточное соединение 107) (0,038 г, 0,18 ммоль) в DCM (4 мл) в атмосфере азота добавляли триметилоксонийтетрафторборат (0,041 г, 0,28 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч.
Реакцию гасили насыщенным раствором NaHCO3 и смесь экстрагировали DCM. Органическую фазу сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (выход 0,025 г). ЖХМС: m/z 218,2 (М+1)+.
Промежуточное соединение 108. 1-(Хлорметил)-4-(N-ацетил-S-метилсульфонимидоил)бензол
К раствору 1-(хлорметил)-4-(8-метилсульфонимидоил)бензола (промежуточное соединение 106) (0,097 г, 0,47 ммоль) в DCM (5 мл) в атмосфере азота добавляли Et3N (0,072 г, 0,71 ммоль), после чего охлаждали до 0°C. Добавляли ацетилхлорид (0,037 г, 0,047 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°C в течение 3 ч. Реакцию гасили ледяной водой и водный слой экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали 0,5 М HCl, насыщали NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили, фильтровали и выпаривали досуха, с получением указанного в заголовке соединения (выход 0,162 г). ЖХМС: m/z 246,1 (М+1)+.
Промежуточное соединение 109. 1-(Хлорметил)-4-(N-этил-S-метилсульфонимидоил)бензол
К раствору промежуточного соединения 108 (0,109 г, 0,44 ммоль) в DCM (3 мл) в атмосфере азота при 0°C добавляли боран-метилсульфидный комплекс (0,067 г, 0,89 ммоль), после чего перемешивали в
- 56 039309 течение 4 ч. Добавляли МеОН (1 мл) и воду (2 мл) и продукт экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили, фильтровали и выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (выход 0,055 г). ЖХМС: m/z 232,1 (М+1)+.
Промежуточное соединение 110. (4-Метил-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метилметансульфонат
К суспензии (4-метилпиперидин-4-ил)метилметансульфонат трифторацетата (промежуточное соединение 86) (0,40 г, 1,24 ммоль) в DCM (25 мл) добавляли Et3N (0,52 мл, 3,73 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,096 мл, 1,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ. После завершения реакции добавляли EtOAc и смесь промывали насыщенным NaHCO3, 0,5 M HCl и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили и выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г). ЖХМС: m/z 286,2 (М+1)+.
Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 110, из исходного материала, указанного в таблице.
№ Структура ЖХМС Исходные материалы
111 А о N k А, ух уэ Iх0 ЖХМС: m/z 298,3 (М+Н) + циклопропансульфонилхлорид Г пиперидин-4- илметилметансульфонат, трифторацетат
112 о S о' ' 1 1 о ..о S \ о ЖХМС: m/z 286, 3 (М+Н)+. этансульфонилхлорид ; пиперидин-4- илметилметансульфонат, трифторацетат
113 о Y1 ЖХМС: m/z 366, 1 (М+Н) + метансульфонилхлорид, промежуточное соединение 88
114 О 1 N С* ЖХМС: m/z 394,7 (М+1)+ изопропилсульфонилхлорид, промежуточное соединение 88
115 А Ν ' ' о о о ЖХМС: m/z 300,3 (М+1) + этансульфонилхлорид, промежуточное соединение 86
116 о - ........ О Ν | ' J CI ЖХМС: m/z 210,1 (М+1) + метансульфонилхлорид, трет-бутил-4-(хлорметил)3,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилат
117 О О S N | - L Cl ЖХМС: m/z 224,2 (М+1)+ этансульфонилхлорид, трет-бутил-4-(хлорметил)- 3,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилат
118 1 ° Ο'α N . - ' С’ ЖХМС: m/z 2 3 8,1 (М+1) + изопропилсульфонилхлорид, трет-бутил-4-(хлорметил)3,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилат
119 О О Ν’ 1 1 Ϊ ,С1 I “ F ЖХМС: m/z 228,0 (М+1)+ метансульфонилхлорид, промежуточное соединение 89
120 L А л ,о II о ЖХМС: m/z 211,1 (М+1)+ (тетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)метанол
- 57 039309
Промежуточное соединение 121. 1-(4-(Хлорметил)фенил)циклобутанол γΎοη
К перемешиваемому раствору 4-бромбензилхлорида (5,0 г, 24,3 ммоль) в THF (50 мл) добавляли HBuLi (18 мл, 29,2 ммоль) и циклобутанон (2,2 мл, 29,2 ммоль) при -78°C, после чего перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Очистка колоночной хроматографией давала указанное в заголовке соединение (1,2 г). 1Н-ЯМР (Хлороформ-d): δ 7,50 (д, 2Н), 7,40 (д, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 2,52-2,59 (м, 2Н), 2,33-2,41 (м, 2Н), 1,98-2,05 (м, 1Н), 1,66-1,77 (м, 1Н). ЖХМС: m/z 179 [(М-Н2О)+Н]+.
Промежуточное соединение 122. 4-(2-Хлорэтил)-N,N-диметилбензамид
К охлажденной на льду смеси п-(бета-хлорэтил)бензойной кислоты (0,554 г, 3 ммоль), диметиламингидрохлорида (0,306 г, 3,75 ммоль) и триэтиламина (2,4 мл, 17,22 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли по каплям 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид (50% в EtOAc, 2,4 мл, 4,07 ммоль). Смесь перемешивали при КТ до завершения реакции (анализировали ЖХМС). Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,583 г). 1Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d): δ 7,36-7,41 (м, 2Н), 7,23-7,27 (м, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 3,11 (ушир. с, 3H), 3,09 (т, 2Н), 2,99 (ушир. с, 3H); ЖХМС: m/z 212,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 123. 3-(4-(Хлорметил)фенил)оксетан-3-ол
К перемешиваемому раствору 4-бромбензилхлорида (7 г, 34,06 ммоль) в THF (110 мл) добавляли HBuLi (2,2 М, 18,60 мл, 40,87 ммоль) и 3-оксетанон (2,94 г, 40,87 ммоль) при -78°C, после чего перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Очистка колоночной хроматографией давала указанное в заголовке соединение (1,21 г). 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,68 (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 6,36 (bs, 1Н), 4,75-4,77 (м, 4Н), 4,66 (д, 2Н); ЖХМС: m/z 181 [(М-Н2О)+Н]+
Промежуточное соединение 124. цис-(4-((трет-Бутоксикарбонил)амино)циклопент-2-ен-1-ил)метилметансульфонат
О 'о-S'.......
о
К охлажденному на льду раствору цис-трет-бутил-(4-(гидроксиметил)циклопент-2-ен-1-ил)карбамата (1,0 г, 4,69 ммоль) и триэтиламина (1,0 мл, 7,17 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,5 мл, 6,46 ммоль) в DCM (2 мл). Смесь перемешивали при 5-20°C до завершения реакции (анализировали ЖХМС). Смесь разбавляли водой и насыщенным раствором NH4Cl, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (1,36 г). 1Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d): δ 5,77-5,86 (м, 2Н), 4,50-4,85 (м, 2Н), 4,12-4,23 (м, 2Н), 3,02 (с, 3H), 2,98-3,07 (м, 1Н), 2,59 (дт, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,35 (дт, 1Н).
Промежуточное соединение 125. 2-(1-(Метилсульфонил)пиперидин-4-ил)этилметансульфонат
К смеси 4-пиперидинэтанола (1,0 г, 7,74 моль) и карбоната калия (3,53 г, 25,5 ммоль) в сухом ACN (20 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (1,5 мл, 19,38 ммоль). Смесь перемешивали при КТ до завершения реакции (анализировали ЖХМС). Смесь выливали в воду и перемешивали в течение ночи. Осажденный продукт фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г). 1Н-ЯМР (Хлороформ-d): δ 4,30 (т, 2Н), 3,78-3,86 (м, 2Н), 3,02 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 2,66 (тд, 2Н), 1,81-1,88 (м, 2Н), 1,74 (кв, 2Н), 1,56-1,68 (м, 1Н), 1,30-1,42 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 126. 2-{[3,4-Дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]метил}-5-гидрокси-4Нпиран-4-он
- 58 039309
К перемешиваемому раствору 2-(хлорметил)-5-гидрокси-4Н-пиран-4-она (5,0 г, 158,0 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли DIPEA (15,0 мл, 94,92 ммоль) и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолен (5,05 г, 37,96 ммоль) при КТ, после чего перемешивали в течение 16 ч. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали EtOAc и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г). 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 9,06 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,0-7,11 (м, 4Н), 6,40 (с, 1Н), 3,62 (с, 1Н), 3,58 (с, 2Н), 2,81-2,84 (м, 1Н), 2,74-2,76 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 258,2 (М+Н)+
Промежуточное соединение 127. 5-Гидрокси-2-((5-(трифторметокси)изоиндолин-2-ил)метил)-4Нпиран-4-он
a) трет-Бутил-5-(((метилтио)карбонотиоил)окси)изоиндолин-2-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-5-гидроксиизоиндолин-2-карбоксилата (3,0 г, 12,7 ммоль) в DMF (60 мл) добавляли NaH (60% в минеральном масле, 0,8 г, 19,1 ммоль) при 0°C, после чего перемешивали в течение 30 мин. К этой реакционной смеси добавляли CS2 (1,0 мл, 16,5 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 1 ч. К смеси добавляли MeI (1,1 мл, 16,5 ммоль) с последующим перемешиванием при КТ в течение 16 ч. Реакцию гасили ледяной водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,4 г). 1Н-ЯМР (400 МГц; CDClj): δ 7,39 (д, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 4,5 (д, 4Н), 2,68 (с, 3H), 1,45 (с, 9Н); ЖХМС: m/z 324 (М-Н)+.
b) 5-(Трифторметокси)изоиндолин.
К раствору трет-бутил-5-(((метилтио)карбонотиоил)окси)изоиндолин-2-карбоксилата (4,4 г, 13,5 ммоль) в комплексе фтористый водород - пиридин (31,0 мл, 108,0 ммоль) добавляли 1,3-дибром-5,5диметилгидантоин (11,6 г, 40,6 ммоль) при 0°C, после чего перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакцию гасили ледяной водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Очистка колоночной хроматографией давала указанное в заголовке соединение (1,3 г). 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСОЧ): δ 9,36 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 4,53 (д, 4Н); ЖХМС: m/z 204 (М+Н)+.
c) 5-Гидрокси-2-((5-(трифторметокси)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он.
К раствору 2-(хлорметил)-5-гидрокси-4Н-пиран-4-она (0,788 г, 4,9 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли 5-(трифторметокси) изоиндолин (1,0 г, 4,9 ммоль) и DIPEA (4,5 мл, 24,5 ммоль) при КТ, после чего перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Очистка колоночной хроматографией давала указанное в заголовке соединение (0,4 г). 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-d6): δ 9,11 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 3,96 (д, 4Н), 3,7 (с, 2Н); МС: m/z 328 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 128. 2-Хлор-4-(гидроксиметил)бензонитрил
К раствору 2-хлор-4-формилбензонитрила (0,25 г, 1,510 ммоль) в THF (15 мл) добавляли борогидрид натрия (0,228 г, 6,04 ммоль) 5 порциями за 15 мин. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 мин. Смесь охлаждали на ледяной бане и к раствору добавляли насыщенный раствор NH4Cl (5 мл) с последующим добавлением EtOAc (10 мл). Полученную смесь фильтровали через 5 мм слой Celite®. Celite® промывали EtOAc (10 мл) и объединенные органические слои промывали раствором NH4Cl, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г). 1Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ ч/млн 7,66 (д, 1Н), 7,54-7,56 (м, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 4,78 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 129. 3-Хлор-4-цианобензилметансульфонат
К раствору 2-хлор-4-(гидроксиметил)бензонитрила (0,119 г, 0,710 ммоль) и триэтиламина (0,109 мл, 0,781 ммоль) в DCM (2 мл) при 0-5°C добавляли по каплям метансульфонилхлорид (0,060 мл, 0,781 ммоль) в DCM (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли воду (15 мл) и водный слой экстрагировали DCM. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г). 1Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ ч/млн 7,72 (д,
- 59 039309
1Н), 7,51-7,64 (м, 1Н), 7,33-7,49 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 130. 1-(4-(Бромметил)фенил)-2-метилпропан-2-ол H0YXX,Br
К раствору метил-2-(4-(бромметил)фенил)ацетата (1 г, 4,11 ммоль) в THF (10 мл) при -78°C добавляли по каплям 3 М раствор метилмагнийбромида (3,93 мл, 11,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч, при 0°C в течение 4 ч и при КТ в течение 16 ч. Добавляли насыщенный раствор NH4Cl и воду, и водный слой экстрагировали Et2O. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,81 г). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч/млн 7,29-7,35 (м, 2H), 7,157,23 (м, 2H), 4,67-4,75 (м, 2H), 2,63-2,65 (м, 2Н), 1, 05 (с, 6Н).
Промежуточное соединение 131. 4-(Бромметил)-3-фторбензамид о к ν,τ nh2 Βγ\ζΛ/
К суспензии 4-(бромметил)-3-фторбензонитрил (1 г, 4,67 ммоль) и воды (0,185 мл, 10,28 ммоль) добавляли серную кислоту (4,58 мл, 93 ммоль), после чего перемешивали при 100°C в течение 1 ч, охлаждали до 50°C, и выливали на лед. Смесь перемешивали и выпавший в осадок материал фильтровали, промывали водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°C в течение 16 ч, с получением указанного в заголовке соединения (0,94 г). ЖХМС: m/z 232,0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 132. 2-((6-Фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-5-гидрокси4Н-пиран-4-он
К раствору 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,301 г, 1,993 ммоль) и 2-(хлорметил)-5гидрокси-4Н-пиран-4-она (0,32 г, 1,993 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) при 0°C добавляли по каплям TEA (0,972 мл, 6,98 ммоль). Раствор перемешивали при 60°C в течение 3 ч и промывали насыщенным раствором NaHCO3. Водный слой экстрагировали DCM, органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (70 мг). ЖХМС: m/z 276,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 133. 4-(Хлорметил)-N,N-диэтилбензамид
К суспензии гидрида натрия (0,099 г, 2,476 ммоль) и 4-(хлорметил)бензамида (0,14 г, 0,825 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли по каплям йодэтан (0,664 мл, 8,25 ммоль) в DMF (2 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 3 ч и гасили водой с образованием осадка. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,14 г). 1Н-ЯМР (400 МГц,
Хлороформ-d) δ ч/млн 7,28-7,44 (м, 4Н), 4,42-4,64 (м, 2Н), 3,38-3,62 (м, 2Н), 3,15-3,38 (м, 2Н), 1,05-1,30 (м, 6Н).
Промежуточное соединение 134. 4-(Бромметил)-3-фтор-N,N-диметилбензамид
К раствору 4-(бромметил)-3-фторбензамида (0,2 г, 0,862 ммоль) и NaH (0,103 г, 2,59 ммоль) в DMF (1 мл) при 0°C добавляли йодметан (0,537 мл, 8,62 ммоль) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и выливали на лед. Водный слой экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ ч/млн 7,39 (т, 1Н), 7,08-7,17 (м, 2Н), 4,384,51 (м, 2Н), 3,10 (ушир. с, 3Н), 2,99 (ушир. с, 3Н).
Промежуточное соединение 135. (4-(Хлорметил)фенил)(пиперидин-1-ил)метанон
К суспензии 4-(хлорметил)бензоилхлорида (0,88 г, 4,66 ммоль) и пиперидингидрохлорида (0,566 г, 4,66 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C добавляли по каплям триэтиламин (1,363 мл, 9,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и при 20°C в течение 1 ч, и промывали 1 М NaOH, 1 M HCl, насыщенным солевым раствором и водой. Органический слой сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,98 г). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ
- 60 039309 ч/млн 7,48-7,52 (м, 2Н), 7,35-7,41 (м, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 3,25 (ушир. с, 2Н), 1,37-1,65 (м, 8Н).
Промежуточное соединение 136. Азетидин-1-ил(4-(хлорметил)фенил)метанон о
К суспензии 4-(хлорметил)бензоилхлорида (2,1 г, 9,22 ммоль) и азетидингидрохлорида (0,863 г, 9,22 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°C добавляли по каплям триэтиламин (2,70 мл, 19,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и промывали 1 М NaOH, 1 M HCl, насыщенным солевым раствором и водой. Органический слой сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (1,52 г). ЖХМС: m/z 210,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 137. 2-((5-Бромизоиндолин-2-ил)метил)-5-гидрокси-4Н-пиран-4-он
Г \ λ
В,- · ..
он
К раствору 5-бромизоиндолина (1,21 г, 6,11 ммоль) и 2-(хлорметил)-5-гидрокси-4Н-пиран-4-она (0,981 г, 6,11 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°C по каплям добавляли DIPEA (2,66 мл, 15,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2,5 ч и выливали на лед. Водный слой экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г). ЖХМС: m/z 322,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 138. N-(трет-Бутил)-4-(хлорметил)бензамид θ I/ н
К суспензии 4-(бромметил)фенилуксусной кислоты (0,82 г, 3,72 ммоль) и оксалилхлорида (1,351 мл, 18,60 ммоль) добавляли 1 каплю DMF. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Избыток оксалилхлорида выпаривали. Добавляли DCM (15 мл) и 2-метилпропан-2-амингидрохлорид (0,408 г, 3,72 ммоль), затем добавляли DIPEA (1,620 мл, 9,30 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Добавляли воду и слои разделяли. Водный слой экстрагировали DCM. Органические слои объединяли, промывали 1 М NaOH, 1 M HCl и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,85 г). 1НЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч/млн 7,76-7,78 (м, 2Н), 7,47-7,50 (м, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 1,37 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 139. 2-(4-(Хлорметил)фенил)-К,Х-диметилацетамид
К суспензии 4-(бромметил)фенилуксусной кислоты (2 г, 8,73 ммоль) и оксалилхлорида (3 мл, 34,9 ммоль) добавляли 1 каплю DMF. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч.
Избыток оксалилхлорида выпаривали. Добавляли DCM (20 мл) и диметиламингидрохлорид (0,783 г, 9,60 ммоль), затем добавляли триэтиламин (2,74 мл, 19,64 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3,5 ч. Добавляли воду (20 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали DCM. Органические слои объединяли, промывали 1 М NaOH, 1 M HCl и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,64 г). ЖХМС: m/z 212,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 140. Этил-2-(4-(хлорметил)-N-метилбензамидо)ацетат
К суспензии альфа-бром-п-толуиловой кислоты (1 г, 4,65 ммоль) и оксалилхлорида (1,35 мл, 18,60 ммоль) добавляли 1 каплю DMF. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Избыток оксалилхлорида выпаривали. Добавляли DCM (40 мл) и гидрохлорид сложного этилового эфира саркозина (0,714 г, 4,65 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли DIPEA (2,03 мл, 11,63 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,14 г). ЖХМС: m/z 270,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 141. 4-(Хлорметил)-N-изоπроπилбензамид
К суспензии пропан-2-амингидрохлорида (0,531 г, 5,55 ммоль) и 4-(хлорметил) бензоилхлорида (1 г, 5,29 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли по каплям TEA (1,659 мл, 11,90 ммоль) при 5°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. К смеси добавляли воду, слои разделяли и водный слой
- 61 039309 экстрагировали DCM. Органические слои объединяли, промывали 1 М NaOH, 1 M HCl и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч/млн 8,23 (ушир. д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,81-7,87 (м, 2H), 7,48-7,53 (м, 2H), 4,80 (с, 2H), 4,09 (дт, J=7,7, 6,6 Гц, 1Н), 1,16 (д, J=6,6 Гц, 6Н).
Промежуточное соединение 142. 4-(Хлорметил)-N-(проп-2-ин-1-ил)бензамид
К суспензии проп-2-ин-1-амингидрохлорида (0,508 г, 5,55 ммоль) и 4-(хлорметил)бензоилхлорида (1 г, 5,29 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли по каплям TEA (1,659 мл, 11,90 ммоль) при 5°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 45 мин. К смеси добавляли воду, слои разделяли и водный слой экстрагировали DCM. Органические слои объединяли, промывали 1 М NaOH, 1 M HCl и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,82 г). ЖХМС: m/z 208,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 143. Х-Бутил-4-(хлорметил)бензамид
К суспензии бутан-1-амингидрохлорида (0,609 г, 5,55 ммоль) и 4-(хлорметил) бензоилхлорида (1 г, 5,29 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли по каплям TEA (1,659 мл, 11,90 ммоль) при 5°C, после чего перемешивали при 0°C в течение 45 мин. К смеси добавляли воду, слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, промывали 1 М NaOH, 1 M HCl и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт тритурировали с гептаном: МТВЕ с получением указанного в заголовке соединения (1,01 г). ЖХМС: m/z 226,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 144. 4-(Хлорметил)-Х-гексилбензамид
К суспензии 4-(хлорметил)бензоилхлорида (1 г, 5,29 ммоль) и гексан-1-амингидрохлорида (0,765 г, 5,55 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли по каплям TEA (1,659 мл, 11,90 ммоль) при 5°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 45 мин. К смеси добавляли воду, слои разделяли и водный слой экстрагировали DCM. Органические слои объединяли, промывали 1 М NaOH, 1 M HCl и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (1,24 г). ЖХМС: m/z 254,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 145. 4-(Хлорметил)-Х-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)бензамид
К суспензии 4-(хлорметил)бензоилхлорида (0,92 г, 4,87 ммоль) и 2-амино-2-метилпропан-1олгидрохлорида (0,64 г, 5,11 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли по каплям TEA (1,526 мл, 10,95 ммоль) при 5°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. К смеси добавляли воду, слои разделяли и водный слой экстрагировали DCM. Органические слои объединяли, промывали 1 М NaOH, 1 M HCl и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,80 г). ЖХМС: m/z 242,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 146. 2-(4-(Хлорметил)бензамидо)-2-метилпропилацетат
К раствору 4-(хлорметил)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)бензамида (0,367 г, 1,518 ммоль) в пиридине (5 мл) при 0°C добавляли по каплям уксусный ангидрид (0,215 мл, 2,277 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин и затем при 20°C в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток растворяли в DCM. Раствор промывали 1 М HCl, 5% NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ ч/млн 7,84 (с, 1Н), 7,76-7,81 (м, 2H), 7,47-7,53 (м, 2H), 4,80 (с, 2H), 4,25 (с, 2H), 3,86 (с, 1Н), 2,02 (с, 3Н), 1,36 (с, 6Н).
Промежуточное соединение 147. 4-(Хлорметил)-Х-(4-гидроксибутил)бензамид
К суспензии 4-(хлорметил)бензоилхлорида (1 г, 5,29 ммоль) и 4-аминобутан-1-олгидрохлорида (0,664 г, 5,29 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли по каплям TEA (1,659 мл, 11,90 ммоль) при 0°C. Реакци
- 62 039309 онную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. К смеси добавляли воду, слои разделяли и водный слой экстрагировали DCM. Органические слои объединяли, промывали 1 М NaOH, 1 M HCl и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали. К остатку добавляли простой диэтиловый эфир. Смесь перемешивали, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,44 г). ЖХМС: m/z 242,2 (М+Н)+.
Промежуточные соединения 148 и 149.(Е)-3-(4-(Хлорметил)фенил)-N,N-диметилαкриламид и (Е)-3(4-(бромметил)фенил)-N,N-димеmилакрилαмид
К суспензии (Е)-3-(4-(бромметил)фенил)акриловой кислоты (0,76 г, 3,15 ммоль) и оксалилхлорида (1,083 мл, 12,6 ммоль) добавляли 1 каплю DMF. Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Избыток оксалилхлорида выпаривали. Добавляли DCM (20 мл) и диметиламингидрохлорид (0,27 г, 3,31 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (0,989 мл, 7,09 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Добавляли воду (20 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали DCM. Органические слои объединяли и промывали 1 М NaOH, 1 M HCl и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде смеси (Е)-3-(4(хлорметил)фенил)-N,N-диметилакрилαмида и (Е)-3-(4-(бромметил)фенил)-N,N-димеτилакриламида (0,33 г). ЖХМС: m/z 224,2 (М+Н)+. ЖХМС: m/z 270,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 150. 2-(4-(Хлорметил)фенил)-N-(2-гидроксиэτил)-N-меτилацеτамид
К суспензии 4-(бромметил)фенилуксусной кислоты (2 г, 8,73 ммоль) и оксалилхлорида (3 мл, 34,9 ммоль) добавляли 1 каплю DMF. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Избыток оксалилхлорида выпаривали. Добавляли DCM (15 мл) и N-метилэтаноламин HCl (0,974 г, 8,73 ммоль), затем добавляли TEA (2,738 мл, 19,64 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Добавляли воду и слои разделяли. Водный слой экстрагировали DCM. Органические слои объединяли и промывали 1 М NaOH, 1 M HCl и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,23 г). ЖХМС: m/z 242,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 151. 4-(Хлормеτил)-N-(3-гидроксиnроnил)бензамид
К раствору 4-(хлорметил)бензоилхлорида (2,97 г, 15,71 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 3-амино1-пропанол (1,180 г, 15,71 ммоль) в DCM (20 мл), после чего добавляли по каплям TEA (2,409 мл, 17,28 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 45 мин. К смеси добавляли воду, слои разделяли и водный слой экстрагировали DCM. Органические слои объединяли, промывали 1 М NaOH, 1 M HCl и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с последующим тритурированием простым диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (1,79 г). ЖХМС: m/z 228,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 152. 3-(4-(Хлорметил)бензамидо)пропилацетат
К раствору 4-(хлорметил)-N-(3-гидроксипропил)бензамида (1,79 г, 7,86 ммоль) в пиридине (15 мл) добавляли уксусный ангидрид (1,115 мл, 11,79 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин и при 20°C в течение 30 мин. Растворитель выпаривали и к остатку добавляли воду. Водный слой экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, промывали 1 М HCl, водой, 5% NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (1,29 г). ЖХМС: m/z 270,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 155. (Е)-3-(4-(Хлорметил)фенил)-N-метилaкрилaмид
К суспензии (Е)-3-(4-(бромметил)фенил)акриловой кислоты (1,0 г, 4,15 ммоль) и оксалилхлорида (1,424 мл, 16,59 ммоль) добавляли 1 каплю DMF, после чего перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Избыток оксалилхлорида выпаривали и добавляли DCM (20 мл) и метиламингидрохлорид (0,28 г, 4,15 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (1,301 мл, 9,33 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч.
- 63 039309
Добавляли воду (20 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали DCM. Органические слои объединяли и промывали 1 М NaOH, 1 M HCl и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали, выпаривали и тритурировали в простом диэтиловом эфире, с получением указанного в заголовке соединения (0,42 г). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч/млн 8,01-8,11 (м, 1Н), 7,51-7,58 (м, 2Н), 7,447,50 (м, 2Н), 7,37-7,44 (м, 1Н), 6,52-6,69 (м, 1Н), 4,71-4,79 (м, 2Н), 2,68-2,75 (м, 3Н).
Промежуточное соединение 156. (4-(Хлорметил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон о
К суспензии 4-(хлорметил)бензоилхлорида (1 г, 5,29 ммоль) и пиперидин-3-олгидрохлорида (0,728 г, 5,29 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли по каплям TEA (0,811 мл, 5,82 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. К смеси добавляли воду, слои разделяли и водный слой экстрагировали DCM. Органические слои объединяли, промывали 1 М NaOH, 1 M HCl и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали. К остатку добавляли гептан, после чего перемешивали, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,62 г). ЖХМС: m/z 254,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 157. 4-(Хлорметил)-N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)бензамид о
К суспензии 4-(хлорметил)бензоилхлорида (2,058 г, 10,89 ммоль) и 3-амино-2,2-диметилпропан-1олгидрохлорида (1,520 г, 10,89 ммоль) в DCM (25 мл) добавляли по каплям TEA (1,669 мл, 11,98 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. К смеси добавляли воду, слои разделяли и водный слой экстрагировали DCM. Органические слои объединяли, промывали 1 М NaOH, 1 M HCl и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,67 г). ЖХМС: m/z 256,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 158. (4-(Хлорметил)фенил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
К суспензии 4-(хлорметил)бензоилхлорида (3,3 г, 17,46 ммоль) и пиперидин-4-олгидрохлорида (2,376 г, 17,27 ммоль) в DCM (35 мл) добавляли по каплям TEA (5,41 мл, 38,9 ммоль) при 0°C.
Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. К смеси добавляли воду, слои разделяли и водный слой экстрагировали DCM. Органические слои объединяли, промывали 1 М NaOH, 1 M HCl и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (3,62 г). ЖХМС: m/z 254,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 159. 2-Хлор-1-(4-(фенилсульфонил)пиперазин-1-ил)этанон
К раствору 1-(фенилсульфонил)пиперазина (1 г, 4,42 ммоль) и TEA (1,355 мл, 9,72 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли хлорацетилхлорид (0,422 мл, 5,30 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 50 мин, промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г). ЖХМС: m/z 303,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 160. 2-Хлор-1-(4-тозилпиперазин-1-ил)этанон о о / V-S-N
К раствору 1-тозилпиперазина (1 г, 4,16 ммоль) и TEA (0,696 мл, 4,99 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли хлорацетилхлорид (0,397 мл, 4,99 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 50 мин, промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (1,30 г). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч/млн 7,59-7,66 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 2H), 4,34 (с, 2H), 3,47-3,59 (м, 4H), 2,80-3,00 (м, 4 Н), 2,41 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 161. (4-(Хлорметил)фенил)(3,3-дифторазетидин-1-ил)метанон
К суспензии 4-(хлорметил)бензоилхлорида (1,0 г, 5,29 ммоль) и 3,3-дифторазетидингидрохлорида (0,685 г, 5,29 ммоль) в трет-бутилметиловом простом эфире (15 мл) при 0°C добавляли по каплям три
- 64 039309 этиламин (1,659 мл, 11,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Воду добавляли к реакционной смеси и органическую фазу экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, промывали 1 М NaOH, 1 M HCl, насыщенным солевым раствором и водой. Органический слой сушили Na2SO4, фильтровали и большую часть растворителей выпаривали. Добавляли простой диэтиловый эфир и гептан и выпавший осадок отфильтровывали, промывали гептаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,9 г). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ ч/млн 7,67-7,73 (м, 2Н), 7,51-7,57 (м, 2Н), 4,82 (с, 2Н), 4,61-4,81 (м, 2Н), 4,38-4,58 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 162. 2-Хлор-1-(4-(3-(метоксиметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанон
К раствору 1-(3-(метоксиметил)пиридин-2- ил)пиперазингидрохлорида (0,75 г, 3,08 ммоль) и TEA (0,944 мл, 6,77 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли хлорацетилхлорид (0,294 мл, 3,69 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 50 мин, промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,59 г). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч/млн 8,21 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,72 (дд, J=7,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,05 (дд, J=7,5, 4,8 Гц, 1Н), 4,43 (с, 2H), 4,42 (с, 2H), 4,27 (с, 2H), 3,57-3,64 (м, 4H), 3,11-3,18 (м, 2Н), 3,03-3,11 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 163. 5-Гидрокси-2-((5-(метилтио)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4он
К раствору 5-(метилтио)изоиндолина HCl (0,1 г, 0,4 96 ммоль) и 2-(хлорметил)-5-гидрокси-4Нпиран-4-она (0,080 г, 0,496 ммоль) в ДМСО (1 мл) при 60°C по каплям добавляли DIPEA (0,181 мл, 1,041 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 35 мин и выливали на лед. Водный слой экстрагировали DCM. Органические слои объединяли, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт тритурировали в простом диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г). 1Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ ч/млн 7,85 (с, 1Н), 7,11-7,18 (м, 3Н), 6,56 (с, 1Н), 4,17-4,24 (м, 1Н), 3,98-4,04 (м, 4Н), 3,79 (с, 2Н), 2,47 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 164. 5-Гидрокси-2-((5-метилизоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он
Раствор 5-метилизоиндолина (0,207 г, 1,557 ммоль), 2-(хлорметил)-5-гидрокси-4Н-пиран-4-она (0,25 г, 1,557 ммоль) и DIPEA (0,298 мл, 1,713 ммоль) в ДМСО (2 мл) перемешивали при 75°C в течение 1 ч, и выливали в воду. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ ч/млн 8,98-9,12 (м, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,107,13 (м, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,97-7,02 (м, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 3,90 (с, 4Н), 3,77 (с, 2Н), 2,28 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 165. 3-(Пиперидин-4-ил)пропан-1-ол, HCl
Суспензию 4-пиридинпропанола (3,29 г, 24 ммоль), оксида платины (IV) (0,545 г, 2,400 ммоль), 37% HCl (6,00 мл, 24 ммоль) и этанола (35 мл) встряхивали в аппарате Парра при давлении водорода 8 кПа в течение 3,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (5,80 г). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ ч/млн 9,09-9,32 (м, 1Н), 8,85-9,09 (м, 1Н), 3,35-3,40 (м, 2Н), 3,15-3,23 (м, 2Н), 2,73-2,84 (м, 2Н), 1,71-1,80 (м, 2Н), 1,27-1,51 (м, 5Н), 1,19-1,25 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 166. 3-(1-(Метилсульфонил)пиперидин-4-ил)пропилметансульфонат
К суспензии 3-(пиперидин-4-ил)пропан-1-олгидрохлорида (1 г, 5,57 ммоль) и K2CO3 (3,31 г, 23,93 ммоль) в ACN (10 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (12,92 мл, 16,70 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат
- 65 039309 выпаривали досуха. Остаток перемешивали в насыщенном солевом растворе, фильтровали, промывали насыщенным солевым раствором и водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,68 г). ‘Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ ч/млн 4,19-4,26 (м, 2H), 3,76-3,83 (м, 2H), 3,02 (с, 3 Н), 2,77 (с, 3 Н), 2,59-2,69 (м, 2H), 1,74-1,85 (м, 4 Н), 1,26-1,45 (м, 5Н).
Промежуточное соединение 167. (1-Имино-1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил-4метилбензолсульфонат
Смесь (1 -оксидо-1 -(тозилимино)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (0,4 г, 0,848 ммоль) и серной кислоты (1,260 мл, 25,4 ммоль) перемешивали при 20°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли лед, а затем доводили рН до 10 с помощью NaOH. Водный слой экстрагировали DCM, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,23 г). ‘H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ ч/млн 7,77-7,81 (м, 2Н), 7,47-7,51 (м, 2Н), 3,90-3,97 (м, 2Н), 3,66 (с, 1Н), 2,87-3,05 (м, 4Н), 2,43 (с, 3Н), 1,80-1,99 (м, 3Н), 1,49-1,64 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 168. (1-(Ацетилимино)-1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил4-метилбензолсульфонат
К раствору (1-имино-1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (0,28 г, 0,882 ммоль) и TEA (0,307 мл, 2,205 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли ацетилхлорид (0,069 мл, 0,970 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч, промывали 1 М HCl, 1 М NaOH и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,31 г). ЖХМС: m/z 360,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 169. 2-((5-Гидрокси-4-оксо-4Н-пиран-2-ил)метил)-5-(трифторметил) изоиндолин-1,3-дион он
Раствор 2-(аминометил)-5-гидрокси-4Н-пиран-4-она (1,1 г, 7,91 ммоль) и 5-(трифторметил)изобензофуран-1,3-диона (1,7 г, 7,91 ммоль) в уксусной кислоте (12 мл) перемешивали при нагревании в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду. Полученный осадок отфильтровывали и сушили с получением 2,45 г указанного в заголовке соединения. ЖХМС: m/z 340,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 170. Смесь 3-гидрокси-2-((5-гидрокси-4-оксо-4Н-пиран-2-ил)метил)-5(трифторметил)изоиндолин-1-она и 3-гидрокси-2-((5-гидрокси-4-оксо-4Н-пиран-2-ил)метил)-6(трифторметил)изоиндолин-1 -она
2-((5-Гидрокси-4-оксо-4Н-пиран-2-ил)метил)-5-(трифторметил)изоиндолин-1,3-дион 2,82 г, 8,31 ммоль в метаноле (50 мл) обрабатывали NaBH4 (0,94 г, 24,94 ммоль) при 0°C в течение 1 ч. После выпаривания растворителя добавляли воду (20 мл). Продукт экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением 1,2 г указанной в заголовке смеси. ЖХМС: m/z 342,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 171. Смесь 2-((5-гидрокси-4-оксо-4Н-пиран-2-ил)метил)-5-(трифторметил)изоиндолин-1-она и 2-((5-гидрокси-4-оксо-4Н-пиран-2-ил)метил)-6-(трифторметил)изоиндолин-1 она
К смеси 3-гидрокси-2-((5-гидрокси-4-оксо-4Н-пиран-2-ил)метил)-5-(трифторметил)изоиндолин-1она и 3-гидрокси-2-((5-гидрокси-4-оксо-4Н-пиран-2-ил)метил)-6-(трифторметил)изоиндолин-1-она (230 мг, 0,67 ммоль) добавляли TFAA (5 мл) и триэтилсилан (0,60 мл, 3,81 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем выливали в воду (10 мл) и подщелачивали 2 М NaOH. Продукт экстра
- 66 039309 гировали DCM. Органический слой промывали водой, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением 0,20 г указанной в заголовке смеси. ЖХМС: m/z 326,1 (М+Н)+.
Пример 1. 2-(Изоиндолин-2-илметил)-5-((4-(метилсульфонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 1)
К раствору 5-гидрокси-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-она (0,20 г, 0,82 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 4-метилсульфонилбензилбромид (0,20 г, 0,82 ммоль) и K2CO3 (0,23 г, 1,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 1 ч.
Смесь охлаждали до КТ, добавляли воду (10 мл) и продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали водой, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением 0,21 г указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,95-7,98 (м, 2Н), 7,62-7,65 (м, 3H), 7,21 (д, 4Н), 6,52 (с, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,04 (с, 4Н), 3,77 (с, 2Н), 3,06 (с, 3H). ЖХМС: m/z 413,4 (М+Н)+.
Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной для соединения 1 примера 1, используя в качестве исходных соединений 5-гидрокси-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он или 5-гидрокси-2-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4Н-пиран-4-он или его производное и другой подходящий исходный материал. Характеризующие данные, исходный материал и возможные отклонения в условиях реакции (растворитель, основание, температура реакции, время реакции, способ очистки), если таковые имеются, указаны в таблице.
Использованные способы очистки:
А=Кристаллизация;
В=Колоночная хроматография;
С=Осаждение в водной среде;
D=Полупреnаративная ВЭЖХ;
Е=Тритурирование;
F=Образование соли;
G=Без дополнительной очистки.
- 67 039309
№ Структура и исходный материал Отклонения условий реакции / ^-ЯМР (400 МГц)/ЖХМС
2 о 'АлЯ Исходный материал: метил-пбромметилциннамат 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,68 (д, 1Н) , 7,57 (с, 1Н) , 7,51-7,55 (м, 2Н) , 7,43 (д, 2Н), 7,17-7,22 (м, 4Н), 6,50 (с, 1Н) , 6,45 (д, 1Н) , 5,11 (с, 2Н) , 4,03 (с, 4Н) , 3, 81 (с, ЗН), 3,75 (с, 2Н) .
ЖХМС: m/z 419,6 (М+Н)+.
3 F Т Y S 0 ' ХЯ/......сЯ Исходный материал: 4- (трифторметилтио)бензилбромид 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,66 (д, 2Н) , 7,59-7, 62 (м, 1Н), 7,59-7,62 (м, 1Н), 7,48 (д, 2Н), 7,18-7,26 (м, 4Н) , 6,51 (с, 1Н) , 5,12 (с, 2Н), 4,04 (с, 4Н). ЖХМС: m/z 434,3 (М+Н)+.
4 о И ^'0 Гр Исходный материал: 4(бромметил)-N,N- диэтилбензолсульфонамид Условия: THF, 80 °C. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,79-7,83 (м, 2Н), 7,627,64 (м, 1Н) , 7,53-7,57 (м, 2Н), 7,19-7,22 (м, 4Н), 6,52 (с, 1Н) , 5,13 (с, 2Н) , 4,04 (с, 4Н), 3,77 (с, 2Н), 3,20-3,27 (м, 4Н), 1,111,16 (м, 6Н) . ЖХМС: m/z 469, 4 (М+Н)+.
5 о о 0 € Исходный материал:1-((4- (бромметил)фенил)сульфонил)пир ролидин Условия: 80°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,84 (д, 2Н) , 7,64 (с, 1Н) , 7,59 (д, 2Н) , 7,19-7,25 (м, 4Н) , 6,53 (с, 1Н) , 5,14 (с, 2Н), 4,05 (с, 4Н), 3,78 (с, 2Н), 3,21-3,29 (м, 4Н), 1,72-1,82 (м, 4Н). ЖХМС: m/z 467, 4 (М+Н)+.
6 о It Λ ° и Я......;:p Исходный материал:4-((4(бромметил)фенил)сульфонил)мор фолин Условия: 80°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,77 (ушир. д, 2Н) , 7, 607,67 (м, ЗН) , 7,18-7,25 (м, 4Н) , 6,53 (с, 1Н) , 5,17 (с, 2Н) , 4,05 (с, 4Н) , 3,76 (ушир. д, 6Н), 3,01 (ушир. с, 4Н). ЖХМС: m/z 483,4
- 68 039309
(М+Н)+.
7 0 / 1 к ел 11JX7 Исходный материал:1-((4(бромметил)фенил)сульфонил)пип еридин Условия: 80°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,77 (д, 2Н) , 7,71 (с, 1Н) , 7,56 (д, 2Н) , 7,29-7,38 (м, 4Н) , 6,67 (с, 1Н) , 5,10 (с, 2Н), 4,47-4, 68 (м, 4Н) , 4,18 (ушир. с, 2Н), 2,953,03 (м, 4Н), 1,65 (м, 4Н), 1,44 (ушир. д, 2Н). ЖХМС: m/z 481,4 (М+Н)+.
8 ° гх t Ό Исходный материал: 4- (бромметил)-N- метилбензолсульфонамид Условия: 80°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,85-7, 88 (м, 2Н) , 7, 637,65 (м, 1Н) , 7,56-7, 60 (м, 2Н), 7,18-7,22 (м, 4Н) , 6,53 (с, 1Н) , 5,14 (с, 2Н) , 4,71 (м, 1Н), 4,04 (с, 4Н) , 3,77 (с, 2Н), 2,66 (д, ЗН). ЖХМС: m/z 427,3 (М+Н)+.
9 о 1ЩО ΧΧνΓ^ Исходный материал:1-((4(бромметил)фенил)сульфонил)азе тидин Условия: 80°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,84-7,88 (м, 2Н), 7,62- 7,67 (м, ЗН), 7,20-7,22 (м, 4Н) , 6,54 (с, 1Н) , 5,16 (с, 2Н), 4,05 (с, 4Н) , 3,74- 3,85 (м, 6Н), 2,09 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 453,4 (М+Н)+.
10 Исходный материал: 4- (бромме тил)-N, N- диметилбензолсульфонамид Условия: 80°С. ^-ЯМР (flMCO-d6) δ: 8,27 (с, 1Н), 7,77-7,81 (м, 2Н), 7,69 (д, 2Н) , 7,18-7,26 (м, 4Н), 6,44 (с, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 3,96 (с, 4Н) , 3,81 (с, 2Н), 2,61 (с, 6Н). ЖХМС:
11 12 13 14 ^о Исходный материал: 4- (бромметил)-N-(2метоксиэтил)бензолсульфонамид НСД . ] Хо О 1 Цх^л j-\ Исходный материал: 4- (бромметил)-Ν-(2-гидроксиэтил)N-метилбензолсульфонамид о 11^0 нхХХ%1 г. Исходный материал:4(бромметил)бензолсульфонамид о Ох Исходный материал: 4- метилсульфонилбензилбромид m/z 441,3 (М+Н)+. Условия: 80°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,85-7,88 (м, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,57 (д, 2Н), 7,197,22 (м, 4Н), 6,53 (с, 1Н) , 5,08-5,15 (м, ЗН) , 4,04 (с, 4Н), 3,77 (с, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 3,073,15 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 471,3 (М+Н)+. Условия: 80°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,80-7,83 (м, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,58-7,62 (м, 2Н), 7,20-7,22 (м, 4Н), 6,53 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,04 (с, 4Н), 3,74-3,79 (м, 5Н), 3,15-3,20 (м, ЗН), 2,85 (с, ЗН). ЖХМС: m/z 371,3 (М+Н) +. Условия: 80°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,93-7, 96 (м, 2Н) , 7,61 (с, 1Н), 7,58 (д, 2Н), 7,21 (д, 4Н), 6,52 (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,76 (с, 2Н), 4,04 (с, 4Н), 3,77 (с, 2Н). ЖХМС: m/z 413,3 (М+Н)+. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,96 (д, 2Н) , 7,61-7,66 (м, ЗН), 6,97-7,17 (м, 4Н), 6,53 (с, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 3,05 (с, ЗН), 2,80-2,97 (м,
- 69 039309
4Н). ЖХМС: m/z 426,4 (М+Н) +.
15 цу — - У) Исходный материал: 4(бромметил)-N-(2гидроксиэтил)бензолсульфонамид 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,85-7,94 (м, 2Н), 7,75 (ушир. д, 1Н), 7,60 (ушир. д, 2Н) , 7,23 (ушир. с, 4Н), 6,55 (ушир. д, 1Н), 5,12 (ушир. д, 2Н), 4,06 (ушир. д, 4Н), 3,81 (ушир. д, 2Н), 3,60 (ушир. д, 2Н), 3,38 (ушир. д, 1Н), 2,97-3,12 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 457,4 (М+Н) +.
16 Исходный материал: 1(бромметил)-2-хлор-4(метилсульфонил)бензол 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,96-8,00 (м, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,71 (с, 1Н) , 7,197,23 (м, 4Н), 6,54 (с, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 4,05 (с, 4Н), 3,79 (с, 2Н), 3,07 (с, ЗН). ЖХМС: m/z 446,4 (М+Н)+.
17 / ' V, 7 Z/ · л FZ к/ Исходный материал: 4(бромметил)-2-φτορ-1(метилсульфонил)бензол 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,97 (м, 1Н) , 7,67 (с, 1Н) , 7,33-7,41 (м, 2Н), 7,ΙΟ- Ι,22 (м, 4Н), 6,53 (с, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,05 (с, 4Н), 3,78 (с, 2Н), 3,22 (с, ЗН). ЖХМС: m/z 430,4 (М+Н)+.
18 А 1 OJ α θ Исходный материал: 1(бромметил)-2-хлор-4(метилсульфонил)бензол Ч-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,97 (м, 1Н), 7,87 (д, 2Н), 7,70 (с, 1Н) , 6,96-7,18 (м, 4Н), 6,55 (с, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 3,07 (с, ЗН), 2,813,06 (м, 4Н). ЖХМС: m/z 460,4 (М+Н)+.
19 о h ,-о г.; .rv Ό' Исходный материал: 4(метилсульфонил)-2- (трифторметил)бензилбромид 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8,25 (с, 1Н), 8,10-8,20 (м, 2Н) , 7,69 (с, 1Н), 7,197,22 (м, 4Н), 6,55 (с, 1Н) , 5,33 (с, 2Н), 4,05 (с, 4Н), 3,79 (с, 2Н), 3,10 (с, ЗН). ЖХМС: m/z 380,4 (М+Н)+.
20 и Исходный материал: 4(бромметил)-Ν-(2-метоксиэтил)- Ν—метилбензолсульфонамид Условия: 50°С. Ч-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,80 (д, 2Н) , 7,63 (с, 1Н) , 7,58 (д, 2Н), 7,18-7,24 (м, 4Н), 6,53 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,04 (с, 4Н), 3,77 (с, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 3,23 (м, 2Н), 2,85 (с, ЗН). ЖХМС: m/z 485,6 (М+Н) +.
21 Ул л но—J к/1 Исходный материал: 4(бромметил)-N-этил-Н-(2гидроксиэтил)бензолсульфонамид Условия: 50 °C. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,82 (д, 2Н) , 7,66 (с, 1Н) , 7,57 (д, 2Н), 7,17-7,23 (м, 4Н), 6,52 (с, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,03 (с, 4Н), 3,77 (с, 2Н), 3,73 (м, 2Н), 3,233,31 (м, 4Н), 1,13 (м, ЗН). ЖХМС: m/z 485, 6 (М+Н)+.
22 1 у .0 Исходный материал: 1(бромметил)-4- [(дифторметил)сульфонил]бензол Условия: 50 °C. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8,00 (д, 2Н), 7,72 (д, 2Н), 7,68 (с, 1Н) , 7,18-7,24 (м, 4Н) , 6,54 (с, 1Н) , 6,05- 6,36 (м, 1Н) , 5,23 (с, 2Н) , 4, 05 (с, 4Н), 3,78 (с, 2Н) . ЖХМС: m/z 448,5 (М+Н)+.
- 70 039309
23 24 25 26 27 NS— f χ о Исходный материал:4(бромметил)-N-(2-цианоэтил)-Nме тилбензолсульфонамид 2 . .... 2 Исходный материал: 1(бромметил)-4(этилсульфонил)бензол I UCo ΥΛ 11 .ГН Исходный материал: 1(бромметил)-4-(пропан-2сульфонил)бензол Исходный материал: 4- метилсульфонилбензилбромид о «Л) Исходный материал: 4- метилсульфонилбензилбромид Условия: 50°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,80 (д, 2Н) , 7,68 (с, 1Н) , 7,62 (д, 2Н), 7,17-7,24 (м, 4Н) , 6,52 (с, 1Н) , 5,13 (с, 2Н), 4,04 (с, 4Н) , 3,77 (с, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 2,88 (с, ЗН), 2,67 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 480,5 (М+Н)+. Условия: 50°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7, 90-7, 94 (м, 2Н) , 7, 607,67 (м, ЗН), 7,18-7,24 (м, 4Н) , 6,53 (с, 1Н) , 5,18 (с, 2Н), 4,04 (с, 4Н) , 3,77 (с, 2Н), 3,12 (м, 2Н), 1,28 (м, ЗН). ЖХМС: m/z 426,5 (М+Н)+. Условия: 50°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,87-7,92 (м, 2Н), 7,607,65 (м, ЗН), 7,18-7,22 (м, 4Н) , 6,53 (с, 1Н) , 5,17 (с, 2Н), 4,04 (с, 4Н) , 3,77 (с, 2Н), 3,14-3,24 (м, 1Н), 1,30 (д, 6Н). ЖХМС: m/z 440,5 (М+Н)+. Условия: 50°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,96 (д, 2Н) , 7,61-7,66 (м, ЗН) , 7,00 (м, 2Н) , 6,50 (с, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 3,99 (с, 4Н) , 3,75 (с, 2Н) , 3,06 (с, ЗН). ЖХМС: m/z 448,4 (М+Н)+. Условия: 50°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,94-7,99 (м, 2Н) , 7,627,66 (м, ЗН), 7,17-7,26 (м, 1Н), 6,87-7,01 (м, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,09 (д, 4Н), 3,78 (с, 2Н), 3,06 (с, ЗН). ЖХМС: m/z 430,4 (М+Н)+.
28 ...... Исходный материал: 1(бромметил)-4-((2- метоксиэтил)сульфонил)бензол Условия: 50°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,91-7,95 (м, 2Н), 7,607,65 (м, ЗН), 7,19-7,23 (м, 4Н), 6,53 (с, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,04 (с, 4Н), 3,713,79 (м, 4Н), 3,39 (м, 2Н), 3,24 (с, ЗН). ЖХМС: m/z 456,5 (М+Н)+.
29 О Г Исходный материал: 1(бромметил)-4-((2- метоксиэтил)сульфонил)бензол Условия: 50°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,93 (д, 2Н) , 7, 60-7,65 (м, ЗН) , 7,10-7,17 (м, 1Н) , 6, 87-6, 94 (м, 2Н) , 6,52 (с, 1Н) , 5,18 (с, 2Н) , 4,01 (ушир. д, 4Н), 3,72-3,78 (м, 4Н), 3,39 (м, 2Н), 3,24 (с, ЗН). ЖХМС: m/z 474,5 (М+Н)+.
30 о IUO ч ιΥ,ο7 Исходный материал: 3(бромметил)-1-((5-хлортиофен3-ил)сульфонил)азетидин Условия: 50°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,63 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,20-7,22 (м, 4Н), 7,02 (д, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,05 (с, 4Н), 3,98-4,01 (м, 2Н), 3,97 (с, 2Н) , 3,81 (м, 2Н) ,
- 71 039309
3,78 (с, 2Н) , 2,81-2,97 (м, 1Н). ЖХМС: m/z 493,4 (М+Н) +.
31 i . f f . i Исходный материал: 1—[4— (бромметил)фенил]этанон Условия: ДМСО, 8 0 °C. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,94-7,99 (м, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,51 (д, 2Н), 7,147,23 (м, 4Н), 6,51 (с, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,03 (с, 4Н) , 3,75 (с, 2Н), 2,61 (д, ЗН). ЖХМС: m/z 376,46 (М+Н)+.
32 ’ 'Ν'' 1 х р °' X J 9 1 | Гу/ -о1 Ν ' Исходный материал: 4- (бромметил)-Ν,Νдиметилбензамид Условия: 50°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,57 (с, 1Н), 7,46-7,41 (м, 4Н), 7,22-7,17 (м, 1Н), 6, 68 (д, J=7,4 Гц, 1Н) , 6,92-6,88 м, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,114,05 (м, 4Н), 3,76 (д, J=0,52 Гц, 2Н) , 3, 11 (с, ЗН), 2,97 (с, ЗН); ЖХМС: m/z 423, 1 (М+1)+.
33 ’“ι 1. 0 ? ; ! о 1 ' Исходные материалы: 4- (бромметил)-а, а- диметилбензолметанол Условия: 50°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,57 (с, 1Н), 7,51-7,48 (м, 2Н), 7,39-7,36 (м, 2Н), 7,27-7,17 (м, 1Н), 6,98 (д, J=7,4 Гц,1Н), 6, 92-6, 87 (м, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,11-4,05 (м, 4Н), 3,76 (с, 2Н), 1,70 (с, 1Н), 1,54 (с, 6Н) ; ЖХМС: m/z 410,1 (М+1)+.
34 О 0 'Г Го ? ’о·1 · + Исходный материал: 1(бромметил)-2-фтор-4(метилсульфонил)бензол Условия: В и Е (EtOH) 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,79 (м, 2 Н), 7,70 (с, 1 Н) , 7, 67 (м, 1 Н) , 7,21 (м, 4 Н) , 6, 53 (с, 1 Н), 5,23 (с, 2 Н), 4,05 (с, 4 Н) , 3,78 (с, 2 Н), 3,07 (с, 3 Н) ; ЖХМС: m/z 430,2 (М+1)+.
35 О n-S' . 0 0 1. Λ о L .« ' 1 к к/ Исходный материал: 4- (бромметил)тетрагидро-2Нтиопиран 1,1-диоксид 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,63 (с, 1 Н), 7,21 (м, 4 Н) , 6, 50 (с, 1 Н) , 4,05 (с, 4 Н) , 3,80 (д, 2 Н) , 3,78 (с, 2 Н), 3,11 (м, 2 Н) , 3,02 (м, 2 Н), 2,31 (м, 2 Н) , 2, 12 (м, 1 Н) , 1,97 (м, 2 Н); ЖХМС: m/z 390,3 (М+1) +.
36 °S · , - s О о. . 0 . о N - Исходный материал: 4(бромметил)-1-(оксетан-3илсульфонил)пиперидин 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,60 (с, 1 Н), 7,21 (м, 4 Н) , 6, 49 (с, 1 Н) , 4,94 (м, 2 Н), 4,87 (м, 2 Н), 4,42 (тт, 1 Н) , 4, 04 (с, 4 Н) , 3,88 (ушир. д, 2 Н) , 3,77 (с, 2 Н), 3,74 (д, 2 Н) , 2,82 (тд, 2 Н), 2,00 (м, 3 Н), 1,38 (ушир. дд, 2 Н); ЖХМС: m/z 4 61,3 (М+1)+.
37 о S . О—CF ° J L _ у о N Исходный материал: 4- метилсульфонилбензилбромид Условия: ДМСО, С и А (EtOH). 1Н-ЯМР (Хлороформd) δ: 7,96 (д, 2Н) , 7,64 (д, 2Н) , 7,63 (с, 1Н) , 7,21 (д, 1Н), 7,10-7,06 (м, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,06 (с, ЗН);
- 72 039309
ЖХМС: m/z 496, 4 (М+1)+.
Условия: 60°С, С.
38 °-N ., О о. L У ·, Исходный материал: 1- (бромметил)-4-нитробензол 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8,21-8,27 (м, 2Н), 7,65 (с, 1Н) , 7,61 (м, 2Н) , 7,177,24 (м, 4Н) , 6,53 (с, 1Н) , 5,21 (с, 2Н), 4,04 (с, 4Н), 3,77 (с, 2Н). ЖХМС: m/z 379, 5 (М+Н)+.
о /У' -° 4 ’ 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,94 (д, 1Н), 7,62-7,68 (м, ЗН), 7,59 (с, 1Н) , 7,48-
39 зг L U Исходный материал: 4-бром-1(4-(бромметил)фенил)-1Н- пиразол 7,54 (м, 2Н), 7,15-7,25 (м, 4Н), 6,51 (с, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,03 (с, 4Н) , 3,75 (с, 2Н) . ЖХМС: m/z 478,9 (М+Н)+. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ:
о 8,41 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н),
N 0 ·. ’V ' - N- о - 7,68-7,77 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н) , 7,49-7,57 (м, 2Н),
40 О · ' Исходный материал: этил-1-(4(бромметил)фенил)-1Н-пиразол4-карбоксилат 7,15-7,24 (м, 4Н), 6,51 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н) , 4,34 (кв, 2Н), 4,03 (с, 4Н), 3,76 (с, 2Н), 1,38 (т, ЗН). ЖХМС: m/z 472,6 (М+Н)+. Условия: МеОН:вода, NaOH, нагревание с обратным
О. УЧ УЧ Υιϊ холодильником, В и Е. А-
А..Д V xVJ“ ΠΓ°^ ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,65-
41 1 J 7,70 (м, 2 Н), 7,63 (с, 1
Исходный материал: 4- Н), 7,52-7,56 (м, 2 Н),
(бромметил)бензонитрил 7,09-7,18 (м, 3 Н), 6,96-
7,02 (м, 1 Н), 6,53 (с, 1
Н) , 5, 14 (с, 2 Н) , 3,71 (с,
2 Н) , 3,54-3, 56 (м, 2 Н),
2,89-2,96 (м, 2 Н), 2,80-
2,86 (м, 2 Η), 1,57 (с, 3
Н); ЖХМС: m/z 373,4 (М+Н)+.
Условия: THF, нагревание с
обратным холодильником, В и
А. А-ЯМР (ДМСО-бб) δ: 8,19
42 ΥΎ 1 τΥ а. /к АУ К Ах J XjT° Исходный материал: 1- (бромметил)-4-метилбензол (с, 1 Н) , 7,30 (м, J=7, 7 Гц, 2 Н), 7,20 (м, J=7,6 Гц, 2 Н), 7,07-7,14 (м, 3 Н) , 6, 98-7, 07 (м, 1 Н) , 6,40 (с, 1 Н) , 4,89 (с, 2 Н), 3,60 (ушир. д, 4 Н), 2,66-2,87 (м, 4 Н), 2,31 (с, 3 Н); ЖХМС: m/z 362,4 (М+Н) +.
Условия: THF, нагревание с
обратным холодильником, А.
1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ:
мот 7,82 (м, 2 Н), 7,58 (с, 1 Н), 7,49 (м, 2 Н) , 7,087,17 (м, 3 Н), 6,94-7,04
43 (м, 1 Н) , 6, 52 (с, 1 Н) ,
0 Исходный материал: 4(бромметил)бензамид 5,98-6,32 (м, 1 Н), 5,545,86 (м, 1 Н), 5,13 (с, 2 Н) , 3,70 (с, 2 Н) , 3,53 (с, 2 Н), 2,88-2,96 (м, 2 Н), 2,77-2,87 (м, 2 Н); ЖХМС: m/z 391,3 (М+Н)+.
(К А. 1 Ν ι 1 Условия: THF, нагревание с
^QP°^0 MU обратным холодильником, В и
44 он Исходный материал: 4(бромметил)-а,а- диметилбензолметанол Е. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,56 (с, 1 Н), 7,47-7,51 (м, 2 Н), 7,35-7,40 (м, 2
- 73 039309
Исходный материал: 4(бромметил)бензонитрил
Н), 7,04-7,17 (м, 4 Н), 6, 99 (д, J=6,6 Гц, 1 Н), 6, 50 (с, 1 Н), 5,06 (с, 2
Н) , 3,69 (с, 2 Н) , 3,52 (с, 2 Н), 2,87-2,97 (м, 2 Н), 2,77-2,86 (м, 2 Н); ЖХМС: m/z 406,4 (М+Н)+.
Условия: THF, нагревание с обратным холодильником. 1НЯМР (Хлороформ-d) δ ч/млн 7 , 64-7, 69 (м, 2 Н) , 7,63 (с, 1 Н) , 7,52-7,56 (м, 2
Н), 7,11-7,23 (м, 4 Н), 6, 52 (с, 1 Н) , 5, 14 (с, 2
Н) , 4,04 (с, 4 Н), 3,77 (с, 2 Н); ЖХМС: m/z 359,2 (М+Н) +.
Исходный материал: 1—(4— (бромметил)фенил)-2метилпропан-2-ол
Исходный материал: 2—(4— (бромметил)фенил)пропан-2-ол
Исходный материал: 4(бромметил)-N-метилбензамид
Исходный материал: 4(бромметил)-а,адиметилбензолметанол
Условия: THF, нагревание с обратным холодильником. 2НЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,58 (с, 1 Н), 7,31- 7,38 (м, 2 Н), 7,20-7,25 (м, 1 Н), 7,07-7,17 (м, 3 Н), 6,99 (д, J=6, 6 Гц, 1 Н) , 6,50 (с, 1 Н) , 5, 04 (с, 2 Н) , 3, 69 (с, 2 Н) , 3,53 (с, 2 Н), 2,87- 2,96 (м, 2 Н), 2,78- 2,86 (м, 2 Н), 2,76 (с, 2 Н), 1,39 (с, 1 Н), 1,19-1,23 (м, 6 Н); ЖХМС: m/z 420,4 (М+Н)+.
Условия: THF, нагревание с обратным холодильником, D. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,55 (с, 1 Н), 7,41-7,49 (м, 1 Н), 7,33-7,40 (м, 1 Н) , 7,16-7,24 (м, 4 Н), 6,49 (с, 1 Н), 5,37 (с, 1
Н) , 5,05-5,12 (м, 3 Н), 4,02 (с, 4 Н), 3,74 (с, 2
Н), 2,14 (с, 3 Η), 1,511,68 (м, 2 Н); ЖХМС: m/z
374,8 (М+Н)+.
Условия: THF/DMF, нагревание с обратным холодильником, С.
2Η-ΗΜΡ (Хлороформ-d) δ: 7,69-7,82 (м, 2 Η), 7,57 (с, 1 Η), 7,41-7,52 (μ, 2 Η), 7,07-7,18 (μ, 3 Η), 6,93-7,02 (μ, 1 Η), 6,51 (с, 1 Η) , 6, 09-6,24 (μ, 1 Η), 5,12 (с, 2 Η), 3,70 (с, 2 Η), 3,53 (ο, 2 Η), 3,01 (д, J=4,9 Гц, 3 Η), 2,882,96 (μ, 2 Η) , 2,79-2,86 (μ, 2 Η); ЖХМС: m/z 405,4 (Μ+Η)+.
Условия: 70 °C. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,56 (с, 1 Η) , 7,49 (м, J=8,4 Гц, 2
Η) , 7,37 (м, J=8,5 Гц, 2
Η), 7,17-7,23 (м, 4 Η), 6,49 (с, 1 Η), 5,06 (с, 2
Η), 4,02 (с, 4 Η), 3,74 (с,
Η), 1,57 (с, 6 Н); ЖХМС: m/z 392,5 (М+Н)+.
- 74 039309
CN
Исходный материал: 3(бромметил)бензонитрил
Исходный материал: 4(бромметил)-3-фторбензамид
ОН
Исходный материал: 4(бромметил)-а, адиметилбензолметанол
Исходный материал: 4(бромметил)бензонитрил
Исходный материал: 4(бромметил)-а,адиметилбензолметанол
Условия: THF, нагревание с обратным холодильником, С. -Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,71-7,75 (м, 1 Н), 7, 667,70 (м, 1 Н), 7,59-7,66 (м, 2 Н), 7,46-7,53 (м, 1 Н) , 7, 09-7,25 (м, 3 Н), 6,96-7,05 (м, 1 Н), 6,53 (с, 1 Н) , 5, 11 (с, 2 Н) , 3,71 (с, 2 Н), 3,55 (с, 2 Н) , 2, 90-2, 96 (м, 2 Н) , 2,79-2,87 (м, 2 Н); ЖХМС: m/z 373,5 (М+Н)+.
Условия: THF, нагревание с обратным холодильником, С, Е и В. -Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,70-7,75 (м, 1 Н), 7,70 (с, 1 Н), 7,47-7,52 (м, 1 Н), 7,35-7,40 (м, 1 Н), 7,09-7,18 (м, 3 Н) , 6, 967,03 (м, 1 Н), 6,53 (с, 1 Н), 5,20 (с, 2 Н), 3,71 (с, 2 Н), 3,56 (с, 2 Н), 2,902,96 (м, 2 Н) , 2,80-2,87 (м, 2 Н); ЖХМС: m/z 391,3 (М+Н)+.
Условия: THF, нагревание с обратным холодильником, С. -Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,56 (с, 1 Н), 7,26-7,52 (м, 5 Н), 6,86-6,93 (м, 1 Н) , 6, 68-6, 72 (м, 1 Н), 6, 63 (с, 1 Н) , 6, 49 (с, 1 Н) , 5,04-5,14 (м, 2 Н), 3,72-3,83 (м, 3 Н), 3,573, 68 (м, 2 Н), 3,51 (с, 2 Н) , 2, 86-2, 92 (м, 2 Н), 2,73-2,84 (м, 2 Н), 1,531,59 (м, 6 Н); ЖХМС: m/z 436,4 (М+Н)+.
Условия: THF, нагревание с обратным холодильником, С, Е, В и D. 2Н-ЯМР (ДМСО-ds) δ: 8,25 (с, 1 Н), 7,89 (с, 1 Н), 7,87 (с, 1 Н), 7,607, 64 (м, 2 Н), 6, 92-6,97 (м, 1 Н), 6,66-6,71 (м, 2 Н) , 6, 42 (с, 1 Н) , 5, 07 (с, 2 Н), 3,70 (с, 3 Н), 3,57 (с, 2 Н) , 3,55 (с, 2 Н), 2,65-2,86 (м, 4 Н); ЖХМС: m/z 403,3 (М+Н)+.
Условия: 70 °C. 2Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,55-7,61 (м, 1 Н) , 7,53 (с, 1 Н), 7,40-7,48 (м, 1 Н), 7,237,36 (м, 2 Н), 7,08-7,17 (м, 3 Н), 6,95-7,02 (м, 1 Н) , 6, 50 (с, 1 Н) , 5, 07 (с, 2 Н) , 3, 69 (с, 2 Н) , 3, 52 (с, 2 Н), 2,87-2,97 (м, 2 Н) , 2,76-2, 87 (м, 2 Н), 1,96 (с, 1 Н) , 1,55-1,59 (м, 6 Н); ЖХМС: m/z 406,4 (М+Н)+.
Условия: 70°С, С, В и Е. -Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,65 (с, 1 Н), 7,52-7,65 (м, 3 Н), 7,09-7,17 (м, 3
- 75 039309
Исходный материал: 4(бромметил)-3-фторбензамид Н) , 6, 97-7,02 (м, 1 Н) , 6,53 (с, 1 Н), 5,83-6,28 (м, 1 Н), 5,32-5,77 (м, 1 Н) , 5, 18 (с, 2 Н) , 3,71 (с, 2 Н), 3,55 (с, 2 Н), 2,902,97 (м, 2 Н), 2,80-2,87 (м, 2 Н); m/z 409,3 (М+Н)+.
56 f ХГПЭ 1 1 наДчД о Исходный материал: 4(бромметил)-3-фторбензамид Условия: 70°С, С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7, 65 (с, 1 Н) , 7, 61-7, 64 (м, 1 Н), 7,54-7,61 (м, 2 Н), 7,18-7,26 (м, 4 Н), 6,52 (с, 1 Н) , 6,04 (ушир. с, 1 Н), 5,60 (ушир. с, 1 Н) , 5, 20 (с, 2 Н) , 4, 04 (с, 4 Н) , 3, 77 (с, 2 Н) ; ЖХМС: m/z 395, 6 (М+Н)+.
57 а - \ Λ ό Исходный материал: 4(бромметил)бензамид ХН-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 8,23 (с, 1 Н), 7,96-8,03 (м, 1 Н), 7,85-7,94 (м, 2 Н), 7,447,54 (м, 2 Н), 7,34-7,40 (м, 1 Н), 7,17-7,27 (м, 4 Н) , 6, 43 (с, 1 Н) , 5, 02 (с, 2 Н), 3,95 (с, 4 Н), 3,79 (с, 2 Н); ЖХМС: m/z 377,6 (М+Н)+.
58 ВгА^ Исходный материал: 1-бром-4- (хлорметил)бензол Условия: 70°С, В и Е. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,56 (с, 1 Н), 7,47-7,52 (м, 2 Н), 7,27-7,30 (м, 2 Н) , 7,16-7,24 (м, 4 Н) , 6,48-6,51 (м, 1 Н), 5,04 (с, 2 Н), 4,03 (с, 4 Н), 3,74-3,76 (м, 2 Н); ЖХМС: m/z 412,4 (М+Н)+.
59 О .О. А J] Ν Ί ' С“ ' ^^ОН Исходный материал: 4(бромметил)-а,а- диметилбензолметанол Условия: 7 0 °C, Е. ^-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,54 (с, 1 Н) , 7, 46-7,52 (м, 2 Н), 7,35-7,40 (м, 2 Н), 7,037,18 (м, 4 Н), 6,54 (с, 1 Н), 5,06 (с, 2 Н), 3,833,89 (м, 1 Н), 3,57 (с, 2 Н) , 3,09-3,18 (м, 1 Н), 2,84-2,96 (м, 1 Н), 2,702,83 (м, 2 Н), 1,71 (с, 1 Н), 1,58 (с, 6 Н), 1,351,40 (м, 3 Н); ЖХМС: m/z 420,5 (М+Н)+.
60 □ L—L J о Исходный материал: 4- (бромметил)бензойная кислота, сложный метиловый эфир Условия: 7 0 °C, D. 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ: 8,24 (с, 1 Н) , 7,98-8,02 (м, 2 Н), 7,557,59 (м, 2 Н), 7,16-7,26 (м, 4 Н) , 6, 43 (с, 1 Н) , 5,06 (с, 2 Н), 3,95 (с, 3 Н), 3,89 (с, 1 Н), 3,86 (с, 3 Н), 3,77-3,83 (м, 2 Н); ЖХМС: m/z 392,3 (М+Н)+.
61 ΤΓϊ2η % о Исходный материал: 4- (бромметил)-3-φτορ-Ν,Νдиметилбензамид Условия: 7 0 °C, D. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,65 (с, 1 Н) , 7,54-7,59 (м, 1 Н) , 7,21-7,23 (м, 4 Н) , 7,197,21 (м, 1 Н) , 7,14-7,17 (м, 1 Н) , 6, 53 (с, 1 Н) , 5, 15 (с, 2 Н) , 4,10 (с, 4 Н) , 3, 82 (с, 2 Н) , 3,11 (ушир. с, 3 Н), 2,98 (ушир. с, 3 Н); ЖХМС: m/z 423,4 (М+Н)+.
- 76 039309
62 63 64 65 οΑχθ о Исходный материал: 4(бромметил)-N-метилбензамид о 9 о- OS' '—' - N-. —' О '5 F Исходный материал: 1- (бромметил)-4(метилсульфонил)бензол О /. + О Г / ч U-S— 4 } Ν- , 1 “ о ' ,Д CI Исходный материал: 1(бромметил)-4(метилсульфонил)бензол О. ' ' ' Ν , : ' 0 1 0 ’ ' Исходный материал: (бромметил)циклогексан Условия: 85°С, С. ^-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 8,378,51 (м, 1 Н) , 8,23 (с, 1 Н), 7,82-7,88 (м, 2 Н), 7,46-7,52 (м, 2 Н), 7,167,27 (м, 4 Н), 6,42 (с, 1 Н) , 5, 01 (с, 2 Н) , 3,95 (с, 4 Н), 3,79 (с, 2 Н), 2,732,89 (м, 3 Н); ЖХМС: m/z 391,4 (М+Н)+. Условия: 85°С, С. ^-ЯМР (ДМСО-ds) δ: 8,32 (с, 1 Н), 8, 00-8, 10 (м, 2 Н) , 7,71-7,81 (м, 2 Н), 7,277,35 (м, 1 Н) , 7,12-7,20 (м, 1 Н) , 7, 03-7,11 (м, 1 Н) , 6,49 (с, 1 Н), 5,15 (с, 2 Н), 3,99 (ушир. д, J=13,3 Гц, 4 Н), 3,85 (с, 2 Н), 3,26-3,31 (м, 3 Н); ЖХМС: m/z 430,3 (М+Н) 1 . Условия: 80°С, А. 2Н-ЯМР (ДМСО-бб) δ: 8,2 6 (с, 1 Н), 7,92-8,00 (м, 2 Н), 7,65-7,73 (м, 2 Н), 7,33 (с, 1 Н), 7,26 (с, 2 Н), 6, 43 (с, 1 Н) , 5,09 (с, 2 Н) , 3,94 (ушир. д, J=6, 9 Гц, 4 Н), 3,79 (с, 2 Н), 3,22 (с, 3 Н); ЖХМС: m/z 446,3 (М+Н)+. Условия: 65°С, С. 1Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 8,12 (с, 1 Н) , 7,18-7,26 (м, 4 Н), 6, 37 (с, 1 Н) , 3, 95 (с, 4 Н) , 3, 78 (с, 2 Н) , 3, 57-3, 67 (м, 2 Η) , 1, 61-1,81 (м, 6 Н), 1,12-1,29 (м, 3 Н), 0,94-1,07 (м, 2 Н); ЖХМС: m/z 340,7
66 Хгса/ гл. Л о Исходный материал: 1- (бромметил)-4(метилсульфонил)бензол Условия: 80°С, D. ^-ЯМР (flMCO-d6) δ: 8,2 6 (с, 1 Н), 7,94-7,98 (м, 2 Н), 7,67-7,71 (м, 2 Н), 6,82 (с, 2 Н) , 6, 42 (с, 1 Н) , 5, 97 (с, 2 Н) , 5, 09 (с, 2 Н), 3,85 (с, 4 Н), 3,76 (с, 2 Н), 3,22-3,24 (м, 3 Н); ЖХМС: m/z 4 5 6, 3 (М+Н) 1 .
67 L~ Исходный материал: 2Н-4(бромметил)тетрагидропиран Условия: 140°С, D. ^-ЯМР (ДМСО-с16) δ: 8,148,15 (м, 1 Н), 7,18-7,26 (м, 4 Н) , 6, 38 (с, 1 Н) , 3,95 (с, 4 Н), 3,83-3,89 (м, 2 Н), 3,78 (с, 2 Н), 3,66-3,70 (м, 2 Н), 3,283,36 (м, 3 Η), 1,60-1,68 (м, 2 Н), 1,22-1,33 (м, 2 Н); ЖХМС: m/z 342,7
68 у—о о ——о го '° й Исходный материал: 1- (бромметил)-4- (метилсульфонил)бензол Условия: Е и А. ^-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,2 7 (с, 1 Н), 8,15 (с, 1 Н) , 8,108,14 (м, 1 Н), 7,93-7,99 (м, 2 Н), 7,68-7,75 (м, 2 Н), 7,51-7,55 (м, 1 Н), 6,46 (с, 1 Н), 5,10 (с, 2 Н), 4,07 (с, 4 Н), 3,84 (с, 2 Н), 3,23 (с, 3 Н); ЖХМС: m/z 457,5
- 77 039309
Исходный материал: Ν-(2-(4(бромметил)фенил)пропан-2ил)ацетамид
Условия: 80°С, D.
А-ЯМР (flMCO-d6) δ: 8,22 (с, 1 Н) , 8,15 (с, 1 Н) , 8,05 (с, 1 Н), 7,31-7,33 (м, 4 Н), 7,19-7,26 (м, 4 Н), 6,40 (с, 1 Н), 4,89 (с, 2 Н), 3,95 (с, 4 Н), 3,783, 80 (м, 2 Η) , 1, 82 (с, 2 Н), 1,53 (с, 6 Н); ЖХМС: m/z 433,5 (М+Н)+.
Условия: ДМСО, 80°С, В. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,60 (с, 1Н) , 7,50 (д, 1Н) , 7,46 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 6,49 (с, 1Н) , 4, 84-4,96 (м, 4Н), 4,42 (м, 1Н), 4,09 (с, 4Н), 3,88 (ушир. д, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,74 (д, 2Н), 2,82 (м, 2Н), 2,00-2,09 (м, 1Н), 1,97 (ушир. д, 2Н), 1,32-1,44 (м, 2Н) ЖХМС: m/z 529,2 (М+Н)+.
Пример 2. N-((4-(((6-(Изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)фенил)сульфонил)-N-метилацетамид (соединение 70)
Исходный материал: 4(бромметил)-1-(оксетан-3илсульфонил)пиперидин
К раствору 5-гидрокси-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-она (0,36 г, 1,5 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 4-метилсульфонилбензилбромид (0,40 г, 1,5 ммоль) и K2CO3 (0,41 г, 2,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 1 ч. Смесь охлаждали до КТ, добавляли воду (10 мл) и продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали водой, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 0,14 г 4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)-Nметилбензолсульфонамида.
К раствору 4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)-N-метилбензолсульфонамида (0,02 г, 0,05 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,24 г, 2,4 ммоль) и хлорид цинка (6,1 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 0,5 ч. Добавляли воду (5 мл), продукт экстрагировали DCM. Объединенные экстракты промывали водой, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией с получением 0,002 г N-((4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)оkси)метил)фенил)сульфонил)-N-метилацетамида. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,88-7,92 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,63 (д, 2Н), 7,20-7,23 (м, 4Н), 6,54 (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,05 (с, 4Н), 3,78 (с, 2Н), 3,30 (с, 3H), 2,39 (с, 3H). ЖХМС: m/z 469,5 (М+Н)+.
Пример 3. 5-((4-(Циклобутансульфонимидоил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4он (соединение 71)
К раствору 5-гидрокси-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-она (0,11 г, 0,46 ммоль) в ДМСО (4 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-(циклобутансульфонимидоил)бензол (0,14 г, 0,55 ммоль) и K2CO3 (0,14 г, 1,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до КТ, добавляли воду (10 мл) и продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали водой, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением 0,02 г 5-((4-(циклобутансульфонимидоил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4она. Л-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,94 (д, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,59 (д, 2Н), 7,18-7,24 (м, 4Н), 6,54 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,07 (с, 4Н), 3,87-3,95 (м, 1Н), 3,80 (с, 2Н), 2,58-2,68 (м, 1Н), 2,39-2,51 (м, 1Н), 2,21-2,33 (м, 1Н), 1,89-2, 07 (м, 3H).
- 78 039309
Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной для соединения 71 примера 3, используя в качестве исходных соединений 5-гидрокси-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он или 5-гидрокси-2-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4Н-пиран-4-он или его производное и другой подходящий исходный материал. Характеризующие данные, исходный материал и возможные отклонения в условиях реакции (растворитель, температура реакции, время реакции, способ очистки), если таковые имеются, указаны в таблице.
Использованные способы очистки:
А=Кристаллизация;
В=Колоночная хроматография;
С=Осаждение в водной среде;
D=Полупрепаративная ВЭЖХ;
Е=Тритурирование;
F=Образование соли;
О=Без дополнительной очистки.
Альтернативные способы получения: NaOH/KOH в MeOH/EtOH, NaH в DMF, K2CO3 в THF/1,4диоксане.
№ Структура и исходный материал Отклонения условий реакции / Л-ЯМР (400 МГц)/ЖХМС
72 о Ό Исходный материал:1- (хлорметил)-4- (циклопропилсульфонил)бензол Условия: DMF, 50 °C. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,89-7,94 (м, 2Н) , 7,607,65 (м, ЗН) , 7,19-7,23 (м, 4Н) , 6,53 (с, 1Н) , 5,17 (с, 2Н), 4,04 (с, 4Н), 3,77 (с, 2Н), 2,46 (м, 1Н), 1,321,41 (м, 2Н), 1,00-1,09 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 438,5
(М+Н)+.
73 У4- b Исходный материал: 1- (хлорметил)-4(изобутилсульфонил)бензол Условия: DMF, 50°C. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,90-7,95 (м, 2Н) , 7,617,64 (м, ЗН), 7,19-7,23 (м, ЗН), 7,19-7,23 (м, 1Н), 6,53 (с, 1Н) , 5,18 (с, 2Н) , 4,04 (с, 4Н), 3,77 (с, 2Н), 2,99 (д, 2Н) , 2,23 (дм, 1Н), 1,06 (д, 6Н). ЖХМС: m/z 434,5 (М+Н)+.
74 СЦ-У Г ιΐ ° \=/ \ F Исходный материал:(4(хлорметил)фенил)(метил)-А4сульфанимин Условия: ДМСО, 80°С, В. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,57-7, 69 (м, 6Н) , 7,49 (д, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н) , 6,51 (с, 1Н) , 5,14 (с, 2Н), 4,08 (с, 4Н), 3,78 (с, 2Н), 2,73 (с, ЗН)
75 А F ' О N - .О . ' С· Исходный материал:5- (хлорметил)-2- (трифторметил)пиридин Условия: 50°С, С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8,75-8,74 (м, 1Н), 8,048,01 (м, 1Н), 7,71 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,24-7,19 (м, 4Н), 6,54 (с, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 4,05 (с, 4Н), 3,79 (с, 2Н); ЖХМС: m/z 404,4 (М+2)+.
76 JX А 7 \ [I II 9 А С ,Ν. / Исходный материал: 5(хлорметил)-2-метоксипиридин Условия: 50°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8,14 (д, 1Н) , 7,81-7,56 (м, 2Н) , 7,60 (с, 1Н) , 7,23- 7,19 (м, 4Н) , 6, 80-6, 75 (м, 1Н) , 6,50 (с, 1Н) , 5,02 (с, 2Н) , 4,03 (с, 4Н) , 3,94 (с, ЗН), 3,75 (с, 2Н); ЖХМС:
- 79 039309
m/z 365, 3 (М+1)+.
77 О N ' i О О ‘θ' -N Исходный материал:4(хлорметил)-N,Nдиметилбензамид Условия: 50°С, Е (Et2O) . 1Н-ЯМР (Метанол-б4) δ: 8,11 (с, 1 Η), 7,57 (д, 2 Η) , 7,46 (д, 2 Η), 7,23 (м, 4 Η) , 6, 60 (с, 1 Η) , 5, 10 (с, 2 Η) , 4,22 (д, 1 Η) , 4,06 (м, 2 Η), 3,79 (дд, 1 Η), 3, 69 (д, 1 Η) , 3, 11 (с, 3 Η), 3,00 (с, 3 Η), 1,44 (д, 3 Н); ЖХМС: m/z 419,4 (М+1) +.
78 0 F Ν ’ 0 _ . J о L ' : о N Исходный материал:4(хлорметил)-2-φτορ-Ν- ме тилбензамид Условия: 60°С, С и Е (Et2O). 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,60 (с, 1Н), 7,37-7,42 (м, 1Н), 7,16-7,25 (м, 2Н), 7,08-7,16 (м, ЗН) , 6,977,02 (м, 1Н) , 6, 47-6, 57 (м, 1Н) , 5,09 (с, 2Н) , 3,71 (с, 2Н) , 3,55 (с, 2Н) , 3,13 (с, ЗН) , 2, 90-2,97 (м, 5Н) , 2,81-2,86 (м, 2Н); ЖХМС: m/z 437,3 (М+1)+.
79 0 F Ν ’ 0 Н ‘ 0 . · . ~ '0' Исходный материал: 4(хлорметил)-2-φτορ-Νме тилбензамид Условия: 60°С, С и Е (Et2O). 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8,11 (м, 1 Η) , 7,61 (м, 1 Η) , 7,26 (м, 2 Η) , 7,21 (м, 4 Н), 6,72 (ушир. д, 1 Н), 6, 52 (с, 1 Η) , 5, 12 (с, 2 Η), 4,04 (с, 4 Η), 3,76 (с, 2 Η), 3,04 (дд, 3 Н); ЖХМС: m/z 409, 3 (М+1)+.
80 О F N - J ; О Н .ом . ' О1 · + Исходный материал: 4(хлорметил)-2-φτορ-Νметилбензамид Условия: 60°С, С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8,11 (м, 1 Η), 7,61 (с, 1 Η), 7,26 (м, 2 Η), 7,13 (м, 3 Η) , 6, 99 (дд, 1 Η), 6,72 (ушир. д, 1 Н), 6,53 (с, 1 Η) , 5, 12 (с, 2 Η) , 3,71 (с, 2 Η) , 3, 54 (с, 2 Η) , 3, 04 (дд, 3 Η) , 2, 93 (м, 2 Η) , 2,83 (м, 2 Н); ЖХМС: m/z 423, 3 (М+1)+.
81 о 1 ' ! о L ' 1. ί' О ' ' Исходный материал:1- (хлорметил)-4- (метилсульфинил)бензол Условия: 60°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7, 66 (м, 2 Η) , 7, 60 (м, 3 Η) , 7,21 (м, 4 Η) , 6, 52 (с, 1 Η) , 5, 14 (с, 2 Η) , 4, 04 (с, 4 Η) , 3,77 (с, 2 Η), 2,73 (с, 3 Н); ЖХМС: m/z 396, 3 (М+1)+.
82 Ί о ? - 1 ( № - Ό' ν ~ Исходный материал: п(метилтио)бензилхлорид Условия: 60°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,55 (с, 1 Η), 7,26 (м, 4 Η) , 7,20 (м, 4 Η) , 6,49 (с, 1 Η) , 5, 04 (с, 2 Η) , 4, 03 (с, 4 Η) , 3,74 (с, 2 Η), 2,48 (с, 3 Н); ЖХМС: m/z 380, 3 (М+1)+.
82а о 6 L о “ G 1 1 „ - 0 - Исходный материал: 4-бром- Ν,N-диметилбензамид Условия: 50°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,56 (с, 1 Η) , 7,43 (м, 4 Η) , 7, 00 (т, 2 Η) , 6, 48 (с, 1 Η), 5,11 (с, 2 Η), 3,98 (с, 4 Η) , 3,74 (с, 2 Η), 3, 11 (с, 3 Η) , 2, 97 (с, 3 Н) ; ЖХМС: m/z 441,4 (М+1)+.
- 80 039309
83 , о 0 s , N ·, 0 У - Исходный материал: 4- (хлорметил)-N-(диметилоксидо- А4-сульфанилиден)бензамид Условия: 60°С. 4Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8,12 (д, 2 Н), 7,54 (с, 1 Н), 7,44 (д, 2 Н), 7,22 (м, 4 Н) , 6, 51 (с, 1 Н) , 5, 14 (с, 2 Н), 4,10 (ушир. с, 4 Н), 3,79 (с, 2 Н), 3,39 (с, 6 Н); ЖХМС: m/z 453,2 (М+1) +.
84 о о ς F N । о . 1 ‘ о : 'о' * ' Исходный материал: 4- (хлорметил)-N-(диметилоксидо- А4-сульфанилиден)бензамид Условия: 60°С, В и Е (EtOH). 4Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8,12 (м, 2 Н), 7,53 (с, 1 Н), 7,44 (м, 2 Н), 7,13 (дд, 1 Н) , 6, 90 (м, 2 Н) , 6,49 (с, 1 Н), 5,15 (с, 2 Н) , 4, 00 (с, 2 Н) , 3,97 (с, 2 Н), 3,73 (м, 2 Н), 3,39 (с, 6 Н); ЖХМС: m/z 471,3 (М+1) +.
85 NH S О -О Исходный материал: 4-метил-И[(S)-метил(4-хлорметилфенил)- А4- сульфанилиден]бензолсульфонам ид Условия: 60°С, С. 4Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,66 (м, 2 Н) , 7,60 (м, 3 Н) , 7,21 (м, 4 Н) , 6,52 (с, 1 Н) , 5, 14 (с, 2 Н) , 4, 04 (с, 4 Н), 3,77 (с, 2 Н) , 2,73 (с, 3 Η), 1,66 (с, 1Н); ЖХМС: m/z 396,4 (М+2)+.
86 87 88 89 ΗΝ . ? я·····. - ί 1 О. - ' яо Исходный материал: 1- (хлорметил)-4-(S- метилсульфонимидоил)бензол О ΗΝ 3 О О 0 Исходный материал: 1- (хлорметил)-4-(S- метилсульфонимидоил)бензол 0 HN S - О 0 - - .F о N Исходный материал: 1- (хлорметил)-4-(Sметилсульфонимидоил)бензол HN ° У О Г 1. 1 0 L / L 1 ЯО Исходный материал: 1- (хлорметил)-4-(Sметилсульфонимидоил)бензол Условия: 60°С, С. 4Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8,02 (м, 2 Н), 7,62 (м, 3 Н) , 7,21 (м, 4 Н) , 6,52 (с, 1 Н) , 5, 17 (с, 2 Н) , 4, 04 (с, 4 Н), 3,77 (с, 2 Н) , 3,11 (с, ЗН), 2,69 (ушир. с, 1 Н); ЖХМС: m/z 411,3 (М+1) +. Условия: 60°С, С. 4Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8, 02 (м, 2 Н) , 7,62 (м, 3 Н) , 7,13 (м, 3 Н) , 6,99 (дд, 1 Н) , 6, 53 (с, 1 Н) , 5, 17 (с, 2 Н) , 3,71 (с, 2 Н) , 3,55 (с, 2 Н), 3,11 (с, 3 Н) , 2,93 (м, 2 Н) , 2,84 (м, 2 Н), 2,69 (ушир. с, 1 Н) ; ЖХМС: m/z 425, 4 (М+1)+. Условия: 60°С, С и A (IPA). 4Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8, 02 (д, 2 Н) , 7,62 (м, 3 Н) , 7,13 (дд, 1 Н), 6,91 (м, 2 Н) , 6, 51 (с, 1 Н) , 5,17 (с, 2 Н), 4,02 (ушир. с, 2 Н), 3,99 (ушир. с, 2 Н), 3,76 (с, 2 Н), 3,11 (с, 3 Н), 2,70 (ушир. с, 1 Н); ЖХМС: m/z 42 9,2 (М+1)+. Условия: 60°С. 4Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8,04-8,01 (м, 2Н) , 7,64 (с, 1Н) , 7, 63-7, 60 (м, 2Н) , 7,48-7,51 (м, 1Н), 7,46 (с, 1Н) 7,33-7,30 (м, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,09 (с, 4Н), 3,79 (с, 2Н), 3,11 (с, ЗН), 2,69 (с, 1Н); ЖХМС: m/z 479, 3 (М+1)+.
- 81 039309
90 HN ° X “ о № - о - , ! о - N Исходный материал: 1- (хлорметил)-4-(S- метилсульфонимидоил)бензол Условия: С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8,03 (д, 2Н) , 7,58-7, 65 (м, ЗН) , 7,21 (д, 1Н) , 7,05- 7,11 (м, 2Н) , 6,51 (с, 1Н) , 5,17 (с, 2Н), 4,04 (ушир. д, 4Н), 3,77 (с, 2Н), 3,11 (д, ЗН), 2,70 (с, 1Н); ЖХМС: m/z 4 95, 3 (М+1)+.
91 о S HN < 0 —. д>' г* ' 1 Исходный материал: 1- (хлорметил)-4-(S- метилсульфонимидоил)бензол 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8,03 (м, 2 Н) , 7,66 (д, 1 Н) , 7, 62 (д, 2 Н), 7,20 (м, 4 Н), 6,49 (с, 1 Н), 5,17 (с, 2 Н) , 3,98 (м, 4 Н) , 3, 64 (кв, 1 Н) , 3, 11 (с, 3 Н), 2,7 (ушир., 1Н), 1,51 (д, 3 Н); ЖХМС: m/z 425,3 (М+1) +.
92 N Л '° I ’ 0 0 , - ΐ · Ό' ' (формиат) Исходный материал: N,Sдиметил-S-(4хлорметилфенил)сульфоксимин Условия: 60°С, D. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8,08 (с, 1 Н), 7,93 (м, 2 Н) , 7,68 (с, 1 Н) , 7,65 (м, 2 Н) , 7,22 (м, 4 Н) , 6,56 (с, 1 Н), 5,16 (с, 2 Н), 4, 09 (с, 4 Н) , 3, 82 (с, 2 Н), 3,16 (с, 3 Н), 2,63 (с, 3 Н); ЖХМС: m/z 425,4 (М+1) +.
93 б X /XX ’зД / k Αν ' м Исходный материал: Ν-((4(хлорметил)фенил)метил)-А4- Условия: 60°С, С и Е (EtOH). 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,73 (м, 4 Н), 7,63 (с, 1 Н), 7,57 (м, 2 Н), 7,20 (м, 6 Н) , 6, 52 (с, 1 Н) , 5, 11 (с, 2 Н), 4,04 (с, 4 Н),
сульфанилиден)-4- метилбензолсульфонамид 3, 78 (с, 2 Н), 2,83 (м, 3 Н), 2,36 (с, 3 Н); ЖХМС: m/z 549, 5 (М+1)+.
94 Ο^Ν Λ s'0- η [- 1 О I к 0 . к -ν Исходный материал: 1- (хлорметил)-4-(N-ацетил-Зметилсульфонимидоил)бензол Условия: 60°С. -Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,99 (м, 2 Н), 7,65 (м, 3 Н) , 7,21 (м, 4 Н), 6,53 (с, 1 Н) , 5,18 (с, 2 Н), 4,05 (с, 4 Н) , 3,78 (с, 2 Н), 3, 33 (с, 3 Н), 2,16 (с, 3 Н) ; ЖХМС: m/z 453, 5 (М+1)+.
95 О / n к А О _ A * '· Исходный материал: азетидин1-ил(4-(хлорметил)-3фторфенил)метанон Условия: 60°С, С. -Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7, 64 (с, 1 Н) , 7,57 (м, 1 Н) , 7,39 (м, 2 Н), 7,21 (м, 4 Н) , 6, 51 (с, 1 Н) , 5,16 (с, 2 Н) , 4,26 (м, 4 Н), 4,04 (с, 4 Н), 3,77 (с, 2 Н), 2,36 (м, 2 Н); ЖХМС: m/z 435, 5 (М+1)+.
96 %% Y 1 ' 1 0 1 - ° А . о N ' ' Исходный материал: 4- (хлорметил)-N-(2оксотетрагидротиофен-3ил)бензамид Условия: 60°С. -Н—ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,81 (д, 2 Н) , 7,56 (с, 1 Н), 7,49 (д, 2 Н), 7,21 (с, 4 Н) , 6,61 (ушир . д, 1 Н) , 6, 51 (с, 1 Н) , 5, 15 (с, 2 Н), 4,67 (дт, 1 Н), 4,03 (с, 4 Н) , 3,75 (с, 2 Н), 3, 43 (м, 1 Н), 3,32 (м, 1 Н) , 3,11 (м, 1 Н) , 2, 03 (кв.д, 1 Н); ЖХМС: m/z 477,4 (М+1)+.
- 82 039309
Н-ЯМР (Хлороформ-d) ο:
Условия: 60 С ГН-ЯМР (Хлороформ-d) δ:
(хлорметил)-1(метилсульфонил)-1,2,3,6(ушир. д гетравидронирицин
417,8 М+1 +
Условия:
Ш-ЯМР (Хлороформ-d) δ:
Исходный (хлорметил)-4-(пропан-2илсульфонимидоил бензол м
: m/z 439,1 (М+1)+ материал: 4- 83 039309
J= 0,52 Гц), 3,29-3,18 (м, 1Н), 1,33-1,25 (м, 7Н); ЖХМС: m/z 439, 2 (М+1)+.
104 о А/ о 1 Ц- / Ν/ Исходный материал: 4(хлорметил)-5-фтор-1(метилсульфонил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин Условия: 60°С, С. Ч-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,66 (с, 1Н), 7,24-7,18 (м, 4Н) , 6,50 (с, 1Н) , 4,62 (с, 2Н), 4,05 (с, 4Н), 3,88 (с, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 2,86 (с, ЗН), 2,402,53 (м, 2Н); ЖХМС: m/z 435, 8 (М+1)+.
105 Г' < о _ 1 . 0 i ~ ОА у у Ό' N Исходный материал: 1(хлорметил)-3-нитробензол Условия: DMF, 60°С, С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8,24-8,32 (м, 1Н), 8,20 (ушир. д, 1Н), 7,72-7,87 (м, 1Н), 7,68 (с, 1Н) , 7,57 (м, 1Н), 7,21 (с, 4Н), 6,53 (с, 1Н) , 5,19 (с, 2Н) , 4,04 (с, 4Н), 3,77 (с, 2Н). ЖХМС: m/z 379,3 (М+Н)+.
106 о ’о1 N Исходный материал: 5(хлорметил)-2- метилизоиндолин-1-он Условия: DMF, КТ, С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,83 (д, 1Н) , 7,61 (с, 1Н) , 7,57 (м, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,16-7,24 (м, 4Н), 6,52 (с, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 4,04 (с, 4Н), 3,76 (с, 2Н), 3,20 (с, ЗН). ЖХМС: m/z 403,4 (М+Н)+.
107 0 N NА ’ -0 N у ' Исходный материал: 1-(4- Условия: DMF, 60 °C. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8,00 (д, 1Н) , 7,86 (д, 1Н) , 7,74-7,79 (м, 2Н), 7,63 (с, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 7,17-
(хлорметил)фенил)-1Н-1,2,3триазол 7,24 (м, 4Н), 6,52 (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,04 (с, 4Н), 3,77 (с, 2Н). ЖХМС: m/z 401,5 (М+Н)-.
108 0 n г N + _/ .f Исходный материал: 1—(4— (хлорметил)фенил)-1Н-пиразол Условия: DMF, 60 °C. Ч-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,93 (д, 1Н), 7,67-7,75 (м, ЗН), 7,58 (с, 1Н), 7,50 (д, 2Н), 7,16-7,23 (м, 4Н), 6,51 (с, 1Н), 6,45-6,49 (м, 1Н) , 5,13 (с, 2Н) , 4,03 (с, 4Н), 3,75 (с, 2Н). ЖХМС: m/z 400,5 (М+Н)+.
109 О, _ Ч Α'Ά Ά A' 'у к Исходный материал: 2—(4— (хлорметил)фенил)оксазол Условия: DMF, 60 °C. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8,06 (д, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,51 (д, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,20 (д, 4Н), 6,51 (с, 1Н) , 5,09-5,17 (м, 2Н), 4,03 (с, 4Н), 3,75 (с, 2Н). ЖХМС: m/z 401,5 (М+Н)+.
110 ό nA о U· и л О хи X Исходный материал: 4(хлорметил)-2-метоксипиридин Условия: С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8,16 (дд, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,18-7,24 (м, 4Н), 6, 89-6, 92 (м, 1Н) , 6,76- 6,78 (м, 1Н) , 6,51 (м, 1Н) , 5,07 (с, 2Н) , 4,04 (с, 4Н) , 3,94 (с, ЗН), 3,76 (д, 2Н). ЖХМС: m/z 365,3 (М+Н)+
111 Г’А ,он Айм о о. Ί о х ΑΛ Исходный материал: 1—(4— 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,56 (с, 1Н), 7,48-7,52 (м, 2Н), 7,38-7,42 (м, 2Н), 7,16-7,23 (м, 4Н), 6,48 (м,
- 84 039309
(хлорметил)фенил)циклобутанол 1Н) , 5,07 (с, 2Н) , 4,01 (с, 4Н), 3,73 (д, 2Н) , 2,492,58 (м, 2Н), 2,31-2,41 (м, 2Н), 1,96-2,06 (м, 1Н), 1,62-1,74 (м, 1Н). ЖХМС: m/z 404,4 (М+Н)+
112 .. ху Л АА m м г.· Г ° - о Исходный материал: 4—(2— хлорэтил)-Ν,N—диметилбензамид 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,56 (с, 1Н) , 7,35-7,39 (м, 2Н), 7,29-7,33 (м, 2Н) , 7,17-7,24 (м, 4Н) , 6,49 (м, 1Н), 4,11 (т, 2Н) , 4,04 (с, 4Н) , 3,76 (д, 2Н) , 3,15 (т, 2Н) , 3,10 (ушир. с, ЗН), 2, 98 (с, ЗН) . ЖХМС: m/z 419,4 (М+Н)+
113 о O S N \ ' О н J ./ □ А Исходный материал: N-(4(хлорметил)бензил)метансульфо намид Условия: 60°С, В. А-ЯМР (flMCO-d6) δ: 8,21 (с, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,35-7,44 (м, 4Н), 7,177,28 (м, 4Н), 6,42 (с, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 4,17 (д, 2Н), 3,96 (с, 4Н) , 3,80 (с, 2Н) , 2,86 (с, ЗН). ЖХМС: m/z 441,8 (М+Н)+
114 о А .он г „° ...... Исходный материал: 3—(4— (хлорметил)фенил)оксетан-3-ол А-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7, 59-7, 64 (м, 2Н) , 7,58 (с, 1Н) , 7,45-7,49 (м, 2Н), 7,18-7,23 (м, 4Н) , 6,50 (с, 1Н), 5,10 (с, 2Н) , 4,884,94 (м, 4Н) , 4,03 (с, 4Н) , 3,75 (с, 2Н), 2,52 (с, 1Н). ЖХМС: m/z 406,5 (М+Н)+
115 ° +' , ! О·1 ϊί 1 1 Исходный материал: 3-(4- (хлорметил)фенил)оксетан-3-ол 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7, 60-7,63 (м, 2Н) , 7,58 (с, 1Н) , 7,45-7,49 (м, 2Н) , 7,10-7,15 (м, 1Н) , 6,876,94 (м, 2Н) , 6,49 (м, 1Н) , 5,10 (с, 2Н), 4,88-4,94 (м, 4Н) , 4,01 (м, 2Н) , 3,98 (м, 2Н), 3,74 (д, 2Н), 2,52 (с, 1Н) . ЖХМС: m/z 424,5 (М+Н)+
116 о- он /Г о I 0 Г 1 / .Г: ; 0 Исходный материал:3-(4(хлорметил)фенил)оксетан-3-ол Условия: 60 °C, С. А-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,60-7,64 (м, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,44-7,52 (м, 4Н), 7,31 (д, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 4,87-4,95 (м, 4Н), 4,07 (с, 4Н), 3,77 (с, 2Н). ЖХМС: m/z 474,8 (М+Н)+
117 о) он ОА / ' ГАГА Исходный материал:3-(4(хлорметил)фенил)оксетан-3-ол Условия: 60°С, С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,59-7,64 (м, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,45-7,49 (м, 2Н), 7,08-7,16 (м, ЗН), 6,977,01 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н) , 5,10 (с, 2Н), 4,88-4,94 (м, 4Н), 3,70 (с, 2Н), 3,53 (с, 2Н), 2,92 (т, 2Н), 2,82 (т, 2Н), 2,49 (с, 1Н). ЖХМС: m/z 420,8 (М+Н)+
118 о -/ У-О ν—ξ Cl-/ \ ( /=\ «Г Исходный материал: З-хлор-4- цианобензилметансульфонат Условия: THF, нагревание с обратным холодильником, С. А-ЯМР (flMCO-d6) δ: 8,27 (с, 1 Н) , 8, 02 (м, J=7,9 Гц, 1 Н) , 7, 80 (с, 1 Н) , 7,59 (м, J=7,9 Гц, 1 Н), 7,11 (ушир.
- 85 039309
с, 3 Н) , 6,98-7,08 (м, 1 Н) , 6,45 (с, 1 Н) , 5,08 (с, 2 Н) , 3, 63 (с, 2 Н) , 3, 60 (ушир. с, 2 Н), 2,72-2,92 (м, 4 Н) ; ЖХМС: m/z 407,7 (М+Н)+.
119 о ο Исходный материал: 4(хлорметил)-Ν,Νдиметилбензамид Условия: THF, нагревание с обратным холодильником. 2ΗЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,57 (с, 1 Н), 7,39-7,47 (м, 1 Н), 7,39-7,47 (м, 3 Н), 7,09-7,18 (м, 3 Н), 6,967,01 (м, 1 Н), 6,51 (с, 1 Н) , 5, 10 (с, 2 Н), 3,70 (с, 2 Н), 3,53 (с, 2 Н), 3,11 (ушир. с, 3 Н), 2,95-3,03 (м, 3 Н) , 2,90-2,95 (м, 2 Н) , 2,79-2, 86 (м, 2 Н) ; ЖХМС: m/z 419,4 (М+Н) 1 .
120 । A о zNy4/ О Исходный материал: 4- (хлорметил)-Ν,Ν- диметилбензамид Условия: THF/DMF, нагревание с обратным холодильником, С. ^-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,24 (с, 1 Н), 7,46-7,51 (м, 2 Н), 7,44 (с, 2 Н), 7,18-7,26 (м, 4 Н) , 6, 43 (с, 1 Н) , 4,99 (с, 2 Н) , 3,96 (с, 4 Н), 3,80 (с, 2 Н), 2,98 (ушир. с, ЗН), 2,91 (ушир. с, 3 Н). ЖХМС: m/z 405,3 (М+Н)+.
121 ь О О—\ О /° Условия: DMF, 7 0 °C. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ ч/млн 7,54 (с, 1 Н), 7,307,36 (м, 2 Н), 7,13 (с, 3
Исходный материал: 1(хлорметил)-4-метоксибензол Н), 6,95-7,01 (м, 1 Н), 6, 89 (м, J=8,7 Гц, 2 Н) , 6, 49 (с, 1 Н) , 5, 02 (с, 2 Н) , 3, 80 (с, 3 Н) , 3, 69 (с, 2 Н) , 3,52 (с, 2 Н) , 2,872,96 (м, 2 Н), 2,81 (с, 2 Н); ЖХМС: m/z 378,8 (М+Н)+.
122 ДЗ А> OVO ό Исходный материал: [4(хлорметил)фенил]-1- пирролидинилэ т анон Условия: DMF, 7 0°C, С и Е. ^-ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-ds) δ: 8,23 (с, 1 Н), 7,41-7,59 (м, 4 Н), 7,13-7,31 (м, 4 Н) , 6, 42 (с, 1 Н), 4,99 (с, 2 Н), 3,95 (с, 4 Н), 3,79 (с, 2 Н), 3,36-3,53 (м, 4 Η), 1,72-1,94 (м, 4 Н); ЖХМС: m/z 431,4 (М+Н)+.
123 l-AJ ОН Исходный материал: 4(хлорметил)бензолметанол Условия: В и Е. ^-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 8,19 (с, 1 Н), 7,32-7,42 (м, 4 Н), 7,18-7,26 (м, 4 Н), 6,41 (с, 1 Н), 5,16-5,28 (м, 1 Н) , 4, 86-4, 96 (м, 2 Н) , 4,47-4,55 (м, 2 Н) , 3,95 (с, 4 Н), 3,78 (с, 2 Н); ЖХМС: m/z 364,2 (М+Н)+.
124 . ОСЕ о Исходный материал: 4(хлорметил)-Ν,Ν- диметилбензамид Условия: DMF, 7 0 °C, D. ^-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 8,24 (с, 1 Н) , 7,41-7,49 (м, 4 Н) , 7, 03-7,13 (м, 1 Н) , 6,916, 97 (м, 2 Н) , 6, 42 (с, 1 Н) , 4,98 (с, 2 Н) , 3,59 (с, 4 Н) , 2,98 (ушир. с, 3 Н) , 2,90 (ушир. с, 3 Н), 2,8 02,87 (м, 2 Н) , 2,71-2,78 (м, 2 Н); ЖХМС: m/z 437,5
- 86 039309
(М+Н)+.
125 О .О. . ί Ί i J ' . N ‘’О Исходный материал: [4(хлорметил)фенил]-1- пирр олидинилме т ано н Условия: DMF, 7 0 °C, G. Щ-ЯМР (Хлороформ-d) δ ч/млн 7,51-7,54 (м, 3 Н) , 7,41-7,46 (м, 2 Н), 7,037,26 (м, 4 Н), 6,55 (с, 1 Н), 5,10 (с, 2 Н), 3,613, 67 (м, 2 Н) , 3,58 (с, 2 Н), 3,37-3,45 (м, 2 Н), 2,76 (с, 2 Н), 1,93-2,00 (м, 2 Н), 1,84-1,92 (м, 2 Н) , 1,56 (с, 3 Н) , 1,38 (д, J=6,7 Гц, 3 Н); ЖХМС: m/z 459, 7 (М+Н)+.
126 1-.и 0 Исходный материал: 4(хлорметил)-N,N- диэтилбензамид Условия: DMF, 7 0 °C. 2Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,58 (с, 1 Н), 7,42-7,46 (м, 2 Н), 7,36-7,39 (м, 2 Н), 7,17-7,23 (м, 4 Н), 6, 51 (с, 1 Н) , 5, 09 (с, 2 Н) , 4,04 (с, 4 Н) , 3,76 (с, 2 Н), 3,54 (ушир. с, 2 Н), 3,25 (ушир. с, 2 Н), 1,201,30 (м, 3 Η), 1,06-1,15 (м, 3 Н); ЖХМС: m/z 433,4 (М+Н)+.
127 G О —X О — - v N —N — О У F Исходный материал: 4(хлорметил)—N,Nдиметилбензамид Условия: DMF, С. Щ-ЯМР (flMCO-d6) δ: 8,24 (с, 1 Н), 7,41-7,50 (м, 4 Н), 7,21-7,29 (м, 1 Н) , 6, 957, 15 (м, 2 Н) , 6, 42 (с, 1 Н), 4,99 (с, 2 Н), 3,874, 00 (м, 4 Н), 3,79 (с, 2 Н) , 2,98 (ушир. с, 3 Н) , 2,91 (ушир. с, 3 Н); ЖХМС:
m/z 423,4 (М+Н)+.
128 о Исходный материал: (4(хлорметил)фенил)(пиперидин1-ил)метанон Условия: DMF, Е и В. Щ-ЯМР (ДМСО-Дб) δ: 8,24 (с, 1 Н), 7,45-7,51 (м, 2 Н), 7,37-7,41 (м, 2 Н), 7,187,26 (м, 4 Н), 6,43 (с, 1 Н) , 4,98 (с, 2 Н) , 3,96 (с, 4 Н) , 3,80 (с, 2 Н) , 3,463,67 (м, 2 Н) , 3,19-3,31 (м, 2 Н), 1,38-1,65 (м, 6 Н); ЖХМС: m/z 445,4 (М+Н)+.
129 о ггпэ V-N Д J О Исходный материал: азетидин1-ил(4- (хлорметил)фенил)метанон Условия: DMF, 7 0 °C, С. Щ-ЯМР (flMCO-d6) δ: 8,24 (с, 1 Н) , 7, 61-7, 68 (м, 2 Н) , 7,43-7,55 (м, 2 Н), 7,177,27 (м, 4 Н), 6,43 (с, 1 Н), 5,00 (с, 2 Н), 4,234,35 (м, 2 Н), 3,99-4,10 (м, 2 Н) , 3,95 (с, 4 Н) , 3,79 (с, 2 Н), 2,20-2,30 (м, 2 Н); ЖХМС: m/z 417,4 (М+Н) 1 .
130 0 ' \==< /Ч > Вг о о о Исходный материал: [4- (хлорметил)фенил]-1- пирр олидинилме т ано н Условия: DMF, 85°С, Е. Щ-ЯМР (flMCO-d6) δ: 8,23 (с, 1 Н) , 7,43-7,57 (м, 5 Н) , 7,35-7,42 (м, 1 Н), 7,187,25 (м, 1 Н), 6,42 (с, 1 Н), 4,99 (с, 2 Н), 3,903,98 (м, 4 Н), 3,42-3,51 (м, 2 Н), 3,36-3,41 (м, 2 Н), 3,35 (с, 2 Н), 1,761,92 (м, 4 Н); ЖХМС: m/z 510,4 (М+Н)+.
- 87 039309
Условия: DMF ГН-ЯМР (ДМСО-dd
7,78-7,89
5,01 с оутил)-4-(хлорметил)бензамид
Н ; ЖХМС: m/z 447,4
Условия: DM1 ГН-ЯМР (ДМСО-Д6)
7,30-7,41 (хлорметил)фенил)-Ν,Nдиме гилане г амид
3,01 м
Н); ЖХМС: m/z 419,4 (М+Н)+.
Условия: DMF ГН-ЯМР (ДМСО-dg)
7,45-7,49 /,41-/,45 М (хлорметил)-Ν,Nматериал: Ы-(трет,26 м
4,91 материал: 2—(4— материал: 4- 88 039309
диметилбензамид 2 Н) , 3, 91-3, 97 (м, 4 Н) , 3,79 (с, 2 Н) , 2,98 (ушир. с, 3 Н), 2,90 (ушир. с, 3 Н) ; ЖХМС: m/z 439,3 (М+Н)+.
138 , грЬ -А 0 Исходный материал: 4(хлорметил)-Ν,Ν- диметилбензамид Условия: DMF, 85°С, С. А-ЯМР (flMCO-d6) δ: 8,24 (с, 1 Н), 7,41-7,50 (м, 4 Н), 7,10-7,16 (м, 1 Н), 6,816, 86 (м, 1 Н) , 6, 73-6, 78 (м, 1 Н) , 6, 41 (с, 1 Н) , 4,99 (с, 2 Н), 3,84-3,95 (м, 4 Н) , 3, 78 (с, 2 Н) , 3,72 (с, 3 Н), 2,98 (ушир. с, 3 Н), 2,91 (ушир. с, 3 Н); ЖХМС: m/z 435,4 (М+Н)+.
139 °'Г I Ν____[ ,ι CR 1 J °' 0 ' N J . ό Исходный материал: 4- (хлорметил)-Ν,Ν- диметилбензамид Условия: DMF, 85°С, С. А-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 8,24 (с, 1 Н), 7,64 (с, 1 Н), 7,557,60 (м, 1 Н), 7,41-7,50 (м, 5 Н) , 6, 44 (с, 1 Н) , 4,99 (с, 2 Н), 4,03 (с, 4 Н), 3,82 (с, 2 Н), 2,98 (ушир. с, ЗН), 2,91 (ушир. с, 3 Н); ЖХМС: m/z 473,5 (М+Н)+.
140 о Y' 0 'V-o 4 . hn Исходный материал: 4- (хлорметил)-Ν-(1- метилэтил)бензамид Условия: DMF, 85°С, С. А-ЯМР (ДМСО-сД) δ: 8,188,27 (м, 2 Н) , 7,81-7,92 (м, 2 Н), 7,43-7,54 (м, 2 Н), 7,13-7,30 (м, 4 Н), 6, 43 (с, 1 Н) , 5, 02 (с, 2 Н) , 4,03-4,15 (м, 1 Н), 3, 95 (с, 4 Н) , 3, 79 (с, 2 Н) , 1,17 (д, J=6,6 Гц, 6 Н); ЖХМС: m/z 419,3 (М+Н)+.
141 ί Исходный материал: 4(хлорметил)-Ν-(проп-2-ин-1ил)бензамид Условия: DMF, 85 °C, Е. А-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 8,96 (т, J=5,8 Гц, 1 Н), 8,23 (с, 1 Н), 7,85-7,94 (м, 2 Н), 7,43-7,60 (м, 2 Н), 7,157,29 (м, 4 Н), 6,43 (с, 1 Н) , 5,02 (с, 2 Н) , 4, 004,12 (м, 2 Н), 3,95 (с, 4 Н), 3,79 (с, 2 Н), 3,13 (т, J=2,5 Гц, 1 Н); ЖХМС: m/z 415,4 (М+Н)+.
142 A- τΆ-χ s Qy\j0^0 Исходный материал: 4(хлорметил)-N-гексилбензамид Условия: DMF. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,73-7,78 (м, 2 Н) , 7,56 (с, 1 Н) , 7,43-7,51 (м, 2 Н) , 7,18-7,24 (м, 4 Н), 6, 50 (с, 1 Н) , 6, 07-6,18 (м, 1 Н) , 5, 13 (с, 2 Н) , 4, 03 (с, 4 Н), 3,75 (с, 2 Н) , 3,41-3,48 (м, 2 Н), 1,57-1,65 (м, 3 Н), 1,291,38 (м, 5 Н), 0,86-0,93 (м, 3 Н); ЖХМС: m/z 461,5 (М+Н)+.
143 0Ux° ........................Ча о Исходный материал: 2—(4— (хлорметил)бензамидо)-2метилпропилацетат Условия: DMF, G. А-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 8,21 (с, 1 Н), 7,80-7,84 (м, 3 Н), 7,49 (с, 2 Н), 7,18-7,28 (м, 4 Н), 6,42 (с, 1 Н), 5, 02 (с, 2 Н), 4,25 (с, 2 Н), 3,95 (с, 4 Н), 3,79 (с, 2 Н), 2,02 (с, 3 Н), 1,36 (с, 6 Н); ЖХМС: m/z 491,5 (М+Н)+.
- 89 039309
7,27 м, 5 Η
Исходный материал:
Η , 4,98 с
Η , 3,95 ο (хлорметил)фенил)-Ν, Ν2 Η , 3,16 диметилакриламид и (Ε)-3-(4(бромметил)фенил)-Ν, Νm/z 431,6 (М+Н) +.
диметилакриламид
Условия: DMF ГН-ЯМР (Хлороформ-d) δ:
7,49 м
7,36-7,43
6,96-7,02
6,40 д
Исходный материал:
ГЦ, 1 Н
5, 80-5, 90 м (хлорметил)фенил)-Ν5,07 с метилакриламид
2,9/ м
2,80-2,89
Н ; ЖХМС: m/z 431, 6
М+Н +.
Условия: DMF
Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ:
7,40-7,47
6,97-7,02
6,52 с
Исходный материал: (4(хлорметил)фенил)(3гидроксипиперидин-12, 89-2,96 м, 2 ил метанон
2,80-2,86 м м
- 90 039309
1, 97 (м, 2 Η) , 1, 66 (с, 5 Н); ЖХМС: m/z 475,6 (М+Н)+.
150 о Исходный материал: азетидин1-ил(4- (хлорметил)фенил)метанон Условия: DMF, G. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7, 64 (с, 1 Н) , 7, 62-7, 63 (м, 1 Н) , 7,57 (с, 1 Н) , 7,42-7,47 (м, 2 Н) , 6, 827,00 (м, 2 Н), 6,50 (с, 1 Н), 5,11 (с, 2 Н), 4,204,33 (м, 5 Н), 4,00 (ушир. д, J=12,4 Гц, 4 Н) , 3, 75 (с, 2 Н), 2,31-2,39 (м, 2 Н); ЖХМС: m/z 435,6 (М+Н)+.
151 к. η 1---у J ρ/Ϊ Исходный материал: 4- (хлорметил)-Ν-(3-гидрокси2,2-диметилпропил)бензамид Условия: DMF, D. У-ЯМР (flMCO-d6) δ: 8,358,45 (м, 1 Н), 8,23 (с, 1 Н), 8,15 (с, 1 Н), 7,847,88 (м, 2 Н), 7,49-7,53 (м, 2 Н), 7,18-7,26 (м, 4 Н) , 6,43 (с, 1 Н) , 5,03 (с, 2 Н), 3,95 (с, 4 Н), 3,783,81 (м, 2 Н), 3,15-3,17 (м, 2 Н) , 3, 13 (с, 2 Н) , 0,82-0,97 (м, 6 Н); ЖХМС: m/z 463, 6 (М+Н)+.
152 о о v А НО Исходный материал: (4(хлорметил)фенил)(4гидроксипиперидин-1ил)метанон Условия: DMF, В и Е. У-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 8,2 5 (с, 1 Н) , 7, 46-7,51 (м, 2 Н) , 7,36-7,44 (м, 2 Н), 7,187,27 (м, 4 Н), 6,43 (с, 1 Н), 4,98 (с, 2 Н), 4,78 (д, J=4, 0 Гц, 1 Н) , 3, 96 (с, 4 Н) , 3,80 (с, 2 Н), 3,713, 79 (м, 1 Н), 3,33-3,57 (м, 1 Н), 3,06-3,31 (м, 2
Н) , 1,78 (ушир. с, 1 Н), 1,70 (ушир. с, 1 Н), 1,35 (ушир. с, 2 Н); ЖХМС: т/z 461,6 (М+Н)+.
153 Хгпэ и ту 0 Исходный материал: 2-хлор-1[4-(фенилметил)-1пиперазинил]этанон Условия: DMF, А. ХН-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,98 (с, 1 Н), 7,26-7,35 (м, 5 Н), 7,17-7,25 (м, 4 Н) , 6, 50 (с, 1 Н) , 4,78 (с, 2 Н) , 4, 05 (с, 4 Н) , 3, 77 (с, 2 Н), 3,52-3,64 (м, 4 Н), 3,51 (с, 2 Н), 2,382,48 (м, 4 Н); ЖХМС: m/z 460, 4 (М+Н)+.
154 α-Α ХХу ОХ+ А) А о Исходный материал: 2-хлор-1- [4- (4-хлорфенил)-1пиперазинил]этанон Условия: DMF, С. У-ЯМР (ДМСО-de) δ: 8,15 (с, 1 Н), 7,20-7,26 (м, 6 Н) , 6,96-6,99 (м, 2 Н), 6,41 (с, 1 Н) , 4,77 (с, 2 Н) , 3,96 (с, 4 Н), 3,80 (с, 2 Н), 3,59 (ушир. с, 4 Н), 3,12-3,21 (м, 4 Н); ЖХМС: m/z 480, 3 (М+Н)+.
155 С ХГ-УЗ о Исходный материал: 2-хлор-1- [4-(фенилметил)-1пиперидинил]этанон Условия: DMF, А. У-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 8,10 (с, 1 Н), 7,15-7,31 (м, 9 Н), 6,40 (с, 1 Н), 4,62-4,79 (м, 2 Н), 4,21-4,35 (м, 1 Н), 3,95 (с, 4 Н), 3,79 (с, 2 Н) , 3, 70-3, 77 (м, 1 Н) , 2,93 (ушир. с, 1 Н), 2,512,57 (м, 2 Η), 1,68-1,82 (м, 1 Η) , 1,48-1, 67 (м, 2 Н), 0,95-1,22 (м, 2 Н); ЖХМС: m/z 459,7 (М+Н)+.
- 91 039309
156 9 Yv.rn 'к') JJ LU \χ·ΝΎ^ 0 Исходный материал: 2-хлор-1(4-(фенилсульфонил)пиперазин1-ил)этанон Условия: DMF, А. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,88 (с, 1 Н), 7,71-7,78 (м, 2 Н), 7,59-7,65 (м, 1 Н), 7,52-7,59 (м, 2 Н) , 7,18-7,24 (м, 4 Н) , 6,46 (с, 1 Н) , 4,71 (с, 2 Н), 4,03 (с, 4 Н) , 3,76 (с, 2 Н) , 3, 70 (с, 2 Н), 3,673,70 (м, 2 Н), 2,98-3,11 (м, 4 Н); ЖХМС: m/z 510,5 (М+Н)Ч
157 о О·, А. ИК А. А 7'0 ok kJ о Исходный материал: 2-хлор-1- (4-тозилпиперазин-1-ил)этанон Условия: DMF, А. Ч-ЯМР (flMCO-d6) δ: 8,07 (с, 1 Н), 7,59-7, 65 (м, 2 Н), 7,43-7,49 (м, 2 Н), 7,177,27 (м, 4 Н), 6,38 (с, 1 Н) , 4, 66 (с, 2 Н) , 3, 94 (с, 4 Н) , 3, 77 (с, 2 Н) , 3, 53 (ушир. с, 2 Н), 3,47 (ушир. с, 2 Н), 2,93 (ушир. с, 2 Н) , 2,87 (ушир. с, 2 Н) , 2,41 (с, 3 Н); ЖХМС: m/z 524, 6 (М+Н)+.
158 +КДГЛ” —J 0 Исходный материал: (4- (хлорметил)фенил)(3,3- дифторазетидин-1-ил)метанон Условия: DMF, 85°С, Е. Ч-ЯМР (flMCO-d6) δ: 8,25 (с, 1 Н), 7, 69-7,76 (м, 2 Н), 7,46-7,60 (м, 2 Н), 7,147,29 (м, 4 Н), 6,43 (с, 1 Н) , 5, 02 (с, 2 Н) , 4,82 (с, 2 Н), 4,38-4,58 (м, 2 Н), 3, 96 (с, 4 Н), 3,80 (с, 2 Н); ЖХМС: m/z 453,4 (М+Н)+.
159 a о Исходный материал: 2-хлор-1(4-(3-(метоксиметил)пиридин2-ил)пиперазин-1-ил)этанон Условия: DMF, 80°С, D. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8,24-8,27 (м, 1 Н) , 8,06 (с, 1 Н), 8,02 (с, 1 Н) , 7,71-7,74 (м, 1 Н), 7,197,25 (м, 4 Н), 6,99-7,03 (м, 1 Н) , 6, 54 (с, 1 Н) , 4,84 (с, 2 Н), 4,43 (с, 2 Н) , 4,10 (с, 4 Н) , 3,83 (с, 2 Н), 3,66-3,78 (м, 4 Н), 3,43 (с, 3 Н), 3,14-3,25 (м, 4 Н); ЖХМС: m/z 491,6 (М+Н)Ч
160 О z-N \=/^ ° N-д Ч ‘4 Исходный материал: (4- (хлорметил)фенил)(3гидроксипиперидин-1ил)метанон Условия: DMF, 85°С, D. Ч-ЯМР (Хлороформ-d) δ ч/млн 7,59 (с, 1 Н), 7,387,49 (м, 4 Н), 7,16-7,25 (м, 4 Н) , 6, 52 (с, 1 Н) , 5,09 (с, 2 Н), 4,05 (с, 4 Н) , 3, 77 (с, 2 Н), 3,133, 64 (м, 3 Н), 2,45-2,83 (м, 3 Н), 1,76-2,02 (м, 2 Н) , 1,34-1,74 (м, 2 Н) ; ЖХМС: m/z 461,5 (М+Н)+.
161 о Исходный материал: (4(хлорметил)фенил)(3,3- дифторазетидин-1-ил)метанон Условия: DMF, 85°С, С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7 , 62-7, 68 (м, 2 Н) , 7,60 (с, 1 Н), 7,47-7,54 (м, 2 Н), 7,10-7,17 (м, 1 Н), 6,88-6,94 (м, 2 Н), 6,50 (с, 1 Н) , 5, 12 (с, 2 Н) , 4,48-4, 59 (м, 4 Н) , 3, 964, 04 (м, 4 Н), 3,75 (с, 2 Н) ; ЖХМС: m/z 471,5 (М+Н)Ч
- 92 039309
162 F ° 0 Исходный материал: (4(хлорметил)фенил)(3,3дифторазетидин-1-ил)метанон Условия: DMF, 85°С, С. 2Н-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 8,24 (с, 1 Η), 7, 68-7,78 (м, 2 Η) , 7,49-7,57 (м, 2 Η), 7,077,19 (м, 1 Η), 6,80-6,87 (м, 1 Η), 6,73-6,78 (м, 1 Η) , 6, 42 (с, 1 Η) , 5, 02 (с, 2 Η) , 4, 66-4,91 (м, 2 Η) , 4,38-4, 60 (м, 2 Η) , 3, 833, 97 (м, 4 Η) , 3, 78 (с, 2 Η), 3,72 (с, 3 Н); ЖХМС: m/z 483,5 (М+Н)+.
163 о Исходный материал: (4(хлорметил)фенил)(3,3— дифторазетидин-1-ил)метанон Условия: DMF, 85°С, С. М-ЯМР (ДМС0-с16) δ: 8,2 4 (с, 1 Η), 7,69-7,79 (м, 2 Η), 7,50-7,56 (м, 2 Η), 7,34 (с, 1 Η), 7,27 (с, 2 Η), 6,43 (с, 1 Η), 5,03 (с, 2 Η) , 4, 69-4, 91 (м, 2 Η) , 4,51 (ушир. с, 2 Η) , 3, 903,99 (м, 4 Η), 3,77-3,85 (м, 2 Н); ЖХМС: m/z 487,4 (М+Н)+.
164 Исходный материал: 4(хлорметил)-1,1'-бифенил Условия: DMF, 85°С, Е и А. М-ЯМР (ДМСО-с16) δ: 8,25 (с, 1 Η), 7,64-7,75 (м, 4 Η), 7,43-7,54 (м, 4 Η), 7,337,41 (м, 1 Η), 7,18-7,27 (м, 4 Η) , 6, 43 (с, 1 Η) , 5,00 (с, 2 Η), 3,96 (с, 4 Η), 3,80 (с, 2 Н); ЖХМС: m/z 410,7
165 Условия: DMF, 85°C, Е. М-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 8,648,76 (м, 1 Η) , 8,20-8,37
Исходный материал: 2-[4(хлорметил)фенил]пиридин (м, 1 Η), 8,06-8,19 (м, 2 Η) , 7, 95-8, 06 (м, 2 Η) , 7,87-7,95 (м, 1 Η), 7,507,70 (м, 2 Η) , 7,34-7,41 (м, 1 Η), 7,17-7,26 (м, 3 Η), 6,44 (ушир. с, 1 Η), 5,03 (ушир. с, 2 Н), 3,96 (ушир. с, 4 Н), 3,80 (ушир. с, 2 Н); ЖХМС: m/z 411,3
166 О* A.J* иг HN Исходный материал: 1(хлорметил)-4(этилсульфонимидоил)бензол Условия: DMF, 80°С, С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,95-7, 99 (м, 2 Η) , 7 , 63 (с, 1 Η), 7,58-7,62 (м, 2 Η) , 7, 09-7, 17 (м, 3 Η) , 6,98-7,02 (м, 1 Η), 6,53 (с, 1 Η) , 5,16 (с, 2 Η) , 3,71 (с, 2 Η), 3,55 (с, 2 Η), 3,12-3,22 (м, 2 Η), 2,91-2, 96 (м, 2 Η) , 2,802,87 (м, 2 Η), 2,68 (с, 1 Η), 1,23-1,29 (м, 3 Н); ЖХМС: m/z 439,3
167 Исходный материал: 1(хлорметил)-2,4- бис(трифторметил)бензол Условия: СзС03, 1,4диоксан, нагревание с обратным холодильником. 1НЯМР (Метанол-б4) δ: 8,178,18 (м, 1 Η), 8,11-8,14 (м, 1 Η) , 7, 99-8, 04 (м, 2 Η), 7,20-7,25 (м, 4 Η), 6, 61 (с, 1 Η) , 5, 30 (с, 2 Η) , 4,04 (с, 4 Η) , 3,88 (с, 2 Н); ЖХМС: m/z 470,7
- 93 039309
Пример 4. №((4-(((6-(Изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)циклогексил) ме тил)метансульфонамид (соединение 173)
К раствору 5-гидрокси-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-она (0,10 г, 0,41 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли (4-(метилсульфонамидометил)циклогексил)метилметансульфонат (0,14 г, 0,45 ммоль) и K2CO3 (0,12 г, 0,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до КТ, добавляли воду (10 мл) и продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали водой, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г). 1Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ ч/млн 0,92-1,11 (м, 4H) 1,40-1,63 (м, 2H) 1,78-2,00 (м, 4H) 2,91-2,99 (м, 5Н) 3,65 (д, J=6,46 Гц, 2H) 3,77 (с, 2H) 4,03 (с, 4H) 5,04 (ушир. т, J=6,31 Гц, 1Н) 6,49 (с, 1Н) 7,20 (с, 4Н) 7,59 (с, 1Н).
Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной для соединения 173 примера 4, используя в качестве исходных соединений 5-гидрокси-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он
- 94 039309 или 5-гидрокси-2-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4Н-пиран-4-он или его производное и другой подходящий исходный материал. Характеризующие данные, исходный материал и возможные отклонения в условиях реакции (растворитель, температура реакции, время реакции, способ очистки), если таковые имеются, указаны в таблице.
Использованные способы очистки:
А=Кристаллизация;
В=Колоночная хроматография;
С=Осаждение в водной среде;
D=Полупрепаративная ВЭЖХ;
Е=Тритурирование;
F=Образование соли;
G=Без дополнительной очистки.
№ Структура и исходный материал Отклонения условий реакции / ^-ЯМР (4 00 МГц)/ЖХМС
174 □ 0 ° /А F Исходный материал: 4(диметилкарбамоил)-3,5дифторбензилметансульфонат Условия: 50°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,64 (с, 1Н) , 7,21 (с, 4Н) , 7,03 (д, 2Н) , 6,53 (с, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,05 (с, 4Н) , 3,78 (с, 1Н), 3,77-3,79 (м, 1Н) , 2,94 (с, ЗН). ЖХМС: m/z 44,5 (М+Н)+.
176 о Vo А Исходный материал: (4-((1,1диоксидоизотиазолидин-2ил)метил)циклогексил)метилметан сульфонат Условия: 90°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,59 (с, 1Н), 7,20 (с, 4Н) , 6,47 (с, 1Н) , 4,03 (с, 4Н), 3,77 (с, 2Н), 3,67 (д, 2Н) , 3,10-3,27 (м, 2Н), 2,83-2,86 (м, 2Н), 2,27-2,39 (м, 2Н), 0,88-2,01 (м, ЮН). ЖХМС: m/z 473, 6 (М+Н)+.
177 'S 1 Исходный материал: ((lR,3r,5S)- 8-(метилсульфонил)-8азабицикло[3.2.1]октан-3ил)метилметансульфонат Условия: ДМСО, 100 °C. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,66 (с, 1Н) , 7,17-7,25 (м, 4Н) , 6,52 (с, 1Н) , 4,25 (ушир. с, 2Н), 4,09 (с, 4Н), 3,90 (д, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 2,91 (с, ЗН) , 2,05-2,37 (м, 5Н) , 1,66-1,82 (м, 4Н) ЖХМС: m/z 445,6(М+Н)+.
178 о Исходный материал: (1г,4г)метил-4- (((метилсульфонил)окси)метил)ци клогексанкарбоксилат Условия: ДМСО, 100 °C. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,61 (с, 1Н), 7,23 (ушир. д, 4Н) , 6,54 (с, 1Н) , 4,15 (с, 4Н), 3,87 (с, 2Н), 3,64-3,71 (м, 4Н), 2,20-2,35 (м, 1Н), 2,01 (ушир. м, 5Н), 1,79-1,92 (м, 1Н), 1,38-1,56 (м, 2Н), 0,98-1,17 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 398,1 (М+Н)+.
179 о %,? /Ю-/ / \ // 7 / Vj Условия: ДМСО. ^-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,60 (с, 1Н) , 7,09-7,17 (м, ЗН), 6,98-7,01 (м,
- 95 039309
Исходный материал: 4- (метансульфонилоксиметил)-1метансульфонилпиперидин 1Н) , 6,50 (с, 1Н) , 3,85 (ушир. д, 2Н), 3,74 (д, 2Н), 3,71 (с, 2Н) , 3,56 (с, 2Н), 2,91-2,96 (м, 2Н), 2,81-2,86 (м, 2Н), 2,79 (с, ЗН), 2,69 (м, 2Н), 2,00 (ушир. д, ЗН), 1,43 (ушир. м, 2Н). ЖХМС: m/z 433,4 (М+Н)+.
180 О ™ л 1. о ° - ' и ч Исходный материал: (1оксоизоиндолин-5ил)метилметансульфонат Условия: КТ, Е (в 2пропаноле) и В. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,88 (д, 1Н) , 7,59-7, 64 (м, 2Н) , 7,49 (д, 1Н), 7,16-7,24 (м, 4Н), 6,52 (с, 1Н), 6,15 (ушир. с, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 4,04 (с, 4Н) , 3,76 (с, 2Н). ЖХМС: m/z 389,4 (М+Н)+.
181 о -А F Ν Ν > О , J о А /“ а. г> О ее Исходный материал: (1(диметилкарбамоил)пиперидин-4ил)метилметансульфонат Условия: 60°С. А-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,59 (с, 1Н), 7,13 (м, 1Н) , 6, 85-6, 95 (м, 2Н) , 6,48 (с, 1Н), 4,02 (с, 2Н) , 3,99 (с, 2Н) , 3,76 (с, 2Н) , 3, 66-3,74 (м, 4Н), 2,82 (с, 6Н), 2,78 (ушир. д, 2Н) , 2,01-2,13 (м, 1Н), 1,83-1,90 (м, 2Н), 1,23-1,36 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 430,5 (М+Н)+.
182 183 184 о - о -Ν 1 о L , '-о | |, . , ' ' У· χ Исходный материал: трет-бутил- 3- (((метилсульфонил)окси)метил)пи рролидин-1-карбоксилат О /-Л 0 АД Λ /”Л -г ' Исходный материал: (1(диметилкарбамоил)пирролидин-3ил)метилметансульфонат ' ' о ' - . 0 у J 1Д ν’-' Исходный материал: (1(метилсульфонил)пиперидин-4ил)метилметансульфонат Условия: 60°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7, 60-7, 67 (м, 1Н) , 7,21 (д, 4Н) , 6,49 (с, 1Н), 4,04 (с, 4Н) , 3,80-3,92 (м, 2Н) , 3,77 (с, 2Н), 3,58 (ушир. м, 1Н), 3,273,52 (м, 2Н), 3,18 (ушир. м, 1Н), 2,65-2,77 (м, 1Н), 2,00-2,14 (м, 1Н), 1,65-1,88 (м, 1Н), 1,441,51 (м, 9Н) . ЖХМС: m/z 427,5 (М+Н)-. Условия: 60°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,61-7,65 (м, 1Н) , 7,157,25 (м, 4Н) , 6,49 (с, 1Н) , 4,04 (с, 4Н) , 3,813,94 (м, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,56 (м, 1Н), 3,363,50 (м, 2Н) , 3,29 (м, 1Н), 2,84 (с, 6Н) , 2,622,74 (м, 1Н), 2,01-2,12 (м, 1Н), 1,74 (м, 1Н). ЖХМС: m/z 398,5 (М+Н)+. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,60 (с, 1Н) , 7,50 (д, 1Н) , 7,46 (с, 1Н) , 7,31 (д, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,09 (с, 4Н) , 3,82-3,90 (м, 2Н), 3,79 (с, 2Н) , 3,74 (д, 2Н), 2,79 (с, ЗН) , 2,69 (м, 2Н) , 1,962,08 (м, ЗН), 1,36-1,49 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 487,5 (М+Н)+.
- 96 039309
185 S. л ΟΝΟ 0 ' ο L , - 1 ! < Ο ·· - Исходный материал: (1(метилсульфонил)пиперидин-4- ил)метилметансульфонат Условия: 50-80 °C, С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7, 60 (с, 1 Н) , 7,21 (м, 4 Н) , 6,49 (с, 1 Н) , 4,04 (с, 4 Н) , 3, 85 (м, 2 Н) , 3,78 (с, 2 Н), 3,75 (д, 2 Н), 2,79 (с, 3 Н), 2,69 (тд, 2 Н), 2,00 (м, 3 Н), 1,43 (м, 2 Н); ЖХМС: m/z 419,3 (М+1)+.
186 о 0 S N । О 1 ,ί о J - 1 - ’ - F 1 N ' 0 Исходный материал: (1- (метилсульфонил)пиперидин-4ил)метилметансульфонат Условия: 60-80 °C. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7, 60 (с, 1 Н), 7,13 (м, 1 Н) , 6,91 (м, 2 Н) , 6,48 (с, 1 Н), 4,02 (ушир. с, 2 Н), 3,99 (ушир. с, 2 Н), 3,86 (ушир. д, 2 Н), 3,75 (м, 4 Н), 2,79 (с, 3 Н), 2,69 (ушир. т, 2 Н), 2,00 (ушир. д, 3 Н), 1,43 (м, 2 Н) ; ЖХМС: m/z 437,3 (М+1) +.
187 _ о О N j _ 1 о L » L „ГО ' Исходный материал: ( 1- (циклопропилсульфонил)пиперидин -4-ил)метилметансульфонат Условия: С и Е (Et2OEtOH). 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7, 60 (с, 1 Η), 7,21 (м, 4 Η) , 6,49 (с, 1 Η) , 4,04 (с, 4 Η), 3,86 (ушир. д, 2 Η), 3,77 (с, 2 Η), 3,74 (д, 2 Η), 2,84 (тд, 2 Η), 2,27 (ττ, 1 Η), 2,01 (μ, 3 Η) , 1,42 (кв,д, 2 Η) , 1,18 (μ, 2 Η), 0,99 (μ, 2 Η); ЖХМС: m/z 445,5 (м+1)+.
188 „ ϊ । у. / - Исходный материал: (1- (этилсульфонил)пиперидин-4- ил)метилметансульфонат -Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7, 60 (с, 1 Η) , 7,21 (м, 4 Η), 6,49 (с, 1 Η), 4,04 (с, 4 Η), 3,86 (ушир. д, 2 Η), 3,77 (с, 2 Η) , 3,74 (д, 2 Η) , 2,96 (кв, 2 Η) , 2,81 (тд, 2 Η), 2,00 (м, 3 Η) , 1,37 (м, 5 Н) ; ЖХМС: m/z 433,3 (М+1)+.
189 о ; О / ' О ‘ , « Λ Ν / 0 · Исходный материал: (1- (этилсульфонил)пиперидин-4ил)метилметансульфонат -Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7, 60 (с, 1 Η), 7,13 (м, 1 Η) , 6, 91 (м, 2 Η), 6,48 (с, 1 Η) , 4,03 (с, 2 Η) , 4,00 (с, 2 Η) , 3,86 (ушир. д, 2 Η), 3,77 (с, 2 Η) , 3,73 (д, 2 Η) , 2,96 (кв, 2 Η), 2,81 (тд, 2 Η), 2,00 (м, 3 Η), 1,37 (м, 5 Н); ЖХМС: m/z 451,3 (М+1) +.
190 °Ν Ί о ' ‘ ' ! J 5 0 '..... Исходный материал: (1- (циклопропилсульфонил)пиперидин -4-ил)метилметансульфонат Условия: С. ХН-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,60 (с, 1 Η), 7,13 (дд, 1 Η) , 6, 91 (м, 2 Η) , 6, 48 (с, 1 Η), 4,02 (с, 2 Η), 3,99 (с, 2 Η), 3,86 (ушир. д, 2 Η) , 3,76 (с, 2 Η) , 3,74 (д, 2 Η) , 2,83 (тд, 2 Η) , 2,27 (тт, 1 Η), 2,00 (м, 3 Η) , 1,42 (м, 2 Η) , 1,17 (м, 2 Η) , 0,9 8 (м, 2 Н) ; ЖХМС: m/z 4 63,4 (М+1) 1.
- 97 039309
191 о OS 1 ’ ? 1 0 . - / ' 1 1 ί> - О ' - Исходный материал: (4-метил-1(метилсульфонил)пиперидин-4ил)метилметансульфонат Условия: ДМСО, микроволновый реактор 8 0 °C. А-ЯМР (Хлороформd) δ: 7,63 (с, 1 Н), 7,21 (м, 4 Н) , 6,48 (с, 1 Н) , 4,04 (с, 4 Н), 3,77 (с, 2 Н) , 3,69 (с, 2 Н) , 3,47 (м, 2 Н), 3,15 (ддд, 2 Н), 2,83 (с, 3 Н), 1,78 (ддд, 2 Η), 1,62 (ддд, 2 Н), 1,12 (с, 3 Н); ЖХМС: m/z 433,4 (М+1) Д
192 о 0 4 О 4 ~ ' -лх- Исходный материал: (1(этилсульфонил)-4- ме тилпиперидин-4ил)метилметансульфонат Условия: ДМСО, микроволновый реактор 8 0 °C. 1Н-ЯМР (Хлороформd) δ: 7,63 (с, 1 Н), 7,21 (м, 4 Н) , 6,48 (с, 1 Н) , 4,04 (с, 4 Н), 3,77 (с, 2 Н) , 3, 68 (с, 2 Н) , 3, 50 (м, 2 Н) , 3,20 (м, 2 Н) , 2,98 (м, 2 Н), 1,74 (ддд, 2 Н), 1,59 (м, 2 Н), 1,38 (м, 3 Н) , 1,12 (с, 3 Н) ; ЖХМС: m/z 447,4 (М+1)+.
193 о O-S (Ά ·, О к ; о .к · ·. ~ ;ί Ί г ’ он о 1 . щ и- Исходный материал: (З-гидрокси1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил)метилметансульфонат А-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,81 (д, 1 Н) , 7,21 (м, 4 Н) , 6,55 (д, 1 Н) , 4,22 (м, 1 Н), 4,05 (д, 4 Н), 3,70-3,93 (м, 5 Н), 2,502,98 (с, 5 Н), 1,4-2,1 (м, 4 Н), 0,87 (м, 1 Н) ; ЖХМС: m/z 4 35, 3 (М+1)+.
194 л гР (формиат) Исходный материал: (1-оксидо-1(тозилимино)тетрагидро-2Нтиопиран-4- ил)метилметансульфонат Условия: 7 0 °C. А-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8,09 (с, 1 Н) , 7,86 (дд, 2 Н) , 7,67 (д, 1 Н), 7,28 (ушир. д, 2 Н), 7,23 (м, 4 Н) , 6, 55 (д, 1 Н) , 4, 13 (ушир. д, 4 Н) , 3,91 (ушир. д, 1 Н) , 3,87 (ушир. д, 2 Н), 3,80 (дд, 2 Н), 3,72 (ушир. д, 1 Н), 3,36 (м, 1 Н), 3,14 (м, 1 Н) , 2,40 (м, 5 Н), 2,32 (м, 1 Н), 2,09 (м, 1 Н), 1,98 (м, 1 Н); ЖХМС: m/z 543, 7 (М+1)+.
195 0 0% ° - . о - . о Ν Исходный материал: 4- (метансульфонилоксиметил)-1- метансульфонилпиперидин Условия: ДМСО, 60 °C. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,62 (с, 1Н) , 7,26-7,17 (м, 4Н) , 6,47 (с, 1Н), 4,06-3,95 (м, 4Н), 3,903,83 (м, 2Н), 3,74 (д, 2Н), 3,65 (м, 1Н) , 2,79 (с, ЗН), 2,73-2,66 (м, 2Н), 2,04-1,98 (м, ЗН), 1,52 (д, ЗН), 1,45-1,40 (м, 2Н); ЖХМС: m/z 433,6 (М+1) +.
196 S'' ' О У - , о. и , , •0 --Х-' Исходный материал: (тетрагидро2Н-тиопиран-4- ил)метилметансульфонат Условия: ДМСО, С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,59 (м, 1 Н) , 7,21 (с, 4 Н), 6,49 (с, 1 Н), 4,04 (с, 4 Н), 3,77 (с, 2 Н), 3,67 (ушир. д, 2 Н) , 2,67 (м, 4 Н), 2,20 (ушир. д, 2 Н) , 1,94 (м, 1 Н) , 1,46
- 98 039309 (м, 2 Η); ЖХМС: m/z 358,8
(М+1) 1.
197 °А А? оz ’ 1 о Исходный материал: трет-бутил- 4- (2- ((метилсульфонил)окси)этил)пипе ридин-1-карбоксилат Условия: ДМСО, 60°C, G. У-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 8,14 (с, 1Н), 7,17-7,26 (м, 4Н) , 6,38 (с, 1Н) , 3,95 (с, 4Н), 3,88-3,96 (м, 2Н), 3,86 (т, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 2,56-2,82 (м, 2Н) , 1,53-1,72 (м, 5Н) , 1,39 (с, 9Н) , 0,95-1,09 ) м, 1Н). ЖХМС: m/z 455,8 (М+Н)+
Условия: ДМСО, 60 °C, С.
1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ:
Исходный материал: 2—(1— (метилсульфонил)пиперидин-4ил)этилметансульфонат
7,61 (1Н, с), 7,17-7,24 (м, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 4,04 (с, 4Н) , 3,94 (с, 2Н), 3, 76-3, 84 (м, 2Н) , 3,78 (д, 2Н) , 2,76 (с, ЗН), 2,66 (тд, 2Н), 1,831,90 (м, 2Н) , 1,68-1,82 (м, ЗН), 1,29-1,42 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 433,8 (М+Н)+
Условия: ДМСО, 60°C.
202
Исходный материал: (R)-третбутил-3(((метилсульфонил)окси)метил)пи рролидин-1-карбоксилат
Исходный материал: (8)-третбутил-3(((метилсульфонил)окси)метил)пи рролидин-1-карбоксилат
Исходный материал: (З)-третбутил-3(((метилсульфонил)окси)метил)пи перидин-1-карбоксилат
Исходный материал: (К)-третбутил-3(((метилсульфонил)окси)метил)пи перидин-1-карбоксилат
У-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,63 (с, 1Н) , 7,17-7,24 (м, 4Н) , 6,49 (с, 1Н), 4,04 (с, 4Н), 3,80-3,92 (м, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,58 (дд, 1Н), 3,27-3,53 (м, 2Н), 3,18 (дд, 1Н), 2,63-2,80 (м, 1Н), 2,012,17 (м, 1Н) , 1,68-1,92 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н). ЖХМС: m/z 427,7 (М+Н)+ Условия: ДМСО.
У-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,63 (с, 1Н), 7,17-7,24 (м, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 4,04 (с, 4Н) , 3,80-3,92 (м, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,58 (дд, 1Н), 3,27-3,53 (м, 2Н), 3,18 (дд, 1Н), 2,63-2,80 (м, 1Н), 2,012,17 (м, 1Н) , 1,68-1,92 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н).
ЖХМС: m/z 427,7 (М+Н)+
Условия: ДМСО.
-Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,63 (с, 1Н), 7,17-7,24 (м, 4Н), 6,48 (м, 1Н), 4,04 (с, 4Н), 3,90-4,02 (ушир., 1Н), 3,75-3,85 (м, ЗН), 3,77 (д, 2Н), 2, 67-3, 02 (м, 2Н) , 1,982,11 (м, 1Н) , 1,82-1,96 (м, 1Н), 1,59-1,77 (м, 2Н) , 1,45 (с, 9Н) , 1,311,42 (м, 1Н). ЖХМС: m/z
441,9 (М+Н)+
Условия: ДМСО, С.
-Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,63 (с, 1Н), 7,17-7,24 (м, 4Н), 6,48 (м, 1Н), 4,04 (с, 4Н), 3,90-4,02 (ушир., 1Н) , 3,75-3,85 (м, ЗН), 3,77 (д, 2Н), 2,67 -3,02 (м, 2Н), 1,98- 99 039309
2,10 (м, 1Η), 1,82-1,96 (м, 1Η) , 1,6-1,76 (μ, 2Η), 1,45 (с, 9Η), 1,311,42 (μ, 1Η) . ЖХМС: m/z 441,7 (М+Н) +
203 0 - ' . ' '' 0. M L J N 2 * o ' ° Исходный материал: трет-бутил- ((метилсульфонил)окси)пиперидин -1-карбоксилат Условия: ДМСО. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,71 (с, 1Н), 7,18-7,24 (м, 4Н), 6,49 (м, 1Н), 4,48-4,56 (м, 1Н), 4,05 (с, 4Н), 3,77-3,85 (м, 2Н) , 3,78 (д, 2Н) , 3,15 (ддд, 2Н), 1,87-1,96 (м, 2Н) , 1, 61-1,72 (м, 2Н) , 1,46 (с, 9Н) . ЖХМС: m/z 427,8 (М+Н)+
204 --А о c-NH 0 - , О _ L о J ' 11 1 ί - О’ ν Исходный материал: цис-(4- ( (трет- бутоксикарбонил) амино)циклопент -2-ен-1-ил)метилметансульфонат Условия: 60°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d): δ 7,54 (с, 1Н), 7,17-7,24 (м, 4Н) , 6,48 (м, 1Н), 6,02 (ушир. д, 1Н), 5,805,87 (м, 1Н), 5,72-5,80 (м, 1Н), 4,76-4,91 (м, 1Н) , 4, 03 (с, 4Н) , 3,733,85 (м, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 2,99-3,08 (ушир., 1Н), 2,5-2,62 (м, 1Н), 1,50-1,58 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н). ЖХМС: m/z 439,5 (М+Н)+
205 206 207 УА ° ^°cf’ 0 4,.-4...0.. Λ.. Μ Ν Исходный материал: (1- (метилсульфонил)пиперидин-4ил)метилметансульфонат ’АгУ Исходный материал: 2-(1ацетилпиперидин-4ил)этилметансульфонат ^о. . - J N’ S-N 1 ° 7 ' 7 /Н,. о 7 ·, » о О 0 ',ц у -Ν’ О* Исходный материал: 1-(метансульфонил)пиперидин-4ил)метилметансульфонат Условия: ДМСО, G. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d): δ 7,60 (с, 1Н), 7,19-7,23 (м, 1Н), 7,05-7,10 (м, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 4,05 (ушир. с, 2Н) , 4,03 (ушир. с, 2Н), 3,92-3,89 (м, 2Н), 3,77 (с, 2Н) , 3,74 (д, 2Н), 2,79 (с, ЗН), 2,69 (тд, 2Н), 1,962,08 (м, ЗН) , 1,36-1,50 (м, 2Н) ; ЖХМС: m/z 504,0 (М+Н) + Условия: D. Ч-ЯМР (ДМСОds) δ: 8,16-8,28 (м, 1 Η) , 8, 14 (с, 1 Η) , 8, 14 (с, 1 Η), 7,18-7,26 (м, 4 Η) , 6,38 (с, 1 Η) , 3,95 (с, 4 Η) , 3, 84-3, 90 (м, 2 Η) , 3,78 (с, 2 Η) , 2,98 (с, 2 Η) , 1, 97 (с, 3 Η) , 1,56-1,78 (м, 5 Η), 0,821,22 (м, 2 Н); ЖХМС: m/z 397,5 (М+Н) 1 . Условия: 85°С, D. Ч-ЯМР (ДМСО-dg) δ: 8,16 (с, 1 Η) , 8, 15 (с, 2 Η) , 8,10-8,14 (м, 1 Η) , 7,507, 56 (м, 1 Η) , 6,41 (с, 1 Η) , 4,06 (с, 4 Η) , 3,82 (с, 2 Η), 3,70-3,74 (м, 2 Η) , 3, 54-3, 63 (м, 4 Η) , 2,85 (с, 3 Η), 2,66-2,78 (м, 3 Η) , 1, 83-1, 88 (м, 2 Н); ЖХМС: m/z 464,4 (М+Н)+.
208 о, -г- ονο /s Условия: 85°С. Ч-ЯМР (ДМСО-de) δ: 8,15 (с, 1 Η) , 7,17 (с, 2 Η), 7, 07-7, 13 (м, 1 Η) , 6, 38
- 100 039309
Исходный материал:
(метансульфонил)пиперидин-43, 60-3,62 ил метилметансульфонат
3,56-3,62 м
2,44-2,46
Условия: Е. А-ЯМР (ДМСО- 101 039309 он
Исходный материал: 4(метансульфонилоксиметил)-1метансульфонилпиперидин
Исходный материал: 4(метансульфонилоксиметил)-1метансульфонилпиперидин (м, 3 Η), 2,71-2,76 (μ, 2 Η) , 1,97-2,08 (μ, 2 Η) ; ЖХМС: m/z 363,3 Условия: ДМСО, 100 °C, В. А-ЯМР (ДМСО-de) δ: 8,12 (с, 1Н), 7,90-8,01 (м, ЗН) , 6,99 (д, 1Н) , 6,35 (с, 1Н), 5,97 (д, 1Н), 4,39-4,72 (м, 2Н), 3,70 (д, 2Н), 3,52-3,57 (м, 4Н), 2,85 (с, ЗН), 1,641,90 (м, 5Н); ЖХМС: m/z 517,2 (М+Н)+. Условия: DMF, 90 °C, D. 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ: 8,13 (с, 1Н), 7,85-8,06 (м, ЗН) , 6,36 (с, 1Н) , 4,664,71 (м, 2Н) , 4,60-4,64 (м, 2Н), 3,68 (д, 2Н), 3,56 (ушир. д, 2Н), 2,84 (с, ЗН), 2,67-2,73 (м, 2Н), 1,81 (ушир. д, ЗН), 1,21-1,31 (м, 2Н) ЖХМС: m/z 501,2 (М+Н) 1 . Условия: DMF, 90 °C, D. 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ: 8,13 (с, 1Н), 7,85-8,06 (м, ЗН) , 6,36 (с, 1Н) , 4,664,71 (м, 2Н) , 4,60-4,64 (м, 2Н) , 3,68 (д, 2Н) , 3,56 (ушир. д, 2Н), 2,84 (с, ЗН), 2,67-2,73 (м, 2Н), 1,81 (ушир. д, ЗН) , 1,21-1,31 (м, 2Н); ЖХМС: m/z 501,2 (М+Н)+.
Пример 5. 2-(Изоиндолин-2-илметил)-5-((1-(пирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Нпиран-4-он (соединение 215) о
N ' К ' \ 1 L .
о / о t J
Исходный материал: 4(метансульфонилоксиметил)-1метансуль фонилпиперидин
К раствору 5-гидрокси-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-она (0,20 г, 0,82 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли (1-(пирролидин-1-карбонил) пиперидин-4-ил) метил-4-метилбензолсульфонат (0,30 г, 0,82 ммоль) и K2CO3 (0,25 г, 1,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до КТ. Добавляли воду (10 мл) и продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали водой, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,084 г). 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,60 (с, 1Н), 7,17-7,22 (м, 4Н), 6,48 (с, 1Н), 4,04 (с, 4Н), 3,75-3,84 (м, 4Н), 3,72 (д, 2Н), 3,32-3,38 (м, 4Н), 2,76 (м, 2Н), 2,00-2,11 (м, 1Н), 1,77-1,90 (м, 6Н), 1,22-1,36 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 438,5 (М+Н)+.
Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной для соединения 215 примера 5, используя в качестве исходного материала 5-гидрокси-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он и другой подходящий исходный материал.
Характеризующие данные, исходный материал и возможные отклонения в условиях реакции (растворитель, температура реакции, время реакции, способ очистки), если таковые имеются, указаны в таблице.
Использованные способы очистки:
А=Кристаллизация;
В=Колоночная хроматография;
С=Осаждение в водной среде;
D=Полупрепаративная ВЭЖХ;
Е=Тритурирование;
F=Образование соли;
О=Без дополнительной очистки.
- 102 039309
№ Структура и исходный материал Отклонения условий реакции / Ю-ЯМР (4 00 МГц)/ЖХМС
216 ОлД· ° Су Исходный материал: ((1г, 4г)4- (1,1-диоксидоизотиазолидин2-ил)циклогексил)метил-4метилбензолсульфонат Условия: 90°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,59 (с, 1Н) , 7,17-7,22 (м, 4Н), 6,48 (с, 1Н), 4,03 (с, 4Н), 3,76 (с, 2Н), 3,65 (д, 2Н), 3,36-3,47 (м, 1Н), 3,24-3,33 (м, 2Н), 3,073,15 (м, 2Н), 2,28-2,40 (м, 2Н), 1,90-2,08 (м, 4Н), 1,76-1,91 (м, 1Н), 1,411,58 (м, 2Н), 1,00-1,25 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 460,5 (М+Н)+.
217 Исходный материал: (4- (диметилкарбамоил)циклогексил )метил-4-метилбензолсульфонат Условия: 90°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,46-7,64 (м, 1Н), 7,167,23 (м, 4Н), 6,48 (с, 1Н), 4,03 (с, 4Н) , 3,76 (с, 2Н), 3,69 (д, 2Н) , 3, 02-3, 08 (м, ЗН), 2,90-2,96 (м, ЗН), 2,33-2,55 (м, 1Н), 1,782,06 (м, 5Н) , 1,51-1,67 (м, 2Н), 1,00-1,26 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 411,6 (М+Н)+.
218 о 5/ гуч Исходный материал: ((lr,4r)- 4- (N- Условия: 90°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,57-7,70 (м, 1Н), 7,19- 7,22 (м, 4Н) , 6,48 (д, 1Н), 4,04 (д, 4Н), 3,77 (с, 2Н), 3,66 (д, 2Н), 2,82-2,85 (м,
метилметилсульфонамидо)циклог ексил)метил-4- метилбензолсульфонат ЗН), 2,77-2, 80 (м, ЗН) , 1,93-2,13 (м, ЗН) , 1,761,90 (м, 2Н), 1,65-1,75 (м, 1Н), 1,47-1,61 (м, 2Н), 1,08-1,29 (м, 2Н) . ЖХМС: m/z 447,5 (М+Н)+.
219 О Юг ‘Ό Исходный материал: (4—(N— циклопропилметилсульфонамидо) циклогексил)метил-4метилбензолсульфонат Условия: 90 °C. 1Н—ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,65 (с, 1Н), 7,19-7,22 (м, 4Н), 6,47 (с, 1Н), 4,04 (с, 4Н) , 3,94 (д, 2Н), 3,77 (с, 2Н) , 2,93 (с, ЗН), 2,36 (м, 1Н) , 1, 78-2,08 (м, ЮН), 0,91-1,01 (м, 2Н), 0,ΟδΟ, 84 (м, 2Н) . ЖХМС: m/z 473,53 (М+Н)+.
220 о О 0 о—/ Ч—% / V_o z N и Исходный материал: (4(метилсульфонил)циклогексил)м етил-4-метилбензолсульфонат Условия: ДМСО. Щ-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,61 (с, 1Н), 7,19-7,24 (м, 4Н) , 6,49 (с, 1Н) , 4,034,07 (м, 4Н), 3,84 (д, 2Н), 3,76-3,79 (м, 2Н), 2,903,01 (м, 1Н), 2,88 (с, ЗН) , 2,82-2,84 (м, 1Н), 2,482,54 (м, 1Н), 2,20-2,35 (м, 2Н), 1,92-2,03 (м, ЗН), 1,63-1,76 (м, 2Н) . ЖХМС: m/z 418,2 (М+Н)+.
221 Ч о /—\ у—€ /—\ Исходный материал: (1бутирилпиперидин-4-ил)метил4-метилбензолсульфонат Условия: ДМСО. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,61 (с, 1Н), 7,22 (д, 4Н), 6,52 (с, 1Н), 4,68 (ушир. д, 1Н), 4,53 (с, 1Н), 4,08 (с, 4Н), 3,81 (с, 2Н), 3,65-3,78 (м, 2Н), 3,00-
- 103 039309
3,10 (м, 1Н) , 2,54-2, 65 (м, 1Н), 2,30 -2,35 (м, 2Н), 2,06-2,14 (м, 1Н), 2,01 (ушир. д, 1Н), 1,84 (ушир. д, 1Н), 1,61-1,70 (м, 2Н), 1,16-1,30 (м, 2Н) , 0,97 (м, ЗН). ЖХМС: m/z 411,3 (М+Н) +.
222 о о ,—/—\ F 5—N / N-—, F—У 5 / [ Μ Исходный материал: (1-(2,2дифторпропаноил)пиперидин-4ил)метил-4метилбензолсульфонат Условия: ДМСО. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,60 (с, 1Н), 7,18-7,23 (м, 4Н) , 6,49 (с, 1Н) , 4,544,61 (м, 1Н), 4,35 (ушир. д, 1Н), 4,04 (с, 4Н), 3,77 (с, 2Н), 3,73 (м, 2Н), 3,03-3,15 (м, 1Н), 2,72 (ушир. м, 1Н), 2,11-2,23 (м, 1Н), 1,97 (ушир. м, 2Н) , 1,83 (м, ЗН) , 1,221,40 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 433,3 (М+Н)+.
223 224 225 226 о о 0—1 у F —N ' У— 0 N—, F-Д \—/ / \ Ά'τ Исходный материал: (1-(2,2дифторпропаноил)пиперидин-4ил)метил-4метилбензолсульфонат о о 0-/ \-- V- к )—V.0 Z γΧ Исходный материал: (1пропионилпиперидин-4ил)метил-4метилбензолсульфонат °* t: j 1 . Г ' 0 Исходный материал: (1—(Ν,Ν— диметилсульфамоил)пиперидин4-ил)метил-4метилбензолсульфонат 0 ( Ν О 1 oU 'о1 '« - Исходный материал: (1- (циклопропанкарбонил)пипериди н-4-ил)метил 4- ме тилбензолсульфонат Условия: ДМСО. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,59 (с, 1Н), 7,13 (м, 1Н), 6, 87-6, 94 (м, 2Н) , 6,48 (с, 1Н), 4,57 (ушир. д, 1Н), 4,35 (ушир. д, 1Н), 4,01 (ушир. д, 4Н), 3,76 (с, 2Н), 3,73 (м, 2Н), 2,993,14 (м, 1Н), 2,72 (ушир. м, 1Н) , 2,13-2,25 (м, 1Н) , 1,96 (ушир. м, 2Н), 1,83 (м, ЗН), 1,30 (дквд, 2Н). ЖХМС: m/z 451,6 (М+Н)+. Условия: ДМСО. -Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,63 (с, 1Н) , 7,15 (м, 1Н) , 6, 87-6, 96 (м, 2Н) , 6,53 (с, 1Н), 4,67 (ушир. д, 1Н) , 4,06 (д, 4Н), 3,90 (ушир. д, 1Н) , 3,83 (с, 2Н) , 3,643,78 (м, 2Н) , 3,06 (м, 1Н) , 2,60 (м, 1Н) , 2,38 (м, 2Н) , 2,07-2,19 (м, 1Н), 1,972,05 (м, 1Н) , 1,84 (ушир. д, 1Н), 1,19-1,33 (м, 2Н), 1,15 (м, ЗН). ЖХМС: m/z 415,2 (М+Н)+. Условия: 60°С. “Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,60 (с, 1Н), 7,17-7,24 (м, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 4,04 (с, 4Н), 3,77 (с, 2Н), 3,703,76 (м, 4Н), 2,81 (с, 6Н), 2,77-2,89 (м, 2Н), 1,972,07 (м, 1Н) , 1,93 (м, 2Н) , 1,38 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 448, 6 (М+Н)+. Условия: 60°С. -Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,60 (с, 1Н), 7,16-7,24 (м, 4Н) , 6,49 (с, 1Н) , 4,65 (м, 1Н), 4,18-4,32 (м, 1Н), 4,04 (с, 4Н), 3,77 (с, 2Н), 3,73 (ушир. м, 2Н), 3,12 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,08-2,22 (м, 1Н), 2,012,08 (м, 1Н), 1,84 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,16-1,37 (м,
- 104 039309
2Н) , 0,92-1,01 (м, 2Н), 0,74 (м, 2Н) . ЖХМС: m/z 409, 5 (М+Н)+.
227 о L . Ν' ' ' ' 0 Η о к .к 5 О1- <' Исходный материал: (4(метилкарбамоил)циклогексил)м етил-4-метилбензолсульфонат 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,59 (с, 1Н), 7,18-7,23 (м, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 4,39 (ушир. с, 1Н), 4,04 (с, 4Н) , 3,97 (м, 2Н) , 3,77 (с, 2Н), 3,71 (м, 2Н), 2,81 (д, 5Н) , 1,98-2,13 (м, 1Н), 1,89 (м, 2Н), 1,17-1,32 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 397,5 (М+Н)+.
228 О h . NN О н । о L — Л'# Исходный материал: (1- (метилкарбамоил)пиперидин-4- ил)метил-4- метилбензолсульфонат -Н—ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,59 (с, 1Н), 7,15-7,23 (м, 4Н) , 6,49 (с, 1Н), 4,39 (ушир. с, 1Н), 4,04 (с, 4Н) , 3,97 (м, 2Н) , 3,77 (с, 2Н), 3,71 (д, 2Н) , 2,752,86 (м, 5Н) , 1,99-2,11 (м, 1Н), 1,89 (м, 2Н), 1,25 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 398,5 (М+Н)+.
229 230 231 232 1 о : L . ' 'Ν N ' ' 0 н > о А к·. Исходный материал: (1(изопропилкарбамоил)пиперидин -4-ил)ме тил-4метилбензолсульфонат N.-P S .к р 1 о. Ч ., 1 0 / ' Исходный материал: (1—(Ν,Ν— диметилсульфамоил)пиперидин4-ил)метил-4- метилбензолсульфонат о ί Ν N ' О ; L о. L \ 1 1 к 0 ν Исходный материал: (1- (азетидин-1- карбонил)пиперидин-4- ил)метил-4- метилбензолсульфонат о Ν “ Ν ' О о _ L ·. ° . р V Исходный материал: (1(морфолин-4- карбонил)пиперидин-4- ил)метил-4- метилбензолсульфонат Условия: Е (в Et2O) . -Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,59 (с, 1Н), 7,17-7,24 (м, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 4,20 (ушир. д, 1Н), 4,04 (с, 4Н), 3,91-3,99 (м, ЗН), 3,77 (с, 2Н), 3,72 (д, 2Н), 2,72-2,85 (м, 2Н), 1,982,11 (м, 1Н), 1,88 (м, 2Н), 1,20-1,33 (м, 2Н) , 1,15 (д, 6Н) . ЖХМС: m/z 426, 6 (М+Н)+. Условия: С. Ч-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,59 (с, 1Н), 7,11-7,16 (м, 1Н) , 6, 87-6, 95 (м, 2Н) , 6,48 (с, 1Н) , 4,02 (с, 2Н) , 3,99 (с, 2Н), 3,70-3,78 (м, 6Н) 2,81 (с, 6Н), 2,78-2,88 (м, 2Н), 1,97-2,06 (м, 1Н) , 1,93 (м, 2Н), 1,38 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 466, 5 (М+Н)+. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,55-7, 62 (с, 1Н) , 7,157,25 (м, 4Н) , 6,48 (с, 1Н), 4,04 (с, 4Н) , 3,94-4,01 (м, 4Н), 3,89 (м, 2Н), 3,77 (с, 2Н) , 3,70 (д, 2Н) , 2,692,83 (м, 2Н), 2,15-2,27 (м, 2Н), 1,99-2,12 (м, 1Н), 1, 85 (м, 2Н) , 1,23 (м, 2Н) . ЖХМС: m/z 424,5 (М+Н)+. Условия: С и Е. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,59 (с, 1Н), 7,16-7,24 (м, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 4,04 (с, 4Н), 3,77 (с, 2Н) , 3,713,78 (м, 4Н) , 3, 64-3, 70 (м, 4Н), 3,22-3,28 (м, 4Н), 2,81 (м, 2Н) , 1,99-2,12 (м, 1Н), 1,87 (м, 2Н) , 1,241,35 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 454,5 (М+Н)+.
233 о 9 о ' S 0 т о 1 0 X . ί : Р- О - Условия: ДМСО, С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,92 (м, 2 Н) , 7, 66 (м, 3 Н) , 7,21 (м, 4 Н), 6,53 (с,
- 105 039309
Исходный материал: 4(оксетан-3-илсульфонил)бензил-4метилбензолсульфонат 1 Η), 5,17 (с, 2 Η), 4,97 (дд, 2 Η), 4,79 (т, 2 Η), 4,45 (тт, 1 Η), 4,04 (с, 4 Η), 3,78 (с, 2 Н); ЖХМС: m/z 4 54,7 (М+1) +.
234 N О ' г ‘ О ' _ X о J . О 1 -N Исходный материал: (4- (азетидин-1- карбонил)циклогексил)метил-4- метилбензолсульфонат 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,59 (с, 1 Η), 7,23 (м, 4 Η) , 6,51 (с, 1 Η) , 3, 974,17 (м, 8 Η), 3,87 (с, 2 Η), 3,67-3,78 (м, 2 Η), 1,50-2,35 (м, 10 Η), 1,11 (м, 2 Н); ЖХМС: m/z 423,6 (М+1) +.
235 О О 1 - -л Ч С .о- Исходный материал: (4-фтор-1(метилсульфонил)пиперидин-4ил)метил-4метилбензолсульфонат Условия: ДМСО, Cs2CO3. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,77 (с, 1Н), 7,26-7,18 (м, 4Н) , 6,50 (с, 1Н) , 4,09 (д, 2Н, J=19,5 Гц) , 4,045 (ушир. с, 4Н) 3,779 (с, 2Н), 3,75-3,71 (м, 2Н), 3, 06-2,99 (м, 2Н) , 2,81 (с, ЗН), 2,16-2,08 (м, 2Н), 1,99-1,83 (м, 2Н); ЖХМС: m/z 437,8 (М+1)+.
236 ' ;s. л О Ν ', О 1 о L - - F U С-·' Исходный материал: (4-фтор-1(изопропилсульфонил)пиперидин -4-ил)метил-4метилбензолсульфонат Условия: ДМСО, Cs2CO3. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,77 (с, 1Н), 7,21-7,19 (м, 4Н) , 6,50 (с, 1Н) , 4,07 (д, 2Н, J=20 Гц), 4,05 (с, 4Н), 3,80-3,72 (м, 4Н), 3,293,16 (м, ЗН), 2,09-2,00 (м, 2Н) , 1,95-1,76 (м, 2Н) , 1,35 (д, 6Н, J=6,8 Гц); ЖХМС: m/z 4 65, 7 (М+1)+.
237 о О- N О h 1 . О i /л F 1 0 С N А ' Исходный материал: (4-фтор-1(метилсульфонил)пиперидин-4ил)метил-4метилбензолсульфонат; Условия: ДМСО, Cs2CO3. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,77 (с, 1Н), 7,16-7,11 (м, 1Н) , 6, 95-9, 88 (м, 2Н) , 6,49 (с, 1Н) , 4,09 (д, 2Н, 20 Гц), 4,04-3,98 (м, 4Н), 3,78-3,71 (м, 4Н), 3,072,99 (м, 2Н) , 2,82 (с, ЗН) , 2,17- 2,07 (м, 2Н), 2,001,82 (м, 2Н); ЖХМС: m/z 455, 1 (М+1)+.
238 О о 0$ L ν' , о 1 О - V (тозилат) Исходный материал: (1-(2(метилсульфонил)ацетил)пипери дин-4-ил)метил-4метилбензолсульфонат Условия: 70°С. 1Н-ЯМР (MeTaHon-d4) δ: 8,10 (с, 1 Η) , 7, 69 (д, 2 Η) , 7,34 (с, 4 Η), 7,22 (д, 2 Η), 6,65 (с, 1 Η), 4,324,63 (м, 9 Η), 4,10 (ушир. д, 1 Η), 3,78 (д, 2 Η), 3,21 (м, 1 Η), 3,12 (с, 3 Η), 2,77 (тд, 1 Η), 2,36 (с, ЗН), 2,15 (ушир. с, 1 Η) , 1,95 (м, 2 Η) , 1,45 (м, 1 Η) , 1,2 9 (м, 1 Н) ; ЖХМС: m/z 461,8 (М+1)+.
239 Ъ с <9 >° <СС\_С (формиат) Исходный материал: (4—(S— метил-Nтозилсульфонимидоил)циклогекс ил)метил-4метилбензолсульфонат Условия: 70°С. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8,04 (с, 1 Η) , 7,85 (д, 2 Η) , 7, 61 (м, 1 Η) , 7,27 (м, 2 Η), 7,22 (м, 4 Η), 6,50 (м, 1 Η) , 4, 08 (м, 4 Η) , 3,83 (м, 4 Η), 3,33 (м, 4 Η), 2,40 (с, 3 Η), 1,502,30 (м, 9 Н); ЖХМС: m/z 571,8 (М+1)+.
- 106 039309
240 0 HN S j О 1 0 -- , ’ 0 1 N · ' ' (формиат) Исходный материал: (4—(S — метилсульфонимидоил)циклогекс ил)метил-4метилбензолсульфонат Условия: 7 0 °C. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8,12 (ушир., 1 Η), 7,62 (д, 1 Η) , 7,22 (м, 4 Η), 6,51 (с, 1 Η), 4,07 (д, 4 Η) , 3,87 (д, 1 Η), 3,81 (д, 2 Η) , 3, 72 (д, 1 Η) , 2,95 (м, 4 Η), 1,97-2,38 (м, 5 Η), 1,54-1,96 (м, 4 Η), 1,22 (м, 1 Н); ЖХМС: m/z 417,3 (М+1) +.
241 о*'.' А ° о о - CI Исходный материал: (1(метилсульфонил)пиперидин-4- ил)метил-4- метилбензолсульфонат Условия: 85°С, С. 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ: 8,15 (с, 1 Η), 7,33 (с, 1 Η) , 7,26 (с, 2 Η) , 6, 39 (с, 1 Η) , 3,94 (с, 2 Η), 3,93 (ушир. с, 2 Η), 3,78 (с, 1 Η), 3,69-3,75 (м, 2 Η), 3,543, 61 (м, 2 Η) , 2,85 (с, 3 Η) , 2, 65-2,77 (м, 3 Η), 1,78-1,90 (м, 3 Η), 1,231,33 (м, 2 Н); ЖХМС: m/z 453,3
242 ΗΝ Ο^' б ГА -о -Aj К ·Ν > 0 Исходный материал: (1-имино1-оксидотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)метил-4метилбензолсульфонат Условия: 1,4-диоксан, нагревание с обратным холодильником. 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ: 8,15 (с, 1 Η), 7,17-7,27 (м, 4 Η), 6, 39 (с, 1 Η) , 3, 95 (с, 4 Η), 3,79 (с, 2 Η), 3,713,77 (м, 2 Η) , 3,63-3,69 (м, 1 Η), 2,96-3,08 (м, 4 Η) , 2, 00-2,09 (м, 3 Η), 1,64-1,73 (м, 2 Н) ); ЖХМС: m/z 389,3
243 V Ν, д-А °Тх о-,ко /О о1' Исходный материал: (1- (ацетилимино)-1- оксидотетрагидро-2Н-тиопиран4-ил)метил-4- метилбензолсульфонат Условия: D. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,128,18 (м, 1 Η), 7,17-7,27 (м, 4 Η), 6,39-6,41 (м, 1 Η) , 3,95 (с, 4 Η) , 3,79 (с, 2 Η), 3,71-3,77 (м, 2 Η), 3,55-3,65 (м, 2 Η), 3,39 (с, 2 Η), 2,05-2,22 (м, 3 Η) , 1, 97 (с, 1 Η) , 1,94 (с, 2 Η) , 1,55-1, 84 (м, 2 Н) ; ЖХМС: m/z 431,3
244 Υν'ΟΊ кА -0 1J Исходный материал: ((1г, 4г)4-ацетилциклогексил)метил-4метилбензолсульфонат Условия: F и Е. 1Н-ЯМР (flMCO-d6) δ: 8,2 0 (с, 1 Η), 7,33-7,42 (м, 4 Η), 6,73 (с, 1 Н), 4,58 (ушир. с, 2 Η) , 3, 63-3, 68 (м, 1 Η) , 2,29-2,36 (м, 1 Η), 2,06-2,12 (м, 3 Η), 1,811,95 (м, 4 Η), 1,62-1,75 (м, 1 Η), 1,17-1,29 (м, 4 Η), 1,07-1,11 (м, 2 Η), 1,00-1,07 (м, 1 Η), 0,830,89 (м, 1 Н); ЖХМС: m/z 382,7
244 a 0 0 /—χ о-АУа )-7 Ν-. % Исходный материал: (1пропионилпиперидин-4ил)метил-4метилбензолсульфонат Условия: ДМСО, 8 0°C, В. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,60 (с, 1Н), 7,49 (д, 1Н) , 7,46 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н) , 6,49 (с, 1Н), 4,68 (ушир. д, 1Н) , 4,09 (с, ЗН) , 3,89 (ушир. д, 1Н) , 3,79 (с, 2Н), 3,66-3,77 (м, 2Н), 3, 50-3, 62 (м, 1Н) , 2,963,10 (м, 1Н), 2,53-2,63 (м, 1Н), 2,31-2,39 (м, 2Н),
- 107 039309
2,06-2,18 (м, 1Н) , 1,99 (ушир. д, 1Н) , 1,79-1,89 (м, 1Н) , 1,18-1,30 (м, 2Н) , 1,14 (м, ЗН); ЖХМС: m/z 465,5 (М+Н)+.
Пример 6. 2-((4,5-Дифторизоиндолин-2-ил)метил)-5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 245)
К раствору 2-(хлорметил)-5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-она (0,15 г, 0,45 ммоль) в ACN (10 мл) добавляли 4,5-дифторизоиндолин, HCl (0,08 г, 0,45 ммоль), K2CO3 (0,15 г, 1,12 ммоль) и KI (0,07 г, 0,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до КТ, добавляли воду (10 мл) и продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали водой, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке продукта. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,60 (с, 1Н), 7,00-7,07 (м, 1Н), 6,87-6,92 (м, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,11-4,15 (м, 4Н), 4,02 (с, 2Н), 3,86 (ушир. д, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,74 (д, 2Н), 2,79 (с, 3H), 2,65-2,73 (м, 1Н), 1,97-2,03 (м, 4Н).
Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной для соединения 245 при мера 6, используя в качестве исходного материала 2-(хлорметил)-5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил)метокси)-4Н-пиран-4-он и другой подходящий исходный материал. Характеризующие данные, ис ходный материал и возможные отклонения в условиях реакции (растворитель, температура реакции, время реакции, способ очистки), если таковые имеются, указаны в таблице.
Исходный материал:
изоиндолин-5карбонитрилгидрохлорид
А-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,60 (с, 1Н) , 7,52-7,56 (м, 1Н), 7,49 (с, 1Н) , 7,31 (д, 1Н) , 6,48 (с, 1Н), 4,05-4,13 (ушир. с, 4Н), 3,82-3,90 (м, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,74 (д, 2Н), 2,79 (с, ЗН), 2,64-2,74 (м, 2Н), 1,96-2,07 (м, ЗН), 1,33-1,51 (м, 2Н); ЖХМС: m/z 444,3 (М+Н)+.
Пример 7. 4-(((6-(Изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)-N,N-диметилпипери дин-1-карбоксамид (соединение 246)
В круглодонную колбу загружали 2-(изоиндолин-2-илметил)-5-(пиперидин-4-илметокси)-4Н-пиран4-он трифторацетат (0,36 г), CH2Cl2 (3 мл), диметилкарбамоилхлорид (0,10 мл, 1,1 ммоль) и Et3N (0,4 мл, 2,9 ммоль). Через 3 ч при КТ реакция не была завершена (ЖХМС), поэтому дополнительно добавляли диметилкарбамилхлорид (0,10 мл, 1,1 ммоль) и Et3N (0,4 мл, 2,9 ммоль). Раствор концентрировали и затем добавляли насыщенный NaHCO3. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г). 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,59 (с, 1Н), 7,16-7,24 (м, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 4,04 (с, 4Н), 3,77 (с, 2Н), 3,65-3,75 (м, 4Н), 2,82 (с, 6Н), 2,73-2,81 (м, 2Н), 1,97-2,12 (м, 1Н), 1,79-1,93 (м, 2Н), 1,30 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 412,6 (М+Н)+.
Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной для соединения 246 примера 7, используя в качестве исходного материала 2-(изоиндолин-2-илметил)-5-(пиперидин-4-илметокси)-4Н-пиран-4-онтрифторацетат и другой подходящий исходный материал. Характеризующие данные и исходный материал представлены в таблице.
- 108 039309
№ Структура и исходный материал А-ЯМР (400 МГц)/ЖХМС
247 ’ Ха Исходный материал: циклопропилизоцианат 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,59 (с, 1Н), 7,17-7,25 (м, 4Н), 6,50 (с, 1Н), 4,72 (ушир. с, 1Н), 4,05 (с, 4Н), 3,94 (ушир. д, 2Н) , 3,78 (с, 2Н) , 3,70 (д, 2Н), 2,79 (ушир. м, 2Н), 2,60-2,68 (м, 1Н), 1,96-2,17 (м, 1Н), 1,87 (ушир. д, 2Н), 1,24 (кв,д, 2Н), 0,68-0,75 (м, 2Н), 0,42-0,49 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 341,3 (М+Н)+.
248 'к А У о н АаЛ а \ ιχό7 Исходный материал: третбутилизоцианат 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,59 (с, 1Н), 7,18-7,23 (м, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 4,04 (с, 4Н) , 3,92 (ушир. д, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,71 (д, 2Н), 2,76 (м, 2Н) , 1,97-2,10 (м, 1Н) , 1,87 (ушир. м, 2Н), 1,171,31 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 440,3 (М+Н)+.
249 τΛχ.. 1 XX' Исходный материал: 4-метил-2левулиновая кислота 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,60 (с, 1Н), 7,19-7,23 (м, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 4,04 (с, 4Н) , 3,77 (с, 2Н), 3,72-3,76 (м, 2Н), 2,98-3,15 (м, 2Н) , 2,622,66 (м, 2Н), 2,15-2,24 (м, 4Н), 1,96 (ушир. д,
2Н), 1,23-1,38 (м, 2Н), 0,97 (д, 6Н) ЖХМС: m/z 453,4 (М+Н)+.
250 S ' аА.....уо Исходный материал: метилизотиоцианат 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,63 (с, 1Н) , 7,14-7,31 (м, 4Н), 6,55 (с, 1Н), 5,80 (ушир. с, 1Н), 4,65 (ушир. д, 2Н) , 4,09-4,20 (м, 4Н), 3,87 (с, 2Н), 3,71 (д, 2Н) , 3,16 (д, ЗН), 2,98-3,12 (м, 2Н), 2,05-2,23 (м, 1Н), 1,792,01 (м, 2Н), 1,25-1,42 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 414,7 (М+Н) +.
251 ......Хк Исходный материал: триметилацетилхлорид 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,61 (с, 1Н) , 7,19-7,29 (м, 4Н) , 6, 50-6, 62 (м, 1Н), 4,47 (ушир. д, 2Н) , 4,20 (с, 4Н) , 3,92 (с, 2Н), 3,70 (д, 2Н), 2,83 (ушир. м, 2Н) , 2,00-2,21 (м, 1Н), 1,92 (ушир. д, 2Н), 1,28 (с, 9Н), 1,ΙΟΙ, 27 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 425, 8 (М+Н)+.
252 Х-> о _ ХХ Исходный материал: ацетилхлорид 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,60 (с, 1Н), 7,18-7,23 (м, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 4,61-4,70 (м, 2Н), 4,04 (с, 4Н), 3,85 (ушир. д, 2Н), 3,67-3,79 (м, 2Н), 3,02-3,13 (м, 2Н), 2,832,95 (м, 1Н), 2,51-2,63 (м, 2Н), 2,10 (с, ЗН),
- 109 039309
фторбензолсульфонилхлорид
М+Н +.
- 110 039309
2,00-2,07 (ушир. д м, 2Н .
[С: m/z
Пример 8. 5-((3-Аминобензил)окси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 263)
В круглодонную колбу загружали 2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((3-нитробензил)окси)-4Н-пиран-4он (0,640 г, 1,69 ммоль), МеОН (17 мл), хлорид аммония (0,226 г, 4,23 ммоль) и цинковую пыль (1,10 г, 16,9 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником до завершения реакции. После фильтрования через слой Celite® аликвоты концентрировали. Остаток распределяли между водой и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,48 г). 1Н-ЯМР (ДМСО-06) δ: 8,14 (с, 1Н), 7,17-7,27 (м, 4Н), 7,01 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,52 (м, 2Н), 6,40 (с, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 3,95 (с, 4Н), 3,79 (с, 2Н). ЖХМС: m/z 349,4 (М+Н)+.
Пример 9. 4,5-(((6-(Изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)-N,N-диметил-1Н1,2,3-триазол-1-карбоксамид (соединение 264)
а) 2-(Изоиндолин-2-илметил)-5-(проп-2-ин-1 -илокси)-4Н-пиран-4-он
Указанное в заголовке соединение получали из 5-гидрокси-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4она (0,487 г, 2,0 ммоль), пропаргилхлорида (0,6 мл, 8,3 ммоль) и K2CO3 (0,553 г, 4,0 ммоль) в DMF (5 мл) при 50°C в соответствии с методикой, описанной для примера 1, соединения 1. После гашения реакции водой водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заго
- 111 039309 ловке соединения (350 мг). ЖХМС: m/z 282,2 (М+Н)+.
b) 5-((1Н-1,2,3-Триазол-4-ил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он
Ч
В колбу загружали 2-(изоиндолин-2-илметил)-5-(проп-2-ин-1-илокси)-4Н-пиран-4-он (0,35 г, 1,244 ммоль) и ДМСО (3 мл). Затем добавляли азидотриметилсилан (0,165 мл, 1,244 ммоль), Н2О (3 мл), Lаскорбат натрия (0,049 г, 0,249 ммоль) и пентагидрат сульфата меди(П) (0,031 г, 0,124 ммоль). Смесь нагревали до 70°C до завершения реакции (ЖХМС). Смесь разбавляли Н2О и твердые вещества отфильтровывали. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал обрабатывали сначала EtOAc, а затем EtOAc/Et2O с получением указанного в заголовке соединения в виде осадка (0,056 г). ЖХМС: m/z 325,3.
с) 4,5-(((6-(Изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)-N,N-диметил-1Н-1,2,3триазол-1-карбоксамид (соединение 264).
В круглодонную колбу загружали 5-((1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)4Н-пиран-4-он (0,058 г, 0,179 ммоль), ацетонитрил (3 мл), Et3N (0,087 мл, 0,626 ммоль), диметилкарбамилхлорид (0,028 мл, 0,304 ммоль) и DMAP (4,37 мг, 0,036 ммоль). Раствор оставляли реагировать при КТ до завершения реакции (ЖХМС). Реакцию гасили насыщенным раствором NaHCO3 и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией с получением указанных в заголовке соединений (40 мг).
Изомер 1 (соединение 264а): 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,93 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,16-7,24 (м, 4Н), 6,51 (с, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 4,04 (с, 4Н), 3,77 (с, 2Н), 3,22 (ушир. с, 3H), 3,19 (ушир. с, 3H). ЖХМС: m/z 396,4 (М+Н)+.
Изомер 2 (соединение 264b): 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8,26 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,16-7,24 (м, 4Н), 6,52 (с, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 4,04 (с, 4Н), 3,77 (с, 2Н), 3,34 (ушир. с, 3H), 3,19 (ушир. с, 3H). ЖХМС: m/z 396,4 (М+Н)+.
Пример 10.
4,5-(((6-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)-N,N-диметил1Н-1,2,3-триазол-1-карбоксамид (соединение 265)
а) 2-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-5-(проп-2-ин-1-илокси)-4Н-пиран-4-он
Указанное в заголовке соединение получали из 2-{[3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]метил}-5гидрокси-4Н-пиран-4-она (0,515 г, 2,0 ммоль), пропаргилхлорида (0,15 мл, 2,07 ммоль), K2CO3 (0,553 г, 4,0 ммоль) в DMF (5 мл) при 50°C в соответствии с методикой, описанной для примера 1, соединения 1. После гашения реакции водой водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г). ЖХМС: m/z 296,3 (М+Н)+.
b) 5-((1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-2-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4Н-пиран-4-он
ΝβΝ
Указанное в заголовке соединение получали из 2-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-5(проп-2-ин-1-илокси)-4Н-пиран-4-она (0,15 г, 0,51 ммоль), азидотриметилсилана (0,067 мл, 0,51 ммоль), L-аскорбата натрия (0,020 г, 0,10 ммоль) и пентагидрата сульфата меди(П) (0,013 г, 0,05 ммоль) в ДМСО/Н2О (1:1, 4 мл), как описано на стадии (b) примера 9. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Водный слой доводили до рН 7 и экстрагировали EtOAc. Объединенные вторые экстракты промывали водой, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 13,35 (ушир. с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,10-7,18 (м, 3H), 7,01 (м, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 2,912,97 (м, 2Н), 2,80-2,91 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 339,3 (М+Н)+.
с) 4-(((6-((3,4-Дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)-N,N-диметил-1Н-1,2,3-триазол-1-карбоксамид (соединение 265).
Указанное в заголовке соединение получали из 5-((1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-2-((3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4Н-пиран-4-она (0,08 г, 0,236 ммоль), триэтиламина (0,1 мл, 0,72
- 112 039309 ммоль), диметилкарбамилхлорида (0,033 мл, 0,36 ммоль) и DMAP (5,8 мг, 0,05 ммоль) в ацетонитриле (3 мл), как описано на стадии (с) примера 9. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,033 г). Основной изомер (соединение 265а): 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,91-7,94 (м, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,08-7,17 (м, 3H), 6,99 (м, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 3,33 (ушир. с, 3H), 3,21 (ушир. с, 3H), 2,90-2,97 (м, 2Н), 2,80-2,86 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 410,4 (М+Н)+.
Пример 11. 4-(((6-(Изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)-^№диметилпиперидин-1-карбоксамид (соединение 266) о
а) трет-бутил-4-(((6-(Изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилат о ....... О' А ’ о
- V. „О Ϊ.
- - 7 ύ ;-'\j < A a. / о
Соединение получали из 5-гидрокси-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-она (0,73 г, 3,0 ммоль), трет-бутил-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (1,056 г, 3,6 ммоль) и K2CO3 (0,871 г, 6,3 ммоль) в DMF (6 мл) при 80°C в соответствии с методикой примера 1. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г). ЖХМС: m/z 441,5 (М+Н)+.
b) 2-(Изоиндолин-2-илметил)-5-(пиперидин-4-илметокси)-4Н-пиран-4-онгидрохлорид нгАх о
- ЛаМ-' гд
В круглодонную колбу загружали трет-бутил-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил) окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (0,28 г, 0,64 ммоль), CH2Cl2 (4 мл) и трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 6,7 ммоль) при КТ. После удаления защиты (ЖХМС) раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA (0,36 г). ЖХМС: m/z 341,4 (М+Н)+. Соль HCl указанного в заголовке соединения может быть получена аналогичным образом из трет-бутил-4-(((6(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата в предварительно смешанном растворе ацетилхлорида (6-7 эквивалент) и метанола.
Выпаривание досуха давало указанное в заголовке соединение в виде соли HCl.
с) 4-(((6-(Изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)-N,N-диметилпиперидин-1карбоксамид (соединение 267).
В круглодонную колбу загружали 2-(изоиндолин-2-илметил)-5-(пиперидин-4-илметокси)-4Н-пиран4-онтрифторацетат (0,36 г), DCM (3 мл), диметилкарбамилхлорид (0,10 мл, 1,1 ммоль) и Et3N (0,4 мл, 2,9 ммоль). Через 3 ч при КТ реакция не была завершена (ЖХМС), поэтому дополнительно добавляли диметилкарбамилхлорид (0,10 мл, 1,1 ммоль) и Et3N (0,4 мл, 2,9 ммоль). Раствор концентрировали, после чего добавляли насыщенный NaHCO3. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г). 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,59 (с, 1Н), 7,16-7,24 (м, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 4,04 (с, 4Н), 3,77 (с, 2Н), 3,65-3,75 (м, 4Н), 2,82 (с, 6Н), 2,732,81 (м, 2Н), 1,97-2,12 (м, 1Н), 1,79-1,93 (м, 2Н), 1,30 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 412,6 (М+Н)+.
Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной для стадии (с) примера 11, исходя из 2-(изоиндолин-2-илметил)-5-(пиперидин-4-илметокси)-4Н-пиран-4-онгидрохлорида и другого подходящего исходного материала. Характеризующие данные, исходный материал и возможные отклонения в условиях реакции (растворитель, температура реакции, время реакции, способ очистки), если таковые имеются, указаны в таблице.
№ Структура и исходный материал Отклонения условий реакции / А-ЯМР (400 МГц)/ЖХМС
267 Ά . °' N А с . . к/ А- Исходный материал: пирролидин-1суль фонилхлорид Условия: DMF. 1Н-ЯМР (Хлороформcl) δ: 7,60 (с, 1Н), 7,16-7,24 (м, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 4,004,09 (м, 4Н), 3,68-3,78 (м, 6Н), 3,28-3,34 (м, 4Н) , 2,81 (м, 2Н), 1,97-2,04 (м, 1Н),
- 113 039309
1, 87-1,97 (м, 6Н) , 1,38 (м, 2Н) . ЖХМС: m/z 474,5 (М+Н)+.
268 269 270 271 А9.. °N .. о ° · .....V А- Исходный материал: 1азетидинсульфонилхлорид о о П Ί Ν ; о , О 1 1 О А 4 Ό' v Исходный материал: этилхлороксоацетат О S N О 0 О О N Исходный материал: изопропилсульфонилхлорид О S N ' О θ О о N ’ Исходный материал: изобутансульфонилхлорид Условия: DMF. 1Н-ЯМР (Хлороформcl) δ: 7,59 (с, 1Н), 7,14-7,24 (м, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 4,04 (с, 4Н), 3,84-3,93 (м, 4Н), 3,77 (с, 2Н), 3,75-3,82 (м, 2Н), 3,72 (д, 2Н), 2,77 (м, 2Н), 2,18-2,28 (м, 2Н), 1,96-2,04 (м, 1Н) , 1,92 (м, 2Н) , 1,36 (м, 2Н) . ЖХМС: m/z 460,5 (М+Н)+. Условия: DIPEA. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,61 (с, 1Н) , 7,15-7,26 (м, 4Н) , 6,49 (с, 1Н), 4,51-4,59 (м, 1Н), 4,33 (кв, 2Н), 4,04 (с, 4Н), 3,77 (с, 2Н) , 3,66-3,81 (м, ЗН), 3,08-3,19 (м, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 2,11-2,25 (м, 1Н), 1,88-2,04 (м, 2Н), 1,36 (т, ЗН), 1,27-1,43 (м, 2Н) . ЖХМС: m/z 441,8 (М+Н)+. Условия: 4 ч. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,60 (с, 1 Н) , 7,21 (м, 4 Н) , 6,49 (с, 1 Н) , 4, 04 (с, 4 Н) , 3, 87 (м, 2 Н) , 3, 77 (с, 2 Н) , 3,73 (д, 2 Н) , 3, 18 (м, 1 Н) , 2,90 (тд, 2 Н) , 2,05 (м, 1 Н) , 1,94 (ушир. дд, 2 Н), 1,34 (м, 8 Н); ЖХМС: m/z 447,2 (М+1)+. Условия: 4 ч. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,60 (с, 1 Н) , 7,21 (м, 4 Н) , 6,49 (с, 1 Н) , 4, 04 (с, 4 Н) , 3, 84 (м, 2 Н) , 3, 77 (с, 2 Н) , 3,73 (д, 2 Н) , 2, 74 (м, 4 Н), 2,29 (дт, 1 Н) , 2, 00 (м, 3 Н) , 1,40 (м, 2 Н) , 1,11 (д, 6 Н) ; ЖХМС: m/z 461,2 (М+1)+.
Пример 12. 5-((1 -Изобутирилпиперидин-4-ил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 272) и 2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Нпиран-4-он (соединение 273)
В круглодонную колбу загружали трет-бутил-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (0,16 г, 0,36 ммоль), CH2Cl2 (4 мл) и трифторуксусную кислоту (0,32 мл, 4,3 ммоль). Раствор оставляли реагировать при КТ. Когда реакция завершалась (ЖХМС), растворители выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в CH2Cl2 (4 мл) и Et3N (0,25 мл, 4,9 ммоль). Затем добавляли изобутирилхлорид (0,057 мл, 0,55 ммоль) при КТ. Когда реакция завершалась (ЖХМС), растворители выпаривали. Остаток распределяли между насыщенным NaHCO3 и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией, после чего полупрепаративной ВЭЖХ с получением указанных в заголовке соединений.
5-((1-Изобутирилпиперидин-4-ил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 272) (0,004 г): ’Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,60 (с, 1Н), 7,16-7,25 (м, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 4,65-4,74 (м, 1Н), 4,04 (с, 4Н), 3,91-4,01 (м, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 3,64-3,75 (м, 2Н), 3,05 (ушир. м, 1Н), 2,75-2,85 (м, 1Н), 2,50-2,64 (м, 1Н), 1,79-1,89 (м, 2Н), 1,17-1,25 (м, 2Н), 1,08-1,15 (м, 6Н). ЖХМС: m/z 411,5 (М+Н)+.
2-(Изоиндолин-2-илметил)-5-((1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 273) (0,079 г): 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,61 (с, 1Н), 7,16-7,24 (м, 4Н), 6,49 (с, 1Н), 4,54-4,63 (м, 1Н), 4,01-4,11 (м, 1Н), 4,04 (с, 4Н), 3,71-3,81 (м, 4Н), 3,09-3,23 (м, 1Н), 2,74-2,87 (м, 1Н), 2,14-2,30 (м, 1Н), 1,95-2,11 (м, 2Н), 1,26-1,49 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 437,5 (М+Н)+.
- 114 039309
Пример 13. цис-N-(4-(((6-(Изоиндолин-2-илметил)-4-окCO-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)циклопент-2ен-1-ил)циклопропансульфонамид, формиат (соединение 274) о
[' — S-NH - и ι
а) цис-5-((4-Аминоциклопент-2-ен-1-ил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-онди гидрохлорид
К суспензии цис-трет-бутил-(4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил) циклопент-2-ен-1-ил)карбамата (0,250 г, 0,57 ммоль) в 2-пропаноле (2,5 мл) добавляли хлористый водород (3 М в СРМЕ, 0,653 мл, 1,96 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C до завершения реакции (анализировали ЖХМС). Смесь охлаждали и выпавший в осадок продукт выделяли фильтрованием с отсасыванием. Высушивание под вакуумом давало указанное в заголовке соединение (0,128 г). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 12,4 (ушир. с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,07 (с, 3H), 7,37 (ушир., 4Н), 6,80 (ушир. с, 1Н), 6,07-6,12 (м, 1Н), 5,86-5,90 (м, 1Н), 4,60 (ушир., 4Н), 4,16-4,27 (ушир., 1Н), 3,84-3,96 (м, 2Н), 3,15-3,22 (м, 1Н), 2,42,54 (м, 3H, частично перекрывающийся ДМСО), 1,67-1,75 (м, 1Н).
b) цис-Ы-(4-(((6-(Изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)циклопент-2-ен-1-ил) циклопропансульфонамид, формиат.
К суспензии цис-5-((4-аминоциклопент-2-ен-1 -ил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4ондигидрохлорида (0,128 г, 0,311 ммоль) и триэтиламина (0,167 мл, 1,195 ммоль) в сухом DCM (2 мл) добавляли циклопропансульфонилхлорид (35 мкл, 0,341 ммоль). Смесь перемешивали при КТ до завершения реакции (анализировали ЖХМС). Смесь разбавляли DCM и насыщенным раствором NaHCO3, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Очистка колоночной хроматографией и полупрепаративной ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (18,6 мг). 1Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d): δ 7,56 (с, 1Н), 7,35-7,39 (м, 2Н), 7,29-7,33 (м, 2Н), 7,17-7,24 (м, 4Н), 6,49 (м, 1Н), 4,11 (т, 2Н), 4,04 (с, 4Н), 3,76 (д, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 3,10 (ушир. с, 3H), 2,98 (с, 3H); ЖХМС: m/z 419,4 (М+Н) +
Пример 14. цис-N-(4-(((6-(Изоиндолин-2-илметил)-4-оkCO-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)циклопент-2ен-1-ил)-3-метилбутанамид, формиат (соединение 275)
К суспензии цис-5-((4-аминоциклопент-2-ен-1 -ил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4ондигидрохлорида (0,187 г, 0,455 ммоль), триэтиламина (0,209 мл, 1,50 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (6,1 мг, 0,05 ммоль) в сухом THF (1,5 мл) добавляли 3-метилбутирилхлорид (91 мкл, 0,75 ммоль) в сухом THF (0,5 мл). Смесь перемешивали при КТ до завершения реакции (анализировали ЖХМС). Смесь разбавляли EtOAc и 5% водным раствором Na2CO3 и перемешивали в течение 10 мин. Фазы разделяли и органическую фазу промывали 5% водным раствором NaOH, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Очистка колоночной хроматографией и полупрепаративной ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (39,5 мг). 1И-ЯМР (Хлороформ-d): δ 8,11 (с, 1Н), 7,92 (ушир. д, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,18-7,25 (м, 4Н), 6,51 (с, 1Н), 5,81-5,84 (м, 1Н), 5,71-5,75 (м, 1Н), 5,21-5,29 (м, 1Н), 4,08 (с, 4Н), 3,81 (с, 2Н), 3,81 (дд, 1Н), 3,72 (дд, 1Н), 3,01-3,08 (м, 1Н), 2,49-2,60 (м, 1Н), 2,24-2,34 (м, 2Н), 2,12 (септ, 1Н), 1,55-1,63 (м, 1Н), 0,96 (д, 3H), 0,92 (д, 3H); ЖХМС: m/z 423,9 (М+Н)+
Пример 15. цис-N-(3-(((6-(Изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)циклопентил) метансульфонамид (соединение 276)
а) цис-трет-Бутил-(3 -(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3 -ил)окси)метил)циклопентил) карбамат
- 115 039309
К смеси Pd на активированном угле (10% Pd, 0,102 г, 0,096 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли раствор цис-трет-бутил-(4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)циклопент-2ен-1-ил)карбамата (0,84 г, 1,916 ммоль) в метаноле (15 мл). Смесь перемешивали в атмосфере водорода при КТ до завершения реакции (анализировали ЖХМС). Реакционную смесь фильтровали через слой Celite® и фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта. Очистка колоночной хроматографией давала указанное в заголовке соединение (0,378 г). 1Н-ЯМР (Хлороформ-d): δ 7,59 (с, 1Н), 7,177,24 (м, 4Н), 6,48 (м, 1Н), 5,07 (ушир., 1Н), 3,98-4,08 (м, 1Н), 4,04 (с, 4Н), 3,82 (д, 2Н), 3,77 (д, 2Н), 2,362,48 (м, 1Н), 2,22-2,32 (м, 1Н), 1,90-1,99 (м, 1Н), 1,78-1,89 (м, 1Н), 1,49-1,65 (м, 3H), 1,45 (с, 9Н).
b) цис-5-((3-Аминоциклопентил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он
H;N
К суспензии цис-трет-бутил-(3 -(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3 -ил)окси)метил) циклопентил)карбамата (0,350 г, 0,794 ммоль) в 2-пропаноле (4 мл) добавляли хлористый водород (3 M в СРМЕ, 0,927 мл, 2,78 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C до завершения реакции (анализировали ЖХМС). Реакционную смесь разбавляли водой, подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г), которое использовали как есть на следующей стадии. ЖХМС: m/z 341,3 (М+Н)+
с) цис-N-(3-(((6-(Изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)циклопентил)метансульфонамид
К раствору цис-5-((3-аминоциклопентил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-она (0,16 г, 0,47 ммоль) и триэтиламина (0,131 мл, 0,94 ммоль) в сухом DCM (2,5 мл) добавляли метансульфонилхлорид (36 мкл, 0,47 ммоль). Смесь перемешивали при КТ до завершения реакции (анализировали ЖХМС). Смесь разбавляли DCM и насыщенным раствором NaHCO3, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Очистка колоночной хроматографией давала указанное в заголовке соединение (39 мг). 1Н-ЯМР (Хлороформ-d): δ 7,56 (с, 1Н), 7,18-7,24 (м, 4Н), 6,53 (ушир. д, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,05-4,13 (м, 1Н), 4,04 (с, 4Н), 3,79-3,85 (м, 2Н), 3,78 (д, 2Н), 3,04 (с, 3H), 2,43-2,52 (м, 1Н), 2,23-2,33 (м, 1Н), 1,73-2,01 (м, 4Н), 1,69 (тд, 1Н); ЖХМС: m/z 463,2 (М-Н)+
Пример 16. (R)-2-(Изоиндолин-2-uлметил)-5-((1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)метокси)-4Нпиран-4-он (соединение 277)
A-V0 0 . _ ' ' О L У t
V * j '
a) (К)-2-(Изоиндолин-2-илметил)-5-(пирролидин-3-илметокси)-4Н-пиран-4-он
HN -, q o
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной для стадии (b) примера 15, используя в качестве исходных материалов (К)-трет-бутил-3-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил) окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат (0,834 г, 1,955 ммоль) и хлористый водород (3 M в СРМЕ, 2,28 мл, 6,84 ммоль) в 2-пропаноле (10 мл). Указанное в заголовке соединение (0,175 г) использовали как есть на следующей стадии. ЖХМС: m/z 327,2 (М+Н)+.
b) (R)-2-(Изоиндолин-2-илметил)-5-((1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)метокси)-4Н-пиран-4он.
Соединение получали в соответствии с методикой, описанной для стадии (с) примера 15, используя в качестве исходных материалов (К)-2-(изоиндолин-2-илметил)-5-(пирролидин-3-илметокси)-4Н-пиран4-он (0,175 г, 0,536 ммоль), триэтиламин (0,149 мл, 1,072 ммоль) и метансульфонилхлорид (41 мкл, 0,536 ммоль) в сухом DCM (3 мл). Очистка колоночной хроматографией давала указанное в заголовке соединение (50 мг). 1Н-ЯМР (Хлороформ-d): δ 7,66 (с, 1Н), 7,18-7,24 (м, 4Н), 6,49 (м, 1Н), 4,06 (с, 4Н), 3,95 (дд, 1Н), 3,88 (дд, 1Н), 3,79 (д, 2Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,45-3,53 (м, 1Н), 3,34-3,40 (м, 1Н), 3,31 (дд, 1Н), 2,88 (с, 3H), 2,74-2,85 (м, 1Н), 2,12-2,23 (м, 1Н), 1,83-1,94 (м, 1Н); ЖХМС: m/z 405,2 (М+Н)+.
Пример 17. 4-((6-((5-Бромизоиндолин-2-ил)метил)-4-оксо-4Н-пиран-3-илокси)метил)бензонитрил (соединение 278)
- 116 039309
а) 4-((6-(Г идроксиметил)-4-оксо-4Н-пиран-3 -илокси)метил)бензонитрил
Раствор 5-гидрокси-2-(гидроксиметил)-4Н-пиран-4-она (500 мг, 3,52 ммоль), альфа-бром-птолунитрила (690 мг, 3,52 ммоль) и карбоната калия (973 мг, 7,04 ммоль) в DMF (10 мл) нагревали при 80°C в микроволновом реакторе в течение 15 мин. Реакционную смесь выливали в воду. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,75 г). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч/млн 8,21 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,60-7,64 (м, 2H), 6,33-6,35 (м, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,30 (с, 2Н).
b) (5-(4-Цианобензилокси)-4-оксо-4Н-пиран-2-ил)метилметансульфонат
К раствору 4-((6-(гидроксиметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-илокси)метил)бензонитрила (0,2 г, 0,777 ммоль) и TEA (0,325 мл, 2,332 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C добавляли по каплям метансульфонилхлорид (0,075 мл, 0,972 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 3 ч и промывали насыщенным NaHCO3, 0,1 M HCl и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,14 г). 1Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ ч/млн 7,66-7,70 (м, 2Н), 7,64-7,66 (м, 1Н), 7,51-7,56 (м, 2Н), 6,43-6,55 (м, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,30-5,05 (м, 2Н), 3,11-3,15 (м, 3Н).
с) 4-((6-((5-Бромизоиндолин-2-ил)метил)-4-оксо-4Н-пиран-3-илокси)метил)бензонитрил.
Раствор 5-бромизоиндолина (0,07 г, 0,353 ммоль) и (5-(4-цианобензилокси)-4-оксо-4Н-пиран-2ил)метилметансульфоната (0,119 г, 0,353 ммоль) и карбоната калия (0,098 г, 0,707 ммоль) в ДМСО (2 мл) перемешивали при 60°C в течение 30 мин. Добавляли воду и водный слой экстрагировали DCM. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, выпаривали и очищали полупрепаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (9 мг). 1Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ ч/млн 7,66-7,70 (м, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,52-7,56 (м, 2H), 7,33-7,37 (м, 2H), 7,05-7,17 (м, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,13-5,16 (м, 1Н), 3,95-4,04 (м, 4H), 3,74-3,76 (м, 2H), 1,54-1,83 (м, 2H); ЖХМС: m/z 437,3 (М+Н)+.
Следующие соединения получали в соответствии с методикой для стадии (с) примера 17, используя в качестве исходного материала изоиндолин или его производное и другой подходящий исходный материал. Характеризующие данные, исходный материал и возможные отклонения в условиях реакции (растворитель, температура реакции, время реакции, способ очистки), если таковые имеются, указаны в таблице.
Использованные способы очистки:
А=Кристаллизация;
В=Колоночная хроматография;
С=Осаждение в водной среде;
D=Полупрепαративная ВЭЖХ;
Е=Тритурирование;
F=Образование соли;
G=Без дополнительной очистки.
- 117 039309
№ Структура и исходный материал Отклонения условий реакции / А-ЯМР (400 МГц)/ЖХМС
279 УтАл '—У / ° Г if ° S II О Исходный материал: (5-((4(метилсульфонил)бензил)окси) -4-оксо-4Н-пиран-2ил)метилметансульфонат; Условия: DMF, 85°С, В. А-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,2 6 (с, 1 Н), 7,94-7,99 (м, 2 Н), 7,67-7,72 (м, 2 Н), 7,097,15 (м, 1 Н) , 7,05 (с, 1 Н) , 6, 99-7, 03 (м, 1 Н) , 6, 43 (с, 1 Н) , 5, 10 (с, 2 Н) , 3, 91 (с, 4 Н) , 3,78 (с, 2 Н), 3,22 (с, 3 Н), 2,28 (с, 3 Н); ЖХМС: m/z 426,3 (М+Н) +.
280 /Λ Г % - 0 '° ‘ ,Ά о \ ;; --ν ь Исходный материал: (5-((4(метилсульфонил)бензил)окси) -4-оксо-4Н-пиран-2ил)метилметансульфонат Условия: DMF, 8 0 °C. 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,94-7,98 (м, 2 Н), 7,65 (с, 1 Н) , 7, 61-7, 64 (м, 2 Н) , 7,10-7,15 (м, 3 Н), 6,51 (с, 1 Н) , 5, 18 (с, 2 Н) , 3, 984,02 (м, 4 Н) , 3,76 (с, 2 Н) , 3, 06 (с, 3 Н) , 2,47 (с, 3 Н); ЖХМС: m/z 458,6
281 CI \Α=\_ V nA) о е—J о—у 2—' Исходный материал: 2- (хлорметил)-5-((4- (метилсульфонил)бензил)окси) -4Н-пиран-4-он Условия: DMF, 70°С, С и D. А-ЯМР (flMCO-d6) δ: 8,2 8 (с, 1 Н), 7,95-7,99 (м, 2 Н), 7,68-7,72 (м, 2 Н), 7,227,30 (м, 3 Н) , 6,46 (с, 1 Н) , 5,10 (с, 2 Н) , 3,99-4,10 (м, 4 Н) , 3, 84 (с, 2 Н) , 3,23 (с, 3 Н); ЖХМС: m/z 446, 6
Пример 18. №(3-Гидроксипропил)-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси) метил)бензамид (соединение 282)
а) 4-(Хлорметил)-N-(3-гидроксипропил)бензамид.
К раствору 4-(хлорметил)бензоилхлорида (2,97 г, 15,71 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 3-амино1-пропанол (1,180 г, 15,71 ммоль) в DCM (20 мл), затем по каплям добавляли TEA (2,409 мл, 17,28 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 45 мин. К смеси добавляли воду, слои разделяли и водный слой экстрагировали DCM. Органические слои объединяли, промывали 1 М NaOH, 1 M HCl и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с последующим тритурированием простым диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС: m/z 228,2 (М+Н)+.
с) 3-(4-(Хлорметил)бензамидо)пропилацетат.
К раствору 4-(хлорметил)-N-(3-гидроксипропил)бензамида (1,79 г, 7,86 ммоль) в пиридине (15 мл) добавляли уксусный ангидрид (1,115 мл, 11,79 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин и при 20°C в течение 30 мин. Растворитель выпаривали и к остатку добавляли воду. Водный слой экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, промывали 1 М HCl, водой, 5% NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС: m/z 270,2 (М+Н)+.
с) 3-(4-(((6-(Изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)бензамидо)пропилацетат.
Суспензию 5-гидрокси-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-она (0,2 г, 0,822 ммоль), 3-(4(хлорметил)бензамидо)пропилацетата (0,222 г, 0,822 ммоль) и K2CO3 (0,199 г, 1,439 ммоль) в DMF (2 мл) нагревали при 80°C в течение 30 мин. К смеси добавляли воду и водный слой экстрагировали DCM. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и выпаривали.
Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС: m/z 477,5 (М+Н)+.
d) N-(3-Гидроксипропил)-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил) бензамид.
Суспензию 3 -(4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3 -ил)окси)метил)бензамидо)пропилацетата (0,195 г, 0,409 ммоль), K2CO3 (0,071 г, 0,512 ммоль) и метанола (5 мл) в DCM (5 мл) перемешивали при 20°C в течение 1 ч, после чего фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха и остаток очищали ко
- 118 039309 лоночной хроматографией с последующим тритурированием со смесью гептана и простого диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г). 1Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ ч/млн 7,74-7,79 (м, 2H), 7,58 (с, 1Н), 7,42-7,47 (м, 2H), 7,18-7,24 (м, 4H), 6,91-6,98 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,09 (с, 2H), 4,03 (с, 4H), 3,75 (с, 2H), 3,70-3,73 (м, 2H), 3,58-3,64 (м, 3Н), 1,75-1,83 (м, 3Н), 1,21 (т, J=7,0 Гц, 1Н); ЖХМС: m/z 435,5 (М+Н)+.
Пример 19. N-(1-Гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3ил)окси)метил)бензамид (соединение 283)
Суспензию 2-(4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)бензамидо)-2-метилпропилацетата (0,284 г, 0,579 ммоль), K2CO3 (0,100 г, 0,724 ммоль) и метанола (5 мл) в DCM (5 мл) перемешивали при 20°C в течение 1 ч, после чего фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха и остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч/млн 8,21 (с, 1Н), 7,78-7,84 (м, 2H), 7,51-7,58 (м, 1Н), 7,48 (с, 2H), 7,17-7,26 (м, 4Н), 6,42 (с, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 4,91 (т, J=6,0 Гц, 1Н), 3,95 (с, 4Н), 3,79 (с, 2Н), 3,50 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 1,31 (с, 6Н); ЖХМС: m/z 449,5 (М+Н)+.
Пример 20. 4-(((6-(Изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбальдегид, HCl (соединение 284)
Раствор 2-(изоиндолин-2-илметил)-5-(пиперидин-4-илметокси)-4Н-пиран-4-она (0,13 г, 0,382 ммоль) и метилформиата (0,030 мл, 0,496 ммоль) перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Затем смеси давали нагреться до 20°C и перемешивали в течение 90 мин. К смеси добавляли гидроксид натрия (0,04 г, 0,095 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч. Добавляли 10 мл DCM и твердые вещества удаляли фильтрацией. К смеси добавляли 1 М HCl в простом диэтиловом эфире (1 мл). Смесь фильтровали через Celite® и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали простым диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,1 г). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч/млн 8,22 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,34-7,44 (м, 5Н), 6,75 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 4,72-4,85 (м, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,15-4,23 (м, 1Н), 3,70-3,74 (м, 3Н), 3,01-3,11 (м, 1Н), 2,59-2,72 (м, 1Н), 1,95-2,09 (м, 1Н), 1,72-1,85 (м, 2Н), 1,01-1,22 (м, 3Н); ЖХМС: m/z 369,2.
Пример 21. 5-((4-(S-Метилсульфонимидоил)бензил)окси)-2-((5-(трифторметил)изоиндолин-2-ил) метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 285) и 5-((4-(R-метилсульфонимидоил)бензил)окси)-2-((5(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 286)
Рацемическое разделение 5-((4-(R,S-метилсульфонимидоил)бензил)окси)-2-((5-(трифторметил) изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-она (0,1 г, 0,21 ммоль) проводили с использованием колонки Chiralpak IF (5 мкм, 20x250 мм) и н-гексана, EtOH и DEA в качестве элюента.
S-изомер (39,3 мг): 1Н-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 8,02 (д, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,61 (д, 2Н), 7,50 (д, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,09 (с, 4Н), 3,79 (с, 2Н), 3, 11 (с, 3H).
R-изомер (43,9 мг): 1И-ЯМР (Хлороформ-d) δ: 7,99-8,08 (м, 1Н), 7,99-8,08 (м, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,61 (д, 2Н), 7,50 (д, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,26-7,27 (м, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,09 (с, 4Н), 3,79 (с, 2Н), 3,11 (с, 3H).
Пример 22. 5-((1-(Метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-((5-(трифторметил)-2Н-изоиндол-2ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 287)
- 119 039309
К раствору 5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-((5-(трифторметил)изоиндолин-2ил)метил)-4Н-пиран-4-она (0,40 г, 0,82 ммоль) в безводном диоксане (10 мл) добавляли ацетат палладия(П) (0,18 г, 0,82 ммоль) и циклогексен (0,41 мл, 4,11 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°C в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывали. Растворитель выпаривали.
Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением 0,35 г указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (Метанол^) δ: 8,01 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,37-7,41 (м, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 3,68-3,78 (м, 4Н), 2,81 (с, 3H), 2,71-2,80 (м, 2Н), 1,88-2,01 (м, 3H), 1,24-1,49 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 487,3 (М+Н)+.
Пример 23. 2-((2Н-Изоиндол-2-ил)метил)-5 -((1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Нпиран-4-он (соединение 288)
К раствору 2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран4-она (0,20 г, 0,48 ммоль) в безводном диоксане (15 мл) добавляли ацетат палладия (II) (107 мг, 0,48 ммоль) и циклогексен (0,48 мл, 4,78 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°C в течение 4 ч.
Катализатор отфильтровывали. Растворитель выпаривали.
Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением 24,7 мг указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (ДМСО-Ц6) δ: 8,12-8,17 (м, 1Н), 7,47 (д, 2Н), 6,84 (д, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 3,68 (д, 2Н), 3,55 (ушир. д, 3H), 2,84 (с, 3H), 2,65-2,74 (м, 2Н), 1,75-1,85 (м, 3H), 1,20-1,30 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 416,5 (м+Н)+.
Пример 24. 2-((5-((1-(Метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4-оксо-4Н-пиран-2-ил)метил) изоиндолин-2-оксид (соединение 289)
К раствору 2-(изоиндолин-2-илметил)-5-(( 1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран4-она (0,10 г, 0,2 4 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли муравьиную кислоту (11,0 мг, 0,24 ммоль) и 35% раствор перекиси водорода в воде (8,13 мг, 0,2 4 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч.
Растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением 70 мг указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (ДМСО-66) δ: 10,44 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н), 7,61 (д, 2Н), 7,41 (м, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 3,36 (с, 1Н), 3,27 (м, 2Н), 2,77 (м, 1Н), 2,14 (с, 3H), 1,05-1,13 (м, 8Н). ЖХМС: m/z 435,2 (М+Н)+.
Пример 25. 2-((5-((1-(Метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4-оксо-4Н-пиран-2-ил)метил)-5(трифторметил)изоиндолин-2-оксид (соединение 290)
К раствору 5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-((5-(трифторметил)изоиндолин-2ил)метил)-4Н-пиран-4-она (0,10 г, 0,20 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли муравьиную кислоту (47,0 мг, 1,02 ммоль) и 35% раствор перекиси водорода в воде (0,20 г, 2,05 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. Растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением 43 мг указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (ДМСО-66) δ: 8,24 (ушир. с, 1Н), 7,77 (ушир. с, 1Н), 7,70 (ушир. д, 1Н), 7,59 (ушир. д, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 5,15-5,27 (м, 2Н), 4,76 (ушир. с, 2Н), 4,62 (ушир. д, 2Н), 3,75 (ушир. д, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 2,86 (с, 3H), 2,73 (ушир. м, 2Н), 1,86 (ушир. д, 3H), 1,24-1,36 (м, 2Н). ЖХМС: m/z 435,2 (М+Н)+.
Пример 26. 5-((1-(Метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-4-ил)метокси)-2-((5-(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 291)
- 120 039309
а) Трифторацетат этилпиперидин-4-карбоксилата.
К раствору 1-(трет-бутил)-4-этил-пиперидин-1,4-дикарбоксилата (20 г, 77,8 ммоль) в DCM (400 мл) добавляли TFA (200 мл) по каплям при 0°C, после чего перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 44 г неочищенного указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Его использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
b) Этил-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-карбоксилат.
К раствору трифторацетата этилпиперидин-4-карбоксилата (44 г, 162,3 ммоль) в ACN (400 мл) добавляли DIPEA (106 мл, 649,4 ммоль) и MsCl (25 мл, 327,4 ммоль) при 0°C, после чего перемешивали при КТ в течение 2-3 ч. Реакционную смесь гасили водой (500 мл) и экстрагировали EtOAc (3x500 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводным Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 25% EtOAc в гексане в качестве элюента, с получением 5,6 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС: m/z 158 [М+Н]+.
c) Этил-1-(метилсульфонил)-2-оксопиперидин-4-карбоксилат.
К раствору этил-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-карбоксилата (3,6 г, 15,3 ммоль) в ACN:H2O (2:5) (14 мл) добавляли гидрат оксида рутения (IV) (0,2 г, 1,5 ммоль) при охлаждении на водяной бане. Через 5 мин порциями добавляли периодат натрия (6,8 г, 32,1 ммоль) при температуре 18-22°C (температура во время добавления не должна превышать 30°C). Смесь перемешивали при КТ в течение 7 ч. Реакционную смесь гасили водой, после чего добавляли DCM (50 мл). Смесь фильтровали через слой Celite®. Органический слой отделяли, сушили (безводный Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 20-40% EtOAc в гексане в качестве элюента, с получением 2,3 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/z 250 [М+Н]+.
d) Этил-2-гидрокси-1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-карбоксилат.
К раствору этил-1-(метилсульфонил)-2-оксопиперидин-4-карбоксилата (2,26 г, 9,0 ммоль) в сухом THF (100 мл) добавляли DIBAL-H в толуоле (1,5 М в толуоле, 15,1 мл, 22,6 ммоль) по каплям при -78°C, после чего перемешивали в течение 5 ч. Смесь охлаждали до КТ, гасили насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Органический слой сушили (безводный Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2,1 г неочищенного указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла. Его использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.
e) Этил-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-4-карбоксилат.
К раствору этил-2-гидрокси-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-карбоксилата (2,1 г, 8,3 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли TFAA (2,9 мл, 20,9 ммоль) по каплям при -78°C и затем перемешивали в течение 6 ч. После этого добавляли TEA (24 мл, 167,3 ммоль) при -78°C с последующим перемешиванием при КТ в течение 2,5 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM (3x50 мл). Органический слой промывали водой, сушили (безводный Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 10-20% EtOAc в гексане в качестве элюента, с получением 1,1 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. МС: m/z 234 [М+Н]+.
f) (1 -(Метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-4-ил)метанол.
К раствору этил-1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-4-карбоксилата (0,95 г, 4,0 ммоль) в сухом THF (100 мл) по каплям добавляли LiBH4 (3,0 М в THF, 2,7 мл, 8,1 ммоль) при -40°C, после чего перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили льдом и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Органический слой сушили (безводный Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,77 г указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла. МС: m/z 192 [М+Н]+.
g) (1 -(Метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-4-ил)метилметансульфонат.
К раствору (1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-4-ил)метанола (0,76 г, 3,97 ммоль) в ACN (10 мл) добавляли DIPEA (2,9 мл, 15,91 ммоль) и MsCl (0,6 мл, 7,95 ммоль) при 0°C, после чего перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным солевым раствором (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x25 мл). Органический слой сушили (безводный Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,2 г неочищенного указанного в заголовке соединения. Его использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки. МС: m/z 270 [М+Н]+.
h) 5-((1-(Метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-4-ил)метокси)-2-((5-(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он.
К раствору 5-гидрокси-2-((5-(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-она (0,5 г, 1,6 ммоль) и (1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-4-ил) метилметансульфоната (0,4 г, 1,6 ммоль) в ACN (10 мл) добавляли Cs2CO3 (1,3 г, 4,0 ммоль), после чего перемешивали при 70°C в течение 16 ч.
- 121 039309
Смесь разбавляли EtOAc (50 мл), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя Agilent, X Select Hexyl Phenyl (19x250) мм, 5 мкм, градиент 30-70% ACN в воде, содержащей 5 мМ ацетата аммония в воде, КТ, 13,5 мин, с получением 13,7 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСОХ): δ 8,17 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 4,96 (кв, 1Н), 4,07 (с, 4Н), 3,81 (с, 2Н), 3,63-3,66 (м, 2Н), 3,53-3,57 (м, 1Н), 3,40-3,45 (м, 1Н), 2,99 (с, 3H), 2,59-2,68 (м, 2Н), 1,90-1,95 (м, 1Н), 1,71-1,72 (м, 1Н); МС: m/z 485 [М+Н]+.
Экспериментальная часть
Ингибирование CYP11A1.
Способность тестируемых соединений ингибировать превращение холестерина в прегненолон и изокапроновую кислоту измеряли с помощью модификации анализа высвобождения изокапроновой кислоты (IARA), описанного Ruangwises et. al. (Biology of Reproduction 1991; 45(1):143-50), с тем отличием, что в качестве источника фермента использовали клеточную линию адренокортикальной карциномы человека H295R и экстракцию проводили с использованием суспензии покрытого декстраном угля (Isomaa, V. et al., Endocrinology 1982; 111 (3): 833-843). Было показано, что клеточная линия H295R экспрессирует все ключевые стероидогенные ферменты. Для определения полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC50) тестируемых соединений в отношении ингибирования CYP11A1 клетки обрабатывали в течение трех дней возрастающими концентрациями тестируемых соединений в присутствии 3 нМ [24,25-3H]-меченного холестерина (American Radiolabelled Chemicals). Конечная концентрация ДМСО составляла 1%. Клеточную культуральную среду экстрагировали суспензией покрытого декстраном угля и меченную радиоактивным изотопом изокапроновую кислоту определяли смешиванием 100 мкл супернатантной фракции в 200 мкл сцинтилляционной жидкости (OptiPhase SuperMix, Perkin Elmer). Радиоактивность измеряли с использованием сцинтилляционного счетчика Microbeta (1450 MicroBeta Trilux, Wallac). Все тестируемые соединения были исследованы в 10 концентрациях в двух повторностях.
Провели скрининг соединений изобретения в указанном выше анализе, и значения IC50 соединений приводятся в табл. 1 ниже, где А относится к значению IC50 менее 150 нМ, В относится к значению IC50 в диапазоне 150-300 нМ и С относится к значению IC50 в диапазоне 301-2000 нМ.
Таблица 1
Групп а № соединения
А 2, 5, 8, 10, 11, 12, 15, 21, 22, 23, 36, 37, 44, 47, 49, 65, 69а, 70, 71, 72, 73, 74, 83, 84, 89, 90, 91, 92, 93, 95, 103, 104, 109, 111, 113, 114, 115, 116, 122, 129, 130, 131, 134, 137, 138, 139, 146, 162, 172, 173, 176, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 192, 195, 196, 205, 211, 213, 215, 216, 217, 219, 221, 222, 224, 225, 226, 229, 230, 232, 234, 238, 244, 244а, 249, 251, 254, 255, 257, 261, 262, 271, 272, 278, 285 и 286
В 1, 4, 6, 7, 9, 20, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 34, 39, 46, 53, 56, 61, 63, 64, 67, 68, 69, 81, 82, 82а, 85, 86, 88, 94, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 107, 108, 120, 121, 124, 126, 127, 128, 135, 136, 140, 142, 143, 147, 158, 161, 163, 164, 165, 168, 169, 174, 177, 180, 181, 191, 194, 198, 199, 200, 208, 209, 210, 214, 218, 220, 223, 227, 228, 231, 233, 235, 236, 237, 239, 241, 247, 248, 250, 252, 256, 258, 260, 267, 268, 269, 270, 273, 276, 279, 280, 283, 284 и 291
С 3, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 27, 32, 33, 35, 38, 40, 41, 42, 43, 45, 48, 50, 51, 52, 55, 57, 58, 59, 60, 62, 66, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 87, 96, 105, 106, 110, 112, 117, 118, 119, 123, 125, 132, 133, 141, 144, 145, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 159, 160, 166, 170, 171, 178, 179, 182, 183, 193, 197, 201, 202, 203, 206, 207, 212, 240, 242, 243, 245, 245а, 253, 263, 264, 265, 274, 275, 277, 281, 282, 287, 289 и 290
- 122 039309
Сокращения:
ACN - ацетонитрил;
DAST - трифторид диэтиламиносеры;
DCE - 1,2-дихлорэтан;
DCM - дихлорметан;
DEA - диэтаноламин;
DIBAL-H - раствор гидрида диизобутилалюминия;
DIPEA - N,N-диизопропилэтиламин;
DMF - N,N-диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
DPPA - дифенилфосфорилазид;
DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;
EtOAc - этилацетат;
EtOH - этанол;
IPA - изопропиловый спирт;
LAH - литийалюминийгидрид;
LiHMDS - гексаметилдисилазан литиевая соль TAI бис(триметилсилил)амид лития;
m-CPBA - 3-хлорпероксибензойная кислота;
МеОН - метанол;
Ms - метансульфонил;
МТВЕ - метил-трет-бутиловый эфир;
PPh3 - трифенилфосфин;
Pd2(dba)3 - трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0);
Pd(PPh3)4 - тетракис(трифенилфосфин)палладий(0);
PPTS - п-толуолсульфонат пиридиния;
рац-BINAP - рац-2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтил;
КТ - комнатная температура;
rt - время удерживания;
TBABr - бромид тетрабутиламмония;
TBAF - фторид тетрабутиламмония;
ТВМЕ - метил-трет-бутиловый эфир;
TBSCl - трет-бутилдиметилсилилхлорид;
TEA - триэтиламин;
TFA - трифторуксусная кислота;
TFAA - трифторуксусный ангидрид;
THF - тетрагидрофуран;
TMEDA - тетраметилэтилендиамин;
Tf - трифторметансульфонил;
Ts - п-толуолсульфонил.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (34)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    где кольцо В представляет собой 4-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, кольцо А представляет собой любую из следующих групп:
    L отсутствует, представляет собой -СН2-, -СН2-СН2- или -СН2-СН2-СН2-, или в случае, когда кольцо А представляет собой (1), L также может быть -С(О)-СН2-;
    Ri представляет собой водород, C1-7алкил, C1-7алкокси, галоген, циано, нитро, галоген-C1-7алкил, галоген-C1-7алкокси или C1-7алкилтио;
    R2 представляет собой водород, C1-7алкил, галоген, гидрокси, галоген-C1-7алкил, нитро, галоген-C1-7 алкокси или тиол;
    или R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированное 1,3-диоксольное кольцо;
    R3 представляет собой водород, галоген, нитро, циано, оксо, C1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил,
    - 123 039309 гидрокси-С3-7циклоалкил, С1-7алкокси, гидрокси-С1-7алкил, галоген-С1-7алкил, циано-С1-7алкил, С1-7алкокси-С1-7алкил, С1-7алкилтио, аминокарбонил-С2-7алкенил, галоген-С1-7алкилтио, C1.7αлкоксикарбонилС1-7алкил, С1-7алкоксикарбонил-С2-7алкенил, =NSO2R20, -S(О)-C1-7алкил, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1.7 алкил), -C(S)NR18R19, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -D-NR9R10, -SO2R11, необязательно замещенный 3-10членный карбоциклил, необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил-C1.7алкил, необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциkлил-C1.7алкил;
    R4 представляет собой водород, галоген, гидрокси, C1.7алкил, галоген-C1.7алкил или оксо;
    R5 представляет собой водород, галоген или C1.7αлкил;
    R6 представляет собой водород, C1.7aлкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, гидрокси-C1.7aлкил, цианоC1.7aлкил, -C1.7алкил-О-C(O)C1.7алкил или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
    R8 представляет собой водород, C1.7αлкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, C1.7aлкокси, галоген-C1.7алкил, C1.7αлкокси-C1.7алкил, C1.7αлкилкарбонил, C1.7алкоксикарбонил, -C1.7αлкил-0-С(0)-C1.7αлкил, -C1-7 алкил-SO2(C1.7алкил), -N=S(О)(C1.7αлкил)(C1.7алкил) или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
    R9 представляет собой водород, C1.7алкил, С3_7циклоалкил, C1.7алкилкарбонил, -SO2(C1.7алкил) или - SO2(C3.7циkлоалкил);
    R11 представляет собой C1.7αлкил, С2_7алкенил, С3_7циклоалкил, галоген-C1.7алкил, циано-C1.7алкил, C1.7αлкокси-C1.7алкил, -NR12R13, необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
    R12 представляет собой водород, C1.7αлкил, гидрокси-C1.7алкил, циано-C1.7алкил, C1.7алкокси, C1.7 алкокси-C1.7алкил или C1.7αлкилкарбонил;
    R7, R10, R13, R18 и R19 независимо представляют собой водород, C1.7алкил или С3_7циклоалкил;
    R14 представляет собой водород, C1.7αлкил, C1.7алкилкарбонил или -SO2R21;
    R15 представляет собой водород, C1.7αлкил, С3-7циклоалкил, C1.7aлкилкарбонил, -SO2R17;
    R17 представляет собой C1.7алкил или необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил;
    R20 и R21 независимо представляют собой C1.7αлкил, С3_7циклоалкил или необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил;
    R22 представляет собой C1.7алкил или С3_7циклоалкил;
    R23 представляет собой водород или оксо;
    R24 представляет собой водород или C1.7алкил;
    D отсутствует, представляет собой C1.7αлкил или С2_7алкенил;
    при этом необязательное замещение в каждом случае выбрано из 1-3 заместителей, независимо выбранных из C1.7алкила, галогена, гидрокси, C1.7алкокси, C1.7алкокси-C1.7алкила, C1.7алкоксикарбонила или оксо; и при этом гетероциклильная группа в каждом случае имеет 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;
    или его таутомер, или его фармацевтически приемлемая соль;
    при условии, что соединение не представляет собой
    2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[(2,5-диметилфенил)метокси]-4Н-пиран-4-он; 5-[(2,4-дихлорфенил)метокси]-2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-4Н-пиран-4-он; 5-[(3 -хлорфенил)метокси] -2-[(3,4-дигидро-2(1 Н)-изохинолинил)метил] -4Н-пиран-4-он;
    2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[(4-метилфенил)метокси]-4Н-пиран-4-он;
    5-[(3,4-дихлорфенил)метокси] -2-[(3,4-дигидро-2(1 Н)-изохинолинил)метил] -4Н-пиран-4-он;
    2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[(3-фторфенил)метокси]-4Н-пиран-4-он; 2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-(1-нафталинилметокси)-4Н-пиран-4-он; 2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[[3-(трифторметил)фенил]метокси]-4Н-пиран-4-он; 5-[(2-хлорфенил)метокси]-2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-4Н-пиран-4-он;
    5-[(2-хлор-6-фторфенил)метокси]-2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-4Н-пиран-4-он;
    5-[(4-хлорфенил)метокси]-2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-4Н-пиран-4-он;
    5-[(4-бромфенил)метокси]-2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-4Н-пиран-4-он; 2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[(2-фторфенил)метокси]-4Н-пиран-4-он; 2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[(2-метилфенил)метокси]-4Н-пиран-4-он; 2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-(фенилметокси)-4Н-пиран-4-он;
    2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[[4-(трифторметил)фенил]метокси]-4Н-пиран-4-он; метил-4-(((6-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)бензоат; 2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[(4-фторфенил)метокси]-4Н-пиран-4-он;
    2-[(3,4-дигидро-2(1 Н)-изохинолинил)метил]-5-[(3,5-диметоксифенил)метокси] -4Н-пиран-4-он;
    2-[(3,4-дигидро-2(1 Н)-изохинолинил)метил]-5-[(3 -нитрофенил)метокси] -4Н-пиран-4-он;
    метил-5 -(((6-((3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)метил)-4-оксо-4Н-пиран-3 -ил)окси)метил)фуран-2карбоксилат;
    2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-(2-фенилэтокси)-4Н-пиран-4-он;
    - 124 039309
    2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[(3-метилфенил)метокси]-4Н-пиран-4-он; или 2-[(3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил)метил]-5-[(4-нитрофенил)метокси]-4Н-пиран-4-он.
  2. 2. Соединение по п.1, где соединение представлено формулой (IA):
    где R1, R2, R3, R4, R5, R23, R24, L и В являются такими, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1, где соединение представлено формулой (IB):
    где R1, R2, R3, R4, R5, R24, L и В являются такими, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где L представляет собой -СН2- или -СН2-СН2-.
  5. 5. Соединение по п.4, где L представляет собой -СН2-.
  6. 6. Соединение по п.5, где L представляет собой -СН2-СН2-.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-3, в котором кольцо В представляет собой любую одну из следующих групп:
    R3, R4 и R5 присоединены к указанным выше В-кольцам.
  8. 8. Соединение по п.7, в котором кольцо В представляет собой любую одну из следующих групп:
    R3, R4 и R5 присоединены к указанным выше В-кольцам, и волнистая линия обозначает участок присоединения к L.
  9. 9. Соединение по п.8, в котором кольцо В представляет собой кольцо (1'), (5'), (7'), (9'), (13') или (14').
  10. 10. Соединение по п.8, в котором кольцо В представляет собой (1'), (5а'), (7'), (9а'), (13а') или (14а').
  11. 11. Соединение по п.8, в котором R3 представляет собой водород, C1.7алкил, С2-7алкенил, гидроксиC1.7алкил, циано, C1.7алкилтио, C1.7алкоксикарбонил-С2.7алкенил, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, -DNR9R10, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1.7алкил), -C(S)NR18R19, необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил, необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил или необязательно замещенный 410-членный гетероциклил-C1.7алкил;
    при этом необязательное замещение в каждом случае выбрано из 1-3 заместителей, независимо выбранных из C1.7алкила, галогена, гидрокси, C1.7алкокси, C1.7алкокси-C1.7алкила, C1.7алкоксикарбонила или оксо, и при этом гетероциклильная группа в каждом случае имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S,
  12. 12. Соединение по п.11, в котором R4 и R5 представляют собой водород.
  13. 13. Соединение по п.2, где соединение представлено формулой (IC):
    - 125 039309
    где R1, R2, R3, R4, R5 и R24 являются такими, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение по п.2, где соединение представлено формулой (ID):
    где R1, R2, R3, R4, R5 и R24 являются такими, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Соединение по п.2, где соединение представлено формулой (IE):
    где R1, R2, R3, R4, R5 и R24 являются такими, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Соединение по любому из пп.13-15, в котором
    R1 представляет собой водород, С1-7алкил, С1-7алкокси, галоген, циано, нитро, галоген-С1-7алкил, галоген-С1-7алкокси или С1-7алкилтио;
    R2 представляет собой водород или галоген;
    R3 представляет собой водород, C1-7алкил, С2-7алкенил, гидрокси-С1-7алкил, циано, С1-7алкилтио, €1-7алкоксикарбонил-С2-7алкенил, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, -D-NR9R10, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1-7алкил), -C(S)NR18R19, 4-6-членный карбоциклил, который необязательно замещен 1-2 гидроксильными заместителями, 4-6-членный гетероциклил, который необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, С1-7алкоксикарбонила или оксо, или 4-6-членный гетероциклил-С1-7алкил, необязательно замещенный 1-2 оксозаместителями;
    R4 представляет собой водород, С1-7алкил, гидрокси или галоген;
    R5 представляет собой водород или галоген;
    R6 представляет собой С1-7алкил, С3-7циклоалкил, гидрокси-С1-7алкил, -С1-7алкил-О-С(О)С1-7алкил;
    R7 представляет собой водород или С1-7алкил;
    R8 представляет собой водород, С1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, С1-7алкокси, галоген-С1-7алкил, С1-7алкокси-С1-7алкил, С1-7алкилкарбонил, С1-7алкоксикарбонил, -С1-7алкил-О-С(О)-С1-7алкил, -С1-7 алкил-SO2(C1-7алкил), -N=S(О)(C1-7алкил)(C1-7алкил) или 4-6-членный гетероциклил, который необязательно замещен 1-2 галогеновыми заместителями;
    R9 представляет собой С1-7алкилкарбонил, -SO2(C1-7алкил) или -SO2(C3-7циклоалкил);
    R10 представляет собой водород, С1-7алкил или С3-7циклоалкил;
    R11 представляет собой С1-7алкил, С3-7циклоалкил, галоген-С1-7алкил, циано-С1-7алкил, С1-7алкоксиС1-7алкил, -NR12R13, 3-6-членный карбоциклил, который необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена или С1-7алкила, или 4-6-членный гетероциклил, который необязательно замещен 12 заместителями, выбранными из галогена или С1-7алкила;
    R12 представляет собой С1-7алкил, гидрокси-С1-7алкил, циано-С1-7алкил, С1-7алкокси-С1-7алкил или С1-7алкилкарбонил;
    R13 представляет собой водород или С1-7алкил;
    R14 представляет собой водород, С1-7алкил, С1-7алкилкарбонил или -SO2R21;
    R15 представляет собой водород, С1-7алкил, -SO2R17;
    R17 представляет собой С1-7алкил или 3-6-членный карбоциклил, который необязательно замещен 12 С1-7алкильными заместителями;
    R18 и R19 независимо представляют собой водород или С1-7алкил;
    R21 представляет собой 3-6-членный карбоциклил, необязательно замещенный 1-2 С1-7алкилами;
    R22 представляет собой С1-7алкил или С3-7циклоалкил;
    R24 представляет собой водород или С1-7алкил;
    при этом гетероциклильная группа в каждом случае имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  17. 17. Соединение по п.13, в котором
    R1 представляет собой водород, С1-7алкокси, галоген, нитро, галоген-С1-7алкил, галоген-С1-7алкокси или С1-7алкилтио;
    - 126 039309
    R2 представляет собой водород или галоген;
    R3 представляет собой С2-7алкенил, гидрокси-С1-7алкил, циано, С1-7алкоксикарбонил-С2-7алкенил, -D-C(О)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2Rn, -D-NR9R10, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1_7алкил), 3-6-членный карбоциклил, который необязательно замещен 1-2 гидроксильными заместителями, или 4-6-членный гетероциклил, который необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена или гидроксила;
    R4 представляет собой водород, гидрокси или галоген;
    R5 представляет собой водород или галоген;
    R6 представляет собой C1.7алкил, гидрокси-C1_7алкил или -C1_7алкил-О-С(О)C1.7алкил;
    R7 представляет собой водород или C1.7алкил;
    R8 представляет собой C1.7алкил, галоген-C1.7алкил, -N=S(О)(C1.7алкил)(C1.7алкил) или 4-6-членный гетероциклил, который необязательно замещен 1-2 галогеновыми заместителями;
    R9 представляет собой C1.7алкилкарбонил или -SO2(C1.7алкил);
    R10 представляет собой водород или С1.7алкил;
    R11 представляет собой С1-7алкил, С3-7циклоалкил, галоген-С1-7алкил, С1.7алкокси-С1.7алкил, -NR12R13 или 4-6-членный гетероциклил;
    R12 представляет собой С1-7алкил, гидрокси-С1-7алкил, циано-С1-7алкил, С1.7алкокси-С1.7алкил или С1-7алкилкарбонил;
    R13 представляет собой водород или С1-7алкил;
    R14 представляет собой водород, С1.7алкил или С1-7алкилкарбонил;
    R15 представляет собой водород или -SO2R17;
    R17 представляет собой 3-6-членный карбоциклил, который необязательно замещен 1-2 С1-7алкильными заместителями;
    R22 представляет собой С1-7алкил или С3-7циклоалкил;
    R24 представляет собой водород или С1-7алкил;
    D отсутствует, представляет собой С1-7алкил или С2-7алкенил; при этом гетероциклильная группа в каждом случае имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; или его фармацевтически приемлемая соль.
  18. 18. Соединение по п.17, в котором
    R1 представляет собой водород, С1_7алкокси, галоген, нитро, галоген-С1_7алкил или галоген-С1_7алкокси;
    R2 и R10 представляют собой водород;
    R3 представляет собой С2-7алкенил, гидрокси-С1_7алкил, циано, С1.7алкоксикарбонил-С2.7алкенил, -D-C(О)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, -D-NR9R10, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1.7алкил), оксазолил, циклобутил, необязательно замещенный гидроксизаместителем, или оксетанил, необязательно замещенный гидроксизаместителем;
    R4 и R5 представляют собой водород или галоген;
    R6 представляет собой С1_7алкил или гидрокси-С1_7алкил;
    R7, R13, R14 и R24 представляют собой водород или С1_7алкил;
    R8 представляет собой С1_7алкил, пирролидинил, оксетанил, или азетидинил, необязательно замещенный 1-2 галогеновыми заместителями, -N=S(О)(C1.7алкил)(C1.7алкил);
    R9 представляет собой -SO2(C1.7алкил);
    R11 представляет собой С1_7алкил, С3-7циклоалкил, галоген-С1_7алкил, С1.7алкокси-С1.7алкил, -NR12R13, пирролидинил, пиперидинил, азетидинил или морфолинил;
    R12 представляет собой С1_7алкил, гидрокси-С1_7алкил, циано-С1_7алкил, С1.7алкокси-С1.7алкил или С1-7алкилкарбонил;
    R15 представляет собой водород или -SO2R17;
    R17 представляет собой фенил, необязательно замещенный С1_7алкильным заместителем;
    R22 представляет собой С1_7алкил или С3-7циклоалкил;
    D отсутствует, представляет собой С1_7алкил или С2-7алкенил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  19. 19. Соединение по п.18, в котором
    R1 представляет собой водород, С1_7алкокси, галоген, галоген-С1_7алкил или галоген-С1_7алкокси;
    R2 и R10 представляют собой водород;
    R3 представляет собой гидрокси-С1_7алкил, циано, С1.7алкоксикарбонил-С2.7алкенил, -D-C(О)NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, -D-NR9R10, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1.7алкил), оксазолил, циклобутил, необязательно замещенный гидроксизаместителем, или оксетанил, необязательно замещенный гидроксизаместителем;
    R4 и R5 представляют собой водород или галоген;
    R6 представляет собой С1_7алкил;
    R7, R13, R14 и R24 представляют собой водород или С1_7алкил;
    R8 представляет собой пирролидинил, азетидинил или -N=S(O)(C1.7алкил)(C1.7алкил);
    R9 представляет собой -SO2(C1.7алкил);
    - 127 039309
    R11 представляет собой С1-7алкил, галоген-С1-7алкил, -NR12R13или пирролидинил;
    R12 представляет собой С1-7алкил, гидрокси-С1-7алкил, циано-С1-7алкил, С1-7алкокси-С1-7алкил или С1-7алкилкарбонил;
    R15 представляет собой -SO2R17;
    R17 представляет собой фенил, необязательно замещенный С1-7алкильным заместителем;
    R22 представляет собой C1-7алкил или С3-7циклоалкил;
    D отсутствует, представляет собой C1-7αлкил или С2-7алкенил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  20. 20. Соединение по п.19, в котором
    R1 представляет собой водород, галоген, галоген-C1-7алкил или галоген-C1-7αлкокси;
    R2, R4, R5 и R10 представляют собой водород;
    R3 представляет собой гидрокси-C1-7алкил, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, -D-NR9R10, -S(O)(NR14)(R22) или оксетанил, необязательно замещенный гидроксизаместителем;
    R6 и R7 представляют собой C1-7αлкил;
    R8 представляет собой пирролидинил или -N=S(O)(C1-7алкил)(C1-7алкил);
    R9 представляет собой -SO2(C1-7алкил);
    R11 представляет собой C1-7алкил, -NR12R13 или пирролидинил;
    R12 представляет собой C1-7алкил, гидрокси-C1-7алкил или C1-7алкокси-C1-7αлкил;
    R13 и R14 представляет собой водород или C1-7aлкил; R22 представляет собой C1-7aлкил или С3-7циклоалкил; D представляет собой C1-7алкил или С2-7алкенил; или его фармацевтически приемлемая соль.
  21. 21. Соединение по п.14, в котором
    R1 представляет собой водород, C1-7алкил, циано, галоген, нитро, галоген-C1-7αлкил, галоген-C1-7алкокси или C1-7алкилтио;
    R2 представляет собой водород или галоген;
    R3 представляет собой -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11 или -C(S)NR18R19;
    R4 представляет собой водород, C1-7алкил, гидрокси или галоген;
    R5 представляет собой водород;
    R6 представляет собой C1-7алкил или С3-7циклоалкил;
    R7 и R24 представляют собой водород или C1-7алкил;
    R8 представляет собой водород, C1-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, галоген-C1-7алкил, C1-7алкилкарбонил, C1-7αлкоксикарбонил, C1-7αлкокси-C1-7алкил, -C1-7алкил-О-С(О)-C1-7алкил, -C1-7алкилSO2(C1-7алкил) или 4-10-членный гетероциклил;
    R11 представляет собой C1-7алкил, С3-7циклоалкил, галоген-C1-7алкил, циано-C1-7αлкил, C1-7алкоксиC1-7αлкил, -NR12R13, 3-6-членный карбоциклил, который необязательно замещен 1-2 галогеновыми заместителями, или 4-6-членный гетероциклил, который необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена или C1-7алкила;
    R12 и R13 представляют собой C1-7αлкил;
    R18 и R19 независимо представляют собой водород или C1-7aлкил;
    D отсутствует;
    при этом гетероциклильная группа в каждом случае имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, или его фармацевтически приемлемая соль.
  22. 22. Соединение по п.21, где
    R1 представляет собой водород, C1-7алкил, галоген, галоген-C1-7алкил или галоген-C1-7алкокси;
    R2 и R5 представляют собой водород;
    R3 представляет собой -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11 или -C(S)NR18R19, или оксетанил, необязательно замещенный гидроксизаместителем;
    R4 представляет собой водород, C1-7алкил или галоген;
    R6 представляет собой C1-7алкил;
    R7 представляет собой водород или C1-7алкил;
    R8 представляет собой C1-7αлкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, галоген-C1-7алкил, C1-7αлкилкарбонил, C1-7алкоксикарбонил, C1-7αлкокси-C1-7алкил, -C1-7алкил-О-С(О)-C1-7алкил, -C1-7алкил-SO2(C1-7алкил), азетидинил, морфолинил, фуранил или пирролидинил;
    R11 представляет собой C1-7алкил, С3-7циклоалкил, галоген-C1-7алкил, циано-C1-7αлкил, C1-7алкоксиC1-7αлкил, -NR12R13, пирролидинил, фенил, необязательно замещенный галогеновым заместителем, оксетанил или пиразолил, необязательно замещенный C1-7алкильным заместителем;
    R12 и R13 представляют собой C1-7αлкил;
    R18 и R19 независимо представляют собой водород или C1-7aлкил;
    R24 представляет собой водород или C1-7алкил;
    D отсутствует;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  23. 23. Соединение по п.22, в котором
    - 128 039309
    R1 представляет собой водород, С1-7алкил, галоген, галоген-С1-7алкил или галоген-С1-7алкокси;
    R2, R5 и R7 представляют собой водород;
    R3 представляет собой -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8 или -SO2R11;
    R4 представляет собой водород или С1-7алкил;
    R6 представляет собой С1-7алкил;
    R8 представляет собой С1-7алкил, С3-7циклоалкил, галоген-C1.7алкuл, C1.7алкилкарбонил, -C1.7алкилО-С(О)-О1.7алкил, -C1.7αлкил-SO2(C1.7αлкил), морфолинил или пирролидинил;
    R11 представляет собой C1-7алкил, С3-7циклоалкил, циано-C1-7алкил, C1-7αлкокси-C1-7алкил, -NR12R13, оксетанил или пиразолил, необязательно замещенный С1-7алкильным заместителем;
    R12 и R13 представляют собой C1-7αлкил;
    R24 представляет собой водород или C1-7алкил;
    D отсутствует;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  24. 24. Соединение по п.23, в котором
    R1 представляет собой водород, галоген, галоген-C1-7алкил или галоген-C1-7αлкокси;
    R2, R4, R5 и R7 представляют собой водород;
    R3 представляет собой -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8 или -SO2R11;
    R6, R12 и R13 представляют собой C1-7алкил;
    R8 представляет собой C1-7алкил или галоген-C1-7алкил;
    R11 представляет собой C1-7алкил, С3-7циклоалкил, C1-7алкокси-C1-7αлкил, -NR12R13 или оксетанил;
    R24 представляет собой водород;
    D отсутствует;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  25. 25. Соединение по п.15, в котором
    R1, R2, R4, R5 и R24 представляют собой водород;
    R3 представляет собой водород, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, -D-NR9R10, -S(O)(NR14)(R22), 4-6членный гетероциклил, который необязательно замещен 1-2 оксозаместителями, или 4-6-членный гетероциклил-C1.7алкил, необязательно замещенный 1-2 оксозаместителями;
    R6, R11 и R22 представляют собой C1_7алкил;
    R7 представляет собой водород или C1_7алкил;
    R8 представляет собой C1_7алкил, C1.7алкокси или 4-6-членный гетероциклил;
    R9 представляет собой -SO2(C1.7алкил);
    R10 представляет собой водород, С1-7алкил или С3-7циклоалкил;
    R14 представляет собой водород или -SO2R21;
    R21 представляет собой 3-6-членный карбоциклил, необязательно замещенный 1-2 С1-7алкилами;
    D отсутствует или представляет собой С1-7алкил;
    при этом гетероциклильная группа в каждом случае имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  26. 26. Соединение по п.25, в котором
    R1, R2, R4, R5 и R24 представляют собой водород;
    R3 представляет собой -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -SO2R11, -D-NR9R10, -S(O)(NR14)(R22), 1,1-диоксидоизотиазолидинил или 1,1-диоксидоизотиазолидинил-С1-7алкил;
    R6, R11 и R22 представляют собой С1-7алкил;
    R7 представляет собой С1-7алкил;
    R8 представляет собой С1-7алкил или азетидинил;
    R9 представляет собой -SO2(C1.7алкил);
    R10 представляет собой водород, С1-7алкил или С3-7циклоалкил;
    R14 представляет собой -SO2R21;
    R21 представляет собой фенил, необязательно замещенный С1-7алкильным заместителем;
    D отсутствует или представляет собой С1-7алкил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  27. 27. Соединение по п.1, которое представляет собой метил-(Е)-3-(4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)фенил)акрилат (соединение 2);
    2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4-(пирролидин-1-илсульфонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 5);
    4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)-М-метилбензолсульфонамид (соединение 8);
    4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)-N,N-диметилбензолсульфонамид (соединение 10);
    4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)-М-(2-метоксиэтил)бензолсульфо
    - 129 039309 намид (соединение 11);
    К-(2-гидроксиэтил)-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)-М-метилбензолсульфонамид (соединение 12);
    К-(2-гидроксиэтил)-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)бензолсульфонамид (соединение 15);
    К-этил-К-(2-гидроксиэтил)-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)бензолсульфонамид (соединение 21);
    5-((4-((дифторметил)сульфонил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 22);
    К-(2-цианоэтил)-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)-К-метилбензолсульфонамид (соединение 23);
    2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-(оксетан-3-илсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 36);
    5-((4-(метилсульфонил)бензил)окси)-2-((5-(трифторметокси)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4он (соединение 37);
    2-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-5-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензил)окси)-4Н-пиран4-он (соединение 44);
    2-изоиндолин-2-илметил)-5-((4-(проп-1-ен-2-ил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 47);
    5-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 49);
    5-(циклогексилметокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 65);
    5-((1-(оксетан-3-илсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-((5-(трифторметил)изоиндолин-2ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 69а);
    К-((4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)фенил)сульфонил)-Кметилацетамид (соединение 70);
    5-((4-(циклобутансульфонимидоил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 71);
    5-((4-(циклопропилсульфонил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 72);
    5-((4-(изобутилсульфонил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 73);
    5-((4-(S-метилсульфинимидоил)бензил)окси)-2-((5-(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Нпиран-4-он (соединение 74);
    4-({[6-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илметил)-4-оксо-4Н-ииран-3-ил]окси}метил)-К-[диметил (оксидо)-λ6-сульфанилиден]бензамид (соединение 83);
    N-[диметил(оксидо)-λ6-сульфанилиден]-4-[({6-[(5-фтор-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил] -4оксо-4Н-пиран-3-ил}окси)метил]бензамид (соединение 84);
    5-((4-(S-метилсульфонимидоил)бензил)окси)-2-((5-(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Нпиран-4-он (соединение 89);
    5-((4-(S-метилсульфонимидоил)бензил)окси)-2-((5-(трифторметокси)изоиндолин-2-ил)метил)-4Нпиран-4-он (соединение 90);
    2-(1-(изоиндолин-2-ил)этил)-5-((4-(S-метилсульфонимидоил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 91);
    5-((4-(N,S-диметилсульфонимидоил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 92);
    М-{[4-({[6-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил]окси}метил)фенил](метил)λ4-сульфанилиден}-4-метилбензолсульфонамид (соединение 93);
    5-((4-(азетидин-1-карбонил)-2-фторбензил)окси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 95);
    2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4-(пропан-2-илсульфонимидоил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 103);
    5-((5-фтор-1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 104);
    2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4-(оксазол-2-ил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 109);
    5-((4-(1-гидроксициклобутил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 111);
    К-(4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)бензил)метансульфонамид (соединение 113);
    5-((4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 114);
    2-((5-фторизоиндолин-2-ил)метил)-5-((4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 115);
    - 130 039309
    5-((4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)бензил)окси)-2-((5-(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Нпиран-4-он (соединение 116);
    2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4-(пирролидин-1-карбонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 122);
    5-((4-(азетидин-1-карбонил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 129);
    2-((5-бромизоиндолин-2-ил)метил)-5-((4-(пирролидин-1-карбонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 130);
    М-(трет-бутил)-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)бензамид (соединение 131);
    4-(((6-изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)-М,М-диизопропилбензамид (соединение 134);
    4-(((6-((5-хлоризоиндолин-2-ил)метил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)-М,М-диметилбензамид (соединение 137);
    4-(((6-((5-метоксиизоиндолин-2-ил)метил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)-М,М-диметилбензамид (соединение 138);
    М,М-диметил-4-(((4-оксо-6-((5-(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-3-ил)окси)метил) бензамид (соединение 139);
    (Е)-3-(4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)фенил)-М,М-диметилакриламид (соединение 146);
    5-((4-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)бензил)окси)-2-((5-метоксиизоиндолин-2-ил)метил)-4Нпиран-4-он (соединение 162);
    3,5-дифтор-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)-М,М-диметилбензамид (соединение 172);
    М-((4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)циклогексил)метил)метансульфонамид (соединение 173);
    5-((4-((1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил)циклогексил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)4Н-пиран-4-он (соединение 176);
    5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-((5-(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Нпиран-4-он (соединение 184);
    2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 185);
    2-((5-фторизоиндолин-2-ил)метил)-5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 186);
    5-((1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 187);
    5-((1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 188);
    5-((1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-((5-фторизоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 189);
    5-((1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-((5-фторизоиндолин-2-ил)метил)-4Нпиран-4-он (соединение 190);
    5-((1-(этилсульфонил)-4-метилпиперидин-4-ил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 192);
    2-(1-изоиндолин-2-ил)этил)-5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 195);
    2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 196);
    5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-((5-(трифторметокси)изоиндолин-2-ил)метил)4Н-пиран-4-он (соединение 205);
    2-((5-метилизоиндолин-2-ил)метил)-5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4он (соединение 211);
    2-(изоиндолин-2-илметил)-5-(3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)пропокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 213);
    2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-(пирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 215);
    5-(((1r,4r)-4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)циклогексил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)4Н-пиран-4-он (соединение 216);
    4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)-М,М-диметилциклогексан-1карбоксамид (соединение 217);
    М-циклопропил-М-(4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)циклогексил) метансульфонамид (соединение 219);
    - 131 039309
    5-((1-бутирилпиперидин-4-ил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 221);
    5-((1-(2,2-дифторпропаноил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 222);
    2-((5-фторизоиндолин-2-ил)метил)-5-((1-пропионилпиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 224);
    4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)-М,М-диметилпиперидин-1сульфонамид (соединение 225);
    5-((1-(циклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 226);
    4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)-М-изопропилпиперидин-1карбоксамид (соединение 229);
    4-(((6-((5-фторизоиндолин-2-ил)метил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)-М,М-диметилпиперидин1-сульфонамид (соединение 230);
    2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 232);
    5-((4-(азетидин-1-карбонил)циклогексил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 234);
    2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-(2-(метилсульфонил)ацетил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4он (соединение 238);
    5-(((1r,4r)-4-ацетилциклогексил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 244);
    5-((1-пропионилпиперидин-4-ил)метокси)-2-((5-(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран4-он (соединение 244а);
    2-((5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4-оксо-4Н-пиран-2-ил)метил)изоиндолин-5карбонитрил (соединение 245а);
    1-(4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-4метилпентан-1,2-дион (соединение 249);
    2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-пивалоилпиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 251);
    2-((4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)пиперидин-1 -ил)сульфонил) ацетонитрил (соединение 254);
    2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)4Н-пиран-4-он (соединение 255);
    2-(4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтилацетат (соединение 257);
    2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-пропионилпиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 261);
    2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-((2-метоксиэтил)сульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4он (соединение 262);
    5-((1-(изобутилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 271);
    5-((1-изобутирилпиперидин-4-ил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 272);
    4-((6-((5-бромизоиндолин-2-ил)метил)-4-оксо-4Н-пиран-3-илокси)метил)бензонитрил (соединение 278);
    5-((4-(S-метилсульфонимидоил)бензил)окси)-2-((5-(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Нпиран-4-он (соединение 285);
    5-((4-(R-метилсульфонимидоил)бензил)окси)-2-((5-(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Нпиран-4-он (соединение 286);
    и их таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
  28. 28. Соединение по п.27, которое представляет собой
    М-этил-М-(2-гидроксиэтил)-4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)бензолсульфонамид (соединение 21);
    5-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензил)окси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 49);
    4-({[6-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил]окси}метил)-М-[диметил(оксидо)-λ6-сульфанилиден] бензамид (соединение 83);
    5-((4-(S-метилсульфонимидоил)бензил)окси)-2-((5-(трифторметокси)изоиндолин-2-ил)метил)-4Нпиран-4-он (соединение 90);
    2-(1-(изоиндолин-2-ил)этил)-5-((4-(S-метилсульфонимидоил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение 91);
    2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((4-(пирролидин-1-карбонил)бензил)окси)-4Н-пиран-4-он (соединение
    - 132 039309
    122);
    5-((4-((1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил)циклогексил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)4Н-пиран-4-он (соединение 176);
    5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-((5-(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Нпиран-4-он (соединение 184);
    2-(изоиндолин-2-илметил)-5-(( 1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 185);
    5 -((1 -(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 187);
    5-((1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 188);
    5-((1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-((5-фторизоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран-4-он (соединение 189);
    2-(1 -изоиндолин-2-ил)этил)-5-(( 1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 195);
    2-(изоиндолин-2-илметил)-5-(3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)пропокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 213);
    5-(((1г,4г)-4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)циклогексил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)4Н-пиран-4-он (соединение 216);
    4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)-N,N-диметилциклогексан-1карбоксамид (соединение 217);
    4-(((6-(изоиндолин-2-илметил)-4-оксо-4Н-пиран-3-ил)окси)метил)-N,N-диметилпиперидин-1сульфонамид (соединение 225);
    5-(((1г,4г)-4-ацетилциклогексил)метокси)-2-(изоиндолин-2-илметил)-4Н-пиран-4-он (соединение 244);
    5-((1-пропионилпиперидин-4-ил)метокси)-2-((5-(трифторметил)изоиндолин-2-ил)метил)-4Н-пиран4-он (соединение 244а);
    2-(изоиндолин-2-илметил)-5-((1-пропионилпиперидин-4-ил)метокси)-4Н-пиран-4-он (соединение 261);
    4-((6-((5-бромизоиндолин-2-ил)метил)-4-оксо-4Н-пиран-3-илокси)метил)бензонитрил (соединение 278);
    и их таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
  29. 29. Применение соединения формулы (I)
    где кольцо В представляет собой 4-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, кольцо А представляет собой любую из следующих групп:
    L отсутствует, представляет собой -СН2-, -СН2-СН2- или -СН2-СН2-СН2-, или в случае, когда кольцо А представляет собой (1), L также может быть -С(О)-СН2-;
    R1 представляет собой водород, C1-7алкил, О1-7алкокси, галоген, циано, нитро, галоген-C1-7алкил, галоген-C1-7алкокси или C1-7алкилтио;
    R2 представляет собой водород, C1-7алкил, галоген, гидрокси, галоген-C1-7алкил, нитро, галоген-C1-7 алкокси или тиол;
    или R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированное 1,3-диоксольное кольцо;
    R3 представляет собой водород, галоген, нитро, циано, оксо, 61-7алкил, С2-7алкенил, С3-7циклоалкил, гидрокси-С3-7циклоалкил, C1-7алкокси, гидрокси-C1-7алкил, галоген-C1-7алкил, циано-C1-7алкил, C1-7алкокси-C1-7алкил, О1-7алкилтио, аминокарбонил-С2-7алкенил, галоген-C1-7алкилтио, C1-7алкоксикарбонилC1-7алкил, C1-7алкоксикарбонил-С2-7алкенил, =NSO2R20, -S(О)-C1-7алкил, -S(O)(NR14)(R22), -S(NR15)(C1-7 алкил), -C(S)NR18R19, -D-C(O)-NR6R7, -C(O)R8, -D-NR9R10, -SO2R11, необязательно замещенный 3-10членный карбоциклил, необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил-C1-7алкил, необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил-C1-7алкил;
    R4 представляет собой водород, галоген, гидрокси, О1-7алкил, галоген-C1-7алкил или оксо;
    R5 представляет собой водород, галоген или C1-7алкил;
    - 133 039309
    Ri представляет собой водород, С1.7алкил, С2.7алкенил, С3.7циклоалкил, гидрокси-С1.7алкил, цианоС1.7алкил, -С1.7алкил-О-С(О)С1.7алкил или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
    R8 представляет собой водород, С1.7алкил, С2.7алкенил, С3.7циклоалкил, С1.7алкокси, галоген-С1.7алкил, С1.7алкокси-С1.7алкил, С1.7алкилкарбонил, С1.7алкоксикарбонил, -С1.7алкил-О-С(О)-С1.7алкил, -Ci.7 алкил-8О2(С1.7алкил), ^=8(О)(С1.7алкил)(С1.7алкил) или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
    Rg представляет собой водород, С1.7алкил, С3.7циклоалкил, С1.7алкилкарбонил, -8О2(С1.7алкил) или - 8О2(С3.7циклоалкил);
    Ri 1 представляет собой С1.7алкил, С2.7алкенил, С3.7циклоалкил, галоген-С1.7алкил, циано-С1.7алкил, С1.7алкокси-С1.7алкил, -NRi2Ri3, необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклил;
    R12 представляет собой водород, С1.7алкил, гидрокси-С1.7алкил, циано-С1.7алкил, С1.7алкокси, Ci_7 алкокси-С1.7алкил или С1.7алкилкарбонил;
    R7, Rio, R33, Ris и Rig независимо представляют собой водород, С1.7алкил или С3.7циклоалкил;
    R14 представляет собой водород, С1.7алкил, С1.7алкилкарбонил или -SO2R2i;
    R15 представляет собой водород, С1.7алкил, С3.7циклоалкил, С1.7алкилкарбонил, -SO2Ri7;
    R17 представляет собой С1.7алкил или необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил;
    R2o и R2i независимо представляют собой С1.7алкил, С3.7циклоалкил или необязательно замещенный 3-10-членный карбоциклил;
    R22 представляет собой С1.7алкил или С3.7циклоалкил;
    R23 представляет собой водород или оксо;
    R24 представляет собой водород или С1.7алкил;
    D отсутствует, представляет собой С1.7алкил или С2.7алкенил;
    при этом необязательное замещение в каждом случае выбрано из 1-3 заместителей, независимо выбранных из С1.7алкила, галогена, гидрокси, С1.7алкокси, С1.7алкокси-С1.7алкила, С1.7алкоксикарбонила или оксо; и при этом гетероциклильная группа в каждом случае имеет 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;
    или его таутомер, или его фармацевтически приемлемая соль, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, зависимых от стероидного рецептора.
  30. 30. Применение по п.29, где зависимым от стероидного рецептора заболеванием является рак.
  31. 31. Применение по п.30, где рак представляет собой рак предстательной железы.
  32. 32. Применение по п.31, где рак предстательной железы представляет собой кастрационнорезистентный рак предстательной железы (CRPC).
  33. 33. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
  34. 34. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение по п.1 и по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент, выбранный из группы, включающей
EA201991513A 2016-12-22 2017-12-21 Производные пирана как ингибиторы cyp11a1 (цитохром p450 монооксигеназы 11a1) EA039309B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20166024 2016-12-22
PCT/FI2017/050926 WO2018115591A1 (en) 2016-12-22 2017-12-21 Pyran dervatives as cyp11a1 (cytochrome p450 monooxygenase 11a1) inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201991513A1 EA201991513A1 (ru) 2019-11-29
EA039309B1 true EA039309B1 (ru) 2022-01-12

Family

ID=61005837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201991513A EA039309B1 (ru) 2016-12-22 2017-12-21 Производные пирана как ингибиторы cyp11a1 (цитохром p450 монооксигеназы 11a1)

Country Status (31)

Country Link
US (3) US10717726B2 (ru)
EP (2) EP3868756A1 (ru)
JP (2) JP7025432B2 (ru)
KR (2) KR20230019496A (ru)
CN (2) CN116162084A (ru)
AR (1) AR110412A1 (ru)
AU (2) AU2017380282B2 (ru)
BR (1) BR112019012906A2 (ru)
CA (1) CA3047370A1 (ru)
CL (1) CL2019001728A1 (ru)
CO (1) CO2019007321A2 (ru)
CY (1) CY1124461T1 (ru)
DK (1) DK3558981T3 (ru)
EA (1) EA039309B1 (ru)
ES (1) ES2880151T3 (ru)
HR (1) HRP20211255T1 (ru)
HU (1) HUE056540T2 (ru)
IL (2) IL267484B (ru)
LT (1) LT3558981T (ru)
MA (2) MA47102B1 (ru)
MX (1) MX2019007373A (ru)
PE (1) PE20191137A1 (ru)
PH (1) PH12019550111A1 (ru)
PL (1) PL3558981T3 (ru)
PT (1) PT3558981T (ru)
RS (1) RS62198B1 (ru)
SI (1) SI3558981T1 (ru)
TN (1) TN2019000189A1 (ru)
TW (2) TWI796205B (ru)
UA (1) UA124640C2 (ru)
WO (1) WO2018115591A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR110412A1 (es) * 2016-12-22 2019-03-27 Orion Corp Inhibidores de la cyp11a1
KR20230010723A (ko) 2020-05-14 2023-01-19 오리온 코포레이션 Cyp11a1 억제제
AU2021391977A1 (en) 2020-12-01 2023-07-13 Orion Corporation 2,3-dihydro-4h-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)(5-(phenyl)-pyridin-3-yl)methanone derivatives and similar compounds as cyp11a1 inhibitors for the treatment of prostate cancer
AR124985A1 (es) 2021-03-01 2023-05-24 Orion Corp Nuevas formas de sal de un inhibidor de cyp11a1 estructurado en 4h-piran-4-ona
CN117279893A (zh) 2021-03-01 2023-12-22 奥仁公司 用于制备cyp11a1抑制剂及其中间体的方法
WO2022184977A1 (en) 2021-03-01 2022-09-09 Orion Corporation Solid forms of a 4h-pyran-4-one structured cyp11a1 inhibitor
CN117836273A (zh) 2021-06-23 2024-04-05 奥仁公司 用于制备cyp11a1抑制剂及其中间体的方法
CN118076355A (zh) * 2021-09-28 2024-05-24 奥仁公司 用于治疗前列腺癌的cyp11a1抑制剂
WO2023073285A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Orion Corporation Salt forms of a 4h-pyran-4-one structured cyp11 at inhibitor
WO2023084158A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Orion Corporation Cyp11a1 inhibitors
WO2023139312A1 (en) 2022-01-20 2023-07-27 Orion Corporation Pharmaceutical composition of a cyp11a1 inhibitor

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003074450A2 (en) * 2002-02-28 2003-09-12 The University Of Tennessee Research Corporation Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy
WO2004076445A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-10 Exonhit Therapeutics Sa Compounds and methods of treating cell proliferative diseases, retinopathies and arthritis
WO2014202827A1 (en) * 2013-06-11 2014-12-24 Orion Corporation Novel cyp17 inhibitors/antiandrogens

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6176485A (ja) * 1984-09-20 1986-04-18 Ss Pharmaceut Co Ltd 新規なγ−ピラン誘導体
US20140005181A1 (en) * 2012-06-21 2014-01-02 Sanford-Burnham Medical Research Institute Small molecule antagonists of the apelin receptor for the treatment of disease
AR110412A1 (es) * 2016-12-22 2019-03-27 Orion Corp Inhibidores de la cyp11a1

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003074450A2 (en) * 2002-02-28 2003-09-12 The University Of Tennessee Research Corporation Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy
WO2004076445A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-10 Exonhit Therapeutics Sa Compounds and methods of treating cell proliferative diseases, retinopathies and arthritis
WO2014202827A1 (en) * 2013-06-11 2014-12-24 Orion Corporation Novel cyp17 inhibitors/antiandrogens

Also Published As

Publication number Publication date
ES2880151T3 (es) 2021-11-23
EP3558981B1 (en) 2021-05-26
RS62198B1 (sr) 2021-08-31
EA201991513A1 (ru) 2019-11-29
IL285729B (en) 2022-02-01
US20190359601A1 (en) 2019-11-28
IL267484B (en) 2021-09-30
PT3558981T (pt) 2021-07-06
US20210347765A1 (en) 2021-11-11
TWI796205B (zh) 2023-03-11
US11098032B2 (en) 2021-08-24
HRP20211255T1 (hr) 2021-11-12
TW201835072A (zh) 2018-10-01
CN116162084A (zh) 2023-05-26
TWI762544B (zh) 2022-05-01
CO2019007321A2 (es) 2019-07-31
MX2019007373A (es) 2019-09-18
AU2021203497A1 (en) 2021-07-01
IL285729A (en) 2021-09-30
TN2019000189A1 (en) 2020-10-05
DK3558981T3 (da) 2021-07-26
HUE056540T2 (hu) 2022-02-28
CN110139861B (zh) 2022-12-30
PE20191137A1 (es) 2019-09-02
AR110412A1 (es) 2019-03-27
CL2019001728A1 (es) 2019-09-27
SI3558981T1 (sl) 2021-09-30
UA124640C2 (uk) 2021-10-20
BR112019012906A2 (pt) 2019-12-03
EP3868756A1 (en) 2021-08-25
PL3558981T3 (pl) 2021-12-06
MA55983A (fr) 2022-03-23
TW202229264A (zh) 2022-08-01
US20200299280A1 (en) 2020-09-24
IL267484A (en) 2019-08-29
PH12019550111A1 (en) 2020-03-09
JP2020502229A (ja) 2020-01-23
JP7286825B2 (ja) 2023-06-05
JP2022078068A (ja) 2022-05-24
KR102491308B1 (ko) 2023-01-27
CY1124461T1 (el) 2022-07-22
MA47102B1 (fr) 2021-09-30
US10717726B2 (en) 2020-07-21
KR20190095950A (ko) 2019-08-16
WO2018115591A1 (en) 2018-06-28
EP3558981A1 (en) 2019-10-30
CN110139861A (zh) 2019-08-16
LT3558981T (lt) 2021-08-25
AU2017380282B2 (en) 2021-06-24
JP7025432B2 (ja) 2022-02-24
AU2017380282A1 (en) 2019-08-01
KR20230019496A (ko) 2023-02-08
CA3047370A1 (en) 2018-06-28
AU2021203497B2 (en) 2022-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA039309B1 (ru) Производные пирана как ингибиторы cyp11a1 (цитохром p450 монооксигеназы 11a1)
DK2927213T3 (en) Piperidinone derivatives as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
JP6356790B2 (ja) 新規ｃｙｐ１７阻害剤／抗アンドロゲン
JP2005526814A (ja) 新規な化合物
BRPI0510664B1 (pt) derivados de fenol e tiofenol 3 ou 4-monosubstituído, composição farmacêutica, combinação e uso dos compostos para tratamento de doenças relacionadas ao h3, incluindo transtornos do sistema nervoso central e transtornos inflamatórios
WO2016198374A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives
CA2873850A1 (en) Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated diseases
JP2017512806A (ja) Ｔｎｋｓ１および／またはｔｎｋｓ２の阻害剤としてのアミド置換されたアゾール化合物
JP2023525137A (ja) Ｃｙｐ１１ａ１阻害剤
CN108290881B (zh) 治疗性化合物和其使用方法