CN118076355A - 用于治疗前列腺癌的cyp11a1抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及活化AR基因改变作为用于鉴定对CYP11A1抑制剂的治疗具有较高响应可能性的前列腺癌患者的生物标志物的用途。本发明还涉及一种用于治疗前列腺癌的方法，所述方法包括：a)获取或已经获取来自所述患者的样本；b)测定或已经测定样本，以确定所述患者是否具有活化AR基因改变；以及c)如果所述患者具有活化AR基因改变，则用治疗有效量的CYP11A1抑制剂治疗所述患者。

Description

用于治疗前列腺癌的CYP11A1抑制剂
技术领域
本公开涉及一种使用CYP11A1抑制剂作为活性成分来治疗前列腺癌的方法。本公开提供了活化雄激素受体(AR)基因改变作为用于鉴定对CYP11A1抑制剂的治疗具有较高响应可能性的患者的生物标志物的用途。
背景技术
前列腺癌是男性第二大常见癌症。大多数前列腺癌死亡是由于对常规雄激素剥夺疗法(ADT)无响应的转移性疾病的发展。几十年来，使用手术或医疗方法的雄激素剥夺已经成为用于晚期和转移性前列腺癌的标准疗法。显而易见，雄激素剥夺疗法后出现的前列腺癌仍然依赖于雄激素受体信号传导。存活下来的或对ADT无响应的前列腺癌细胞通常获得或表现出导入低水平循环雄激素(从肾上腺表达)的能力，变得对这些低水平睾酮更敏感，并且实际上在前列腺癌细胞自身内合成睾酮。这一阶段的前列腺癌被称为“去势抵抗性前列腺癌”或CRPC。
雄激素受体(AR)是配体可诱导的类固醇激素受体，其广泛分布于人体各处并参与多种活动，但其主要和主导功能是男性性发育和分化。它是核受体超家族的成员，在结构上和功能上与核受体超家族相似。它含有三个主要结构域，(i)调节转录活性的高变N末端结构域、(ii)中心高度保守的DNA结合结构域和(iii)大的C末端配体结合结构域(AR-LBD)，以及DNA结合结构域与AR-LBD之间的短接头。AR是参与前列腺增殖和分化的基因的主要调节性细胞内转录因子。
AR信号传导轴在前列腺癌的所有阶段都是关键的。在CRPC阶段，疾病的特征在于高AR表达、AR扩增以及残留组织/肿瘤雄激素和其他类固醇激素和类固醇生物合成中间体对AR信号传导轴的持续活化。因此，目前对CRPC的治疗涉及雄激素受体信号传导抑制剂(ARSi)，诸如AR拮抗剂(例如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、阿帕鲁胺(apalutamide)和达罗他胺(darolutamide))和雄激素合成抑制剂(例如CYP17A1抑制剂，包括醋酸阿比特龙)。
尽管疗法最初可导致疾病消退，但最终大多数患者发展为当前可用疗法难治的疾病。用醋酸阿比特龙治疗的患者中增加的孕酮水平已被假设为是耐药机制之一。一些非临床和临床研究已经表明，在CRPC晚期，催化类固醇生物合成的酶会上调。此外，有研究指出，前列腺癌对CYP17A1抑制的耐药性仍可保持类固醇依赖性，并且对可进一步抑制CYP17A1上游的从头瘤内类固醇合成的疗法(诸如通过CYP11A1抑制疗法)有响应(Cai，C等人，CancerRes.，71(20)，6503-6513，2011)。
细胞色素P450单加氧酶11A1(CYP11A1)，也称为胆固醇侧链切割酶，是线粒体单加氧酶，其催化胆固醇转化成孕烯醇酮，孕烯醇酮是所有类固醇激素的前体。通过抑制CYP11A1(CYP17A1上游的类固醇生物合成的关键酶)，可以实现整个类固醇生物合成的完全阻断。因此，CYP11A1抑制剂可对于治疗类固醇激素依赖性癌症(诸如前列腺癌，甚至在该疾病的晚期阶段，并且尤其在似乎为激素难治性的那些患者中)具有巨大的潜力。最近，两种选择性CYP11A1抑制剂，2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(1A)和5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(1B)已进入用于治疗前列腺癌患者的临床试验。
活化AR基因改变诸如AR基因扩增和AR的配体结合结构域(LBD)的活化突变是对抗雄激素治疗的耐药性的其他机制。AR基因扩增可导致AR的过表达，从而使得肿瘤细胞能够继续AR依赖性生长，尽管血清雄激素浓度低。AR-LBD的突变可导致LBD的功能改变，从而引起AR的功能获得(gain-of-function)。已经证明，AR-LBD中的各种点突变可导致AR被弱肾上腺雄激素、类固醇和非类固醇配体以及突变驱动的AR抑制剂转化为激动剂所活化。例如，据报道，在临床前模型和临床研究中，AR-LBD中的F877L点突变与恩杂鲁胺耐药性相关联。在临床相关数量的恩杂鲁胺耐药患者中也检测到F877L突变。
因此，需要一种改进的前列腺癌疗法和一种用于鉴定最可能对所述疗法有响应的患者的方法。
发明内容
研究已发现，CYP11A1抑制剂，诸如2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(1A)和5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(1B)，在治疗具有活化AR基因改变(例如AR基因扩增或活化AR-LBD突变)的前列腺癌患者方面特别有效。发现，与没有活化AR基因改变的患者相比，具有此种活化AR基因改变的患者对CYP11A1抑制剂诸如化合物(1A)或(1B)的治疗具有更高的响应可能性。因此，这此活化AR基因改变也可用作用于选择具有更高的受益于CYP11A1抑制剂治疗的可能性的前列腺癌患者的生物标志物。
根据一个方面，本公开提供了一种用于治疗具有活化AR基因改变的患者的前列腺癌的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的CYP11A1抑制剂。
根据另一方面，本公开提供了一种CYP11A1抑制剂，其用于在用于治疗具有活化AR基因改变的患者的前列腺癌的方法中使用。
根据另一方面，本公开提供了一种用于治疗前列腺癌的方法，该方法包括：
a)从患者处获取或已经获取样本；
b)测定或已经测定所述样本，以确定所述患者是否具有活化AR基因改变；以及
c)如果所述患者具有活化AR基因改变，则用治疗有效量的CYP11A1抑制剂治疗所述患者。
根据一个实施方案，所述活化AR基因改变是活化AR-LBD突变。根据另一个实施方案，所述活化AR基因改变是AR基因扩增。
根据仍另一方面，本公开提供了一种选择患有前列腺癌的患者用于用CYP11A1抑制剂进行治疗的方法，所述方法包括：
a)从所述患者处获取或已经获取样本；
b)测定或已经测定所述样本，以确定所述患者是否具有活化AR基因改变；以及
c)如果所述患者具有活化AR基因改变，则选择所述患者用于用CYP11A1抑制剂进行治疗。
根据一个实施方案，所述活化AR基因改变是活化AR-LBD突变。根据另一个实施方案，所述活化AR基因改变是AR基因扩增。在至少一个实施方案中，向被选择用于用CYP11A1抑制剂进行治疗的患者施用治疗有效量的CYP11A1抑制剂。
根据另一方面，本公开提供了一种用于鉴定更可能对包含CYP11A1抑制剂的治疗有响应的患有前列腺癌的患者的方法，所述方法包括测定或已经测定从所述患者获取的样本，以确定所述患者是否具有活化AR基因改变，其中此类改变将所述患者鉴定为更可能对所述治疗有响应。在至少一个实施方案中，向被选择用于用CYP11A1抑制剂进行治疗的患者施用治疗有效量的CYP11A1抑制剂。
附图说明
图1示出了在接受过先前ARSi治疗的37名前列腺癌患者中在有或没有一种或多种所鉴定的活化AR基因改变的情况下前列腺特异性抗原(PSA)相对于基线的变化(％)。
图2示出了16名具有活化AR-LBD突变的患者中的PSA相对于基线的变化(％)，其中示出了每名患者中的一种或多种突变的身份(identity)。
图3示出了在接受过先前ARSi治疗的25名前列腺癌患者中在有或没有一种或多种所鉴定的活化AR基因改变的情况下PSA相对于基线的变化(％)。
图4示出了15名具有活化AR-LBD突变的患者中的PSA相对于基线的变化(％)，其中示出了每名患者中的一种或多种突变的身份。
具体实施方式
本公开提供了一种用于治疗具有活化AR基因改变的患者的前列腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的CYP11A1抑制剂。根据一个方面，所述CYP11A1抑制剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为氢或-CF3。
根据另一方面，所述CYP11A1抑制剂是2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(1A)或其药学上可接受的盐。根据仍另一方面，所述CYP11A1抑制剂是5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(1B)。这些化合物最近已进入用于治疗前列腺癌患者的临床试验。
临床研究的结果显示，与不具有活化AR基因改变的患者相比，具有活化AR基因改变的患者对CYP11A1抑制剂的治疗具有更高的响应可能性。
如本文所用的术语“选择性CYP11A1抑制剂”是指选择性地结合至CYP11A1酶并抑制其活性的化合物。根据一个实施方案，选择性CYP11A1抑制剂抑制CYP11A1的效力比其他药物代谢CYP抑制剂(包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)大至少100倍，例如至少500倍。
如本文所用的术语“活化AR基因改变”是指雄激素受体(AR)的改变，其拓宽雄激素受体(AR)的配体特异性、通过替代性配体引起AR的活化和/或使AR对低水平的内源性雄激素(例如二氢睾酮)敏感。活化AR基因改变的实例包括但不限于AR基因扩增和活化AR-LBD突变。
如本文所用的术语“AR基因扩增”或“AR扩增”是指形成AR基因的额外或多个拷贝。AR基因扩增的实例包括AR基因的至少2个拷贝、至少3个拷贝、至少5个拷贝、至少8个拷贝、至少10个拷贝、至少15个拷贝和至少20个拷贝。
如本文所用的术语“活化AR-LBD突变”是指雄激素受体(AR)的配体结合结构域(LBD)中的功能获得性突变，其拓宽雄激素受体(AR)的配体特异性、通过替代性配体引起AR的活化和/或使AR对低水平的内源性雄激素(例如二氢睾酮)敏感。活化AR-LBD突变可以包括，例如，活化AR-LBD点突变、活化AR-LBD插入突变或活化AR-LBD缺失突变。在本公开的一个方面，活化AR-LBD突变是活化AR-LBD点突变。
如本文所用的术语“活化AR-LBD点突变”是指活化AR-LBD突变，其为单一氨基酸突变，诸如AR-LBD氨基酸序列中野生型氨基酸变为另一个氨基酸。
如本文所用的人雄激素受体氨基酸编号是指如更新于2016年3月16日的UniProtID：P10275.1的人雄激素受体氨基酸编号。雄激素受体(AR)的配体结合结构域(LBD)覆盖氨基酸残基663-919(Wang等人，Acta Cryst.，F62，1067-1071，2006)。
如本文所用的AR-LBD的点突变命名法遵循描绘野生型氨基酸，随后描绘突变的变异中的氨基酸位置和氨基酸取代的标准。例如，点突变“L702H”意指在AR-LBD位置702处的氨基酸亮氨酸(L)被氨基酸组氨酸(H)取代。
各种活化AR-LBD突变已描述在以下文献中：例如
Shi，X-B.等人，“Functional Analysis of 44 Mutant Androgen Receptorsfrom Human Prostate Cancer”，Cancer Research，62，1496-1502，2002(AR-LBD点突变Q671R、I673T、L702H、V716M、K718E、R727L、V731M、A749T、A749V、G751S、V758A、S783N、Q799E、R847G、H875Y、T878A、D891N、A897T、K911R、Q920R)；
Lallous，N.等人，“Functional analysis of androgen receptor mutationsthat confer anti-androgen resistance identified in circulating cell-free DNAfrom prostate cancer patients”，Genome Biology，17：10，1-15，2016(AR-LBD点突变L702H、V716M、V731M、W742C、W742L、H875Y、H875Q、F877L、T878A、T878S、D880E、L882I、S889G、D891H、E894K、M896T、M896V、E898G、T919S，)；
Chen，G.等人，“Androgen Receptor Mutants Detected in Recurrent ProstateCancer Exhibit Diverse Functional Characteristics”，The Prostate，63，395-406，2005(AR-LBD点突变E873Q)；以及
Buchanan，G.等人，“Mutations at the Boundary of the Hinge and LigandBinding Domain of the Androgen Receptor Confer Increased TransactivationFunction”，Molecular Endocrinology，15(1)，46-56，2001(AR-LBD点突变Q671R和I673T)。
在本公开的方法的一个方面，患者具有选自由以下组成的组的AR-LBD点突变中的一种或多种：Q671R、I673T、L702H、V716M、V716L、K718E、R727L、V731M、W742L、W742C、A749T、A749V、M750I、G751S、V758A、S783N、Q799E、R847G、E873Q、H875Y、H875Q、F877L、T878A、T878S、D880E、L882I、S889G、D891N、D891H、D891Y、E894K、M896T、M896V、A897T、E898G、K911R、T919S和Q920R。
在本公开的方法的另一个方面，患者具有选自由以下组成的组的AR-LBD点突变中的一种或多种：L702H、V716M、V716L、W742L、W742C、H875Y、F877L、T878A、T878S、D891Y、M896T和M896V。
在本公开的方法的另一个方面，患者具有选自由以下组成的组的AR-LBD点突变中的一种或多种：L702H、V716M、V716L、W742C、H875Y、F877L、T878A、D891Y和M896T。
在本公开的方法的另一个方面，待治疗的患者先前已接受过雄激素受体信号传导抑制剂(ARSi)诸如雄激素受体拮抗剂和CYP17A1抑制剂和/或化学治疗剂的治疗。典型的雄激素受体拮抗剂包括但不限于恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达罗他胺、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特及其药学上可接受的盐。典型的CYP17A1抑制剂包括但不限于醋酸阿比特龙和卡巴他赛(seviteronel)。典型的化学治疗剂包括但不限于多西他赛(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)和卡巴他赛。
在本公开的方法的另一个方面，待治疗的患者先前已接受过恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达罗他胺和/或醋酸阿比特龙或其药学上可接受的盐的治疗。在另一方面，待治疗的患者较早时已接受过恩杂鲁胺和/或醋酸阿比特龙或其药学上可接受的盐的治疗。
在本公开的方法的另一个方面，待治疗的患者对雄激素受体拮抗剂疗法或CYP17A1抑制剂疗法具有耐药性。在另一方面，待治疗的患者对恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达罗他胺和/或醋酸阿比特龙或其药学上可接受的盐的治疗具有耐药性。在另一方面，待治疗的患者对恩杂鲁胺和/或醋酸阿比特龙或其药学上可接受的盐的治疗具有耐药性。
本公开进一步提供了一种用于治疗前列腺癌的方法，所述方法包括
a)从患者处获取或已经获取样本；
b)测定或已经测定所述样本，以确定所述患者是否具有活化AR基因改变；以及
c)如果所述患者具有活化AR基因改变，则用治疗有效量的CYP11A1抑制剂治疗所述患者。
根据一个实施方案，所述活化AR基因改变是活化AR-LBD突变。根据另一个实施方案，所述活化AR基因改变是AR基因扩增。
样本可以是例如血液样本或组织样本。样本合适地包含AR多肽或编码患者的AR多肽的多核苷酸。在一个实施方案中，样本包含AR-LBD多肽或编码患者的AR-LBD多肽的多核苷酸。在一个方面，所述方法可以包括确定AR(例如AR-LBD)多核苷酸或其部分的序列，随后将患者的AR(例如AR-LBD)多核苷酸或多肽或其部分的序列与AR(例如AR-LBD)多核苷酸或多肽或其部分的野生型序列进行比较，以确定患者是否具有活化AR基因改变(例如活化AR-LBD突变或AR扩增)。可替代地，可对样本进行靶向AR区域的合适的基因套组(gene panel)测定，所述基因套组测定被设计成杂交捕获已知的AR突变改变。已经发现，与不具有活化AR基因改变(例如活化AR-LBD突变或AR扩增)的患者相比，具有活化AR基因改变(例如活化AR-LBD突变或AR扩增)的患者对CYP11A1抑制剂治疗具有更高的响应可能性。
根据本公开的一个方面，所述CYP11A1抑制剂是选择性CYP11A1抑制剂。根据本公开的另一个方面，所述CYP11A1抑制剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为氢或-CF3。
具体地，所述式(I)的化合物是2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(1A)或5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(1B)，或其药学上可接受的盐。
本公开进一步提供了一种用于选择患有前列腺癌的患者用于用CYP11A1抑制剂进行治疗的方法，所述方法包括：
a)测定或已经测定从所述患者获取的样本，以确定所述患者是否具有活化AR基因改变；以及
b)如果所述患者具有活化AR基因改变，则选择所述患者用于用CYP11A1抑制剂进行治疗。
根据一个实施方案，所述活化AR基因改变是活化AR-LBD突变。根据另一个实施方案，所述活化AR基因改变是AR扩增。在至少一个实施方案中，向被选择用于用CYP11A1抑制剂进行治疗的患者施用治疗有效量的CYP11A1抑制剂。
本公开进一步提供了一种用于鉴定更可能对包含CYP11A1抑制剂的治疗有响应的患有前列腺癌的患者的方法，所述方法包括确定所述患者是否具有活化AR基因改变，其中此种改变将所述患者鉴定为更可能对所述治疗有响应。
根据一个实施方案，所述活化AR基因改变是活化AR-LBD突变。根据另一个实施方案，所述活化AR基因改变是AR扩增。
本公开进一步提供了一种用于治疗具有活化AR基因改变的患者的前列腺癌的药物组合物，其中所述药物组合物包含作为活性成分的CYP11A1抑制剂以及药学上可接受的载体。与不具有活化AR基因改变的患者相比，具有活化AR基因改变的患者对所述药物组合物的治疗具有更高的响应可能性。根据一个实施方案，所述活化AR基因改变是活化AR-LBD突变。根据另一个实施方案，所述活化AR基因改变是AR扩增。在一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为氢或-CF3。在一个实施方案中，R1为氢。在另一个实施方案中，R1为-CF3。
在一个方面，待治疗的前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。在另一方面，待治疗的前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。在另一方面，待治疗的前列腺癌是非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)。在仍另一方面，待治疗的前列腺癌是去势敏感性前列腺癌(CSPC)。
在一个方面，对具有活化AR基因改变(例如活化AR-LBD突变或AR扩增)的前列腺癌患者(例如患有mCRPC的患者)进行的CYP11A1抑制剂(例如式(I)的化合物)的施用提供了放射学无进展生存期(rPRS)、总生存期的增加和/或PSA值的降低。在另一方面，对具有活化AR基因改变(例如活化AR-LBD突变或AR扩增)的前列腺癌患者(例如患有mCRPC的患者)进行的CYP11A1抑制剂(例如式(I)的化合物)的施用提供了与不具有活化AR基因改变(例如活化AR-LBD突变或AR扩增)的患者相比更高的放射学无进展生存期(rPFS)的增加、更高的总生存期的增加和/或更高的PSA值的降低。
样本制备和基因组谱分析
有多种方法可用于确定来自患者的样本是否包含具有特定基因改变的AR。所述方法包括但不限于核酸测序(例如DNA测序方法、RNA测序方法、蛋白质测序方法、全转录组测序方法或本领域已知的其他方法)，或使用对所讨论突变具有特异性的抗体或核酸。关于与测序相关的各种参考文献，参见例如Morin等人，Nature 476：298-303(2011)；Kridel等人，Blood 119：1963-1971(2012)；Ren等人，Cell Res.22：806-821(2012)。
体细胞活化AR基因改变的检测可通过收集来自患者血浆的循环无细胞DNA(cfDNA)来实现。首先收集患者的全血样本。根据适合于cfDNA的基因组谱分析的方案处理样本以获得血浆。从血浆中提取cfDNA，并例如通过适当的杂交捕获方法，合适地使用市售的靶向于AR区域的基因套组检测源自前列腺肿瘤细胞的体细胞活化AR基因改变。合适的方法的实例包括，例如，可获自Guardant Health，Inc.的Guardant360 CDx数字下一代测序(NGS)测定(Odegaard，J.等人，Clin Cancer Res，2018，24(15)，3539-3549)(AR-LBD突变和AR扩增)；可获自Sysmex Inostics，Inc.的数字PCR方法(AR-LBD突变)以及可获自Foundation Medicine的FoundationOne Liquid CDx和可获自Caris LifeSciences的Caris AssureTM。
可替代地，获取用于患者前列腺肿瘤细胞的基因组谱分析的样本可通过常规肿瘤组织活检进行。然而，优选侵入性较小的方法，诸如上述基于生物流体的cfDNA方法。
AR-LBD突变的体外功能测试
可以例如如下测试观察到的AR的基因改变是否是如本文定义的“活化AR基因改变”。
将野生型人雄激素受体(WT-AR)在合适的表达质粒，例如pcDNA3.1上编码。可以使用本领域已知的定点诱变系统在AR cDNA中生成AR改变(例如AR-LBD点突变)。然后用所需的AR突变单独设计诱变寡核苷酸引物，以获得待测试突变的AR cDNA。然后可以使用本领域已知的方法制备突变的AR表达质粒。
使缺乏AR表达的合适的细胞，例如PC-3或CV-1细胞，在具有经活性炭处理的血清(charcoal-stripped serum，CSS)的培养基中生长。使用转染试剂将细胞与wt-AR或经改变的AR表达质粒和AR驱动的报告质粒(如荧光素酶)共转染。用浓度不断增加的所测试配体刺激瞬时转染的细胞。待测试的配体包括内源性激素类固醇，以及用于治疗前列腺癌患者的抗雄激素和皮质类固醇。待测试的内源性激素类固醇包括但不限于睾酮、二氢睾酮、孕酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮(DHEA)、雌二醇、皮质醇和可的松。待测试的抗雄激素包括但不限于比卡鲁胺、氟他胺、羟基氟他胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和达罗鲁胺。待测试的皮质类固醇包括但不限于氢化可的松、泼尼松和地塞米松。
通常在配体处理后24小时，吸出培养基并裂解细胞，并测量荧光素酶活性以确定配体对AR的活化。参见例如，Campana，C.等人，Semin Reprod Med.2015 May；33(3)：225-234。
比较野生型AR和经改变的AR的配体诱导的AR活化。配体对经改变的AR的较高AR活化表明，所测试的AR基因改变是如本文定义的“活化AR基因改变”。
治疗方法
根据本公开的一个方面，将CYP11A1抑制剂(例如式(I)的化合物)施用于具有活化AR基因改变(例如活化AR-LBD突变或AR扩增)并且患有前列腺癌，诸如去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，例如转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的患者。与不具有活化AR基因改变(例如活化AR-LBD突变或AR扩增)的患者相比，具有活化AR基因改变(例如活化AR-LBD突变或AR扩增)的患者对CYP11A1抑制剂的治疗具有更高的响应可能性。根据一个方面，患者先前已接受过雄激素受体信号传导抑制剂(ARSi)诸如雄激素受体拮抗剂或CYP17A1抑制剂和/或化疗。根据另一方面，患者对雄激素受体信号传导抑制剂(ARSi)疗法，例如雄激素受体拮抗剂疗法和/或CYP17A1抑制剂疗法具有耐药性。
CYP11A1抑制剂可以以治疗有效量施用于患者，所述治疗有效量可以在每天约0.1mg至约500mg、或约1mg至约500mg、更通常为约2mg至约300mg或约3mg至约150mg的范围内，这取决于患者的年龄、体重、病况，待治疗的疾患，施用途径和所用的活性成分。当式(I)的化合物被用于治疗前列腺癌时，它可以以每日剂量施用于患者，所述每日剂量可以在约0.1mg至约300mg或约1mg至约300mg、更通常约2mg至约150mg或约3mg至约100mg，例如约5mg至约100mg、约5mg至约50mg或约7mg至约20mg的范围内。
CYP11A1抑制剂优选与糖皮质激素和/或盐皮质激素一起以及任选与一种或多种抗癌剂一起施用。合适的糖皮质激素的实例包括但不限于氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙和地塞米松。合适的盐皮质激素的实例包括但不限于氟氢可的松、脱氧皮质酮、11-脱氧可的松和醋酸脱氧皮质酮。糖皮质激素可以以推荐用于治疗慢性肾上腺功能不全的剂量，例如每天约0.2mg至约50mg施用，这取决于所用的糖皮质激素。盐皮质激素可以以推荐用于治疗慢性肾上腺功能不全的剂量，例如每天约0.01mg至约0.5mg或约0.05mg至约0.5mg施用，这取决于所用的盐皮质激素。
可将CYP11A1抑制剂配制成剂型。所述化合物可以本身或与合适的药物赋形剂组合以片剂、颗粒剂、胶囊、栓剂、乳剂、混悬剂或溶液的形式给予患者。还可以使用合适的载体、溶剂、凝胶形成成分、分散体形成成分、抗氧化剂、色素、甜味剂、润湿化合物和用于配制剂型的其他成分。含有活性化合物的组合物可以经肠或胃肠外给予，口服途径是优选的方式。组合物中活性化合物的含量按总组合物的重量计为约0.5％至100％，例如约0.5％至约20％。
CYP11A1抑制剂，例如式(I)的化合物，可以与可用于治疗前列腺癌的其他抗癌治疗组合施用，所述其他抗癌治疗包括但不限于雄激素剥夺疗法(ADT)、AR拮抗剂、PARP(聚-ADP核糖聚合酶)抑制剂、化学治疗剂(例如多西他赛、紫杉醇和卡巴他赛)和放射疗法。
通过以下非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例
实施例1.用CYP11A1抑制剂2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(1A)治疗前列腺癌患者的临床研究
方法
将患有进行性mCRPC的患者入组临床试验，以研究CYP11A1抑制剂2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(1A)的作用。患者正在接受ADT疗法，并且先前接受过雄激素受体信号传导抑制剂(ARSi)疗法和化疗，或不符合化疗条件。在剂量递增/降级部分中，将五种不同每日剂量水平的化合物(1A)与地塞米松和氟氢可的松口服给予27名患者。允许在试验期间基于受试者的临床状况调节皮质类固醇剂量。每日剂量为10mg(5mg b.i.d)、30mg(15mg b.i.d.)、50mg(25mg b.i.d)、100mg(50mgb.i.d.)和150mg(75mg b.i.d.)。在单独的给药评价部分中，在14名患者中进行每天一次给药25mg化合物(1A)和两种不同的糖皮质激素替代疗法(氢化可的松和泼尼松)的评价。允许受试者继续疗法，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。通过测量PSA可评价患者群体(n＝37，至少4周可用值)中PSA(前列腺特异性抗原)值的变化来确定抗肿瘤活性。PSA值的降低指示抗肿瘤活性。患者的PSA响应被定义为相对于基线PSA值下降至少50％。
使用前列腺癌数字PCR测定套组(Sysmex Inostics，Inc.)和Guardant360 CDx(Guardant Health，Inc)测定套组分析从患者获得的血浆cfDNA样本中活化AR-LBD体细胞点突变和AR基因扩增的存在。利用测定套组来测试包括L702H、V716M、V716L、W742C、W742L、H875Y、F877L、T878A、T878S、D891Y、M896T和M896V在内的活化AR-LBD点突变的存在。
结果
在9名受试者中检测到多个活化AR-LBD点突变(2至4个)，并且在7名受试者中检测到单个活化AR-LBD点突变。在2名受试者中检测到AR扩增(＞5个拷贝)。AR-LBD突变L702H发生在11名受试者中，T878A突变发生在9名受试者中，H875Y发生在6名受试者中，F877L发生在1名受试者中，并且T878S发生在1名受试者中。据观察，与不具有活化AR基因改变的受试者(n＝20)相比，具有活化AR基因改变的受试者(n＝17)中的抗肿瘤活性显著更高。与没有活化AR基因改变的5.0％的受试者(20名中的1名)相比，在具有活化AR基因改变的70.6％的受试者(17名中的12名)中观察到PSA下降≥50％。总共，92.3％的具有PSA响应(下降≥50％)的受试者呈活化AR基因改变阳性(13名受试者中的12名)。在接受了雄激素受体信号传导抑制剂(ARSi)诸如恩杂鲁胺或醋酸阿比特龙或两者的患者中也观察到PSA响应。结果总结在图1和2中。图1示出了可评价的37名患者中的PSA变化。具有活化AR-LBD突变的患者(16名患者)由条中间的实线表示。具有＞5个拷贝的AR扩增的患者(2名患者)由条下方的点表示。还示出了先前施用的药物。图2示出了具有活化AR-LBD突变的患者中的PSA变化，其中示出了每名患者中的一种或多种突变的身份。
实施例2.用CYP11A1抑制剂5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(1B)治疗前列腺癌患者的临床研究
方法
将患有进行性mCRPC的患者入组临床试验，以研究CYP11A1抑制剂2-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-4H-吡喃-4-酮(1B)的作用。患者正在接受ADT疗法，并且先前接受过雄激素受体信号传导抑制剂(ARSi)疗法和化疗，或不符合化疗条件。在剂量递增部分中，将三种不同每日剂量水平的化合物(1B)与氢化可的松和氟氢可的松口服给予13名受试者。允许在试验期间基于受试者的临床状况调节皮质类固醇剂量。每日剂量为10mg(10mg q.d)、15mg(15mg q.d)和20mg(20mg q.d)。在单独的给药评价部分中，在16名患者中进行每天两次给药5mg和10mg化合物(1B)以及不同的糖皮质激素替代疗法、地塞米松和不同的氢化可的松给药方案的评价。允许受试者继续疗法，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。通过测量PSA(前列腺特异性抗原)值的变化来确定抗肿瘤活性。PSA值的降低指示抗肿瘤活性。患者的PSA响应被定义为相对于基线PSA值下降至少50％。
使用前列腺癌数字PCR测定套组(Sysmex Inostics，Inc.)和Guardant360 CDx(Guardant Health，Inc)测定套组分析从患者获得的血浆cfDNA样本中活化AR-LBD体细胞点突变和AR基因扩增的存在。利用测定套组来测试包括L702H、V716M、V716L、W742C、W742L、H875Y、F877L、T878A、T878S、D891Y、M896T和M896V在内的活化AR-LBD突变的存在。
结果
在5名受试者中检测到多个活化AR-LBD点突变(2至4个)，并且在10名受试者中检测到单个活化AR-LBD点突变。在3名受试者中检测到AR扩增(＞5个拷贝)。AR-LBD突变L702H发生在6名受试者中，T878A突变发生在7名受试者中，H875Y发生在5名受试者中，并且F877L、V716M、M896T、D891Y和V716L各自发生在1名受试者中。据观察，与没有活化AR基因改变的受试者(n＝8)相比，具有活化AR基因改变的受试者(n＝17)的抗肿瘤活性显著更高。与没有活化AR基因改变的0％的受试者(8名中的0名)相比，在具有活化AR基因改变的35.3％的受试者(17名中的6名)中观察到PSA下降≥50％。总共，100％的具有PSA响应(下降≥50％)的受试者呈活化AR基因改变阳性(6名受试者中的6名)。在接受了雄激素受体信号传导抑制剂(ARSi)诸如恩杂鲁胺或醋酸阿比特龙或两者的患者中也观察到PSA响应。结果总结在图3和4中。图3示出了可评价的25名患者中的PSA变化。具有活化AR-LBD突变的患者(15名患者)由条中间的实线表示。具有＞5个拷贝的AR扩增的患者(3名患者)由条下方的点表示。还示出了先前施用的药物。图4示出了具有活化AR-LBD突变的患者中的PSA变化，其中示出了每名患者中的一种或多种突变的身份。

Claims (45)

1.一种用于治疗具有活化雄激素受体(AR)基因改变的患者的前列腺癌的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的CYP11A1抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述CYP11A1抑制剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为氢或-CF3。
3.根据权利要求2所述的方法，其中R1为氢。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中与不具有活化AR基因改变的患者相比，所述具有活化AR基因改变的患者对所述治疗具有更高的响应可能性。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述活化AR基因改变是AR基因扩增。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述活化AR基因改变是活化AR-LBD突变。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述活化AR-LBD突变是活化AR-LBD点突变。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述患者具有选自由以下组成的组的活化AR-LBD点突变中的一种或多种：Q671R、I673T、L702H、V716M、V716L、K718E、R727L、V731M、W742L、W742C、A749T、A749V、M750I、G751S、V758A、S783N、Q799E、R847G、E873Q、H875Y、H875Q、F877L、T878A、T878S、D880E、L882I、S889G、D891N、D891H、D891Y、E894K、M896T、M896V、A897T、E898G、K911R、T919S和Q920R。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述患者具有选自由以下组成的组的活化AR-LBD点突变中的一种或多种：L702H、V716M、V716L、W742L、W742C、H875Y、F877L、T878A、T878S、D891Y、M896T和M896V。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述患者具有选自由以下组成的组的活化AR-LBD点突变中的一种或多种：L702H、V716M、V716L、W742C、H875Y、F877L、T878A、D891Y和M896T。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述患者先前已接受过雄激素受体拮抗剂或CYP17A1抑制剂的疗法。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述患者先前已接受过恩杂鲁胺或醋酸阿比特龙或其药学上可接受的盐的疗法。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述患者对雄激素受体拮抗剂疗法或CYP17A1抑制剂疗法具有耐药性。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述患者对用恩杂鲁胺或醋酸阿比特龙或其药学上可接受的盐治疗具有耐药性。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中待治疗的前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述待治疗的前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。
17.一种用于治疗患者的前列腺癌的方法，所述方法包括
a)从所述患者处获取或已经获取样本；
b)测定或已经测定所述样本，以确定所述患者是否具有活化AR基因改变；以及
c)如果所述患者具有活化AR基因改变，则用治疗有效量的CYP11A1抑制剂治疗所述患者。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述CYP11A1抑制剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为氢或-CF3。
19.根据权利要求18所述的方法，其中R1为氢。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中与不具有活化AR基因改变的患者相比，所述具有活化AR基因改变的患者对所述治疗具有更高的响应可能性。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所述活化AR基因改变是AR基因扩增。
22.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所述活化AR基因改变是活化AR-LBD突变。
23.根据权利要求17至22中任一项所述的方法，其中所述样本包含来自所述患者的AR或其部分。
24.根据权利要求17至22中任一项所述的方法，其中所述样本包含编码来自所述患者的AR或其部分的多核苷酸。
25.根据权利要求24所述的方法，所述方法包括确定来自所述患者的AR-LBD多核苷酸或其部分的序列。
26.根据权利要求24所述的方法，所述方法包括对所述样本进行靶向AR-LBD区域的基因套组测定，所述基因套组测定被设计成杂交捕获已知的AR-LBD改变。
27.根据权利要求17至26中任一项所述的方法，其中所述待治疗的前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述待治疗的前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。
29.根据权利要求17至26中任一项所述的方法，其中所述待治疗的前列腺癌是去势敏感性前列腺癌(CSPC)。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述待治疗的前列腺癌是转移性去势敏感性前列腺癌(mCSPC)。
31.一种选择患有前列腺癌的患者用于用CYPl1A1抑制剂进行治疗的方法，所述方法包括
a)测定或已经测定样本，以确定所述患者是否具有活化AR基因改变；以及
b)如果所述患者具有活化AR-LBD基因改变，则选择所述患者用于用CYP11A1抑制剂进行治疗。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述CYP11A1抑制剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为氢或-CF3。
33.根据权利要求32所述的方法，其中R1为氢。
34.根据权利要求31至33中任一项所述的方法，其中与不具有活化AR基因改变的患者相比，所述具有活化AR基因改变的患者对所述治疗具有更高的响应可能性。
35.根据权利要求31至34中任一项所述的方法，其中所述患者患有去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述患者患有转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。
37.根据权利要求31至34中任一项所述的方法，其中所述患者患有去势敏感性前列腺癌(CSPC)。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述患者患有转移性去势敏感性前列腺癌(mCSPC)。
39.一种用于鉴定更可能对包含CYP11A1抑制剂的治疗有响应的患有前列腺癌的患者的方法，所述方法包括测定或已经测定从所述患者获取的样本，以确定所述患者是否具有活化AR基因改变，其中此种改变将所述患者鉴定为更可能对所述治疗有响应。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述CYP11A1抑制剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为氢或-CF3。
41.根据权利要求40所述的方法，其中R1为氢。
42.一种用于治疗具有活化AR基因改变的患者的前列腺癌的药物组合物，其中所述药物组合物包含作为活性成分的CYP11A1抑制剂以及药学上可接受的载体。
43.根据权利要求42所述的组合物，其中所述CYP11A1抑制剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为氢或-CF3。
44.根据权利要求43所述的组合物，其中R1为氢。
45.根据权利要求42至44中任一项所述的组合物，其中与不具有活化AR基因改变的患者相比，所述具有活化AR基因改变的患者对CYP11A1抑制剂的治疗具有更高的响应可能性。
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