JP2023516885A - 選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ｓｇｒｍ）及び抗体チェックポイント阻害剤による副腎皮質がん腫の処置 - Google Patents

選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ｓｇｒｍ）及び抗体チェックポイント阻害剤による副腎皮質がん腫の処置 Download PDF

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Abstract

副腎皮質がん腫を有し且つコルチゾール過剰を有する対象を処置するための方法及び組成物が開示される。本方法は、患者における、ＡＣＣ腫瘍量の減少、Ｔ細胞シグナル伝達経路及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞シグナル伝達経路の回復、ＡＣＣ腫瘍内へのＴ細胞及びＮＫ細胞の浸潤増加、並びにＡＣＣ腫瘍内への好中球の浸潤減少、及びその他の処置効果を奏する。本方法は、グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）（選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＧＲＭ）であってもよい）及び抗体チェックポイント阻害剤を投与することを含む。ある実施形態において、ＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）は経口投与される。ＧＲＭは、縮合アザデカリン構造；ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン構造；又はオクタヒドロ縮合アザデカリン構造を含む非ステロイド系化合物でありうる。

Description

副腎はグルココルチコイド（ＧＣ）であるコルチゾールの天然の供給源である。コルチゾールは、脳下垂体によって分泌される副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）に応答して、副腎によって産生及び分泌される。コルチゾール値は１日を通じて変動し、血液（例えば、血清、血漿、又は全血）中の値を測定することができ、また、朝（典型的に、コルチゾール値が最も高くなるとき）を測定することもできる。また、コルチゾール値は、尿中の値（例えば、サンプリング実施時刻の影響が少ないコルチゾール測定を行うことができる、２４時間尿中コルチゾール測定）、唾液中（例えば、典型的にコルチゾール値が最も低くなるときの、深夜唾液中コルチゾール）、及び他の体液中（例えば、涙及び汗）を測定することもできる。コルチゾールはデキサメタゾン抑制試験後に測定されてもよく、この場合コルチゾールは、外部から投与されたデキサメタゾンなどのグルココルチコイド類に対する視床下部－下垂体－副腎系の応答の指標となる。
「コルチゾール過剰（cortisol excess）」又は「過剰なコルチゾール（excess cortisol）」などのグルココルチコイド（ＧＣ）活性上昇は、正確な定量化が困難である一方で、複数のがん型の病態生理に関連付けられてきた。副腎皮質がん腫（ＡＣＣ）患者のおよそ半数が、全身性ＧＣ過剰（ＧＣ＋）という、明白な臨床的・生化学的エビデンスを示し、ＧＣ活性の相関評価を行う独特の試験症例を呈する。ＧＣのこの広範な免疫抑制効果は、腫瘍免疫応答及び免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）の効力を制限しうる。
副腎皮質がん腫（ＡＣＣ）では、抗体チェックポイント阻害剤の効力が制限される。ＡＣＣ患者のおよそ半数が、全身性のコルチゾール過剰（ＧＣ＋）を呈する。コルチゾール過剰はクッシング症候群などの障害を引き起こす。加えて、コルチゾールは免疫抑制効果を有する。免疫抑制は、チェックポイント阻害剤に対する応答の不十分さと関連している。ＡＣＣにおけるコルチゾールの特定の免疫抑制効果は知られていない。すなわち、ＧＣ＋ＡＣＣにおけるＳＧＲＭの免疫効果は知られていない。
ＡＣＣ患者に対する抗体チェックポイント阻害剤処置の効果を増強することを含む、ＡＣＣに対するより効果的な処置を提供することが、当該技術分野では求められている。
副腎皮質がん腫（ＡＣＣ）のマルチオミクス解析によって、グルココルチコイド（ＧＣ）活性の分子的帰結（molecular consequences）が特定され、グルココルチコイド過剰である副腎皮質がん腫（ＧＣ＋ＡＣＣ）においてグルココルチコイド受容体（ＧＲ）のアンタゴニストであるレラコリラントを免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）と組み合わせる合理性が評価された。出願人は、ＡＣＣ腫瘍の遺伝子転写及びＧＣ過剰（例えば、コルチゾール過剰）に関する公表データの解析を行った。
処置方法には、コルチゾール過剰を有する副腎皮質がん腫（ＡＣＣ）患者に、選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＧＲＭ）と抗体チェックポイント阻害剤とを投与することが含まれる。患者はコルチゾール過剰を有するものであり、これはコルチゾール値が正常範囲を超えている、例えば、正常コルチゾール上限値を上回る、ものである。ある実施形態においては、患者のコルチゾール値が正常コルチゾール値の約１．５倍以上、又は正常コルチゾール値の約２倍以上である場合に、コルチゾール過剰と特定される。ある実施形態においては、不規則な上昇が患者の日周コルチゾールリズムで確認された場合に、コルチゾール過剰と特定される。
コルチゾール過剰の影響としては、例えば、腫瘍における免疫応答、及び腫瘍に対する免疫応答に対してのコルチゾール作用の増大（例えば、腫瘍、リンパ節などにおける免疫抑制）を挙げることができる。ある実施形態において、ＳＧＲＭを抗体チェックポイント阻害剤と併用して投与することは、コルチゾール過剰を有するＡＣＣ患者におけるコルチゾール過剰の影響を低減又は逆転させるのに有効である可能性があり、当該患者におけるＡＣＣ腫瘍量（tumor load）を減少させるのに有効である可能性がある。ある実施形態において、ＳＧＲＭを抗体チェックポイント阻害剤と併用して投与することは、コルチゾール過剰を有するＡＣＣ患者におけるコルチゾール過剰の影響を低減又は逆転させるのに有効である可能性があり、当該患者におけるＴ細胞シグナル伝達経路及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞シグナル伝達経路を回復させるのに有効である可能性がある。ある実施形態において、ＳＧＲＭを抗体チェックポイント阻害剤と併用して投与することは、コルチゾール過剰を有するＡＣＣ患者におけるコルチゾール過剰の影響を低減又は逆転させるのに有効である可能性があり、当該患者におけるＡＣＣ腫瘍内へのＴ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の浸潤を増加させるのに有効である可能性がある。ある実施形態において、ＳＧＲＭを抗体チェックポイント阻害剤と併用して投与することは、コルチゾール過剰を有するＡＣＣ患者におけるコルチゾール過剰の影響を低減又は逆転させるのに有効である可能性があり、当該患者におけるＡＣＣ腫瘍内への好中球の浸潤を減少させるのに有効である可能性がある。
いくつかの場合において、前記ＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）は、縮合アザデカリン構造を含む非ステロイド性化合物であり、ここで前記縮合アザデカリン構造は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，９２８，２３７号及び米国特許第８，４６１，１７２号に記載及び開示されている通りである。
いくつかの場合において、前記ＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）は、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン構造を含む非ステロイド性化合物であり、ここで前記ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン構造は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，８５９，７７４号に記載及び開示されている通りである。
いくつかの場合において、前記ＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）は、オクタヒドロ縮合アザデカリン構造を含む非ステロイド性化合物であり、ここで前記オクタヒドロ縮合アザデカリン構造は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，０４７，０８２号に記載及び開示されている通りである。
いくつかの場合において、前記ＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ、例えば、非ステロイド性ＳＧＲＭ）は、経口投与される。
本方法は、改善された副腎皮質がん腫（ＡＣＣ）処置法を提供する。本明細書で開示される方法は、ＡＣＣ患者に対して治療効果を奏すると考えられ、そのような治療効果としては、例えば、患者における、ＡＣＣ腫瘍量の減少、Ｔ細胞シグナル伝達経路及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞シグナル伝達経路の回復、ＡＣＣ腫瘍内へのＴ細胞及びＮＫ細胞の浸潤増加、並びにＡＣＣ腫瘍内への好中球の浸潤減少、並びにその他の治療効果が挙げられる。
図１は、ＧＣ＋ＡＣＣ症例での転写経路における差異を示している（「ＧＣ＋」はＧＣ過剰を示すＡＣＣ患者を表す）。発現低下はＧＣ＋ＡＣＣ症例において減少している経路を指し、発現上昇はＧＣ＋ＡＣＣにおいて増加している経路を指す。
図２は、ＡＣＣ腫瘍における、特定の免疫細胞種の存在量を示している。ＧＣ＋症例においては、リンパ球の存在量は少なく（左）、間葉系幹細胞及び好中球の存在量が多かった（右）。
ホルモン状態によるＡＣＣ腫瘍の分類。行なわれた４つの比較の中で、ＧＣ過剰の有無（ＧＣ＋／－）は、ＡＣＣにおける有意差のある遺伝子の最大数と関連していた（ここで「ＧＣ－」はＧＣ過剰を示さないＡＣＣ患者を表す）。
ＧＣ過剰の転写への効果。８５８個の遺伝子の発現が、ＧＣ過剰により有意に影響を受けていることが分かった。ＧＣ＋症例で発現量が高くなった遺伝子（ＧＣ－と比較して、Ｐ≦．０５、且つ２倍超の発現量変化）は右側に示されている。ＧＣ＋症例で発現量が少なくなった遺伝子は左側に示されている。
プロモーターメチル化に対するＧＣの作用。ＧＣ＋腫瘍では、低メチル化状態の遺伝子（Ｐ≦０．０５、Δβ＜－０．２）の方が、高メチル化状態の遺伝子（Ｐ≦０．０５、Δβ＞０．２）よりも有意に多かった。β値は、ある遺伝子におけるメチル化の割合を表す。
２つのＫＥＧＧ経路に関する正規化された遺伝子発現の教師なしクラスタリング。示されている経路には、Ｔ細胞受容体シグナル伝達経路と、ナチュラルキラー細胞媒介性細胞毒性経路とが含まれる。上２つの列は各腫瘍のＧＣ及び一般的ホルモンのステータス（黒：ＧＣ＋／Ｈ＋、白：ＧＣ－／Ｈ－）を示しており、青／赤の色合い（グレースケールで示されている）は各腫瘍の正規化された遺伝子発現を示しており、青の暗みが増すほど低発現であることに相当する。遺伝子発現についてクラスタリングを行った場合、ＧＣ＋症例は図の右側に現れ、多くの遺伝子が低発現を示す。（「Ｈ＋」はホルモンが存在することを表し、「Ｈ－」はホルモンが存在しないことを表す）
図５に示された２つのＫＥＧＧ経路に関する正規化された遺伝子発現の教師ありクラスタリング。ＧＣ＋症例（右側に密集）では、低遺伝子発現がこれらの経路で優勢である（暗い青）。
ＧＣ＋ＡＣＣにおける腫瘍遺伝子変異量の上昇。ＧＣ＋症例では、ＧＣ－に比べてより多くのミスセンス変異とナンセンス変異が観察された。
様々な腫瘍型及びＡＣＣサブセットのＧＲ活性スコア。ＡＣＣは、他の腫瘍と比較して、高いＧＲ駆動型遺伝子活性を示し、ホルモンステータスは無関係であった（挿入図を参照）。
ランダムフォレストを用いたＧＣ＋ＡＣＣ症例とＧＣ－ＡＣＣ症例とを区別する遺伝子シグネチャーの導出。ＮＬＲＰ１とＺＮＦ６８３（ハイライトで示す）を、重要なシグネチャー成分として特定した。閾値０．００２８を上回るシグネチャー遺伝子のみが示されている（ここで、「ａ．ｕ．」は、各遺伝子の重要度の人工的な単位（ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｕｎｉｔ）を表す）。
ＴＣＧＡ腫瘍へのＡＣＣ遺伝子シグネチャーの適用。ＡＣＣ腫瘍から得られたデータは共に左端のボックスで示されていることに留意されたい（ラベル「ＡＣＣ」の上にバーによって示されている）。ＧＣ過剰を示さないＡＣＣ患者からのデータ点（ＧＣ－）と、ＧＣ過剰を示す患者からのデータ点（ＧＣ＋）が、対応するボックスの上部に標識された矢印によって別々に示されている。ぶどう膜黒色腫（ＵＶＭ）と皮膚黒色腫（ＳＫＣＭ）が、ＧＣ＋ＡＣＣに似た腫瘍の頻度が最も高いと予測されている。
ＧＣ＋ＡＣＣに類似した腫瘍症例の頻度予測。ぶどう膜黒色腫（ＵＶＭ）と皮膚黒色腫（ＳＫＣＭ）が、ＧＣ＋ＡＣＣに似た腫瘍の頻度が最も高いと予測されている。
インビトロにおける、単離されたヒトＮＫ細胞に対するＩＬ－２、コルチゾール、及び／又はレラコリラントによる刺激の効果。レラコリラントの添加は、ＩＬ－２に応答したナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の活性化を有意に向上させた。
インビトロにおける、単離されたヒトＮＫ細胞に対するＩＬ－２、コルチゾール、及び／又はレラコリラントによる刺激の効果。レラコリラントの添加は、ＩＬ－２に応答したＮＫ細胞の増殖を有意に向上させた。
図１２Ａ．単離されたヒトＮＫ細胞のサイトカイン分泌及び遺伝子発現に対するＩＬ－２、コルチゾール、及び／又はレラコリラントによる刺激の効果。レラコリラントの添加は、コルチゾール単独で処理されたＮＫ細胞と比較して、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）の分泌を向上させた。図１２Ｂ．単離されたヒトＮＫ細胞のサイトカイン分泌及び遺伝子発現に対するＩＬ－２、コルチゾール、及び／又はレラコリラントによる刺激の効果。レラコリラントの添加は、コルチゾール単独で処理されたＮＫ細胞と比較して、腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）の分泌を向上させた。図１２Ｃ．単離されたヒトＮＫ細胞のサイトカイン分泌及び遺伝子発現に対するＩＬ－２、コルチゾール、及び／又はレラコリラントによる刺激の効果。レラコリラントの添加は、コルチゾール単独で処理されたＮＫ細胞と比較して、グランザイムＡの分泌を向上させた。
図１２Ｄ．単離されたヒトＮＫ細胞の遺伝子発現に対するＩＬ－２、コルチゾール、及び／又はレラコリラントによる刺激の効果。ＬＡＧ３及びＩＬ２ＲＡ（インターロイキン２（ＩＬ２）受容体をコード）を含む他の重要なＮＫ活性制御因子の他に、ＩＦＮＧ（ＩＦＮγをコード）の転写も、レラコリラントによって向上している。
図１３Ａ．インビトロにおいて、グルココルチコイドはヒトＮＫ細胞による腫瘍細胞死滅を抑制する。説明文に記載された処理条件下での、種々のエフェクター細胞：腫瘍細胞比におけるＫ５６２細胞死滅。これはレラコリラントによって相殺されている。
図１３Ｂ．インビトロにおいて、グルココルチコイドはヒトＮＫ細胞による腫瘍細胞死滅を抑制する。５：１のエフェクター細胞：腫瘍細胞比で、コルチゾール存在下での腫瘍細胞死滅における顕著な減少が、レラコリラントによって相殺されている。
Ａ．導入
出願人は、副腎皮質がん腫（ＡＣＣ）腫瘍遺伝子の転写を分析した。データをスクリーニングして、グルココルチコイド（ＧＣ）過剰 (例えば、過剰コルチゾール) を有する ＡＣＣ患者及びそうでないＡＣＣ患者における該遺伝子転写を同定した。出願人は、コルチゾール過剰が副腎皮質がん腫（ＡＣＣ）における８５８個の遺伝子の発現を変化させることを見出した。具体的には、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）媒介性細胞毒性、ＴＨ１７細胞分化、Ｔ細胞受容体シグナル伝達、ＴＨ１／２分化、および抗原プロセシングと提示に関与する遺伝子が、コルチゾール過剰のＡＣＣ患者においてはダウンレギュレートされていた（ＧＣ＋；図１）。図１および本明細書の他の箇所にはさらなる相違点も示されている。
出願人はまた、特定の免疫細胞の存在が、コルチゾール過剰の有るＡＣＣ腫瘍と無いＡＣＣ腫瘍において異なることを見出した。ナイーブおよびメモリーＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋細胞、ＣＤ８＋セントラルメモリー細胞、およびナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ）は、ＧＣ＋症例では少なかった（図２を参照）。対照的に、腫瘍関連好中球（ＴＡＮ）は、ＧＣ＋のＡＣＣ患者で多かった。
抗体チェックポイント阻害剤に対する患者の臨床反応は、免疫系に依存する。具体的には、Ｔ細胞の機能と抗原提示は、抗体チェックポイント阻害剤の臨床効果にとって重要である。さらに、免疫細胞の腫瘍への浸潤は、抗体チェックポイント阻害剤の臨床効果と関連する。Ｔ細胞数が少ない、または好中球浸潤が多い腫瘍は、抗体チェックポイント阻害剤に対する反応が悪い傾向がある。
出願人は、ＳＧＲＭの投与に伴って抗体チェックポイント阻害剤を投与すること（ＳＧＲＭの投与は、コルチゾール過剰のＡＣＣ患者におけるコルチゾール過剰の影響を低減または逆転させるのに有効である）が、抗体チェックポイント阻害剤投与に対するＡＣＣ患者の反応を改善し、以ってコルチゾール過剰のＡＣＣ患者の治療を改善することを開示する。実施形態では、抗体チェックポイント阻害剤と組み合わせたＳＧＲＭの投与は、コルチゾール過剰のＡＣＣ患者におけるコルチゾール過剰の影響を低減または逆転させるのに有効であり、患者のＡＣＣ腫瘍量を低減するのに有効であり得る。
出願人はさらに、本明細書において、ＳＧＲＭの投与に伴って抗体チェックポイント阻害剤を投与することを開示し、ここでＳＧＲＭの投与は、患者（その患者のＡＣＣ腫瘍を含む）におけるＴ細胞およびＮＫ細胞シグナル伝達経路を回復するのに有効である。Ｔ細胞およびＮＫ細胞シグナル伝達経路のそのような回復は、抗体チェックポイント阻害剤の投与に対する患者の応答を改善し、したがってコルチゾール過剰のＡＣＣ患者の治療を改善しうる。実施形態では、患者（その患者のＡＣＣ腫瘍を含む）のＴ細胞およびＮＫ細胞シグナル伝達経路を回復するのに有効なＳＧＲＭの投与は、患者のＡＣＣ腫瘍量を低減するのに有効であり得る。
出願人はさらに、ＳＧＲＭの投与に伴って抗体チェックポイント阻害剤を投与することを本明細書において開示し、ここでＳＧＲＭの投与は、患者のＡＣＣ腫瘍へのＴ細胞およびＮＫ細胞の浸潤を増加させるのに有効である。このようなＴ細胞および ＮＫ細胞浸潤の増加は、抗体チェックポイント阻害剤の投与に対する患者の反応を改善し、コルチゾール過剰のＡＣＣ患者の治療を改善しうる。実施形態では、患者のＡＣＣ腫瘍へのＴ細胞およびＮＫ細胞の浸潤を増加させるのに有効なＳＧＲＭの投与は、患者のＡＣＣ腫瘍量を減少させるのに有効であり得る。
出願人はさらに、ＳＧＲＭの投与に伴って抗体チェックポイント阻害剤を投与することを本明細書において開示し、ここでＳＧＲＭの投与は、患者のＡＣＣ腫瘍への好中球浸潤を減少させるのに有効である。このような好中球浸潤の減少は、抗体チェックポイント阻害剤の投与に対する患者の応答を改善し、したがってコルチゾール過剰のＡＣＣ患者の治療を改善しうる。実施形態では、患者のＡＣＣ腫瘍への好中球浸潤を減少させるのに効果的なＳＧＲＭの投与は、患者のＡＣＣ腫瘍量を減少させるのに効果的であり得る。
Ｂ．定義
「約」という用語は、所定値に関して用いられている場合、当該所定値の±１０％を包含する範囲を示す。
がんに関する情報は、がんゲノムアトラス（Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ：ＴＧＣＡ）などに存在する。ＴＧＣＡには、国立がん研究所のウェブサイト（ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ）を介して、「ａｂｏｕｔ－ｎｃｉ／ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ／ｃｃｇ／ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ－ｇｅｎｏｍｉｃｓ／ｔｃｇａ」ページでアクセスできる。各種がんを指して、以下の略語が本明細書で使用される：
Figure 2023516885000002
本明細書で使用される場合、用語「腫瘍」及び用語「がん」は、互換可能に使用され、両方とも、過剰な細胞分裂から生じる異常な組織成長をいう。周囲の組織に侵入及び／又は転移し得る腫瘍は「悪性」と称される。転移しない腫瘍は「良性」と称される。
本明細書で使用される場合、「副腎皮質がん腫」という用語と頭字語「ＡＣＣ」は、副腎腺がん腫（ａｄｒｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）を指して、同義的に用いられる。
本明細書で使用される場合、「ナチュラルキラー細胞」という用語と、「ＮＫ細胞」、「ＮＫＴ細胞」などの略語は、これらの複数形も含め、当該技術分野で公知の通りに、免疫系の細胞障害性リンパ球を指して用いられる。
本明細書で使用される場合、「Ｔ細胞」という用語は、当該技術分野において公知の通りに、免疫応答で重要な役割を果たす胸腺由来のリンパ球を指して用いられる。
本明細書で使用される場合、「好中球」という用語は、当該技術分野において公知の通りに、哺乳類において、最も豊富な白血球種を指して用いられ、また、好中球は最も豊富な顆粒球種である。好中球（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ）は「好中球（ｎｅｕｔｒｏｃｙｔｅ）」と言われる場合もある。
本明細書で使用される場合、「浸潤」という用語は、ある組織への、別の組織に由来する細胞（Ｔ細胞、ＮＫ細胞、好中球など）による侵入及び占拠を指して用いられる。
本明細書で使用される場合、用語「患者」は、疾患又は状態のための医療を受けている、受ける予定である、又は受けていたヒトをいう。
本明細書で使用される場合、用語「投与する」、「投与すること」、「投与される」又は「投与」は、化合物又は組成物（例えば、本明細書において記載されているもの）を被験体又は患者に付与することをいう。例えば、化合物又は組成物は、患者に経口投与され得る。
本明細書で使用される場合、用語「投与する」、「投与すること」、「投与される」又は「投与」は、化合物又は組成物（例えば、本明細書において記載されているもの）を被験体又は患者に付与することをいう。投与は、経口投与によるものであってよい（すなわち、被験体は、口腔を介して、丸薬、カプセル、液剤として、又は口腔を介しての投与に好適な他の形態で前記化合物又は組成物を受容する。経口投与は、頬側であってよい（前記化合物又は組成物は、口腔内で、例えば、舌下で保持されて、そこで吸収される）。投与は、注射によるもの、すなわち、前記化合物又は組成物を、針、マイクロ針、圧力注射器、或いは、皮膚を穿刺する又は前記化合物若しくは組成物に被験体の皮膚を強制的に通過させる手段を介して送達することによるものであってよい。注射は、静脈内（すなわち、静脈中に）；動脈内（すなわち、動脈中に）；腹腔内（すなわち、腹膜中に）；筋肉内（すなわち、筋肉中に）；又は他の注射経路でありうる。投与経路はまた、直腸、膣内、経皮、肺を介して（例えば、吸入による）、皮下（例えば、前記化合物又は組成物を含有する埋没物から皮膚内への吸収による）、又は他の経路によるものを含みうる。
本明細書で使用される場合、用語「副腎皮質刺激ホルモン」（ＡＣＴＨ）は、副腎皮質を刺激して、細胞がグルコースを合成すること、タンパク質を異化すること、遊離脂肪酸を動員すること及びアレルギー反応における炎症を阻害することを助けるグルココルチコイドホルモンを分泌する脳下垂体前葉によって産生及び分泌されるペプチドホルモンをいう。１つのかかるグルココルチコイドホルモンは、コルチゾールであり、炭水化物、脂肪、及びタンパク質代謝を調節する。健康な哺乳動物において、ＡＣＴＨ分泌は、厳重に調節される。ＡＣＴＨ分泌は、視床下部によって放出されるコルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）によって正に調節される。ＡＣＴＨ分泌は、コルチゾール及び他のグルココルチコイドによって負に調節される。
ＡＣＴＨ、コルチゾール、又は他の分析対象の文脈において、用語「レベルを測定する」は、例えば、被験体から得られたサンプル中のコルチゾール、ＡＣＴＨ又は他の分析対象の量、レベル、又は濃度を求める、検出する、又は定量することをいう。前記サンプルは、例えば、患者から得られた、血液サンプル、唾液サンプル、尿サンプル、又は他のサンプルでありうる。レベルは、サンプルの画分から測定されうる。例えば、レベル（例えば、ＡＣＴＨ又はコルチゾール）は、血液サンプルの血漿画分において測定されてよく；血液サンプルの血清画分において測定されてよく；実施形態において、全血において測定されてよく； 唾液において測定されてよく；尿において測定されてよく；又はその他の体液において測定されてもよい。
用語「コルチゾール」は、副腎の束状帯によって産生される天然のグルココルチコイドホルモン（ヒドロコルチゾンとしても知られる）をいう。コルチゾールは、以下の構造を有する。
Figure 2023516885000003
用語「全コルチゾール」は、コルチゾール結合性グロブリン（ＣＢＧ又はトランスコルチン）に結合しているコルチゾール、及び遊離コルチゾール（ＣＢＧに結合していないコルチゾール）をいう。用語「遊離コルチゾール」は、コルチゾール結合性グロブリン（ＣＢＧ又はトランスコルチン）に結合していないコルチゾールをいう。本明細書で使用される場合、用語「コルチゾール」は、全コルチゾール、遊離コルチゾール、及び／又はＣＢＧの結合したコルチゾールをいう。
コルチゾール値は、血液中（例えば、血清中又は血漿中）、尿中、唾液中、及び他の体液中で測定されうる。尿中遊離コルチゾール（ＵＦＣ、２４時間の間に排出された尿中コルチゾールの尺度）は、一般的なコルチゾール値測定法であり、丸１日分の試料を要することで、１日の間のコルチゾール変動をカバーする。血漿コルチゾール（血液試料が採取された時点のコルチゾール値の尺度）は、デキサメタゾン抑制試験（グルココルチコイド値の急増に対する患者の応答を検査する）に用いられる場合が多い。また、コルチゾール値は当該技術分野において公知の方法に従って血清試料中で測定することもできる。唾液中コルチゾールが測定される場合もある。コルチゾール値の数値は測定法間で異なり、すなわち、血中コルチゾール値（例えば、血清レベル又は血漿レベル）は、血液試料が採取された時点のコルチゾールをサンプリングしており、唾液中コルチゾール値（唾液試料が採取された時点のコルチゾールをサンプリング）とは数値的に異なり、尿中遊離コルチゾール値（２４時間の間のコルチゾール値を表す）とは数値的に異なるものである。
コルチゾール値は、種々の方法を用いて試料中で（例えば、血清、血漿、唾液、尿、又は任意の他の生体液のコルチゾール値）測定することができ、その方法としては、競合イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ（ＭＡ）、免疫蛍光定量酵素アッセイ、及びＥＬＩＳＡなどのイムノアッセイ；競合タンパク結合アッセイ；液体クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）；並びに、高速液体クロマトグラフィー／三連四重極質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）などの質量分析が挙げられるが、これらに限定はされない。好ましい実施形態では、コルチゾール値はＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて測定され、例えばクエスト・ダイアグノスティクス社（Ｑｕｅｓｔ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）（シコーカス、ニュージャージー州、０７０９４）によって行われる。
「正常値」という用語は、複数の健常対象から得られた試料の測定により求められた分析物の平均値をいう。比較のためには、同じ種類の測定（例えば、血漿又は血清；唾液；又は尿）を比較対象にする必要がある。
「正常コルチゾール値」という用語は、複数の健常対象から得られた試料（例えば、血清試料）の測定により求められるコルチゾールの平均値をいう。例えば、Ｐｕｔｉｇｎａｎｏら（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４５巻：ｐｐ１６５～１７１（２００１年））の報告によると、健常女性における正常血漿コルチゾールは、午前８時（朝）では約４２０ナノモル／リットル（ｎｍｏｌ／ｌ）であり；午後５時（夕方）では約２５０ｎｍｏｌ／ｌであり；午後０時（１２ ＰＭ）（深夜）では約９０ｎｍｏｌ／ｌであった。これらの女性から得られた唾液中コルチゾール測定値は、午前８時（朝）では約１４ｎｍｏｌ／ｌ；午後５時（夕方）では約７ｎｍｏｌ／ｌ；午後０時（ＰＭ １２）（深夜）では約５ｎｍｏｌ／ｌであった。これらの健常女性において測定された尿中遊離コルチゾール値は、２４時間当たり約１３０ｎｍｏｌ（ｎｍｏｌ／２４時間）であった。デキサメタゾン抑制試験（ＤＳＴ）後の血漿コルチゾール値が約２４ｎｍｏｌ／ｌであり、ＤＳＴ後の唾液中コルチゾール値が約４ｎｍｏｌ／ｌであることによって示されるように、コルチゾール値はＤＳＴによって抑制される。
出願人は、ＡＣＣ腫瘍を有する患者のコルチゾール値を測定することで、患者がコルチゾール過剰を有しているかどうかを判定することによる、ＳＧＲＭと抗体チェックポイント阻害剤との併用処置が有効であろう患者の同定が可能となることを見出した。
本明細書で使用される場合、「コルチゾール過剰」という用語は、測定法に関わらず、健常対象において測定されたコルチゾール値（ここで、健常対象のコルチゾール値は、患者のコルチゾールが測定された方法と同じ方法によって測定される）の約１．５倍を超える、又は約２倍を超える、コルチゾール値をいう。例えば、Ｐｕｔｉｇｎａｎｏらの朝の血漿コルチゾール値を用いれば、患者が約６３０ｎｍｏｌ／ｌ以上、又は約８４０ｎｍｏｌ／ｌ以上の朝の血漿コルチゾール値を有する場合には、コルチゾール過剰と判定されよう。Ｐｕｔｉｇｎａｎｏらの朝の唾液中コルチゾール値を用いれば、患者が約２１ｎｍｏｌ／ｌ以上、又は約２８ｎｍｏｌ／ｌ以上の朝の唾液中コルチゾール値を有する場合には、コルチゾール過剰と判定されよう。Ｐｕｔｉｇｎａｎｏらの２４時間尿中遊離コルチゾール値を用いれば、患者が約１９５ｎｍｏｌ／２４時間以上、又は約２６０ｎｍｏｌ／２４時間以上の２４時間尿中コルチゾール値を有する場合には、コルチゾール過剰と判定されよう。
ある実施形態において、コルチゾール過剰を有する患者を特定するために、複合基準が用いられる場合がある。例えば、患者がコルチゾール過剰を呈しているかどうかを判定するために、２つ以上、又は全て、又は下記の基準が用いられる場合がある：
１． 尿中遊離コルチゾール（ＵＦＣ）が正常値上限（ＵＬＮ）を超える
２． ２晩に亘って深夜唾液中コルチゾール（ＬＮＳＣ）がＵＬＮを超える
３． デキサメタゾン抑制試験（ＤＳＴ）でコルチゾール値が１．８μｇ／ｄＬを超える
４． 副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）が１０ピコグラム／ミリリットル（ｐｇ／ｍＬ）未満である
「標準対照」とは、本明細書で使用される場合、試験試料中に存在する分析物（例えば、ＡＣＴＨ又はコルチゾール）の相対量の指標を与える比較基準とするための、本発明の用途に適した所定量の分析物（ＡＣＴＨ又はコルチゾールなど）を含む試料をいう。標準対照としてはたらく試料は、後に発症する低カリウム血症又はいかなる関連の障害若しくは合併症も有さない、あるいは、そのリスクが高くない、且つ、同じＧＲＭ処置を受けた、平均的な個体から、規定の時刻（例えば、午前８時）に採取された、規定の試料種（例えば、血漿、血清、唾液、又は尿）を代表する、ＡＣＴＨ又はコルチゾールなどの分析物の平均含有量を提供する。本明細書で使用される場合、「血液試料」は、従来の用途に応じて当該技術分野で公知の方法によって分析物レベルを測定するために、適宜、全血試料、血清試料、血漿試料、又は血液細胞試料とすることができる。同様に、特定の分析物の「血中レベル」は、全血中、血清中、血漿中、又は血液細胞内の、分析物のレベルでありうる。例えば、カリウム、ＡＣＴＨ、又はコルチゾールの血中レベルは、試験対象の対象から採取された血清試料又は血漿試料中のそれぞれの分析物のレベルでありうる。
「平均」という用語は、ＧＲＭ処置を受ける前の、低カリウム血症も、いかなる関連の疾患や障害も有しておらず、且つそれを発症するリスクも高くない、個体（特に、ヒト対象）を記述する文脈で用いられる場合、ＧＲＭ処置を受けていない個体から採取された試料中に存在する分析物（ＡＣＴＨ又はコルチゾールなど）のレベル又は含量などの、低カリウム血症とも、いかなる関連の疾患とも状態とも診断されておらず、且つそれにかかりにくい無作為に抽出された個体対象群に存在する、当該分析物の平均含量又は平均レベルを表し、そのためＧＲＭ処置前の特定の分析物の「平均正常値」又は「標準対照値」として機能しうる、ある特定の特徴を指す。この抽出群は、個体間で評価された目的の分析物（例えば、ＡＣＴＨ又はコルチゾール）の平均値（すなわち、レベル又は含量）が、ＧＲＭ処置を受けた際の、障害又は関連疾患のリスクが知られていない非低カリウム血症個体からなる母集団に存在する当該分析物の対応するレベル又は含量を、かなり正確に反映するように、十分な数の個体を含む（例えば、２００以上又は５００以上を少なくとも含む）べきである。場合によっては、抽出個体群は、通常、同じ性別を有し、同様の年齢であり（例えば、互いに５歳差又は１０歳差以内）、類似の民族的背景及び医学的背景を有する。分析物に応じて、およそ同じ時刻（例えば、午前６時、午前８時、午後０時（１２ ＰＭ）、午後４時、又は午後６時）にこれらの個体から採取された試料から、平均値又は標準対照値の確認を行う必要がある場合がある。特定の分析物の平均又は標準対照値は、分析物を定量測定するのに利用された具体的なアッセイ又はアッセイ形式（具体的な試薬を含む）によっても変動する場合があるため、実験法又はアッセイ製作者の情報によって利用可能とされうる。
「グルココルチコステロイド」（「ＧＣ」）又は「グルココルチコイド」という用語は、グルココルチコイド受容体に結合するステロイドホルモンを指す。グルココルチコステロイド類は、典型的には、２１個の炭素原子を有し、Ａ環にα，β－不飽和ケトンを有し、α－ケトール基がＤ環に結合していることを特徴とする。グルココルチコステロイド類は、Ｃ－１１、Ｃ－１７、及びＣ－１９における酸素化又は水酸化の程度が異なる。Ｒａｗｎ、「Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｌｉｐｉｄｓ ａｎｄ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｄａｉｓｙら（編）、１９８９年、ｐ５６７を参照されたい。コルチゾールはグルココルチコステロイドである。
Ｉ型グルココルチコイド受容体（ＧＲ Ｉ）としても知られている鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）は、ヒトにおいてはアルドステロンによって活性化される。
本明細書で使用される場合、用語「グルココルチコイド受容体」（「ＧＲ」）は、コルチゾール及び／又はコルチゾール類縁体、例えば、デキサメタゾンに特異的に結合する細胞内受容体のファミリーである、ＩＩ型ＧＲをいう（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ ＆ Ｍｕｌｌｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｏｃｔｏｂｅｒ １，２００５ ３５ ２８３－２９２を参照されたい）。前記グルココルチコイド受容体は、コルチゾール受容体とも称される。前記用語は、ＧＲのアイソフォーム、組み換え型ＧＲ及び変異型ＧＲも含む。
用語「グルココルチコイド受容体調節剤」（ＧＲＭ）は、ＧＲへのＧＣ結合を調節する、又はアゴニストへのＧＲの結合に関連する任意の生物学的応答を調節する任意の化合物をいう。例えば、デキサメタゾンなどの、アゴニストとして作用するＧＲＭは、ＨｅｐＧ２細胞（ヒト肝臓の肝細胞がん細胞株；ＥＣＡＣＣ、ＵＫ）におけるチロシンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＴ）の活性を増加させる。ミフェプリストンなどの、アンタゴニストとして作用するＧＲＭは、ＨｅｐＧ２細胞におけるチロシンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＴ）の活性を減少させる。ＴＡＴ活性は、Ａ．Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，２４４１－２４５２による文献に概説されているように測定され得る。
本明細書で使用される場合、用語「選択的グルココルチコイド受容体調節剤」（ＳＧＲＭ）は、ＧＲへのＧＣ結合を調節する、又はアゴニストへのＧＲの結合に関連する任意の生物学的応答を調節する、任意の組成物又は化合物をいう。「選択的であること（selective）」によって、前記薬物は、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）又はアンドロゲン受容体（ＡＲ）などの他の核受容体よりもむしろＧＲに優先的に結合する。かかる選択的グルココルチコイド受容体調節剤は、ＭＲ、ＡＲ、若しくはＰＲ、ＭＲ及びＰＲの両方、ＭＲ及びＡＲの両方、ＡＲ及びＰＲの両方、又はＭＲ、ＡＲ、及びＰＲへのその親和性よりも１０倍大きい（Ｋｄ値の１／１０）親和性で、ＧＲに結合することが好ましい。より好ましい実施形態において、前記選択的グルココルチコイド受容体調節剤は、ＭＲ、ＡＲ、若しくはＰＲ；ＭＲ及びＰＲの両方；ＭＲ及びＡＲの両方；ＡＲ及びＰＲの両方；又はＭＲ、ＡＲ、及びＰＲへのその親和性よりも１００倍大きい（Ｋｄ値の１／１００）親和性で、ＧＲに結合する。別の実施形態において、前記選択的グルココルチコイド受容体調節剤は、ＭＲ、ＡＲ、若しくはＰＲ；ＭＲ及びＰＲの両方；ＭＲ及びＡＲの両方；ＡＲ及びＰＲの両方；又はＭＲ、ＡＲ、及びＰＲへのその親和性よりも１０００倍大きい（Ｋｄ値の１／１０００）親和性で、ＧＲに結合する。レラコリラントは、ＳＧＲＭである。
「グルココルチコイド受容体アンタゴニスト」（ＧＲＡ）は、ＧＲへのＧＣ結合を阻害する、又はアゴニストへのＧＲの結合に関連する任意の生物学的応答を阻害する任意の化合物をいう。したがって、ＧＲアンタゴニストは、化合物がデキサメタゾンの効果を阻害する能力を測定することによって同定され得る。ＴＡＴ活性は、Ａ．Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，２４４１－２４５２による文献に概説されているように測定され得る。アンタゴニストは、１０マイクロモル未満のＩＣ５０（最大半量の阻害濃度）を有する化合物である。その全内容が全体として参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，８５９，７７４号の実施例１を参照されたい。
本明細書で使用される場合、用語「選択的グルココルチコイド受容体アンタゴニスト」（ＳＧＲＡ）は、ＧＲへのＧＣ結合を阻害する、又はアゴニストへのＧＲの結合に関連する任意の生物学的応答を調節する任意の組成物又は化合物をいう（阻害は、前記化合物の非存在下で前記応答に関して決定される）。「選択的であること（selective）」によって、前記薬物は、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）又はアンドロゲン受容体（ＡＲ）などの他の核受容体よりもむしろＧＲに優先的に結合する。前記選択的グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、ＭＲ、ＡＲ、若しくはＰＲ；ＭＲ及びＰＲの両方：ＭＲ及びＡＲの両方；ＡＲ及びＰＲの両方；又はＭＲ、ＡＲ、及びＰＲへのその親和性よりも１０倍大きい（Ｋｄ値の１／１０）親和性で、ＧＲに結合することが好ましい。より好ましい実施形態において、前記選択的グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、ＭＲ、ＡＲ、若しくはＰＲ；ＭＲ及びＰＲの両方；ＭＲ及びＡＲの両方；ＡＲ及びＰＲの両方；又はＭＲ、ＡＲ、及びＰＲへのその親和性よりも１００倍大きい（Ｋｄ値の１／１００）親和性で、ＧＲに結合する。別の実施形態において、前記選択的グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、ＭＲ、ＡＲ、若しくはＰＲ；ＭＲ及びＰＲの両方；ＭＲ及びＡＲの両方；ＡＲ及びＰＲの両方；又はＭＲ、ＡＲ、及びＰＲへのその親和性よりも１０００倍大きい（Ｋｄ値の１／１０００）親和性で、ＧＲに結合する。レラコリラント（ＣＯＲＴ１２５１３４）は、ＳＧＲＡである。
本明細書で使用される場合、「グルココルチコイド受容体モジュレーターによる処置の適応がない」という表現は、脂肪肝を除く、グルココルチコイド受容体アンタゴニストで効果的に処置可能であると医学界で認識されているいかなる状態にもかかっていない患者を指す。当該技術分野において公知であり、且つ、グルココルチコイド受容体アンタゴニストで効果的に処置可能と医学界で認められている状態としては、インターフェロンα療法に伴う精神病、精神病性大うつ病、認知症、ストレス障害、自己免疫疾患、神経損傷、及びクッシング症候群が挙げられる。
「免疫応答」という用語は、侵入病原体、病原体に感染した細胞若しくは組織、がん性細胞、又は、自己免疫若しくは病的炎症の場合は、正常なヒト細胞若しくはヒト組織に対しての、選択的なダメージ、選択的な破壊、又は人体からの排除をもたらす、リンパ球、抗原提示細胞、食細胞、顆粒球、及び上記細胞又は肝臓によって産生される可溶性高分子（抗体、サイトカイン、及び補体を含む）などの作用をいう。
本明細書で使用される場合、「チェックポイント阻害剤感受性がん」という用語は、チェックポイント阻害剤に応答性のがんを指す。そのような腫瘍を有する患者に１種又は複数種のチェックポイント阻害剤を投与すると、患者における、ＡＣＣ腫瘍量の減少、Ｔ細胞シグナル伝達経路及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞シグナル伝達経路の回復、ＡＣＣ腫瘍内へのＴ細胞及びＮＫ細胞の浸潤増加、並びにＡＣＣ腫瘍内への好中球の浸潤減少、又は、がん改善に関連した他の所望の有益な臨床アウトカムを引き起こしうる。
本明細書で使用される場合、「有効量」又は「治療量」という用語は、処置中の疾患の少なくとも１つの症状を処置、除去、又は軽減するのに有効な薬物の量を指す。場合によっては、「治療有効量」又は「有効量」は、検出可能な治療効果又は阻害効果を示すのに有用な、機能的薬剤又は医薬組成物の量を指していることがある。この効果は、当該技術分野において公知の任意のアッセイ法で検出できる。有効量は、抗腫瘍反応を引き起こすのに有効な量とすることができる。有効量は、レシピエント対象において、治療上有益な反応（例えば、抗腫瘍免疫反応、体液性免疫反応、及び／又は細胞性免疫反応）を引き起こし、例えば標的細胞を成長阻害又は死滅させるのに有効な量とすることができる。本開示の目的において、ＳＧＲＭ又は抗体チェックポイント阻害剤（及び、所望により化学療法剤）の有効量は、患者における、ＡＣＣ腫瘍量の減少、Ｔ細胞シグナル伝達経路及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞シグナル伝達経路の回復、ＡＣＣ腫瘍内へのＴ細胞及びＮＫ細胞の浸潤増加、並びにＡＣＣ腫瘍内への好中球の浸潤減少、又は、がん改善に関連した他の所望の有益な臨床アウトカム、を引き起こすであろう量である。
本明細書で使用される場合、「増強するのに有効な量」という表現は、処置対象である疾患の少なくとも１つの症状を処置、除去、又は軽減する際、別の治療薬の活性を強めるのに有効な薬物の量をいう。例えば、抗体チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されるＳＧＲＭの有効量は、当該抗体チェックポイント阻害剤に対する治療反応を向上させるＳＧＲＭの量である。別の薬剤の活性を増強するために用いられる薬剤は、それ自体は、疾患症状の処置、除去、又は軽減に効果があるものでも効果がないものでもよい。場合によっては、この増強剤は効果を持たず、その相乗効果は、治療剤単独による処置と比較した場合の、２剤の併用による処置から得られる症状緩和度の増加によって示すことができる。場合によっては、増強剤はそれ自体が症状を処置する際に効果的なものであり、その増強効果は、増強剤と治療剤との間の相乗効果によって示すことができる。本開示の目的において、ＳＧＲＭは、がんを処置する際に、チェックポイント阻害剤の活性を増強する増強剤として働くものであり、単独投与された場合に当該がんの処置において有効であるかどうかは無関係である。いくつかの実施形態では、１０％～１０００％の増強効果を達成できる。いくつかの実施形態では、ＳＧＲＭは、腫瘍をチェックポイント阻害剤に対して感受性にさせる量、すなわち、患者における、ＡＣＣ腫瘍量の減少、Ｔ細胞シグナル伝達経路及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞シグナル伝達経路の回復、ＡＣＣ腫瘍内へのＴ細胞及びＮＫ細胞の浸潤増加、並びにＡＣＣ腫瘍内への好中球の浸潤減少、又は、当該腫瘍を当該ＳＧＲＭの非存在下で抗体チェックポイント阻害剤で処置した場合には現れない他の関連の臨床的利益を示す量で、投与される。
本明細書で使用される場合、「併用療法」という用語は、疾患を処置するために対象に少なくとも２種類の医薬品を投与することをいう。これら２種類の薬剤は、同時に投与されてもよいし、あるいは、処置期間の全体又は一部の間に任意の順番で順次に投与されてもよい。これら２種類の薬剤は、同じ投与計画に従って投与されてもよいし、あるいは、異なる投与計画に従って投与されてもよい。場合によっては、一方の薬剤は予定された計画に従って投与され、他方の薬剤は間欠的に投与される。場合によっては、両方の薬剤が間欠的に投与される。いくつかの実施形態では、一方の医薬品、例えばＳＧＲＭ、は毎日投与され、他方の医薬品、例えば抗体チェックポイント阻害剤、は２日毎、３日毎、若しくは４日毎に、又は毎週若しくは隔週で投与される。
本明細書で使用される場合、「同時投与する」という用語は、２つの組成物を、同時に、又は、互いに短時間以内に、例えば、互いに約０．５時間以内、約１時間以内、約２時間以内、約４時間以内、約６時間以内、約８時間以内、約１０時間以内、約１２時間以内、約１６時間以内、約２０時間以内、若しくは約２４時間以内に、投与することをいう。
本明細書で使用される場合、「チェックポイントタンパク質」という用語は、ある特定の種類の細胞、例えばＴ細胞及びある特定の腫瘍細胞の表面上に存在し、チェックポイントシグナル伝達経路を誘導して免疫応答の抑制をもたらすことができる、タンパク質を指す。一般に知られているチェックポイントタンパク質としては、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＴＩＭ３、ＣＤ１６０、ＣＤ２４４、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、及びＢＴＬＡ（Ｐａｒｄｏｌｌ、２０１２年、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ、１２巻：ｐｐ２５２～２６４；Ｂａｋｓｈ、２０１５年、Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ．、２０１５年６月；４２巻（３号）：ｐｐ３６３～７７）が挙げられる。これらの中でも、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－１、及びＰＤ－Ｌ１は最もよく研究されており、これらのタンパク質を標的とした処置は、他のチェックポイントタンパク質を標的とした処置よりも、臨床段階が進んでいる。
本明細書で使用される場合、「ＰＤ－１」という用語は、免疫グロブリンスーパーファミリーの細胞表面膜タンパク質である、プログラム細胞死タンパク質１（別名ＣＤ２７９）を指す。ＰＤ－１は、Ｂ細胞、Ｔ細胞、及びＮＫ細胞によって発現される。ＰＤ－１の主な役割は、感染に反応した炎症中に末梢組織におけるＴ細胞の活性を制限すること、及び自己免疫を制限すること、である。ＰＤ－１の発現は活性化型のＴ細胞上で誘導され、ＰＤ－１の内因性リガンドのうちの１つに対するＰＤ－１の結合は、刺激性キナーゼを阻害することによりＴ細胞活性化を阻害するように働く。また、ＰＤ－１はＴＣＲ「ストップシグナル」を阻害する働きもする。ＰＤ－１はＴｒｅｇ細胞（制御性Ｔ細胞）上で高発現され、リガンドの存在下でＴｒｅｇ細胞の増殖を増加させる場合がある（Ｐａｒｄｏｌｌ、２０１２年、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ、１２巻：ｐｐ２５２～２６４）。
本明細書で使用される場合、「ＰＤ－Ｌ１」という用語は、ＰＤ－１のリガンドである、プログラム細胞死１リガンド１（別名ＣＤ２７４及びＢ７－Ｈ１）を指す。ＰＤ－Ｌ１は、活性型のＴ細胞、Ｂ細胞、骨髄性細胞、マクロファージ、及び腫瘍細胞上に存在する。ＰＤ－１には、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２という２種類の内因性リガンドがあるが、抗腫瘍療法では抗ＰＤ－Ｌ１に焦点が当てられてきた。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との複合体は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を阻害し、免疫応答を低減させる（Ｔｏｐａｌｉａｎら、２０１２年、Ｎ．Ｅｎｇｌ Ｊ．Ｍｅｄ．、３６６巻：ｐｐ２４４３～５４；Ｂｒａｈｍｅｒら、２０１２年、Ｎ．Ｅｎｇｌ Ｊ．Ｍｅｄ．、３６６巻：ｐｐ２４５５～６５）。
本明細書で使用される場合、「ＣＴＬＡ４」という用語は、Ｔ細胞上だけに発現する免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（別名ＣＤ１５２）を指す。ＣＴＬＡ４は、Ｔ細胞の活性化を阻害する働きをしており、ヘルパーＴ細胞の活性を抑制し、制御性Ｔ細胞の免疫抑制活性を増強することが報告されている。ＣＴＬ４－Ａの正確な作用機序は未だ研究中であるが、ＣＴＬ４－Ａは、抗原提示細胞上のＣＤ８０及びＣＤ８６への結合においてＣＤ２８と競合しそれよりも優ることによって、Ｔ細胞の活性化を阻害し、さらに、Ｔ細胞に阻害シグナルを活発に送達することが示唆されている（Ｐａｒｄｏｌｌ、２０１２年、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ、１２巻：ｐｐ２５２～２６４）。
本明細書で使用される場合、「チェックポイント阻害剤」という用語は、１又は複数のチェックポイントタンパク質によって誘導される免疫抑制経路をブロックする、抗体及び小分子を含む、任意の分子を指す。がんなどの障害を処置するためにチェックポイント阻害剤を利用する治療法は、免疫系チェックポイント阻害剤療法と称される場合があり、「ＩＣＩ」という頭字語は免疫系チェックポイント阻害剤を指す。ある実施形態において、ＩＣＩ療法は、抗体チェックポイント阻害剤を利用し、かかる療法を必要とする患者に抗体チェックポイント阻害剤を投与することを含み、上記療法はＧＲＭ、ＳＧＲＭ、ＧＲＡ、又はＳＧＲＡを抗体チェックポイント阻害剤と組み合わせることを含む併用療法であり得る。ある実施形態において、ＩＣＩ療法は、小分子チェックポイント阻害剤を利用し、かかる療法を必要とする患者に小分子チェックポイント阻害剤を投与することを含み、上記療法はＧＲＭ、ＳＧＲＭ、ＧＲＡ、又はＳＧＲＡと小分子チェックポイント阻害剤との併用を含む併用療法であり得る。
本明細書で使用される場合、「抗体チェックポイント阻害剤」という用語は、１又は複数のチェックポイントタンパク質によって誘導される免疫抑制経路をブロックする抗体を指す。がんなどの障害を処置するためにチェックポイント阻害剤を利用する治療法は、例えば、抗体チェックポイント阻害剤療法と称される場合がある。ある実施形態において、抗体チェックポイント阻害剤療法は、かかる療法を必要とする患者に抗体チェックポイント阻害剤を投与することを含み、上記療法はＧＲＭ、ＳＧＲＭ、ＧＲＡ、又はＳＧＲＡと、抗体チェックポイント阻害剤との併用を含む併用療法であり得る。
本明細書で使用される場合、「チェックポイントタンパク質に対して有効な抗体」という用語は、チェックポイントタンパク質に結合し、当該チェックポイントタンパク質の免疫応答抑制における機能をアンタゴナイズすることができる抗体を指す。例えば、ＰＤ－１に対する抗体は、ＰＤ－１に結合し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用のブロックなどを通じて、ＰＤ－１の免疫応答に対する阻害機能をブロックすることができる抗体を指す。場合によっては、２種類のチェックポイントタンパク質に対する抗体、すなわち、２種類のチェックポイントタンパク質に結合し、それらの機能を阻害する能力を有する抗体であることがある。「チェックポイントタンパク質に対して有効な抗体」は「抗体チェックポイント阻害剤」である。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、完全長の抗体だけでなく、抗体の「抗原結合性部分」も包含する。「抗原結合性部分」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原（例えば、ＰＤ－１）に特異的に結合する能力を保持した１又は複数の抗体断片をいう。抗体の「抗原結合性部分」という用語に包含される結合性断片の例としては、（ｉ）ＶＬドメイン、ＶＨドメイン、ＣＬドメイン、及びＣＨ１ドメインからなる一価断片である、Ｆａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋により架橋された２つのＦａｂ断片を含んでなる二価断片である、Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨドメイン及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一腕部のＶＬドメイン及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄら、（１９８９年）、Ｎａｔｕｒｅ、３４１巻：ｐｐ５４４～５４６）；並びに、（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインであるＶＬとＶＨとは、別々の遺伝子にコードされているが、組換え法を用いて、ＶＬ領域及びＶＨ領域が対となって一価の分子を形成している単一タンパク質鎖となることを可能にする合成リンカーにより、連結できる（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られている；例えば、Ｂｉｒｄら（１９８８年）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４２巻：ｐｐ４２３～４２６；及びＨｕｓｔｏｎら（１９８８年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８５巻：ｐｐ５８７９～５８８３；及びＯｓｂｏｕｒｎら、１９９８年、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１６巻：ｐ７７８を参照）。このような一本鎖抗体も、抗体の「抗原結合性部分」という用語に包含されることが意図される。完全ＩｇＧ分子又は他のアイソタイプをコードする発現ベクターを作製するために、特定のｓｃＦｖの任意のＶＨ配列及びＶＬ配列を、ヒト免疫グロブリン定常領域のｃＤＮＡ配列又はゲノム配列に連結することができる。ＶＨ及びＶＩは、タンパク質化学技術又は組換えＤＮＡ技術のいずれかを用いたＦａｂ又はＦｖなどの免疫グロブリン断片の作製にも用いることができる。ダイアボディなどの、他の形態の一本鎖抗体も企図される。ダイアボディとは、二価の二重特異性抗体であって、ＶＨドメイン及びＶＬドメインが１本鎖ポリペプチド上に発現されているが、使用しているリンカーが短過ぎて、同一鎖上の当該２ドメイン間の対合ができないために、各ドメインが別の鎖の各相補的ドメインと対合することとなり、２つの抗原結合部位が形成されている、抗体である（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ，Ｐ．ら（１９９３年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０巻：ｐｐ６４４４～６４４８；Ｐｏｌｊａｋ，Ｒ．Ｊ．ら（１９９４年）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、２巻：ｐｐ１１２１～１１２３を参照）。
抗体は、ポリクローナル抗体若しくはモノクローナル抗体；異種抗体、同種抗体、若しくは同系抗体；又は、その改変型、例えばヒト型化抗体、キメラ抗体などである場合がある。本発明の抗体は、１又は複数のチェックポイントタンパク質に特異的又はかなり特異的に結合するものである。「モノクローナル抗体」という用語は、抗原の特定のエピトープと免疫反応することが可能な１種のみの抗原結合部位を含有する抗体分子集団を指し、それに対して、「ポリクローナル抗体」及び「ポリクローナル抗体組成物」という用語は、特定の抗原と相互作用可能な複数種の抗原結合部位を含有する抗体分子集団を指す。モノクローナル抗体組成物は通常、それが免疫反応する特定の抗原に対して単一の結合親和性を示す。
本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量での上記の化合物、これらの互変異性型、これらの誘導体、これらの類縁体、これらの立体異性体、これらの多形、これらの重水素化種、これらの医薬的に許容可能な塩、エステル、エーテル、代謝産物、異性体の混合物、これらの医薬的に許容可能な溶媒和物及び医薬的に許容可能な組成物などの特定の成分、並びに、前記特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に得られる任意の生成物を含む生成物を包含することが意図される。医薬組成物に関係するかかる用語は、活性成分（複数可）、及び、担体を構成する不活性成分（複数可）を含む生成物、並びに、直接又は間接的に、前記成分のいずれか２以上の組み合わせ、複合若しくは凝集を結果として生じさせる、或いは、前記成分の１又は複数の解離から、又は前記成分の１又は複数の他のタイプの反応若しくは相互作用から生じる任意の生成物を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及びこれらの医薬的に許容可能な担体を混ぜ合わせることによって作製される任意の組成物を包含することが意図される。
いくつかの実施形態において、用語「から本質的になる」は、製剤における組成物において、その活性成分が示されている活性成分のみであり、しかし、前記製剤の安定化、保存などのために他の化合物が含まれていてよいが、前記示されている活性成分の治療効果に直接関与しないことをいう。いくつかの実施形態において、用語「から本質的になる」は、組成物が、前記活性成分、及び前記活性成分の放出を容易にする構成要素を含有していることをいうことができる。例えば、前記組成物は、被験体に前記活性成分の徐放を経時的に付与する１又は複数の構成要素を含有し得る。いくつかの実施形態において、用語「からなる」は、組成物が、前記活性成分及び医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含有することをいう。
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、固有の特定可能な化学構造の分子的成分を表すために用いられる。分子的成分（「化合物」）は、他の分子と結び付いていない遊離種形態で存在している場合がある。化合物は、他の分子と結び付いて、ただしその化学的同一性を保持したまま、より大きな集合体の一部として存在している場合もある。溶媒和物は、化学構造が規定された分子的成分（「化合物」）が溶媒分子と結び付いたものであるが、これは上記の結合形態の一例である。水和物は、結び付いた溶媒が水である溶媒和物である。「化合物」と言う場合、遊離形態で存在しているか結合形態で存在しているかは問わず、（構造が示された）分子的成分それ自体を指す。
置換基は、左から右に書かれているこれらの従来の化学式によって特定される場合、構造を右から左に書くことから生じ得る化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、－ＣＨ２Ｏ－は、－ＯＣＨ２－と等価である。
置換基は、左から右に書かれているこれらの従来の化学式によって特定される場合、構造を右から左に書くことから生じ得る化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、－ＣＨ２Ｏ－は、－ＯＣＨ２－と等価である。
「アルキル」は、示されている炭素原子数を有する直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族ラジカルをいう。アルキルは、Ｃ１－２、Ｃ１－３、Ｃ１－４、Ｃ１－５、Ｃ１－６、Ｃ１－７、Ｃ１－８、Ｃ１－９、Ｃ１－１０、Ｃ２－３、Ｃ２－４、Ｃ２－５、Ｃ２－６、Ｃ３－４、Ｃ３－５、Ｃ３－６、Ｃ４－５、Ｃ４－６、及びＣ５－６などの任意の数の炭素を含み得る。例えば、Ｃ１－６アルキルとして、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、及びヘキシルが挙げられる。
「アルコキシ」は、アルキル基を付着点に接続する酸素原子を有する当該アルキル基：アルキル－Ｏ－をいう。前記アルキル基に関して、アルコキシ基は、Ｃ１－６などの任意の好適な数の炭素原子を有し得る。アルコキシ基として、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシ、ブトキシ、２－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられる。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素をいう。
「ハロアルキル」は、水素原子の一部又は全てがハロゲン原子によって置き換えられている、上記に定義されているアルキルをいう。前記アルキル基に関して、ハロアルキル基は、トリフルオロメチル、フルオロメチルなど、Ｃ１－６などの任意の好適な数の炭素原子を有し得る。
用語「パーフルオロ」は、全ての水素がフッ素によって置き換えられている化合物又はラジカルを定義するのに使用され得る。例えば、パーフルオロメタンには、１，１，１－トリフルオロメチルが含まれる。
「ハロアルコキシ」は、水素原子の一部又は全てがハロゲン原子によって置き換えられているアルコキシ基をいう。前記アルキル基に関して、ハロアルコキシ基は、Ｃ１－６などの任意の好適な数の炭素原子を有し得る。前記アルコキシ基は、１、２、３、又はこれを超えるハロゲンによって置換されていてよい。全ての水素が、ハロゲンによって、例えばフッ素で置き換えられているとき、化合物は、過置換、例えば、過フッ素化されている。ハロアルコキシとして、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２，－トリフルオロエトキシ、及びパーフルオロエトキシが挙げられる。
「シクロアルキル」は、３～１２環原子、又は示されている数の原子を含有する飽和又は部分不飽和単環式、縮合二環式、又は架橋多環式の環アセンブリをいう。シクロアルキルは、Ｃ３－６、Ｃ４－６、Ｃ５－６、Ｃ３－８、Ｃ４－８、Ｃ５－８、Ｃ６－８、Ｃ３－９、Ｃ３－１０、Ｃ３－１１、及びＣ３－１２などの任意の数の炭素を有し得る。飽和単環式シクロアルキル環として、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロオクチルが挙げられる。飽和二環式及び多環式シクロアルキル環として、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレン、及びアダマンタンが挙げられる。シクロアルキル基は、その環に１又は複数の二重又は三重結合を有する、部分不飽和であってもよい。部分不飽和である代表的なシクロアルキル基として、限定されないが、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３－及び１，４－異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３－、１，４－及び１，５－異性体）、ノルボルネン、及びノルボルナジエンが挙げられる。シクロアルキルが飽和単環式Ｃ３－８シクロアルキルであるとき、例示的な基として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。シクロアルキルが飽和単環式Ｃ３－６シクロアルキルであるとき、例示的な基として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」は、３～１２環員並びにＮ、Ｏ、及びＳの１～４個のヘテロ原子を有する飽和環系をいう。限定されないが、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ、及びＰも含めたさらなるヘテロ原子も有用であり得る。前記ヘテロ原子はまた、酸化され得、例えば、限定されないが、－Ｓ（Ｏ）－及び－Ｓ（Ｏ）２－であり得る。ヘテロシクロアルキル基は、３～６、４～６、５～６、３～８、４～８、５～８、６～８、３～９、３～１０、３～１１、又は３～１２環員などの任意の数の環原子を含み得る。前記ヘテロシクロアルキル基は、１、２、３、若しくは４、又は１～２、１～３、１～４、２～３、２～４、若しくは３～４などの任意の好適な数のヘテロ原子を含み得る。前記ヘテロシクロアルキル基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２－、１，３－及び１，４－異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソオキサリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、又はジチアンなどの基を含み得る。前記ヘテロシクロアルキル基はまた、芳香族又は非芳香族環系と縮合して、限定されないが、インドリンを含めた構成員を形成していてもよい。
ヘテロシクロアルキルが３～８環員及び１～３個のヘテロ原子を含むとき、代表的な構成員として、限定されないが、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、オキサン、テトラヒドロチオフェン、チアン、ピラゾリン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン及びジチアンが挙げられる。ヘテロシクロアルキルは、５～６環員及び１～２個のヘテロ原子を有する環を形成していてもよく、代表的な構成員として、限定されないが、ピロリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、及びモルホリンが挙げられる。
「アリール」は、任意の好適な環原子数及び任意の好適な環数を有する芳香族環系をいう。アリール基は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６環原子、並びに６～１０、６～１２、又は６～１４環員などの、任意の好適な数の環原子を含み得る。アリール基は、単環式であっても、縮合して二環式基又は三環式基を形成していても、結合によって連結してビアリール基を形成していてもよい。代表的なアリール基として、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられる。他のアリール基として、メチレン連結基を有するベンジルが挙げられる。いつくかのアリール基は、フェニル、ナフチル、又はビフェニルなどの６～１２環員を有する。他のアリール基は、フェニル又はナフチルなどの６～１０環員を有する。いつくかの他のアリール基は、フェニルなどの６環員を有する。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
「ヘテロアリール」は、５～１６環原子を含有する単環式、縮合二環式、又は三環式の芳香族環アセンブリをいい、当該環原子のうちの１～５個がＮ、Ｏ、又はＳなどのヘテロ原子である。限定されないが、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ、及びＰを含めたさらなるヘテロ原子も有用であり得る。前記ヘテロ原子はまた、酸化され得、例えば、限定されないが、Ｎ－オキシド、－Ｓ（Ｏ）－及び－Ｓ（Ｏ）２－であり得る。ヘテロアリール基は、３～６、４～６、５～６、３～８、４～８、５～８、６～８、３～９、３～１０、３～１１、又は３～１２環員などの任意の数の環原子を含み得る。前記ヘテロアリール基は、１、２、３、４、若しくは５；又は１～２、１～３、１～４、１～５、２～３、２～４、２～５、３～４、又は３～５などの任意の好適な数のヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、５～８環員及び１～４個のヘテロ原子、又は５～８環員及び１～３個のヘテロ原子、又は５～６環員及び１～４個のヘテロ原子、又は５～６環員及び１～３個のヘテロ原子を有し得る。前記ヘテロアリール基は、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－、及び１，３，５－異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、及びイソオキサゾールなどの基を含み得る。前記ヘテロアリール基はまた、フェニル環などの芳香族環系と縮合して、構成員、限定されないが、インドール及びイソインドールなどのベンゾピロール、キノリン及びイソキノリンなどのベンゾピリジン、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、フタラジン及びシンノリンなどのベンゾピリダジン、ベンゾチオフェン、並びにベンゾフランを形成することもできる。他のヘテロアリール基は、ビピリジンなどの、結合によって連結されたヘテロアリール環を含む。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
前記ヘテロアリール基は、その環の任意の位置を介して連結され得る。例えば、ピロールとして、１－、２－、及び３－ピロールが挙げられ；ピリジンとして、２－、３－及び４－ピリジンが挙げられ；イミダゾールとして、１－、２－、４－及び５－イミダゾールが挙げられ；ピラゾールとして、１－、３－、４－及び５－ピラゾールが挙げられ；トリアゾールとして、１－、４－及び５－トリアゾールが挙げられ；テトラゾールとして、１－及び５－テトラゾールが挙げられ；ピリミジンとして、２－、４－、５－及び６－ピリミジンが挙げられ；ピリダジンとして、３－及び４－ピリダジンが挙げられ；１，２，３－トリアジンとして、４－及び５－トリアジンが挙げられ；１，２，４－トリアジンとして、３－、５－及び６－トリアジンが挙げられ；１，３，５－トリアジンとして、２－トリアジンが挙げられ；チオフェンとして、２－及び３－チオフェンが挙げられ；フランとして、２－及び３－フランが挙げられ；チアゾールとして、２－、４－及び５－チアゾールが挙げられ；イソチアゾールとして、３－、４－及び５－イソチアゾールが挙げられ；オキサゾールとして、２－、４－及び５－オキサゾールが挙げられ；イソオキサゾールとして、３－、４－及び５－イソオキサゾールが挙げられ；インドールとして、１－、２－及び３－インドールが挙げられ；イソインドールとして、１－及び２－イソインドールが挙げられ；キノリンとして、２－、３－及び４－キノリンが挙げられ；イソキノリンとして、１－、３－及び４－イソキノリンが挙げられ；キナゾリンとして、２－及び４－キノアゾリンが挙げられ；シンノリンとして、３－及び４－シンノリンが挙げられ；ベンゾチオフェンとして、２－及び３－ベンゾチオフェンが挙げられ；ベンゾフランとして、２－及び３－ベンゾフランが挙げられる。
いくつかのヘテロアリール基として、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－及び１，３，５－異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、及びベンゾフランなどの、５～１０環員、及びＮ、Ｏ、又はＳを含む１～３個の環原子を有するものが挙げられる。他のヘテロアリール基として、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－及び１，３，５－異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、及びイソオキサゾールなどの、５～８環員、及び１～３個のヘテロ原子を有するものが挙げられる。いくつかの他のヘテロアリール基として、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン及びビピリジンなどの、９～１２環員、及び１～３個のヘテロ原子を有するものが挙げられる。さらに他のヘテロアリール基として、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、及びイソオキサゾールなどの、５～６環員、及びＮ、Ｏ又はＳを含む１～２個の環ヘテロ原子を有するものが挙げられる。
いくつかのヘテロアリール基は、５～１０環員、及び窒素ヘテロ原子のみを含み、例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－及び１，３，５－異性体）、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、及びシンノリンが挙げられる。他のヘテロアリール基は、５～１０環員、及び酸素ヘテロ原子のみを含み、例えば、フラン及びベンゾフランが挙げられる。いくつかの他のヘテロアリール基は、５～１０環員、及び硫黄ヘテロ原子のみを含み、例えば、チオフェン及びベンゾチオフェンが挙げられる。さらに他のヘテロアリール基は、５～１０環員、及び少なくとも２個のヘテロ原子を含み、例えば、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－及び１，３，５－異性体）、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、及びシンノリンが挙げられる。
「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｓ、又はＮをいう。
「塩」は、本発明の方法において使用される化合物の酸又は塩基の塩をいう。医薬的に許容可能な塩の例示的な例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、及び第４級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）塩である。前記医薬的に許容可能な塩は非毒性であることが理解される。好適な医薬的に許容可能な塩についてのさらなる情報は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５に見出され得る。
「異性体」は、同じ化学式を有するが構造的に識別可能である化合物をいう。
「互変異性体」は、平衡で存在し且つ一方の形態から他方に容易に変換される２以上の構造異性体のうちの１つをいう。
本発明の化合物の記載は、当業者に公知の化学結合の原理によって制限される。したがって、基が、多数の置換基のうちの１又は複数によって置換されていてよいとき、かかる置換は、化学結合の原理と適合するように、且つ、本質的には不安定ではない且つ／又は、周囲条件－例えば、水性、中性、若しくは生理的条件－下で不安定になり易いことが当業者に公知であろう化合物を生成するように選択される。
非ステロイド性化合物としては、縮合アザデカリン骨格を有するＳＧＲＭ、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するＳＧＲＭ、オクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＳＧＲＭが挙げられる。縮合アザデカリン骨格を有するグルココルチコイド受容体モジュレーターとしては例えば、米国特許第７，９２８，２３７号及び米国特許第８，４６１，１７２号に記載されているものが挙げられる。ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格を有するグルココルチコイド受容体モジュレーターとしては例えば、米国特許第８，８５９，７７４号に記載されているものが挙げられる。オクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するグルココルチコイド受容体モジュレーターとしては例えば、米国特許第１０，０４７，０８２号に記載されているものが挙げられる。
「医薬的に許容可能な添加物（excipient）」及び「医薬的に許容可能な担体」は、被験体への活性剤の投与及び被験体による吸収を補助する物質をいい、患者に大幅な有害毒性効果を引き起こすことなく本発明の組成物に含まれ得る。本明細書で使用される場合、これらの用語は、薬剤投与と適合するありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、抗酸化剤、等張及び吸収遅延剤などを含むことが意図される。医薬的に許容可能な添加物の非限定例として、水、ＮａＣｌ、生理食塩水、乳酸加リンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、バインダー、フィラー、崩壊剤、カプセル化剤、可塑剤、潤沢剤、コーティング、甘味料、香味料及び顔料などが挙げられる。当業者は、他の医薬的添加物が本発明において有用であることを認識するであろう。医薬的に活性な物質のためのかかる媒体及び薬剤の使用は、当該分野において周知である。任意の従来の媒体又は剤がかかる活性化合物と適合しない限りを除いて、前記の組成物におけるこれらの使用が企図される。追加の活性化合物が前記組成物に組み込まれてもよい。当業者は、他の医薬的添加物が本発明において有用であることを認識するであろう。
ＳＧＲＭ処置及び抗体チェックポイント阻害剤処置の併用処置によりコルチゾール過剰を有する患者におけるＡＣＣ腫瘍を処置する方法が、本明細書で開示される。ある実施形態において、上記がんはチェックポイント阻害剤感受性がんである。ある実施形態において、上記チェックポイント阻害剤感受性がんはＧＲ＋がんでもある。
がんの診断
本方法は副腎皮質がん腫（ＡＣＣ）患者の処置に向けられる。がんは、異常細胞の制御されない成長及び／又は広がりによって特徴付けられる。典型的には生検がなされ、当該生検からの細胞又は組織を、疑わしい状態を確認するために顕微鏡下で検査する。いくつかの場合において、診断を検証するために、細胞のタンパク質、ＤＮＡ、及びＲＮＡにおいて、さらなる試験が実施される必要がある。
チェックポイント阻害剤感受性がんの同定
本発明のいくつかの実施形態において、方法は、少なくとも１のチェックポイント阻害剤感受性がんを有する患者を処置するのに使用される。チェックポイント阻害剤感受性がんは、チェックポイント阻害剤に応答性であるものであり、すなわち、１又は複数のチェックポイント阻害剤の投与は、ＡＣＣ腫瘍量を低減し得、又は、がん改良に関係する有益な若しくは所望の臨床結果を達成することができる。例えば、前記のチェックポイント阻害剤の投与は、がん細胞数の低減；腫瘍サイズの低減；周辺器官へのがん細胞浸潤の阻害（すなわち、ある程度まで遅くすること、及び／若しくは停止すること）；腫瘍転移の阻害（すなわち、ある程度まで遅くすること、及び／若しくは停止すること）；腫瘍成長のある程度までの阻害；並びに／又は障害に関連する症状の１又は複数のある程度までの緩和；腫瘍のサイズの縮小；疾患から生じる症状の減少；疾患に罹患しているものの生活の質の向上；疾患を処置するために必要とされる他の医薬の用量の減少；疾患の進行の遅延；並びに／又は患者の生存の延長、のうちの１又は複数を引き起こし得る。
チェックポイント阻害剤感受性腫瘍は、それぞれチェックポイントタンパク質のＰＤ－１やＣＴＬＡ－４に結合する、ＰＤ－Ｌ１やＢ７などのリガンドを高発現している場合が多い。これらが相互作用することで、腫瘍細胞に対する免疫応答が抑制される。ＡＣＣの他に、チェックポイント阻害剤感受性腫瘍の非限定例としては、肺がん、肝臓がん、卵巣がん、子宮頸がん、皮膚がん、膀胱がん、結腸がん、乳がん、神経膠腫、腎がん腫、胃がん、食道がん、口腔扁平上皮がん、頭頸部がん、黒色腫、肉腫、腎細胞腫瘍、肝細胞腫瘍、グリア芽腫、神経内分泌腫瘍、膀胱がん、膵がん、胆嚢がん、胃がん、前立腺がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、及び中皮腫が挙げられる。
（チェックポイント阻害剤）
本明細書に開示されている方法は、少なくとも１のＳＧＲＭを少なくとも１のチェックポイント阻害剤と組み合わせて使用して、がんを処置する。いくつかの実施形態において、前記チェックポイント阻害剤は、少なくとも１のチェックポイントタンパク質に対する抗体（「ＣＩＡ」）である。いくつかの実施形態において、前記チェックポイント阻害剤は、１又は複数のチェックポイントタンパク質によって誘発される免疫抑制経路を遮断する小分子の非タンパク質化合物（「ＣＩＣ」）である。
チェックポイント阻害剤抗体（「ＣＩＡ」、「抗体チェックポイント阻害剤」とも）
ある実施形態において、前記のがんを処置する方法は、ＳＧＲＭをチェックポイント阻害剤抗体と組み合わせて投与することを含む。かかる抗体は、前記チェックポイントタンパク質の免疫抑制活性を遮断し得る。多数のかかる抗体、例えば、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ４、及びＰＤ－Ｌ１に対する抗体が、がんを処置するのに有効であることが既に示されている。
抗ＰＤ－１抗体は、黒色腫、非小細胞肺がん、膀胱がん、前立腺がん、大腸がん、頭頸部がん、トリプルネガティブ乳がん、白血病、リンパ腫及び腎細胞がんの処置に使用されている。例示的な抗ＰＤ－１抗体として、ラムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５、ＭＥＲＣＫ）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８、ＢＲＩＳＴＯＬ－ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ）、ＡＭＰ－２２４（ＭＥＲＣＫ）、及びピジリズマブ（ＣＴ－０１１、ＣＵＲＥＴＥＣＨ ＬＴＤ．）が挙げられる。
抗ＣＴＬＡ４抗体は、黒色腫、前立腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がんの処置の臨床試験において使用されている。抗ＣＴＬ４Ａの顕著な特徴は、初回処置後、最長で６ヶ月の遅延期間を生理的応答に必要とする、抗腫瘍効果のキネティクスである。いくつかの場合において、腫瘍は、縮小が見られる前に、処置開始後にサイズが実際に増加する場合がある（Ｐａｒｄｏｌｌ，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ １２：２５２－２６４）。例示的な抗ＣＴＬＡ４ＣＩＡとして、イピリムマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）及びトレメリムマブ（ＰＦＩＺＥＲ）が挙げられる。
例えば、ＬＡＧ－３（リンパ球活性化遺伝子３）、Ｂ７－Ｈ３（Ｂ７ホモログ３タンパク質）、Ｂ７－Ｈ４（Ｂ７ホモログ４タンパク質）、ＴＩＭ－３（Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン３）、ＣＤ１６０、ＣＤ２４４、ＶＩＳＴＡ（Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇ抑制因子）、ＴＩＧＩＴ（Ｔ細胞免疫グロブリン及びＩＴＩＭドメイン）、及びＢＴＬＡ（Ｂ細胞及びＴ細胞リンパ球減衰因子）などの、他のチェックポイントタンパク質に対するＣＩＡも、がんを処置するために本明細書で開示されるＳＧＲＭと組み合わせて用いてもよい。例えば、ＬＡＧ－３を阻害する抗体としては、ＩＭＰ３２１／エフチラギモドα（Ｅｆｔｉｌａｇｉｍｏｄ ａｌｐｈａ）（イムテップ社（Ｉｍｍｕｔｅｐ））、レラトリマブ（Ｒｅｌａｔｌｉｍａｂ）（ＢＭＳ－９８６０１６、ブリストルマイヤーズスクイブ社（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（ＢＭＳ））、ＬＡＧ５２５（ノバルティス社（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））、及びＭＫ－４２８０（メルク社（Ｍｅｒｃｋ））が挙げられる。Ｂ７－Ｈ３を阻害する抗体としては、エノブリツズマブ（Ｅｎｏｂｌｉｔｕｚｕｍａｂ）／ＭＧＡ２７１（マクロジェニクス社（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ））、ＭＧＤ００９ｅ（マクロジェニクス社）、１３１Ｉ－８Ｈ９／オンブルタマブ（ｏｍｂｕｒｔａｍａｂ）（Ｙ－ｍＡｂｓ）、及び１２４Ｉ－８Ｈ９／オンブルタマブ（Ｙ－ｍＡｂｓ）が挙げられる。ＴＩＭ－３を阻害する抗体としては、ＬＹ３３２１３６７（別名ＬＹ３３２；イーライリリー・アンド・カンパニー社（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ））、ＴＳＲ－０２２（テサロ社（Ｔｅｓａｒｏ））、ＭＢＧ４５３（ノバルティス社）、Ｓｙｍ０２３（シムフォゲン社（Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ））、ＩＮＣＡＧＮ２３９０（インサイト社（Ｉｎｃｙｔｅ））、ＢＭＳ－９８６２５８（ＢＭＳ社）、ＲＯ７１２１６６１（ロシュ社（Ｒｏｃｈｅ））、及びＳＨＲ－１７０２（ハンルイ医薬社（Ｊｉａｎｇｓｕ ＨｅｎｇＲｕｉ））が挙げられ、例えばＬＹ３３２１３６７は、ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤と併用される場合を含めて、早期臨床試験において有望であった。ＶＩＳＴＡを阻害する抗体としては、ＪＮＪ－６１６１０５８８（ジョンソン・エンド・ジョンソン社（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ））及びＣＡ－１７０ｄ（キュリス社（Ｃｕｒｉｓ））が挙げられる。ＴＩＧＩＴを阻害する抗体としては、ＭＫ－７６８４（メルク社）、チラゴルマブ（Ｔｉｒａｇｏｌｕｍａｂ）／ＭＴＩＧ７１９２Ａ／ＲＧ－６０５８（ジェネンテック社（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））、エチギリマブ（Ｅｔｉｇｉｌｉｍａｂ）／ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（オンコメッド社（ＯｎｃｏＭｅｄ））、ＢＭＳ－９８６２０７（ＢＭＳ社）、ＡＢ－１５４（アーカス・バイオサイエンシズ社（Ａｒｃｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ））、及びＡＳＰ－８３７４（ポテンザ社）が挙げられる。
本開示において使用されるＣＩＡは、特に、標的チェックポイントタンパク質、例えば、ＰＤ－１及びＣＴＬＡ４が、異なるシグナル伝達経路を介して免疫応答を抑制するときには、異なるＣＩＡの組み合わせであり得る。前記チェックポイントタンパク質のいずれかに対する複数のＣＩＡの組み合わせ又は両方のチェックポイントタンパク質に対するものである単独のＣＩＡは、免疫応答の向上を提供し得る。
（ＣＩＡの生成）
ＣＩＡは、当該分野において周知の方法を使用して発現させることができる。例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５（１９７５）、及びＣｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），ＣＵＲＲＥＮＴ ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ ＩＮ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ，ＶＯＬ．１，ｐａｇｅｓ ２．５．１－２．６．７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９１）を参照されたい。モノクローナル抗体は、マウスに、抗原、例えば、チェックポイントタンパク質又はそのエピトープを含む組成物を注射し、脾臓を取り除いてＢリンパ球を得、Ｂリンパ球を骨髄腫細胞と融合させてハイブリドーマを産生させ、当該ハイブリドーマをクローニングし、前記抗原への抗体を産生する陽性クローンを選択し、前記抗原への抗体を産生する前記クローンを培養し、ハイブリドーマ培養物から前記抗体を単離することによって得ることができる。
産生されたモノクローナル抗体は、様々な確立された技術によってハイブリドーマ培養物から単離及び精製されうる。かかる単離技術として、タンパク質－Ａセファロースとの親和性クロマトグラフィ、サイズ排除クロマトグラフィ、及びイオン交換クロマトグラフィが挙げられる。例えば、Ｃｏｌｉｇａｎ ａｔ ｐａｇｅｓ ２．７．１－２．７．１２ ａｎｄ ｐａｇｅｓ ２．９．１－２．９．３を参照されたい。ＭＥＴＨＯＤＳ ＩＮ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ，ＶＯＬ．１０，ｐａｇｅｓ ７９－１０４（Ｔｈｅ Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．１９９２）におけるＢａｉｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｇ（ＩｇＧ）」も参照されたい。チェックポイントタンパク質への抗体の初期の育成後、前記抗体は、シーケンシングされ、その後、組み換え技術によって調製されうる。マウス抗体及び抗体断片のヒト化及びキメラ化は、当業者に周知されている。例えば、Ｌｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ １３：４６９（１９９４）；米国特許出願公開公報２０１４００９９２５４Ａ１号を参照されたい。
ヒト抗体は、チェックポイントタンパク質を使用する抗原投与に応答する特異的なヒト抗体を産生するように遺伝子操作されているトランスジェニックマウスを使用して産生されうる。Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．７：１３（１９９４），Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６（１９９４）を参照されたい。チェックポイントタンパク質に対するヒト抗体はまた、遺伝子又は染色体トランスフェクション法、ファージディスプレイ技術、又はインビトロ活性化Ｂ細胞によって構築されうる。例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５３；米国特許第５，５６７，６１０号及び同第５，２２９，２７５号を参照されたい。
（ＣＩＡの修飾）
ＣＩＡはまた、既存のＣＩＡに対して保存的修飾を導入することによっても産生されうる。例えば、修飾ＣＩＡは、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域、並びに／又は上記で産生した抗体の相手（counterparts）に相同するＦｃ領域を含み得る。本明細書に開示されている方法に使用されうる修飾ＣＩＡは、チェックポイントシグナル伝達経路を遮断することができる所望の機能的特性を保持しなければならない。
ＣＩＡはまた、タンパク質修飾部位を改変することによっても産生されうる。例えば、抗体のグリコシル化の部位は、グリコシル化を欠失した抗体を産生するように改変され得、かかる修飾ＣＩＡは、抗原への抗体の親和性を典型的は増加させる。抗体はまた、１又は複数のＰＥＧ基が当該抗体に付着するようになる条件下でポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と反応することによってＰＥＧ化されてもよい。ＰＥＧ化は、抗体の生物学的半減期を増加させ得る。かかる修飾を有する抗体はまた、チェックポイント経路を遮断する所望の機能的特性を保持している限り、本明細書に開示されている選択的ＧＲモジュレーターと併用されてもよい。
ｉｉｉ．候補チェックポイント阻害剤の機能的特性の評価
候補、すなわち、上記で開示されているように、チェックポイントタンパク質、チェックポイントタンパク質のエピトープ、又はコンビナトリアルライブラリーからの試験化合物を含む抗原によって動物に免疫付与することによって生じた抗体が、抗体チェックポイント阻害剤であるかをアセスメントするために、多数の周知のアッセイが使用されうる。非限定的な例のアッセイとして、結合アッセイ（例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ））、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）分析、細胞ベースのアッセイ、及びインビボアッセイが挙げられる。
（結合アッセイ）
ある実施形態において、前記アッセイは、直接結合アッセイである。前記チェックポイントタンパク質は、前記チェックポイントタンパク質及び前記候補の結合が、複合体における標識チェックポイントタンパク質を検出することによって測定されうるように、放射性同位体又は酵素標識とカップリングされうる。例えば、チェックポイントタンパク質は、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃ、又は３Ｈにより、直接的又は間接的のいずれかで標識され得、かかる放射性同位体は、放射性放出の直接計数によって又はシンチレーション計数によって検出される。候補がこれらの同種のチェックポイントタンパク質に結合する能力を決定することは、例えば、直接結合を測定することによって達成されうる。代替的には、チェックポイントタンパク質分子は、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、又はルシフェラーゼによって酵素標識され得、標的チェックポイントタンパク質への前記候補の結合は、適切な基質を産物に変換することによって決定される。
酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）は、ＣＩＡ候補のその標的チェックポイントタンパク質への結合特異性を評価するのに一般的に使用される。典型的なアッセイにおいては、マイクロタイタープレートを、５μｇ／ｍｌのチェックポイントタンパク質によって３７℃で一晩コーティングすることによって、チェックポイントタンパク質によってコーティングする。候補ＣＩＡを含む血清サンプルは、ＰＢＳ、５％血清、０．５％ Ｔｗｅｅｎ－２０において希釈され、ウエルにおいて室温で１時間インキュベートされ、続いて、同じ希釈剤において、抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ及びＩｇＧ Ｆ（ａｂ’）－西洋ワサビペルオキシダーゼが添加される。室温で１時間後、酵素活性をＡＢＴＳ基質（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ Ｍｏ．）の添加によってアセスメントし、３０分後、４１５～４９０ｎｍにおいて読み取る。
前記候補の結合キネティクス（例えば、結合親和性）もまた、Ｂｉａｃｏｒｅ分析（Ｂｉａｃｏｒｅ ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）などの、当該分野において公知の標準アッセイによってアセスメントすることができる。ある例示的なアッセイにおいては、精製された組み換え型ヒトチェックポイントタンパク質を、標準のアミンカップリング化学及びＢｉａｃｏｒｅによって提供されるキットを使用して、第１級アミンを介してＣＭ５チップ（カルボキシメチルデキストランコーティングされたチップ）に共有結合する。結合は、５０μｌ／分の流量において２６７ｎＭの濃度でＨＢＳ ＥＰ緩衝液（Ｂｉａｃｏｒｅ ＡＢによって提供される）中に前記候補を流動させることによって測定する。チェックポイントタンパク質－候補会合キネティクスを３分間追跡し、解離キネティクスを７分間追跡する。会合及び解離曲線を、ＢＩＡ評価ソフトウェア（Ｂｉａｃｏｒｅ ＡＢ）を使用して１：１ラングミュア結合モデルに適合させる。結合定数の見積もりにおいて結合力の影響を最小にするために、会合及び解離期に相当するデータの初期セグメントのみを適合に使用する。相互作用のＫＤ、Ｋｏｎ及びＫｏｆｆ値を測定することができる。好ましいチェックポイント阻害剤は、１×１０－７Ｍ以下のＫｄを有するこれらの標的チェックポイントタンパク質に結合しうる。
リガンドへの結合を介して免疫応答を遮断するチェックポイントタンパク質について、さらなる結合アッセイを用いて、前記候補が前記チェックポイントタンパク質への前記リガンドの結合を遮断する能力を、試験することができる。ある例示的なアッセイにおいては、フローサイトメトリーを使用して、トランスフェクトされたＣＨＯ細胞において発現されるチェックポイントタンパク質（例えば、ＰＤ－１）へのリガンド（例えば、ＰＤ－Ｌ１）の結合の遮断を試験する。種々の濃度の前記候補を、前記チェックポイントタンパク質を発現する細胞の懸濁液に添加して、４℃で３０分間インキュベートする。非結合阻害剤を洗い流し、ＦＩＴＣ標識リガンドタンパク質をチューブに添加し、４℃で３０分間インキュベートする。ＦＡＣＳ分析を、ＦＡＣＳｃａｎフローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，Ｃａｌｉｆ．）を使用して実施する。前記細胞の染色の平均蛍光強度（ＭＦＩ）は、前記チェックポイントタンパク質に結合するリガンドの量を示す。前記候補を添加したサンプルにおける低減されたＭＦＩは、前記候補が、前記標的チェックポイントタンパク質への前記リガンドの結合の遮断において有効であることを示している。
例えば、ＰＣＴ公報ＷＯ２０１５０３４８２０に記載されているホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイもまた、チェックポイントタンパク質－リガンド相互作用を遮断する前記候補の能力をアッセイするのに使用されうる。ある実施形態において、上記の方法において使用されるＣＩＣは、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイによって測定されるＩＣ５０値が１０ｐＭ以下、例えば、０．０１～１０ｐＭ、好ましくは、１ｐＭ以下、例えば、０．０１～１ｐＭで、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を阻害し得る。
（細胞ベースのアッセイ）
別の実施形態において、候補がチェックポイント阻害剤であるかを評価するアッセイは、細胞ベースのアッセイである。米国特許第８，００８，４４９号に記載されている混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイは、Ｔ細胞増殖、ＩＬ－２及び／又はＩＦＮ－γの産生を測定するのに常套的に使用される。１つの例示的なアッセイにおいて、ヒトＴ細胞は、ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞富化カラム（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してＰＢＭＣから精製される。候補は、異なる濃度で多数のＴ細胞培養物に添加される。前記細胞は、３７℃で５日間培養され、１００μｌの培地をサイトカイン測定用の各培養物から採取する。ＩＦＮ－ガンマ及び他のサイトカインのレベルを、ＯｐｔＥＩＡ ＥＬＩＳＡキット（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して測定する。前記細胞を３Ｈ－チミジンで標識し、さらに１８時間培養し、細胞増殖について分析する。前記候補を含む培養物が、対照と比較して、Ｔ細胞増殖の増加、ＩＬ－２及び／又はＩＦＮ－ガンマの産生の増加を示すことを示している結果は、前記候補が、Ｔ細胞免疫応答の、チェックポイントタンパク質の阻害において効果的であることを示す。
（インビボアッセイ）
別の実施形態において、候補がチェックポイント阻害剤であるかを評価するのに使用されるアッセイは、インビボアッセイである。１つの例示的なアッセイにおいて、６～８週齢の雌性ＡＪマウス（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を体重によって６群にランダム化する。０日目において、これらのマウスの右脇腹に、２００μｌのＤＭＥＭ培地に溶解させた２×１０６のＳＡ１／Ｎ線維肉腫細胞を皮下移植する。これらのマウスを、ＰＢＳビヒクル、又は所定の投薬量での前記候補によって処置する。これらの動物に、１、４、８及び１１日目において、前記候補又はビヒクルを含有するおよそ２００μｌのＰＢＳを腹腔内注射によって投薬する。これらのマウスを腫瘍成長について週２回およそ６週間モニタリングする。電子キャリパーを使用して、上記の腫瘍を三次元的に（高さ×幅×長さ）測定し、腫瘍体積を算出する。前記腫瘍が腫瘍終点（１５００ｍｍ３）に到達するか又は前記マウスが１５％を超える体重減少を示すときにマウスを安楽死させる。対照と比較して候補処置群においてより遅い腫瘍成長を示す、又は、腫瘍終点体積（１５００ｍｍ３）に到達する平均時間がより長いことを示す結果は、前記候補ががん成長の阻害において活性を有することを示す。
（グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ））
一般に、グルココルチコイド過剰である患者における副腎皮質がん腫（ＡＣＣ）の処置は、有効量の、縮合アザデカリン構造、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン構造、又はオクタヒドロ（ｏｃｔａｈｄｒｏ）縮合アザデカリン構造を有する選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＧＲＭ）と、抗体チェックポイント阻害剤とを投与することで達成することができる。ある実施形態において、抗体チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１抗原、ＣＴＬＡ－４抗原、ＰＤ－Ｌ１抗原、又はＰＤ－Ｌ２抗原のうちの１又は複数を発現する細胞及び腫瘍に対して有効である。ある実施形態では、がん化学療法剤が投与されてもよい。がん化学療法剤は、例えば、タキサン類、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘導剤、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、及びこれらの組み合わせから選択することができる。
選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＧＲＭ）化合物としては、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン構造（ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン骨格と称される場合もある）を含む化合物が挙げられる。ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン構造を含む例示的なＳＧＲＭ化合物としては、米国特許第８，８５９，７７４号；同第９，２７３，０４７号；同第９，７０７，２２３号；及び同第９，９５６，２１６号に記載されているものが挙げられる。本明細書で開示される全ての特許、特許公報、及び特許出願は、それらの全体が参照によって本明細書に援用される。
場合によっては、ＧＲＭ骨格は縮合アザデカリンである。場合によっては、縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＭはＳＧＲＭであり、ＧＲＡであってもＳＧＲＡであってもよい。場合によっては、縮合アザデカリンは下記式を有する化合物、又はその塩若しくは異性体である。
Figure 2023516885000004
式中、
Ｌ１及びＬ２は独立して結合及び非置換アルキレンから選択される要素であり；
Ｒ１は非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、－ＯＲ１Ａ、ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａから選択される要素であり、ここでＲ１Ａは水素、非置換アルキル、及び非置換ヘテロアルキルから選択される要素であり；
Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、独立して非置換アルキル及び非置換ヘテロアルキルから選択される要素であり、所望により、互いに結合してそれらが結合している窒素と共に非置換の環を形成しており、ここで前記環は所望により追加の環窒素を含み；
Ｒ２は下記式を有し：
Figure 2023516885000005
式中、
Ｒ２Ｇは水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、－ＣＮ、及び－ＣＦ３から選択される要素であり；
Ｊはフェニルであり；
ｔは０～５の整数であり；
Ｘは－Ｓ（Ｏ２）－であり；
Ｒ５は１～５個のＲ５Ａ基で所望により置換されたフェニルであり、
Ｒ５Ａは水素、ハロゲン、－ＯＲ５Ａ１、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ａ２Ｒ５Ａ３、－ＣＮ、及び非置換アルキルから選択される要素であり、
Ｒ５Ａ１は水素及び非置換アルキルから選択される要素であり、
Ｒ５Ａ２及びＲ５Ａ３は独立して水素及び非置換アルキルから選択される要素である。
かかる化合物の例としては、米国特許第７，９２８，２３７号及び米国特許第８，４６１，１７２号に開示された化合物が挙げられ、上記特許は共に、それらの全体が参照によって本明細書に援用される。
ある実施形態において、縮合アザデカリンＳＧＲＭは、ＣＯＲＴ１０８２９７、すなわち、（Ｒ）－（４ａ－エトキシメチル－１－（４－フルオロフェニル）－６－（４－トリフルオロメチル－ベンゼンスルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１，２，６－トリアザ－シクロペンタ［ｂ］ナフタレンであり、下記構造を有する。
Figure 2023516885000006
場合によっては、ＧＲＭ骨格は、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン又はオクタヒドロ縮合アザデカリンである。場合によっては、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン骨格又はオクタヒドロ縮合アザデカリン骨格を有するＧＲＭはＳＧＲＭであり、ＧＲＡであってもＳＧＲＡであってもよい。
ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン構造を含む例示的なＧＲＭとしては、米国特許第８，８５９，７７４号に開示されているものが挙げられ、これらは開示の通りに作製でき、上記米国特許はその全体が本明細書に援用される。このような例示的なＧＲＭはＳＧＲＭであってもよい。場合によっては、ヘテロアリールケトン縮合アザデカリン構造を含むＧＲＭは、下記の構造を有するもの、又はその塩若しくは異性体である。
Figure 2023516885000007
式中、
Ｒ１は、５～６個の環員を有し、且つ、それぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１～４個のヘテロ原子を有し、所望によりそれぞれ独立してＲ１ａから選択される１～４個の基で置換された、ヘテロアリール環であり；
Ｒ１ａはそれぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、ＣＮ、Ｎ－オキシド、Ｃ３－８シクロアルキル、及びＣ３－８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
環Ｊは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環、及びヘテロアリール環からなる群より選択され、前記ヘテロシクロアルキル環及びヘテロアリール環は５～６個の環員と、それぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１～４個のヘテロ原子と、を有し；
Ｒ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ１－６アルコキシ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲ２ａＲ２ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、－ＳＲ２ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３－８シクロアルキル、及びＣ３－８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、上記ヘテロシクロアルキル基は１～４個のＲ２ｃ基で所望により置換されており；
あるいは、同じ炭素に結合した２個のＲ２基が組み合わされてオキソ基（＝Ｏ）を形成しており；
あるいは、２個のＲ２基が組み合わされて、５～６個の環員と、それぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子とを有する、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここで前記ヘテロシクロアルキル環は所望により１～３個のＲ２ｄ基で置換されており；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して水素及びＣ１－６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２ｃはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＣＮ、及び－ＮＲ２ａＲ２ｂからなる群より選択され；
Ｒ２ｄはそれぞれ独立して水素及びＣ１－６アルキルからなる群より選択され、あるいは、同じ環原子に結合した２個のＲ２ｄ基が組み合わされて（＝Ｏ）を形成しており；
Ｒ３はそれぞれ１～４個のＲ３ａ基で所望により置換されているフェニル及びピリジルからなる群より選択され；
Ｒ３ａはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群より選択され；
下付き文字ｎは０～３の整数である。
場合によっては、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＧＲＭは、レラコリラント（ＣＯＲＴ１２５１３４）、すなわち、（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノンであり、下記の構造を有する。
Figure 2023516885000008
ある実施形態において、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンＳＧＲＭは、化合物（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１－Ｈ－ピラゾロＰ，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（「ＣＯＲＴ１１３１７６」と称される）であり、下記の構造を有する。
Figure 2023516885000009
オクタヒドロ縮合アザデカリン構造を含む例示的なＧＲＭとしては、米国特許第１０，０４７，０８２号に開示された化合物が挙げられ、上記米国特許はその全体が参照によって本明細書に援用される。ある実施形態において、オクタヒドロ縮合アザデカリンＧＲＭは下記式を有するもの、又はその塩若しくは異性体である。
Figure 2023516885000010
式中、
Ｒ１は、５～６個の環員と、それぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１～４個のヘテロ原子と、を有し、所望により、それぞれ独立してＲ１ａから選択される１～４個の基で置換されている、ヘテロアリール環であり；
Ｒ１ａはそれぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｎ－オキシド、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群より選択され；
環Ｊは、５～６個の環員と、それぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１～４個のヘテロ原子と、を有するアリール環及びヘテロアリール環からなる群より選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ１－６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＳＲ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３－８シクロアルキル、並びにそれぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を有するＣ３－８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
あるいは、隣接し合う環原子上の２個のＲ２基が組み合わされて、５～６個の環員と、それぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子とを有し、所望により１～３個のＲ２ｃ基で置換されている、ヘテロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃはそれぞれ独立して水素及びＣ１－６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３ａはそれぞれ独立してハロゲンであり；
下付き文字ｎは０～３の整数である。
場合によっては、オクタヒドロ縮合アザデカリンＧＲＭは、ＣＯＲＴ１２５２８１、すなわち、（（４ａＲ，８ａＳ）－１－（４－フルオロフェニル）－６－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノンであり、下記の構造を有する。
Figure 2023516885000011
（選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＧＲＭ）の確認）
試験化合物がＳＧＲＭであるかどうかを判定するため、当該化合物をまず、ＧＲに結合してＧＲを介した活性を阻害するその能力を測定し、当該化合物がグルココルチコイド受容体モジュレーターかどうかを判定するアッセイに供する。グルココルチコイド受容体モジュレーターであることが確認された場合、この化合物を次に、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、又は鉱質コルチコイド受容体などのＧＲ以外のタンパク質と比較した場合に、当該化合物がＧＲに特異的に結合できるかどうかを判定するための選択性試験に供する。ある実施形態では、ＳＧＲＭは、ＧＲ以外のタンパク質に対するよりも、かなり高い親和性、例えば、少なくとも１０倍高い親和性で、ＧＲに結合する。ＳＧＲＭは、ＧＲ以外のタンパク質に対する結合力と比較して、ＧＲに対する結合力が、１００倍、１０００倍、又はそれ以上の選択性を示す場合がある。
結合性
試験化合物のグルココルチコイド受容体に対する結合性は、種々のアッセイを用いて測定することができ、例えば、試験化合物の、グルココルチコイド受容体に結合するための、デキサメタゾンなどのグルココルチコイド受容体リガンドとの競合性について、スクリーニングを行うことにより、測定することができる。このような競合的結合アッセイを実行するための方法がいくつか存在することは、当業者が認識するところである。いくつかの実施形態では、グルココルチコイド受容体を、標識されたグルココルチコイド受容体リガンドと共に前インキュベートし、その後、試験化合物と接触させる。このタイプの競合的結合アッセイは、結合置換アッセイと称される場合もある。グルココルチコイド受容体に結合した標識リガンドの量の減少は、試験化合物がグルココルチコイド受容体に結合していることを示す。場合によっては、標識リガンドは蛍光標識された化合物（例えば、蛍光標識されたステロイド又はステロイド類似体）である。あるいは、標識された試験化合物を用いて、試験化合物のグルココルチコイド受容体への結合性を直接測定することができる。この後者のタイプのアッセイは直接結合アッセイと呼ばれる。
直接結合アッセイも競合的結合アッセイも、様々なフォーマットで用いることができる。これらのフォーマットは、イムノアッセイ及び受容体結合アッセイで用いられるフォーマットと類似したものでありうる。競合的結合アッセイ及び直接結合アッセイを含む、結合アッセイの種々のフォーマットの説明については、それぞれ参照によって本明細書に援用される、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第７版（Ｄ．Ｓｔｉｔｅｓ及びＡ．Ｔｅｒｒ（編））、１９９１年；Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ、Ｅ．Ｔ．Ｍａｇｇｉｏ（編）、ＣＲＣプレス社（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ）、ボカラトン、フロリダ州（１９８０年）；及び「Ｐｒａｃｔｉｃｅ ａｎｄ Ｔｈｅｏｒｙ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ」、Ｐ．Ｔｉｊｓｓｅｎ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、エルゼビア・サイエンス・パブリッシャー社（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．）、アムステルダム（１９８５年）を参照されたい。
例えば、固相競合的結合アッセイでは、試料化合物を、固体表面に結合した結合剤上の特異的結合部位において、標識された分析物と競合させることができる。このタイプのフォーマットでは、標識された分析物をグルココルチコイド受容体リガンドとすることができ、結合剤を固相に結合したグルココルチコイド受容体とすることができる。あるいは、標識された分析物を標識されたグルココルチコイド受容体とすることができ、結合剤を固相グルココルチコイド受容体リガンドとすることができる。捕捉剤に結合した標識分析物の濃度は、結合アッセイにおける試験化合物の競合能に反比例する。
あるいは、競合的結合アッセイは液相で実施されてもよく、結合した標識タンパク質を未結合の標識タンパク質から分離するために、当該技術分野において公知の種々の技術のいずれをも用いることができる。例えば、結合リガンドと過剰な結合リガンドとを区別する、又は結合試験化合物と過剰な未結合試験化合物とを区別するための方法が、いくつか開発されている。これらの方法では、結合型複合体の、ショ糖勾配遠心分離法、ゲル電気泳動法、又はゲル等電点電気泳動法による同定；受容体－リガンド複合体の、硫酸プロタミンによる沈殿又はヒドロキシルアパタイト上の吸着；及び、未結合の化合物又はリガンドの、デキストラン被膜炭（ＤＣＣ）上の吸着又は固定化抗体への結合による除去が行われる。分離後、結合型のリガンド又は試験化合物の量が求められる。
あるいは、分離工程を必要としない均一結合アッセイを行ってもよい。例えば、グルココルチコイド受容体上の標識は、当該グルココルチコイド受容体がそのリガンド又は試験化合物に結合することによって変化する場合がある。標識グルココルチコイド受容体におけるこの変化により、標識が発するシグナルが減少又は増加することとなるため、結合アッセイの最後に標識を測定することで、結合状態のグルココルチコイド受容体の検出又は定量化が可能となる。種々様々な標識を使用できる。成分は、いくつかの方法のうちいずれによって標識してもよい。有用な放射性標識としては、３Ｈ、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃ、又は３２Ｐを組み入れるものが挙げられる。有用な非放射性標識としては、フルオロフォア、化学発光物質、リン光物質、電気化学発光物質などを組み入れるものが挙げられる。蛍光物質は、蛍光異方性測定法及び／又は蛍光偏光法などの、タンパク質構造におけるシフトを検出するために用いられる分析法において特に有用である。標識の選択は、必要な感度、化合物との結合のし易さ、安定性の要件、及び利用可能な計測手段に基づく。使用できる種々の標識系又はシグナル生成系の概説については、その全体が全ての目的において参照によって本明細書に援用される米国特許第４，３９１，９０４号を参照されたい。標識は、当該技術分野において周知の方法に従って、アッセイの所望の成分に直接的又は間接的に結合できる。場合によっては、試験化合物を、ＧＲに対し既知の親和性を有する蛍光標識リガンド（例えば、ステロイド又はステロイド類似体）の存在下でＧＲと接触させ、標識リガンドの蛍光偏光を測定することにより、結合型及び遊離型の標識リガンドの量を推定する。
ＨｅｐＧ２チロシンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＴ）アッセイ
ＧＲに対し所望の結合親和性を示した化合物を、ＧＲを介した活性を阻害する際のその活性について試験する。典型的には、これらの化合物を、デキサメタゾンによるチロシンアミノトランスフェラーゼ活性の誘導を阻害する試験化合物の能力を評価する、チロシンアミノトランスフェラーゼアッセイ（ＴＡＴアッセイ）に供する。実施例１を参照されたい。本明細書で開示される方法に好適なＧＲモジュレーターは、ＩＣ５０（５０％阻害濃度）が１０マイクロモル未満である。以下に記載されるものを含むがこれらに限定はされない、他のアッセイを用いて、化合物のＧＲ調節活性を確認することもできる。
細胞ベースアッセイ
グルココルチコイド受容体を含む細胞全体又は細胞画分を用いる細胞ベースアッセイを用いて、試験化合物の結合力やグルココルチコイド受容体の活性の調節力を測定することもできる。本発明の方法において使用できる例示的な細胞型としては、例えば、白血球（好中球、単球、マクロファージ、好酸球、好塩基球、マスト細胞、並びにＴ細胞及びＢ細胞などのリンパ球など）、白血病細胞、バーキットリンパ腫細胞、腫瘍細胞（マウス乳腺腫瘍ウイルス細胞を含む）、内皮細胞、線維芽細胞、心細胞、筋細胞、乳腺腫瘍細胞、卵巣がん腫（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、子宮頸がん、グリア芽腫、肝細胞、腎細胞、及び神経細胞を含む任意の哺乳類細胞、並びに、酵母を含む真菌細胞が挙げられる。細胞は、初代細胞、又は腫瘍細胞若しくは他の種類の不死細胞株とすることができる。当然ながら、グルココルチコイド受容体は、内在型のグルココルチコイド受容体を発現しない細胞で発現させることができる。
場合によっては、タンパク質融合体のほかに、グルココルチコイド受容体の断片も、スクリーニングに用いることができる。結合においてグルココルチコイド受容体リガンドと競合する分子が望まれる場合、使用されるＧＲ断片はリガンド（例えば、デキサメタゾン）と結合可能な断片である。あるいは、任意のＧＲ断片を、グルココルチコイド受容体と結合する分子を特定するための標的として用いることができる。グルココルチコイド受容体断片としては、グルココルチコイド受容体の、例えば、少なくとも２０個、少なくとも３０個、少なくとも４０個、少なくとも５０個のアミノ酸からなる任意の断片から、１つを除いた全てのアミノ酸を含むタンパク質に至るまで、挙げることができる。
いくつかの実施形態では、グルココルチコイド受容体の活性化によりトリガーされるシグナル伝達の減少が、グルココルチコイド受容体モジュレーターを確認するために利用される。グルココルチコイド受容体のシグナル伝達活性は多くの方法で測定することができる。例えば、下流の分子現象をモニターすることで、シグナル伝達活性を測定することができる。下流の現象としては、グルココルチコイド受容体の刺激の結果として起こる活性又は発現が挙げられる。未変化細胞における転写活性化及び拮抗作用の機能評価において有用な例示的な下流の現象として、いくつかのグルココルチコイド応答エレメント（ＧＲＥ）依存的遺伝子（ＰＥＰＣＫ、チロシンアミノトランスフェラーゼ、アロマターゼ）の発現上昇が挙げられる。加えて、ＧＲ活性化を起こしやすい特定の細胞型、例えば、グルココルチコイドによってダウンレギュレートされる骨芽細胞におけるオステオカルシン発現；グルココルチコイドを介したＰＥＰＣＫ及びグルコース－６－リン酸（Ｇ－６－Ｐａｓｅ）の発現上昇を示す初代肝細胞などを用いてもよい。また、周知のＧＲＥ制御配列（例えば、レポーター遺伝子コンストラクトの上流にトランスフェクトされたマウス乳腺腫瘍ウイルスプロモーター（ＭＭＴＶ））を用いたトランスフェクト細胞株においても、ＧＲＥを介した遺伝子発現が示されている。有用なレポーター遺伝子コンストラクトの例としては、ルシフェラーゼ（ｌｕｃ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、及びクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）が挙げられる。転写抑制の機能評価は、単球又はヒト皮膚線維芽細胞などの細胞株において行うことができる。有用な機能アッセイとしては、トランスフェクト細胞株における、ＩＬ－１β刺激によるＩＬ－６発現を測定するもの；コラゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ－２、及び種々のケモカイン類（ＭＣＰ－１、ランテス）の発現低下を測定するもの；ＬＰＳ刺激によるサイトカイン放出（例えば、ＴＮＦα）を測定するもの；又はＮＦｋＢ転写因子若しくはＡＰ－１転写因子により制御される遺伝子の発現を測定するものが挙げられる。
ホールセルアッセイ（whole-cell assays）で試験された化合物を、細胞毒性アッセイにおいても試験する場合がある。細胞毒性アッセイを用いて、検知された効果がどの程度までグルココルチコイド受容体結合以外の細胞作用によるものであるかを求める。例示的な実施形態では、細胞毒性アッセイは、常時活性型の細胞を試験化合物と接触させることを含む。いかなる細胞活性の減少も細胞毒性効果を示すものである。
３）追加的アッセイ
本発明の方法で使用される組成物の確認に用いることができる、多くのアッセイのさらなる例示として、グルココルチコイド活性に基づいたインビボアッセイがある。例えば、推定上のＧＲモジュレーター（putative GR modulator）の、グルココルチコイドにより刺激される細胞におけるＤＮＡへの３Ｈ－チミジンの取り込みを阻害する能力を評価するアッセイを用いることができる。あるいは、推定上のＧＲモジュレーターを、肝細胞腫組織培養物ＧＲへの結合において、３Ｈ－デキサメタゾンと競合させることもできる（例えば、Ｃｈｏｉら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、５７巻：ｐｐ３１３～３１８、１９９２年を参照）。別の例としては、推定上のＧＲモジュレーターの、３Ｈ－デキサメタゾン－ＧＲ複合体の核結合をブロックする能力を利用することができる（Ａｌｅｘａｎｄｒｏｖａら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ、４１巻：ｐｐ７２３～７２５、１９９２年）。推定上のＧＲモジュレーターのさらなる確認のために、受容体結合カイネティクスによってグルココルチコイドアゴニストとモジュレーターとを区別できるカイネティクスアッセイを用いることもできる（Ｊｏｎｅｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．、２０４巻：ｐｐ７２１～７２９、１９８２年に記載）。
別の例示的な例では、抗グルココルチコイド活性を確認するために、Ｄａｕｎｅ、Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍ．、１３巻：ｐｐ９４８～９５５、１９７７年；及び米国特許第４，３８６，０８５号に記載のアッセイを用いることができる。簡潔に説明すると、副腎を摘出したラットの胸腺細胞を、デキサメタゾンと試験化合物（推定上のＧＲモジュレーター）を様々な濃度で含有する栄養培地中でインキュベートする。３Ｈ－ウリジンを細胞培養物に添加し、さらにインキュベートし、ポリヌクレオチドへの放射標識の取り込み具合を測定する。グルココルチコイドアゴニストは取り込まれる３Ｈ－ウリジンの量を減少させる。すなわち、ＧＲモジュレーターはこの作用に対抗するものである。
ｉｉｉ．選択性
次に、上記で選抜されたＧＲモジュレーターを選択性アッセイに供し、ＳＧＲＭであるかどうかを判定する。通常、選択性アッセイは、グルココルチコイド受容体と結合する化合物を、グルココルチコイド受容体以外のタンパク質に対する結合の程度について、インビトロで試験することを含む。選択性アッセイはインビトロで実行してもよいし、あるいは上記のように細胞ベースの系で実行してもよい。結合性の試験は、抗体、受容体、酵素などを含む、任意の適切なグルココルチコイド受容体以外のタンパク質に対して行うことができる。例示的な実施形態では、グルココルチコイド受容体以外の結合性タンパク質は、細胞表面受容体又は核内受容体である。別の例示的な実施形態では、グルココルチコイド受容体以外のタンパク質は、ステロイド受容体であり、例えば、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、又は鉱質コルチコイド受容体などである。
ＧＲに対するアンタゴニストの選択性を、ＭＲと比較して、当業者に公知の種々のアッセイを用いて測定することができる。例えば、ＭＲと比較して、ＧＲへのアンタゴニストの結合能を測定することにより、特異的なアンタゴニストを確認することができる（例えば、米国特許第５，６０６，０２１号；同第５，６９６，１２７号；同第５，２１５，９１６号；同第５，０７１，７７３号を参照）。このような分析は、直接結合アッセイを用いて、又は既知リガンドの存在下での精製ＧＲ若しくは精製ＭＲに対する競合的結合を評価することによって、行うことができる。例示的なアッセイでは、高レベルでグルココルチコイド受容体又は鉱質コルチコイド受容体を安定発現する細胞（例えば、米国特許第５，６０６，０２１号を参照）を、精製された受容体の供給源として用いる。次いで、上記受容体に対する上記リガンドの親和性を直接測定する。次いで、ＭＲと比較して、ＧＲに対し少なくとも１０倍、１００倍、しばしば１０００倍、より高い親和性を示すＧＲモジュレーターを、本発明の方法で使用するために選抜する。
選択性アッセイは、ＭＲを介した活性は阻害しないが、ＧＲを介した活性を阻害する能力の定量を含んでもよい。このようなＧＲ特異的モジュレーターを確認する１つの方法は、アンタゴニストの、レポーター構築物の活性化を妨げる能力を、トランスフェクションアッセイを用いて評価することである（例えば、Ｂｏｃｑｕｅｌら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．、４５巻：ｐｐ２０５～２１５、１９９３年；米国特許第５，６０６，０２１号、同第５，９２９，０５８号を参照）。例示的なトランスフェクションアッセイでは、上記受容体をコードする発現プラスミドと、受容体特異的な調節エレメントに連結されたレポーター遺伝子を含むレポータープラスミドとを、好適な受容体陰性宿主細胞に同時トランスフェクト（cotransfect）する。トランスフェクト宿主細胞を次に、上記レポータープラスミドのホルモン応答性プロモーター／エンハンサーエレメントを活性化できる、コルチゾール又はその類似体などのホルモンの存在下及び非存在下で培養する。次に、このトランスフェクション及び培養後の宿主細胞を、レポーター遺伝子配列の産生の誘導（すなわち、存在）についてモニターする。最後に、アンタゴニストの存在下及び非存在下でレポーター遺伝子の活性を求めることにより、ホルモン受容体タンパク質（発現プラスミド上の受容体ＤＮＡ配列にコードされ、トランスフェクションされ培養された宿主細胞において産生された）の発現及び／又はステロイド結合能を測定する。受容体ＧＲ及びＭＲの既知のアンタゴニストとの比較において、化合物のアンタゴニスト活性を求めてもよい（例えば、米国特許第５，６９６，１２７号を参照）。次いで、効力を、参照アンタゴニスト化合物に対しての、それぞれの化合物で確認されたパーセント最大反応として、報告する。ＭＲ、ＰＲ、又はＡＲと比較して、ＧＲに対して、少なくとも１００倍、しばしば１０００倍又はそれ以上の活性を示すＧＲモジュレーターが、本明細書で開示される方法で使用するために選抜される。
（医薬組成物及び投与）
ｉ．製剤
いくつかの実施形態では、本発明は、医薬的に許容可能な医薬品添加物とＳＧＲＭとを含む医薬組成物、及び、医薬的に許容可能な医薬品添加物とＣＩＣ又はＣＩＡとを含む医薬組成物を提供する。
本明細書において開示されるＳＧＲＭ、ＣＩＣ、又はＣＩＡのいずれも、医薬的に許容可能な担体と一緒に製剤化することができる。このような組成物は、本発明の抗体、又は免疫複合体若しくは二重特異性分子のうちの１種又は組み合わせ（例えば、異なる２種以上）を含んでいてもよい。例えば、本発明の医薬組成物は、標的抗原上の異なるエピトープに結合する、又は、相補的な活性を有する、抗体（又は免疫複合体若しくは二重特異性分子）の組み合わせを含むことができる。
ある実施形態において、本発明は、コルチゾール過剰を有するＡＣＣ患者を処置するための医薬組成物であって、医薬的に許容可能な医薬品添加物とＧＲＭとを含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、医薬的に許容可能な医薬品添加物とＳＧＲＭとを含む。好ましい実施形態では、前記医薬組成物は、医薬的に許容可能な医薬品添加物と非ステロイド系（ｎｏｎｓｔｅｒｏｄｉａｌ）ＳＧＲＭとを含む。
ＧＲＭ及びＳＧＲＭ（本明細書で使用される場合、ＧＲＭ及びＳＧＲＭは、非ステロイド性ＧＲＭ及び非ステロイド性ＳＧＲＭを含む）は、多種多様な経口、非経口及び局所剤形で調製及び投与され得る。経口調製物が好ましい。経口調製物として、患者による摂取に好適な錠剤、丸薬、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、ロゼンジ、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などが挙げられる。ＧＲＭ及びＳＧＲＭはまた、注射、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内投与されうる。また、ＧＲＭ及びＳＧＲＭは、吸入、例えば、鼻腔内投与され得る。さらに、ＧＲＭ及びＳＧＲＭは、経皮投与され得る。したがって、本発明はまた、医薬的に許容可能な担体又は添加剤及びＧＲＭ又はＳＧＲＭを含む医薬組成物も提供する。
ＧＲＭ及びＳＧＲＭから医薬組成物を調製するために、医薬的に許容可能な担体は、固体又は液体のいずれであってもよい。固体形態の調製物として、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェー（cachets）、座薬、及び分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、バインダー、保存料、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材としても作用しうる１又は複数の物質でありうる。製剤及び投与についての技術に関する詳細は、科学文献及び特許文献においてよく記載されており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ））の最新版を参照されたい。
粉末において、前記担体は、微粉化された活性構成要素、ＧＲＭ又はＳＧＲＭとの混合物中にある、微粉化された固体である。錠剤において、前記の活性構成要素は、好適な割合で所要の結合特性を有する前記担体と混合されて、所望の形状及びサイズに圧縮される。
前記粉末及び錠剤は、５％～又は１０％～７０％の前記の活性な化合物を好ましくは含有する。好適な担体は、炭素マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。用語「調製物」は、カプセルとなる担体としてのカプセル化材と一緒になった前記活性化合物の製剤であって、他の担体を伴う又は伴わない活性構成要素が担体に包囲されることによって、一緒になっている、前記製剤を含むことが意図される。同様に、カシェー及びロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェー、及びロゼンジは、経口投与に好適な固体剤形として使用されうる。
好適な固体添加剤は、炭水化物又はタンパク質フィラーであり、限定されないが、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖；トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモ、又は他の植物に由来するデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース；並びに、アラビア及びトラガカントを含むガム；並びに、ゼラチン及びコラーゲンなどのタンパク質が挙げられる。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、又は、アルギン酸ナトリウムなどのその塩など、崩壊剤又は可溶化剤が添加されてもよい。
糖衣錠コアは、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに好適な有機溶媒又は溶媒混合物を含有していてもよい濃縮された糖溶液などの好適なコーティングを備える。前記錠剤又は糖衣錠コーティングには、製品の同定のために又は活性化合物の量（すなわち、投薬量）を特徴付けるために、染料又は顔料が添加されてよい。本発明の医薬調製物はまた、例えば、ゼラチンからなるプッシュフィットカプセル、並びに、ゼラチン及びコーティング、例えば、グリセロール又はソルビトールからなる軟質密封カプセルを用いて経口使用されてもよい。プッシュフィットカプセルは、ラクトース又はデンプンなどのフィラー又はバインダー、タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの潤沢剤、及び、所望により、安定剤と混合されたＧＲモジュレーターを含有しうる。軟質カプセルにおいて、かかるＧＲモジュレーター化合物は、脂肪酸油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に、安定剤を用いて又は用いずに溶解又は懸濁されていてよい。
液体形態調製物として、溶液、懸濁液、及びエマルジョン、例えば、水又は水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射のためには、液体調製物が、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液中で製剤化され得る。
経口使用に好適な水溶液は、前記の活性構成要素を水に溶解すること、並びに、好適な着色料、香味料、安定剤、及び増粘剤を所望により添加することによって調製されうる。経口使用に好適な水性懸濁液は、微粉化された活性構成要素を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムなどの粘性材料、並びに、天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）などの分散又は湿潤剤と共に水に分散させることによって作製され得る。前記水性懸濁液は、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ－プロピルなどの１又は複数の保存料、１又は複数の着色剤、１又は複数の香味剤、及びスクロース、アスパルテーム又はサッカリンなどの１又は複数の甘味剤を含有することもできる。製剤の浸透圧は調整されうる。
使用の少し前に経口投与用の液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態の調製物も含まれる。かかる液体形態は、溶液、懸濁液、及びエマルジョンを含む。これらの調製物は、前記の活性構成要素に加えて、着色料、香味料、安定剤、緩衝液、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有しうる。
油懸濁液は、ＳＧＲＭを、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油などの植物油、又は、液体パラフィンなどの鉱物油；或いはこれらの混合物に懸濁することによって製剤化されうる。前記油懸濁液は、蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含有しうる。口当たりの良い経口調製物を提供するために、グリセロール、ソルビトール又はスクロースなどの甘味剤を添加してもよい。これらの製剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。注射可能な油ビヒクルの例として、Ｍｉｎｔｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３－１０２，１９９７を参照されたい。本発明の医薬製剤は、水中油エマルジョンの形態であってもよい。前記油相は、植物油若しくは鉱物油、又はこれらの混合物でありうる。好適な乳化剤として、アカシアガム及びトラガカントガムなどの天然に存在するガム、大豆レシチンなどの天然に存在するリン脂質、モノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、並びに、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの、これらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物が挙げられる。前記エマルジョンは、シロップ及びエリキシルの製剤におけるように、甘味剤及び香味剤を含有することもできる。かかる製剤は、鎮痛剤、保存料、又は着色剤を含有していてもよい。
ＧＲＭ及びＳＧＲＭは、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント、粉末、及びエアロゾルとして製剤化されて、経皮によって、局所経路によって送達されうる。
ＧＲＭ及びＳＧＲＭはまた、体内に徐放するマイクロスフェアとして送達されてもよい。例えば、マイクロスフェアは、皮下に徐放する薬物含有マイクロスフェアの皮内注射を介して（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３－６４５，１９９５を参照されたい；生分解可能及び注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７－８６３，１９９５を参照されたい）；又は経口投与用マイクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９－６７４，１９９７を参照されたい）投与されうる。経皮経路及び皮内経路は、いずれも、数週間又は数ヶ月間にわたるコンスタントな送達を可能にする。
本発明の医薬製剤は、塩として提供され得、限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含めた多くの酸と共に形成されうる。塩は、対応する遊離塩形態である水性又は他のプロトン性溶媒により可溶性である傾向がある。他の場合において、前記調製物は、４．５～５．５のｐＨ範囲内において１ｍＭ～５０ｍＭヒスチジン、０．１％～２％スクロース、２％～７％マンニトール中の凍結乾燥粉末であってよく、使用の前に緩衝液と合わされる。
別の実施形態において、本発明の製剤は、細胞膜と融合する又は取り込まれるリポソームの使用によって、すなわち、エンドサイトーシスを結果として生じさせる細胞の表面膜タンパク質受容体に結合する、前記リポソームに付着した又はオリゴヌクレオチドに直接付着したリガンドを用いることによって、送達され得る。リポソームを使用することによって、リポソーム表面が標的細胞に特異的なリガンドを担っている又は他の場合には特定の器官を優先的に対象とする場合には特に、前記標的細胞へのＧＲモジュレーターのインビボでの送達に焦点を合わせることができる。（例えば、Ａｌ－Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３－３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８－７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６－１５８７，１９８９を参照されたい）。
前記医薬調製物は、好ましくは単位剤形である。かかる形態において、前記調製物は、適切な量の前記活性構成要素、ＧＲＭ又はＳＧＲＭを含有する単位用量に細分される。前記単位剤形は、パッケージングされた錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル内の粉末などの、別々の量の調製物を含有しているパッケージングされた調製物であってもよい。また、前記単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェー、若しくはロゼンジ自体であり得、又は、パッケージングされた形態での、適切な数のこれらのいずれかであり得る。
単位用量調製物における活性構成要素の量は、０．１ｍｇ～１００００ｍｇ、より典型的には１．０ｍｇ～６０００ｍｇ、最も典型的には５０ｍｇ～５００ｍｇで変動又は調整され得る。好適な投薬量としては、特定の用途及び前記活性構成要素の有効性に応じて、約１ｍｇ、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、又は２０００ｍｇが挙げられる。組成物は、所望により、他の適合する治療剤を含有することもできる。
前記医薬調製物は、好ましくは単位剤形である。かかる形態において、前記調製物は、適切な量の本発明の化合物及び組成物を含有する単位用量に細分される。前記単位剤形は、パッケージングされた錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉末などの、別々の量の調製物を含有するパッケージングされた調製物でありうる。また、前記単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェー、若しくはロゼンジ自体であり得、又は、パッケージングされた形態の、適切な数のこれらのいずれかでありうる。
ＳＧＲＭを含め、ＧＲＭは、経口投与することができる。例えば、前記ＧＲＭは、本明細書において記載されているように丸薬、カプセル、又は液体製剤として投与され得る。代替的には、ＧＲＭは、非経口投与を介して提供されうる。例えば、前記ＧＲＭは、（例えば、注射又は点滴によって）静脈内投与されうる。本明細書において記載されている化合物、及びその医薬組成物又は製剤のさらなる投与方法は、本明細書において記載されている。
いくつかの実施形態において、前記ＧＲＭは、１回用量で投与される。他の実施形態において、前記ＧＲＭは、１を超える用量、例えば、２回用量、３回用量、４回用量、５回用量、６回用量、７回用量、又はこれを超える用量で投与される。いくつかの場合において、前記用量は、等価の量のものである。他の場合において、前記用量は、異なる量のものである。前記用量は、投与の持続期間にわたって増加し得又は次第に減少し得る。前記の量は、例えば、ＧＲＭの特性及び患者の特徴にしたがって変動する。
任意の好適なＧＲＭ投与量を、本明細書に開示される方法で用いることができる。投与されるＧＲＭの投与量は、少なくとも、例えば、１日当たり１００ミリグラム（ｍｇ）程度、約１５０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約５５０ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約６５０ｍｇ／日、約７００ｍｇ／日、約７５０ｍｇ／日、約８００ｍｇ／日、約８５０ｍｇ／日、約９００ｍｇ／日、約９５０ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日、又はそれ以上とすることができる。
場合によっては、ＧＲＭ（例えば、非ステロイド系ＳＧＲＭなどのＳＧＲＭ）の有効量は、少なくとも１種の化学療法剤と共に投与された場合で、１～３０ｍｇ／ｋｇ／日の一日量である。いくつかの実施形態では、ＧＲＭの一日量は、１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２５、又は３０ｍｇ／ｋｇ／日である。場合によっては、ＧＲＭは、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、少なくとも１２週間、少なくとも１３週間、少なくとも１４週間、少なくとも１５週間、少なくとも１６週間、少なくとも１７週間、少なくとも１８週間、少なくとも１９週間、少なくとも２０週間、少なくとも２５週間、少なくとも３０週間、少なくとも３５週間、少なくとも４０週間、少なくとも４５週間、少なくとも５０週間、少なくとも５５週間、少なくとも６０週間、少なくとも６５週間、少なくとも７０週間、少なくとも７５週間、又は少なくとも８０週間投与される。
ある実施形態において、ＧＲＭは経口投与される。いくつかの実施形態では、ＧＲＭは少なくとも１回の投与で投与される。言い換えれば、ＧＲＭは、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、又はそれ以上の投与回数で投与され得る。ある実施形態において、ＧＲＭは、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、又はそれ以上の投与回数で経口投与される。
患者には、ＧＲＭが、少なくとも１回用量で、１又は複数の用量で、例えば、２～４８時間の期間にわたって投与され得る。いくつかの実施形態において、前記ＧＲＭは、単回用量で投与される。他の実施形態において、前記ＧＲＭは、１を超える用量、例えば、２回用量、３回用量、４回用量、５回用量、又はこれを超える用量で、２～４８時間の期間、例えば、２時間の期間、３時間の期間、４時間の期間、５時間の期間、６時間の期間、７時間の期間、８時間の期間、９時間の期間、１０時間の期間、１１時間の期間、１２時間の期間、１４時間の期間、１６時間の期間、１８時間の期間、２０時間の期間、２２時間の期間、２４時間の期間、２６時間の期間、２８時間の期間、３０時間の期間、３２時間の期間、３４時間の期間、３６時間の期間、３８時間の期間、４０時間の期間、４２時間の期間、４４時間の期間、４６時間の期間又は４８時間の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、前記ＧＲＭは、２～４８時間、２～３６時間、２～２４時間、２～１２時間、２～８時間、８～１２時間、８～２４時間、８～３６時間、８～４８時間、９～３６時間、９～２４時間、９～２０時間、９～１２時間、１２～４８時間、１２～３６時間、１２～２４時間、１８～４８時間、１８～３６時間、１８～２４時間、２４～３６時間、２４～４８時間、３６～４８時間、又は４２～４８時間にわたって投与される。
単回又は複数回用量の製剤を、患者によって必要とされ且つ許容される投薬量及び頻度に応じて投与することができる。前記製剤は、疾患状態を有効に処置するのに充分な量の活性剤を提供しうる。そのため、ある実施形態において、ＧＲＭの経口投与のための前記医薬製剤の１日量は、１日当たり・キログラム体重当たり約０．０１～約１５０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）である。いくつかの実施形態において、前記１日量は、約１．０～１００ｍｇ／ｋｇ／日、５～５０ｍｇ／ｋｇ／日、１０～３０ｍｇ／ｋｇ／日、及び１０～２０ｍｇ／ｋｇ／日である。特に、かかる薬物が、経口投与とは対照的に、脳脊髄液（ＣＳＦ）空間などの解剖学的に隔離された部位に、血液流内に、体腔内に又は器官の内腔内に投与されるときには、より低い投薬量が使用されうる。局所投与においては実質的により高い投薬量が使用されうる。非経口投与可能な製剤を調製するための実際の方法は、当業者に公知又は明らかであり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎのもの（上記）のような公開物に、より詳細に記載されている。Ｎｉｅｍａｎ，「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｎｔｉｓｔｅｒｏｉｄ Ａｃｔｉｏｎ，」における、Ａｇａｒｗａｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８７）も参照されたい。
過剰コルチゾールを有する患者のＡＣＣを処置するためのＧＲＭ又はＳＧＲＭによる処置の持続期間は、対象における状態の重篤度及びＧＲＭ又はＳＧＲＭへの前記対象の応答によって変動し得る。いくつかの実施形態において、ＧＲＭ及びＳＧＲＭは、約１週～１０４週間（２年間）、より典型的には約６週間～８０週間、最も典型的には約９～６０週間の期間で投与され得る。好適な投与期間として、５～９週間、５～１６週間、９～１６週間、１６～２４週間、１６～３２週間、２４～３２週間、２４～４８週間、３２～４８週間、３２～５２週間、４８～５２週間、４８～６４週間、５２～６４週間、５２～７２週間、６４～７２週間、６４～８０週間、７２～８０週間、７２～８８週間、８０～８８週間、８０～９６週間、８８～９６週間、及び９６～１０４週間も挙げられる。好適な投与期間として、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２４、２５、３０、３２、３５、４０、４５、４８、５０、５２、５５、６０、６４、６５、６８、７０、７２、７５、８０、８５、８８、９０、９５、９６、１００、及び１０４週間も挙げられる。概して、ＧＲＭ又はＳＧＲＭの投与は、所望の臨床的に有意な低減又は改善が観察されるまで継続されるべきである。本発明による前記ＧＲＭ又はＳＧＲＭによる処置は、２年間又はさらにこれを超えて持続されうる。
いくつかの実施形態において、ＧＲＭ又はＳＧＲＭの投与は、連続的ではなく、１又は複数の期間の間、停止され、続いて、投与が１又は複数の期間の間、再開してもよい。投与が停止する好適な期間として、５～９週間、５～１６週間、９～１６週間、１６～２４週間、１６～３２週間、２４～３２週間、２４～４８週間、３２～４８週間、３２～５２週間、４８～５２週間、４８～６４週間、５２～６４週間、５２～７２週間、６４～７２週間、６４～８０週間、７２～８０週間、７２～８８週間、８０～８８週間、８０～９６週間、８８～９６週間、及び９６～１００週間が挙げられる。投与が停止する好適な期間として、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２４、２５、３０、３２、３５、４０、４５、４８、５０、５２、５５、６０、６４、６５、６８、７０、７２、７５、８０、８５、８８、９０、９５、９６、及び１００週間も挙げられる。
投薬レジメンは、当該分野において周知の薬物動態パラメーター、すなわち、吸収速度、バイオアベイラビリティ、代謝、クリアランスなども考慮する（例えば、Ｈｉｄａｌｇｏ－Ａｒａｇｏｎｅｓ（１９９６） Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．５８：６１１－６１７；Ｇｒｏｎｉｎｇ（１９９６） Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５１：３３７－３４１；Ｆｏｔｈｅｒｂｙ（１９９６） Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ ５４：５９－６９；Ｊｏｈｎｓｏｎ（１９９５） Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８４：１１４４－１１４６；Ｒｏｈａｔａｇｉ（１９９５） Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５０：６１０－６１３；Ｂｒｏｐｈｙ（１９８３） Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４：１０３－１０８を参照されたい；最近のＲｅｍｉｎｇｔｏｎのもの、上記）。臨床医は、最先端の技術によって、個々の患者それぞれの投薬レジメン、ＧＲモジュレーター及び処置される疾患又は状態を決定することができる。
ＳＧＲＭは、グルココルチコイド受容体を調節する際に有用であることが知られている他の活性剤、又は単独では有効でない場合があるが上記の活性剤の効能に寄与し得る補助剤と併用され得る。本明細書に開示される新規な方法はＳＧＲＭを抗体チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することを含む。
いくつかの実施形態において、共投与（co-administration）は、１つの活性剤、ＧＲＭ又はＳＧＲＭを、第２の活性剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、又は２４時間以内に投与することを含む。共投与は、２つの活性剤を、同時に、およそ同時に（例えば、互いの約１、５、１０、１５、２０、若しくは３０分以内）、又は逐次的に任意の順序で投与することを含む。いくつかの実施形態において、共投与は、共製剤化、すなわち、両方の活性剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって達成されうる。他の実施形態において、前記活性剤は、別個に製剤化され得る。別の実施形態において、前記活性剤及び／又は補助剤は、互いに連結していても共役していてもよい。
ＳＧＲＭを含む医薬組成物を許容可能な担体において製剤化した後、これを適切な容器に投入し、指定の状態の処置のためにラベルを付すことができる。ＧＲＭ又はＳＧＲＭの投与について、かかるラベルには、例えば、投与の量、頻度及び方法に関する指示が含まれうる。
本発明の医薬組成物は、塩として提供され得、限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含む多くの酸と共に形成されうる。塩は、対応する遊離塩形態である水性又は他のプロトン性溶媒により可溶性である傾向がある。他の場合において、前記調製物は、４．５～５．５のｐＨ範囲内において１ｍＭ～５０ｍＭヒスチジン、０．１％～２％スクロース、２％～７％マンニトール中の凍結乾燥粉末であってよく、使用の前に緩衝液と合わされる。
別の実施形態において、本発明の組成物は、静脈内（ＩＶ）投与又は内腔内若しくは器官の内腔内への投与などの非経口投与に有用である。投与のための製剤は、医薬的に許容可能な担体に溶解された本発明の組成物の溶液を一般的に含みうる。用いられ得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水及びリンガー液、等張塩化ナトリウムがある。加えて、滅菌固定油が、溶媒又は懸濁媒体として慣例的に用いられ得る。この目的で、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを含む任意の無菌性の固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能なものの調製物において同様に使用されうる。これらの溶液は、滅菌されており、望ましくない物質を概して含まない。これらの製剤は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌されてよい。当該製剤は、ｐＨ調整剤及び緩衝剤などのおおよその生理的条件に必要とされる医薬的に許容可能な補助物質、毒性調整剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどを含有し得る。これらの製剤における本発明の組成物の濃度は広範に変動し得、選択される特定の投与形態及び患者の要求にしたがって、主に体液体積、粘度、体重などを基準にして選択される。ＩＶ投与では、前記製剤は、滅菌された注射可能な水性又は油性懸濁液などの滅菌された注射可能な調製物でありうる。この懸濁液は、これらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知の技術にしたがって製剤化されうる。前記の滅菌された注射可能な調製物はまた、１，３－ブタンジオールの溶液などの、非毒性の、非経口で許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌された注射可能な溶液又は懸濁液であってもよい。
ｉｉ．投薬
投与に好適な医薬組成物としては、有効成分、例えば、チェックポイント阻害剤及びＳＧＲＭが、使用目的を達成するのに有効な量で含有されている、組成物が挙げられる。投与計画は最適な所望の反応（例えば、処置反応）が得られるように調整する。例えば、単回ボーラス投与を行ってもよいし、いくつかの分割量を長期に亘って投与してもよいし、あるいは、投与量を処置状況の緊急性に比例して減少又は増加させてもよい。投与を容易にし、投与量を均一にするために、非経口用組成物を単位用量形態に製剤化することが特に有利である。単位用量形態とは、本明細書で使用される場合、処置対象に対する単位投与量として好適な物理的に別個の単位を指し；各単位は、所望の処置効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を、必要な医薬担体と共に含有する。本発明の単位用量形態の規格は、（ａ）活性化合物の固有の特徴及び達成すべき特定の処置効果、並びに、（ｂ）個人における感受性を処理するための、かかる活性化合物の配合の、当該技術分野における固有の制限、によって規定され、且つこれらに直接依存するものである。
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成、及び投与様式において、当該患者に対し毒性とならないように、所望の処置反応を達成するのに有効な有効成分の量が得られるように、変更してもよい。投与量レベルの選択は、種々の要因に依存することとなり、例えば、使用された本発明の特定の組成物、又はそのエステル、塩、若しくはアミドの活性、上記組成物の薬物動態、投与経路、投与時期、使用されている特定の化合物の排泄速度、処置期間、使用された特定の組成物と組み合わせて使用された他の薬剤、化合物、及び／又は材料、処置対象の患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康、及び既往歴、並びに医学分野で周知の同様の要因が挙げられる。
本発明の医薬組成物は単位用量形態であることが好ましい。そのような形態では、製剤は、適切な量の有効成分、ＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）、又は抗体チェックポイント阻害剤を含有する単位用量に小分けされる。この単位用量形態は、パッケージ化された製剤とすることができ、パッケージは個別量の製剤を含有し、例えば、バイアル又はアンプル内にパッケージ化された錠剤、カプセル剤、及び散剤などである。また、単位用量形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又は菓子錠剤そのものとすることもできるし、あるいは、これらのいずれかを適切な数だけパッケージ化した形態とすることもできる。
チェックポイント阻害剤又はＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）の投与計画では、当該技術分野において周知の薬物動態学的パラメーター、すなわち、吸収速度、生物学的利用能、代謝、クリアランスなども考慮される（例えば、Ｈｉｄａｌｇｏ－Ａｒａｇｏｎｅｓ（１９９６年）、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、５８巻：ｐｐ６１１～６１７；Ｇｒｏｎｉｎｇ（１９９６年）、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５１巻：ｐｐ３３７～３４１；Ｆｏｔｈｅｒｂｙ（１９９６年）、Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ、５４巻：ｐｐ５９～６９；Ｊｏｈｎｓｏｎ（１９９５年）、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８４巻：ｐｐ１１４４～１１４６；Ｒｏｈａｔａｇｉ（１９９５年）、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５０巻：ｐｐ６１０～６１３；Ｂｒｏｐｈｙ（１９８３年）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２４巻：ｐｐ１０３～１０８；上記の最新版のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓを参照されたい）。現在の技術水準では、臨床医は、処置される疾患又は状態に基づいて、個々の患者、ＳＧＲＭ、及びチェックポイント阻害剤ごとに、投与計画を決定することができる。
単位用量製剤中の有効成分の量は、０．１ｍｇ～６０００ｍｇの範囲で変更又は調整することができ、より典型的なものとしては１．０ｍｇ～３０００ｍｇ、最も典型的なものとしては１０ｍｇ～３００ｍｇの範囲で変更又は調整することができる。また、好適な投与量として、特定の用途や有効成分の効力に応じて、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、又は約２０００ｍｇが挙げられる。組成物には、必要であれば、他の適合性の処置薬を含有させることもできる。患者が必要とし耐容性を示すような投与量及び頻度に基づいて、組成物の単回投与又は複数回投与を行うことができる。
抗体チェックポイント阻害剤を含有する組成物は、単独又はＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）と組み合わせて投与された場合に、がんを効果的に処置するのに十分な量の有効成分、すなわち抗体チェックポイント阻害剤を与えるものであるべきであり、例えば、ＡＣＣ腫瘍量を減少させたり、がんの改善に関連した他の有益又は所望の臨床結果を達成できる量である。すなわち、投与計画は多様になり得るが、標準的な方法を用いてルーチンに決定できる。場合によっては、医薬組成物はＣＩＣを含み、当該有効成分を約１～２，０００ｍｇ、好ましくは約１０～約１０００ｍｇ、最も好ましくは約２５０～５００ｍｇの一日量で投与することが適切であり得る。この一日量は、１日に１回～４回の投薬で投与することができる。他の投与スケジュールとしては、週１回の投与、及び２日周期で１回の投与がある。
場合によっては、医薬組成物はＣＩＡを含有しており、投与量（有効成分の投与量）は、ホスト体重の約０．０００１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲を取り、より通常の範囲としては、０．０１～２０ｍｇ／ｋｇの範囲を取る。例えば、投与量は、０．３ｍｇ／ｋｇ体重、１ｍｇ／ｋｇ体重、３ｍｇ／ｋｇ体重、５ｍｇ／ｋｇ体重、１０ｍｇ／ｋｇ体重であったり、０．１～２０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり得る。例示的な処置計画（ｒｅｇｉｍｅ）は、１日１回、週１回、週２回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、月１回、３か月毎に１回、又は３～６か月毎に１回の投与を必要とする。場合によっては、処置は、１つ目の期間は上記投与計画のうちの１つに従い、２つ目の期間は上記投与計画のうちの別のものに従って、ＣＩＡを投与することを含む。場合によっては、一定の期間の処置の中断の後、同じ又は異なる投与計画が再開される。例えば、患者が、ＣＩＡ投与計画を、２週間実施し、１週間中断し、また２週間実施するなどが挙げられる。本発明の好ましいＣＩＡ投与計画としては、静脈内投与による、０．１ｍｇ／ｋｇ体重、０．３ｍｇ／ｋｇ体重、２ｍｇ／ｋｇ体重、３ｍｇ／ｋｇ体重、又は１０ｍｇ／ｋｇが挙げられ、当該抗体は下記投与スケジュールのうちの１つを用いて与えられる：（ｉ）４週間毎を６回投与後、３か月毎；（ｉｉ）３週間毎；（ｉｉｉ）３ｍｇ／ｋｇ体重を１回、その後１ｍｇ／ｋｇ体重を３週間毎。
いくつかの方法では、結合特異性が異なる２種以上のＣＩＡが同時に投与され、その場合、各抗体の投与量は上述の範囲内に含まれる。ＣＩＡは通常、複数回投与される。各単回投与間の間隔は、例えば、週毎、月毎、３か月毎、又は年毎であり得る。患者における標的抗原に対する抗体の血中レベルを測定することで、上述のように、間隔を不規則にすることもできる。いくつかの方法では、約１～１０００μｇ／ｍｌ、いくつかの方法では約２５～３００μｇ／ｍｌの血漿抗体濃度を達成するように、投与量を調整する。
併用療法で用いられるＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）を含有する組成物は、がんを処置する際にチェックポイント阻害剤の活性を効果的に増強するのに十分な量の活性薬剤を与えるものであるべきであり、例えば、処置量の抗体チェックポイント阻害剤と組み合わされた場合に、ＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）を伴わない同じ処置量のチェックポイント阻害剤の投与と比較して、患者における、ＡＣＣ腫瘍量を減少させることができる、Ｔ細胞シグナル伝達経路及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞シグナル伝達経路を回復することができる、ＡＣＣ腫瘍内へのＴ細胞及びＮＫ細胞の浸潤を増加させることができる、ＡＣＣ腫瘍内への好中球の浸潤を減少させることができる、あるいは、関連するがん症状をより大きく緩和できる、又は、より有益若しくは望ましい臨床結果を達成できる量である。場合によっては、上記組成物は、ＡＣＣ腫瘍をチェックポイント阻害剤に対して感受性にする量、すなわち、当該腫瘍をチェックポイント阻害剤単独で処置した場合には現れない、腫瘍量の減少又は他の関連の臨床的利益を示す量の、ＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）を与えるものである。このことから、投与経路及び処置されるがんの種類に応じて投与計画は多様になり得るが、標準的な方法を用いてルーチンに決定できる。いくつかの実施形態では、ＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）は、月１回、月２回、月３回、１週間おき、週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回、一日おき、１日１回、１日２回、１日３回、又はそれ以上の頻度で投与される。
場合によっては、ＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）を含有する医薬組成物の一日経口投与量を、本明細書で開示される方法に用いることができ、１日当たり約１～約２０００ｍｇ（ｍｇ／日）の範囲をとる。いくつかの実施形態では、上記一日量は約１０～１０００ｍｇ／日、５０～５００ｍｇ／日、１００～３００ｍｇ／日である。特に上記薬剤が、経口投与とは異なって、脳脊髄液（ＣＳＦ）腔などの解剖学的に隔離された場所に、血流中に、体腔内に、又は臓器の内腔内に投与される場合、より少ない用量を用いることもできる。局所投与で用いる投与量はかなり高くすることができる。非経口投与用組成物を調製するための実際の方法は、公知であったり、当業者には明らかなものであり、上記Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓなどの刊行物により詳細に説明されている。また、Ｎｉｅｍａｎ、「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｎｔｉｓｔｅｒｏｉｄ Ａｃｔｉｏｎ」、Ａｇａｒｗａｌら（編）、デ・グロイター社（Ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ）、ニューヨーク（１９８７年）も参照されたい。いくつかの実施形態では、ＳＧＲＭはＣＯＲＴ１２５２８１である。いくつかの実施形態では、ＳＧＲＭはＣＯＲＴ１２５１３４である。
本発明のＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）又は抗体チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物は、許容できる担体に含ませて製剤化した後、適切な容器に入れて、指定の状態の処置用にラベルすることができる。ＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）又はチェックポイント阻害剤の投与の場合、このようなラベルには、例えば、投与の量、頻度、及び方法に関する指示が含まれるであろう。
併用療法
本明細書で開示される方法は、あるＡＣＣ腫瘍量を示す対象にＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）及び抗体チェックポイント阻害剤の両方を投与する併用療法を含み、上記ＡＣＣ腫瘍量は、場合によっては、抗体チェックポイント阻害剤感受性がんが存在することによるものである。いくつかの実施形態では、上記併用療法は、処置期間の全体又は一部の間に任意の順番で順次に、抗体チェックポイント阻害剤及びＳＧＲＭの投与を含む。あるＡＣＣ腫瘍量を示す対象にＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）及び抗体チェックポイント阻害剤の両方を投与することを含む併用療法は、患者における、ＡＣＣ腫瘍量を減少させる、Ｔ細胞シグナル伝達経路及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞シグナル伝達経路を回復する、ＡＣＣ腫瘍内へのＴ細胞及びＮＫ細胞の浸潤を増加させる、ＡＣＣ腫瘍内への好中球の浸潤を減少させる、並びに、患者に対して他の処置効果を奏するのに有効であると考えられている。
場合によっては、ＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）及びチェックポイント阻害剤は、同じ投与計画に従って、あるいは異なる投与計画に従って投与される。場合によっては、ＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）は予定された投与計画に従って投与され、チェックポイント阻害剤は間欠的に投与される。場合によっては、チェックポイント阻害剤は予定された投与計画に従って投与され、ＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）は間欠的に投与される。場合によっては、ＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）及びチェックポイント阻害剤の両方が間欠的に投与される。いくつかの実施形態では、ＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）は毎日投与され、チェックポイント阻害剤、例えば抗体チェックポイント阻害剤は、毎週又は隔週で投与される。
場合によっては、ＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）及びチェックポイント阻害剤は、順次又は同時に、月１回若しくは２回、月３回、隔週、週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回、隔日、１日１回、１日２回、１日３回、又はそれ以上の頻度で、約１日間～約１週間、約２週間～約４週間、約１か月間～約２か月間、約２か月間～約４か月間、約４か月間～約６か月間、約６か月間～約８か月間、約８か月間～約１年間、約１年間～約２年間、若しくは約２年間～約４年間の範囲の期間、又はそれ以上の期間に亘って継続的に、投与される。
いくつかの実施形態では、併用療法は、ＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）及び抗体チェックポイント阻害剤を同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗体チェックポイント阻害剤及びＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）の同時投与は、上記２剤を同時又はおよそ同時に（例えば、互いに約１分以内、約５分以内、約１０分以内、約１５分以内、約２０分以内、又は約３０分以内）投与することを含む。
コルチゾール過剰を有するＡＣＣ患者を処置するために、ＧＲＭ又はＳＧＲＭと抗体チェックポイント阻害剤との種々の組み合わせを用いることができる。そのような処置は、患者における、ＡＣＣ腫瘍量を減少させる、Ｔ細胞シグナル伝達経路及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞シグナル伝達経路を回復する、ＡＣＣ腫瘍内へのＴ細胞及びＮＫ細胞の浸潤を増加させる、ＡＣＣ腫瘍内への好中球の浸潤を減少させる、並びに、患者に対して他の治療効果を奏するのに有効でありうる。「併用療法」又は「併用して」とは、治療薬同士が、同時に投与されなければならない、且つ／又は、一緒に送達されるように製剤化されなければならないことを意味することを意図するものではないが、これらの送達法も本明細書に記載の範囲に含まれる。ＧＲＭ又はＳＧＲＭと抗体チェックポイント阻害剤とは、同じ投与計画に従って投与することもできるし、あるいは異なる投与計画に従って投与することもできる。いくつかの実施形態では、ＧＲＭ又はＳＧＲＭと抗体チェックポイント阻害剤とは、処置期間の全体又は一部の間に任意の順番で順次に投与される。いくつかの実施形態では、ＧＲＭ又はＳＧＲＭと抗体チェックポイント阻害剤とは、同時又はおよそ同時に（例えば、互いに約１分以内、約５分以内、約１０分以内、約１５分以内、約２０分以内、又は約３０分以内）投与される。例えばＧＲＭ又はＳＧＲＭと抗体チェックポイント阻害剤との投与による、併用療法の非限定例は以下の通りである。ここでＧＲＭ又はＳＧＲＭは「Ａ」であり、化学治療計画（ｃｈｅｍｏ ｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｇｉｍｅ）の一部として与えられる抗体チェックポイント阻害剤が「Ｂ」はある。
Ａ／Ｂ／ＡＢ／Ａ／ＢＢ／Ｂ／ＡＡ／Ａ／ＢＡ／Ｂ／ＢＢ／Ａ／ＡＡ／Ｂ／Ｂ／Ｂ Ｂ／Ａ／Ｂ／Ｂ
Ｂ／Ｂ／Ｂ／Ａ Ｂ／Ｂ／Ａ／Ｂ Ａ／Ａ／Ｂ／Ｂ Ａ／Ｂ／Ａ／Ｂ Ａ／Ｂ／Ｂ／Ａ Ｂ／Ｂ／Ａ／Ａ
Ｂ／Ａ／Ｂ／Ａ Ｂ／Ａ／Ａ／Ｂ Ａ／Ａ／Ａ／Ｂ Ｂ／Ａ／Ａ／Ａ Ａ／Ｂ／Ａ／Ａ Ａ／Ａ／Ｂ／Ａ
患者への治療化合物又は剤の投与は、もし治療の毒性があればそれを考慮した上で、かかる化合物の投与の一般的なプロトコルにしたがう。記載されている治療と組み合わせて外科的介入が適用されてもよい。
本方法は、手術、放射線、標的療法、免疫療法、成長因子阻害剤の使用、又は抗血管新生因子などの、他の処置手段と組み合わされうる。
期間
患者における、腫瘍量を減少させる、Ｔ細胞シグナル伝達経路及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞シグナル伝達経路を回復する、ＡＣＣ腫瘍内へのＴ細胞及びＮＫ細胞の浸潤を増加させる、ＡＣＣ腫瘍内への好中球の浸潤を減少させる、並びに、患者に対して他の治療効果を奏するための、ＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）及び抗体チェックポイント阻害剤による処置期間は、対象における上記状態の重症度及び対象の併用療法に対する応答によって異なりうる。いくつかの実施形態では、ＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）及び／又はチェックポイント阻害剤は、約１週間～１０４週間（２年間）の期間、より典型的なものとしては約６週間～８０週間の期間、最も典型的なものとしては約９週間～６０週間の期間、投与される場合がある。好適な投与期間としては、５～９週間、５～１６週間、９～１６週間、１６～２４週間、１６～３２週間、２４～３２週間、２４～４８週間、３２～４８週間、３２～５２週間、４８～５２週間、４８～６４週間、５２～６４週間、５２～７２週間、６４～７２週間、６４～８０週間、７２～８０週間、７２～８８週間、８０～８８週間、８０～９６週間、８８～９６週間、及び９６～１０４週間が挙げられる。好適な投与期間としては、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２４週間、２５週間、３０週間、３２週間、３５週間、４０週間、４５週間、４８週間、５０週間、５２週間、５５週間、６０週間、６４週間、６５週間、６８週間、７０週間、７２週間、７５週間、８０週間、８５週間、８８週間、９０週間、９５週間、９６週間、１００週間、及び１０４週間も挙げられる。通常、ＳＧＲＭ及び／又は抗体チェックポイント阻害剤の投与は、所望の臨床的利益が確認されるまで継続されるべきであり、かかる利益の維持又はさらなる増強などのために、かかる利益が確認された後も継続されてよい。本発明におけるＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）及び抗体チェックポイント阻害剤による処置は、２年もの間、さらにはそれよりも長く、続いてもよい。いくつかの実施形態では、ＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）投与の期間は、チェックポイント阻害剤の投与期間と同じである。いくつかの実施形態では、ＳＧＲＭ投与の期間は、チェックポイント阻害剤の投与期間よりも短いか、あるいは長い。
いくつかの実施形態では、ＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）又は抗体チェックポイント阻害剤の投与は、連続的ではなく、１又は複数の休薬期間と、その後に１又は複数の投与再開期間を置くことができる。好適な休薬期間としては、５～９週間、５～１６週間、９～１６週間、１６～２４週間、１６～３２週間、２４～３２週間、２４～４８週間、３２～４８週間、３２～５２週間、４８～５２週間、４８～６４週間、５２～６４週間、５２～７２週間、６４～７２週間、６４～８０週間、７２～８０週間、７２～８８週間、８０～８８週間、８０～９６週間、８８～９６週間、及び９６～１００週間が挙げられる。好適な休薬期間として、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２４週間、２５週間、３０週間、３２週間、３５週間、４０週間、４５週間、４８週間、５０週間、５２週間、５５週間、６０週間、６４週間、６５週間、６８週間、７０週間、７２週間、７５週間、８０週間、８５週間、８８週間、９０週間、９５週間、９６週間、及び１００週間が挙げられる。
（腫瘍量の減少を含む、コルチゾール過剰患者のＡＣＣの処置における改善の評価）
本明細書で開示される併用療法は、コルチゾール過剰を有し、ＡＣＣ腫瘍を有する患者を処置するのに有効であると考えられており；ある実施形態において、かかる処置は、患者における、腫瘍量を減少させる、Ｔ細胞シグナル伝達経路及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞シグナル伝達経路を回復する、ＡＣＣ腫瘍内へのＴ細胞及びＮＫ細胞の浸潤を増加させる、ＡＣＣ腫瘍内への好中球の浸潤を減少させる、並びに、患者に対して他の治療効果を奏するのに有効であり得る。これらの反応を測定するための方法は、がん治療分野の当業者に周知である。例えば、腫瘍量を測定するための方法は、ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｐｒｏｔｏｃｏｌＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ／ｄｏｃｓ／ｒｅｃｉｓｔ＿ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ．ｐｄｆで入手できる、固形腫瘍における反応評価基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）（「ＲＥＣＩＳＴ」）基準に記載されている。
あるアプローチでは、腫瘍量の測定は、腫瘍特異的な遺伝子マーカーの発現を定量することにより行われる。このアプローチは、転移性腫瘍や測定が容易ではない腫瘍（例えば、骨髄がん）に対して特に有用である。腫瘍特異的遺伝子マーカーとは、がん細胞に固有である、又は、非がん細胞よりもがん細胞においていっそう豊富である、タンパク質などの分子である。例えば、国際公開第２００６１０４４７４号を参照されたい。腫瘍特異的遺伝子マーカーの非限定例としては、肝臓がんのα－フェトプロテイン（ＡＦＰ）、多発性骨髄腫のβ－２－ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）；絨毛がん及び胚細胞性腫瘍のβ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン（β－ｈＣＧ）；膵がん、胆嚢がん、胆管がん、及び胃がんのＣＡ１９－９；卵巣がんのＣＡ－１２５及びＨＥ４；結腸直腸がんのがん胎児性抗原（ＣＥＡ）；神経内分泌腫瘍のクロモグラニンＡ（ＣｇＡ）；膀胱がんのフィブリン／フィブリノーゲン；前立腺がんの前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）；甲状腺がんのチログロブリンが挙げられる。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ａｂｏｕｔ－ｃａｎｃｅｒ／ｄｉａｇｎｏｓｉｓ－ｓｔａｇｉｎｇ／ｄｉａｇｎｏｓｉｓ／ｔｕｍｏｒ－ｍａｒｋｅｒｓ－ｆａｃｔ－ｓｈｅｅｔを参照されたい。
腫瘍特異的遺伝子マーカーの発現レベルを測定する方法は周知である。いくつかの実施形態では、遺伝子マーカーのｍＲＮＡが血液試料又は腫瘍組織から単離され、リアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）が行われることで、遺伝子マーカーの発現が定量化される。いくつかの実施形態では、ウェスタンブロット又は免疫組織化学分析が行われることで、腫瘍特異的遺伝子マーカーのタンパク質発現が評価される。典型的には、腫瘍特異的遺伝子マーカーのレベルは、本発明の併用療法の長期に亘って採取された複数の試料において測定され、レベルの減少は腫瘍量の減少と相関する。
別のアプローチでは、本明細書で開示される併用療法による腫瘍量の減少は、腫瘍サイズの減少又は身体中のがん量の減少によって示される。腫瘍サイズの測定は、典型的には、イメージングをベースとした方法で達成される。例えば、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）は、既存の病変の成長、又は新規の病変若しくは腫瘍転移の発生を特定することにより、腫瘍の縮小又は成長についてだけでなく、疾患の進行についても、正確且つ信頼できる解剖学的情報を提供することができる。患者における、Ｔ細胞シグナル伝達経路及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞シグナル伝達経路の回復、ＡＣＣ腫瘍内へのＴ細胞及びＮＫ細胞の浸潤の増加、並びにＡＣＣ腫瘍における好中球の浸潤の減少は、画像ベースの方法やその他の適切な手段によって測定されうる。
別のアプローチにおいて、患者における、腫瘍量の減少、Ｔ細胞シグナル伝達経路及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞シグナル伝達経路の回復、ＡＣＣ腫瘍内へのＴ細胞及びＮＫ細胞の浸潤の増加、並びにＡＣＣ腫瘍における好中球の浸潤の減少は、機能イメージング技術及び代謝イメージング技術によって評価されうる。これらの技術では、灌流、酸素化、及び代謝における変化を観察することにより、治療応答をより早期に評価することができる。例えば、１８Ｆ－ＦＤＧ ＰＥＴでは、放射標識グルコース類似体分子を用いて、組織代謝の評価を行う。腫瘍では通常、グルコース取り込み量が上昇しており、腫瘍組織代謝の減少に対応する値の変化は腫瘍量の減少を示す。同様のイメージング技術が、Ｋａｎｇら、Ｋｏｒｅａｎ Ｊ．Ｒａｄｉｏｌ．、（２０１２年）、１３巻（４号）、ｐｐ３７１～３９０で開示されている。
本明細書で開示される併用療法を受ける患者は、腫瘍量減少の程度にばらつきを示す場合があり、また、患者における、Ｔ細胞シグナル伝達経路及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞シグナル伝達経路の回復、ＡＣＣ腫瘍内へのＴ細胞及びＮＫ細胞の浸潤の増加、並びにＡＣＣ腫瘍における好中球の浸潤の減少にばらつきを示す場合がある。場合によっては、患者は「疾患所見なし（ＮＥＤ）」とも称される完全奏効（ＣＲ）を示す可能性がある。ＣＲは、全ての検出可能な腫瘍が消失したことが、検査、診察、及びスキャンによって示されたことを意味する。場合によっては、本明細書で開示される併用療法を受けている患者は、総腫瘍体積の少なくとも５０％の減少にほぼ相当する部分奏効（ＰＲ）を示す可能性があるが、まだいくらかの残存病変の所見が残っている。場合によっては、深部部分奏効における残存病変は、実際には死んだ腫瘍や瘢痕である場合があるため、ＰＲ患者と分類された少数の患者は、実際にはＣＲ患者である場合がある。また、処置中に縮小を示す多くの患者は、処置の継続によりさらなる縮小を示し、ＣＲを達成する場合がある。場合によっては、併用療法を受けている患者は、小奏効（ｍｉｎｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＭＲ）を示す可能性があり、これはおおよそ、総腫瘍体積の２５％を超えるがＰＲとなる５０％には満たない小さな縮小量を意味する。場合によっては、併用療法を受けている患者は、安定病態（ＳＤ）を示す可能性があり、ＳＤは、腫瘍がほぼ同じサイズに留まるが、小さな成長量（典型的には２０％未満又は２５％未満）、又は、小さな縮小量（小奏効が起こる限りの、ＰＲ未満の全て。その場合は、ＳＤは典型的には２５％未満（ｌｅｓｓ ２５％）と定義される）のいずれかを示す可能性があることを意味する。
ＡＣＣ腫瘍量の減少、Ｔ細胞シグナル伝達経路及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞シグナル伝達経路の回復、ＡＣＣ腫瘍内へのＴ細胞及びＮＫ細胞の浸潤増加、並びにＡＣＣ腫瘍内への好中球の浸潤減少に加えて、併用療法から得られる所望の有益な結果又は所望の臨床結果には、例えば、末梢器官内へのがん細胞の浸潤を減少させる（すなわち、ある程度遅らせる、且つ／又は止める）；腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅らせる、且つ／又は止める）；奏功率（ＲＲ）を増加させる；効果持続期間を延長する；当該がんに関連した症状のうちの１又は複数をある程度軽減する；当該疾患を処置するのに必要な他の治療薬の投与量を減少させる；当該疾患の進行を遅らせる；並びに／又は、患者の生存を延長する、及び／若しくは生活の質を改善することも含まれる場合がある。これらの効果を評価するための方法は、周知であり、且つ／又は、上記のｈｔｔｐ：／／ｃａｎｃｅｒｇｕｉｄｅ．ｏｒｇ／ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ．ｈｔｍｌ ａｎｄ ＲＥＣＩＳＴ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓなどに開示されている。
以下の例は、例示としてのみ提供されるものであり、限定するものではない。当業者は、本質的に同様の結果を生じるように変化又は変更され得る様々な重要でないパラメーターを容易に理解するであろう。
（実施例１．ＨｅｐＧ２チロシンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＴ）アッセイ）
以下のプロトコルは、ＨｅｐＧ２細胞（ヒト肝臓の肝細胞がん細胞株；ＥＣＡＣＣ、ＵＫ）においてデキサメタゾンによるＴＡＴの誘導を測定するアッセイを記載する。ＨｅｐＧ２細胞を、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清；２ｍＭ Ｌ－グルタミン及び１％（ｖ／ｖ）ＮＥＡＡを補充したＭＥＭＥ培地において３７℃、５％／９５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２／空気において培養する。前記ＨｅｐＧ２細胞を、次いで、カウントし、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ１６４０、１０％（ｖ／ｖ）チャコールストリップＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ－グルタミンにおいて０．１２５×１０６細胞／ｍｌの密度を生じるように調整し、２００μｌにおいて２５，０００細胞／ウエルで９６ウエルの滅菌組織培養マイクロタイタープレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２において２４時間インキュベートする。
次いで、成長培地を除去し、アッセイ培地｛フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ１６４０、２ｍＭ Ｌ－グルタミン＋１０μＭフォルスコリン｝と置き換える。次いで、試験化合物を、１００ｎＭデキサメタゾンのチャレンジに対してスクリーニングする。次いで、化合物を、１０ｍＭストックから１００％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシドで連続半対数希釈する。次いで、８点半対数希釈曲線を作成し、続いて、アッセイ培地内で１：１００希釈して、１０×の最終アッセイの化合物濃度を与え、これにより、結果として、０．１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド中１０～０．００３μＭの範囲内である最終アッセイの化合物濃度を生じさせる。
試験化合物をマイクロタイタープレートにおいて３７℃、５／９５（ｖ／ｖ）ＣＯ２／空気において３０分間プレインキュベートした後、１００ｎＭデキサメタゾンを添加し、次いで、その後２０時間で、最適なＴＡＴ誘導を可能にする。
次いで、ＨｅｐＧ２細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する３０μｌの細胞溶解緩衝液によって４℃で１５分間溶解する。次いで、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中５．４ｍＭチロシンナトリウム塩、１０．８ｍＭアルファケトグルタレート及び０．０６ｍＭピリドキサール５’ホスフェートを含有する１５５μｌの基質混合物を添加することができる。３７℃で２時間のインキュベーション後、１５μｌの１０Ｍ水酸化カリウム水溶液の添加によって反応を終了させることができ、プレートを３７℃でさらに３０分間インキュベートしうる。ＴＡＴ活性生成物はλ３４０ｎｍにおける吸光度によって測定することができる。
ＩＣ５０値は、（１００ｎＭデキサメタゾンＴＡＴ刺激に対して正規化した）％阻害を化合物濃度に対してプロットすること、及びこのデータを４パラメーターロジスティク方程式にフィッティングすることによって算出することができる。ＩＣ５０値は、アンタゴニストがデキサメタゾンに関する競合阻害剤であると仮定して、Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用してＫｉ（平衡解離定数）に変換することができる。
（実施例２：コルチゾール過剰を有するＡＣＣ腫瘍患者における遺伝子発現）
方法：別々の 副腎切除術（ｎ＝７１）から得られたＧＣ状態、ｍＲＮＡ発現、ＤＮＡ変異、及びＤＮＡメチル化の各データは、がんゲノムアトラス（ＴＣＧＡ）（ＵＲＬ、ａｂｏｕｔ－ｎｃｉ／ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ／ｃｃｇ／ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｓｒｔｕｃｔｕｒａｌ－ｇｅｎｏｍｉｃｓ／ｔｃｇａの「ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ」からアクセス可能）からアクセスした。免疫細胞種の存在量を解析するため、ｘＣｅｌｌを上記ｍＲＮＡデータに適用した。ランダムフォレストを用いて、遺伝子シグネチャーを抽出した（Ａｒａｎ、Ｄｖｉｒ、Ｚｉｃｈｅｎｇ Ｈｕ、及びＡｔｕｌ Ｊ． Ｂｕｔｔｅ．、「ｘＣｅｌｌ： ｄｉｇｉｔａｌｌｙ ｐｏｒｔｒａｙｉｎｇ ｔｈｅ ｔｉｓｓｕｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｌａｎｄｓｃａｐｅ．」、Ｇｅｎｏｍｅ ｂｉｏｌｏｇｙ、１８巻、１号（２０１７年）：ｐ２２０）。ｃＢｉｏＰｏｒｔａｌ（ｃｂｉｏｐｏｒｔａｌ．ｏｒｇからアクセス可能）から遺伝子解析を行ってもよい。
結果：８５８種の遺伝子の発現が、ＧＣ－ＡＣＣ症例とＧＣ＋ＡＣＣ症例との間で顕著に異なっていた。ＫＥＧＧパスウェイ解析では、ＧＣ＋症例において、ステロイド合成及び分泌に関与する７経路の遺伝子発現が高くなっていることが示された。１９経路は発現が低下していることが示され、これらの大部分は、ナチュラルキラー細胞、Ｔ細胞、及び免疫活性に関連するものであった。ステロイド合成経路では低メチル化が主に観察された。ＧＣ＋症例では、腫瘍浸潤性ＣＤ４＋メモリーＴ細胞（Ｐ＝．００３）、ＣＤ８＋メモリーＴ細胞（Ｐ＜．００１）、及びＮＫＴ細胞（Ｐ＝．０１４）は枯渇していたが、一方、腫瘍関連好中球は富化されていた（Ｐ＜．００１）。ＧＣ＋症例では、腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）が高くなっていることが確認された（Ｐ＝．０２９）。
ＧＣ＋ＡＣＣ腫瘍は、全身性コルチゾール過剰を有さないＡＣＣ腫瘍と比較して、免疫プロセスにおいて特定の差異を示した。具体的には、ナチュラルキラー（ＮＫ）媒介性細胞毒性に関与する遺伝子、ＴＨ１７細胞分化に関与する遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達に関与する遺伝子、ＴＨ１／２分化に関与する遺伝子、並びに抗原プロセシング及び抗原提示に関与する遺伝子が、ＧＣ＋ＡＣＣ腫瘍では発現低下していた（図１）。
さらに、特定の免疫細胞の有無が、コルチゾール過剰を有するＡＣＣ腫瘍とコルチゾール過剰を有さないＡＣＣ腫瘍とでは異なっていた。ＣＤ４＋ナイーブＴ細胞、ＣＤ４＋メモリーＴ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞、並びにナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ）は、ＧＣ＋症例の方が少なかった（図２）。対照的に、腫瘍関連好中球（ＴＡＮ）はＧＣ＋ＡＣＣの方が多かった。
免疫細胞及び免疫関連転写物の存在量はＧＣ＋ＡＣＣの方が少なかった。ＧＣ＋腫瘍の方がＴＭＢが多いのは、ネオアンチゲン耐性の増加に関連している可能性がある。これらの知見は、ＧＲ拮抗作用が、内因性ＧＣの免疫抑制効果を逆転させることで、ＧＣ活性が上昇したＡＣＣ又はその他の悪性腫瘍における腫瘍免疫応答を促進し得ることを示唆している。
結論：
抗体チェックポイント阻害剤に対する臨床応答は免疫系に依存している。具体的には、Ｔ細胞の機能及び抗原提示が、抗体チェックポイント阻害剤の臨床効果に重要となる。さらに、免疫細胞の浸潤が、抗体チェックポイント阻害剤の臨床効果と関連している。Ｔ細胞の浸潤が少ない、又は好中球の浸潤が多い腫瘍は、抗体チェックポイント阻害剤に対する反応が乏しい傾向にある。すなわち、ＧＲＭ（例えば、ＳＧＲＭ）を用いてＧＣ＋の作用を逆転させることで、抗体チェックポイント阻害剤に対する反応が改善する可能性がある。以上のことから、ＳＧＲＭなどのＧＲＭと、抗体チェックポイント阻害剤との併用投与は、コルチゾール過剰を有するＡＣＣ患者における、腫瘍量を減少させ、Ｔ細胞シグナル伝達経路及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞シグナル伝達経路を回復させ、ＡＣＣ腫瘍内へのＴ細胞及びＮＫ細胞の浸潤を増加させ、ＡＣＣ腫瘍内への好中球の浸潤を減少させるのに有効であると考えられる。
（実施例３：コルチゾール過剰を有するＡＣＣ腫瘍患者における遺伝子発現）
方法：別々の副腎切除術（ｎ＝７１）から得られた、ＧＣ状態（臨床徴候及び臨床症状又は生化学的所見に基づいた）、ｍＲＮＡ発現、ＤＮＡ変異、及びＤＮＡメチル化のデータは、ＴＣＧＡ（ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｔｃｇａ）からアクセスした。２つの肉腫様症例を解析から除外した。３９４，０３６種のメチル化プローブを解析し、ＢＭＩＱ（ｂｅｔａ－ｍｉｘｔｕｒｅ ｑｕａｎｔｉｌｅ ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ）を用いてデータを正規化した。免疫細胞種の存在量を解析するため、ｘＣｅｌｌを上記ｍＲＮＡデータに適用した（Ａｒａｎら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．１８巻（１号）：ｐ２２０（２０１７年））。各腫瘍症例を、既公開のＧＲ活性のシグネチャー（Ｗｅｓｔら、２４巻（１４号）：ｐｐ３４３３～３４４６（２０１８年））を用いてスコアリングした。ランダムフォレストを用いて、ＧＣ＋腫瘍を予測する遺伝子シグネチャーを抽出した。シグネチャー遺伝子は、データの８０％を含むランダムなサブセットに関するランダムフォレストをブートストラップし、平均ブートストラップ遺伝子重要度を閾値と比較することにより、特定した。閾値は、シグナルの不足をシミュレートするために、真のＧＣ＋／－ラベルの代わりにランダム化されたラベルを予測したランダムフォレストに、同じ手順を適用することにより算出した。遺伝子重要度の９９．９分位値を閾値として選択した。
結果：腫瘍のグルココルチコイドステータスを用いて、副腎皮質がん腫を分類した（図３Ａ）。ＴＣＧＡのｍＲＮＡデータを用いて、一般的なホルモンやＧＣステータスに有意な相違があった遺伝子群（２倍超の変化であり、且つ調整済みＰが０．０５以下である）を特定した。ＧＣ過剰の有無（ＧＣ＋／－）が、最大数の遺伝子に影響を与えることが特定された（８５８種の遺伝子、図３Ａの比較１、図３Ｂに図示）。任意のホルモンの有無（Ｈ＋／－）の判定では、４３９種の遺伝子（比較２）に有意差があった。（Ｈ＋はホルモンが存在することを表し、Ｈ－はホルモンが存在しないことを表す（例えば、ＧＣなし、アンドロゲンなし、エストロゲンなし、プロゲステロンなしなどが検出された）。）Ｈ－腫瘍と、ＧＣ以外のホルモンのみを発現している腫瘍（ＮＧＣ＋、比較３）との間に、有意差はなかった。ＮＧＣ＋とＧＣ＋とを比較したところ、１８５種の遺伝子に有意差があることが明らかとなった（比較４）。京都遺伝子ゲノム百科事典（ＫＥＧＧ）による経路解析では、ＧＣ＋症例において、いくつかのステロイド合成経路の遺伝子発現が高くなっており、多数の免疫に関連した経路の発現が低くなっていることが確認された（図１）。
上記の実施例２で述べた通り、図２は、ＡＣＣ腫瘍における、特定の免疫細胞種の存在量を示している。ＧＣ＋症例においては、リンパ球の存在量が少なく（左）、間葉系幹細胞及び好中球の存在量が多かった（右）。ＧＣ＋ＡＣＣ腫瘍では、リンパ球の存在量が少なく、骨髄系幹細胞及び間葉系幹細胞の存在量が多く、腫瘍遺伝子変異量が多い。ｘＣｅｌｌ解析において、ＧＣ－（図２、左）と比較して、ＧＣ＋症例では、Ｔ細胞（Ｐ＜．００５）及びナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞、Ｐ＝．０１４）の存在量が少ないことが示された。一方、間葉系幹細胞及び好中球は、ＧＣ＋症例の方が存在量が多かった（Ｐ＜．００１、図２、右）。腫瘍遺伝子変異量も、ＧＣ＋症例の方が大きいことが確認された（Ｐ＝．０２９、図７）。
図３Ｂに示されているように、８５８種の遺伝子の発現が、ＧＣ過剰による有意な影響を受けることが分かった。ＧＣ＋症例で発現量が高かった遺伝子（ＧＣ－と比較して、Ｐ≦．０５、且つ２倍超の発現量変化）が、右上に示されている。ＧＣ＋症例で発現量が少なかった遺伝子は左上に示されている。
ＧＣ過剰は、ステロイド合成遺伝子の低メチル化と関連している（図４）。ＧＣ＋ＡＣＣ症例では、多数の遺伝子が有意な低メチル化状態であり（図４、左上）、一方、高メチル化状態の遺伝子はわずかであった（図４、右上）。ＧＣ＋腫瘍では、有意に低メチル化状態である遺伝子（Ｐ≦０．０５、Δβ＜－０．２）の方が、高メチル化状態の遺伝子（Ｐ≦０．０５、Δβ＞０．２）よりも多かった（図４）。β値は、ある遺伝子におけるメチル化の割合を表す。メチル化の差異は、ステロイド産生経路の発現上昇を説明するものであり得るが、免疫経路の発現低下を説明するものではない。低メチル化状態の遺伝子は主に、ＧＣ＋ＡＣＣで発現上昇される、アルドステロン、ＧＣ、及び胆汁の合成／分泌経路と関連したものであった（図１）。対照的に、ｍＲＮＡ解析で遺伝子発現の発現低下が確認された免疫経路は、低メチル化状態のセットにおいても高メチル化状態のセットにおいても濃縮されていなかった。
図５及び図６に示されているように、免疫遺伝子の抑制はＧＣの生産と関連している。Ｔ細胞受容体シグナル伝達ＫＥＧＧ経路及びナチュラルキラー細胞媒介性細胞毒性ＫＥＧＧ経路に関する、正規化された遺伝子発現の教師なしクラスタリングによって、ＧＣ＋症例の方が遺伝子発現が低いことが示された（図５）。逆に、ＧＣ＋とＧＣ－とを別々にクラスタリングした場合、ＧＣ＋症例はこれら２つの免疫関連経路の発現がより低くなる傾向を示す（図６）。
図５は、２つのＫＥＧＧ経路に関する正規化された遺伝子発現の教師なしクラスタリングを示している。示されている経路には、Ｔ細胞受容体シグナル伝達経路と、ナチュラルキラー細胞媒介性細胞毒性経路とが含まれる。上２つの列は各腫瘍のＧＣ及び一般的ホルモンのステータス（黒：ＧＣ＋／Ｈ＋、白：ＧＣ－／Ｈ－）を示しており、青／赤の色合い（グレースケールで示されている）は各腫瘍の正規化された遺伝子発現を示しており、青の暗みが増すほど低発現であることに相当する。遺伝子発現によってクラスタリングを行った場合、ＧＣ＋症例は図の右側に現れ、多くの遺伝子が低発現を示す。
図６．図５に示された２つのＫＥＧＧ経路に関する正規化された遺伝子発現の教師ありクラスタリング。ＧＣ＋症例（右側に密集）では、低遺伝子発現がこれらの経路で優勢である（暗い青）。
図７．ＧＣ＋ＡＣＣにおける腫瘍遺伝子変異量の上昇。ＧＣ＋症例では、ＧＣ－症例に比べてより多くのミスセンス変異とナンセンス変異が確認された。（症例とは個々の患者の腫瘍である。「症例毎の変異」とは１つの腫瘍で特定された変異の総数。）
図８．様々な腫瘍型及びＡＣＣサブセットのＧＲ活性スコア。ＡＣＣは、他の腫瘍と比較して、高いＧＲ駆動型遺伝子活性を示し、ホルモンステータスは無関係であった（挿入図を参照）。ＧＲ活性はＡＣＣで高く、ホルモンステータスとは無関係である。７４種のＧＲ活性化関連遺伝子から決定された、既公開のＧＲ駆動型遺伝子シグネチャー（Ｗｅｓｔら、２４巻（１４号）：ｐｐ３４３３～３４４６（２０１８年））を用いて腫瘍スコアリングを行ったところ、ＧＲ活性が、がんゲノムアトラス（ＴＣＧＡ；図８）における他の腫瘍型と比べて、ＡＣＣにおいて高いことが確認された。ホルモンステータスやＧＣステータスが異なるＡＣＣ症例同士の間では差はなかった（図８の挿入図）。
図９．遺伝子シグネチャーはＧＣ＋様腫瘍症例を予測可能である。図９は、ランダムフォレスト分析を用いた、ＧＣ＋ＡＣＣ症例とＧＣ－ＡＣＣ症例とを区別する遺伝子シグネチャーの導出結果を示している。ＮＬＲＰ１及びＺＮＦ６８３（ハイライト表示）を、重要なシグネチャー成分として特定した。閾値０．００２８を上回るシグネチャー遺伝子のみが示されている。ＲＯＣ ＡＵＣ＝０．８７±０．０９でＧＣ＋ＡＣＣ症例とＧＣ－ＡＣＣ症例とを区別するモデルを、ランダムフォレスト法を用いて導出した（図９）。インフラマソームのセンサー成分（ＮＬＲＰ１）と、ＩＬ－１５によるＮＫ活性化の介在物質（ＺＮＦ６８３）を、このシグネチャーの重要部として特定した（図９の挿入図）。
次に、図１０Ａ及び図１０Ｂに示されているように、上記遺伝子シグネチャーをＴＣＧＡにおける他の腫瘍型に適用したところ、ＧＣ＋様の転写プロフィールを有する腫瘍型が特定された。図１０Ａは、ＴＣＧＡ腫瘍へのＡＣＣ遺伝子シグネチャーの適用を示している。ＡＣＣにおけるＧＣ＋症例とＧＣ－症例の既知の分布に基づいて、ＧＣ＋腫瘍とＧＣ－腫瘍とを区別するためのカットオフスコア０．７５を導いた（図１０Ａの横線）。このスコアによれば、ぶどう膜黒色腫（ＵＶＭ）と皮膚黒色腫（ＳＫＣＭ）は、ＧＣ＋ＡＣＣに類似した症例の頻度が最も多い可能性がある（図１０Ｂ）。図１０Ｂは、ＧＣ＋ＡＣＣに類似した腫瘍症例の頻度予測を示している。ぶどう膜黒色腫（ＵＶＭ）と皮膚黒色腫（ＳＫＣＭ）が、ＧＣ＋ＡＣＣに似た腫瘍の頻度が最も高いと予測されている。
ＡＣＣにおいて、グルココルチコイド過剰（ＧＣ＋）は、他のホルモンよりもはるかに多くの遺伝子に影響を与える。ＧＣ＋ＡＣＣでは、ステロイド合成遺伝子の発現が上昇しており、免疫関連遺伝子は抑制されていた。正常な副腎細胞はステロイド合成遺伝子を発現するが、免疫抑制遺伝子は発現しない。ＧＣ＋症例においてステロイド合成遺伝子は低メチル化状態であったが、ＧＣ＋症例とＧＣ－症例との間に免疫遺伝子のメチル化の差異は確認されなかった。さらに、ＧＣ－症例と比べて、ＧＣ＋症例では、浸潤している免疫細胞（Ｔ細胞及びＮＫＴ細胞）が少ないことが分かり、免疫作用が転写における変化ではなく免疫細胞浸潤における変化によるものであることが示唆された。腫瘍遺伝子変異量はＧＣ＋ＡＣＣ症例の方が高かったが、この原因は、ＧＣ＋症例において確認された、非自己抗原寛容性がより高いことと関連している可能性がある、免疫抑制や免疫細胞排除である可能性がある。既公開のＧＲ活性スコアはＧＣ＋症例とＧＣ－症例との間で差異がなかったが、これは、全身ＧＣレベルに関係なく、ＧＣ濃度が副腎において局所的に高いことに起因している可能性がある。一方、ＡＣＣ腫瘍内への免疫浸潤は、上昇したＧＣ活性にリンパ節が暴露されることにより、負の影響を受ける場合がある。新規に導出された遺伝子シグネチャーによって、ぶどう膜黒色腫及び皮膚黒色腫において、ＧＣ＋様腫瘍の頻度が最も高いことが予想される。ＧＣ＋ＡＣＣにおいて免疫細胞及び免疫関連転写物の存在量が減少していることが確認されたが、これは、ＧＣが免疫系チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）療法に対する応答を限定し得る機構に関する手がかりになる。ＧＲ拮抗作用により免疫関連転写物や免疫細胞浸潤が増加するため、ＧＣ活性が上昇しているＧＣ＋ＡＣＣなどの悪性腫瘍では腫瘍免疫応答が促進されるのかもしれない。
実施例４．インビトロにおけるナチュラルキラー細胞機能に対するコルチゾール及びレラコリラントの作用
ＧＣ＋ＡＣＣとＧＣ－ＡＣＣとの間でナチュラルキラー（ＮＫ）細胞における差異が顕著であることを考慮して、ヒトＮＫ細胞に対するコルチゾールの作用をインビトロで評価した。コルチゾールは、ＮＫ細胞の活性化、増殖、及び直接的な腫瘍細胞の死滅を抑制した（レラコリラントはそれらを回復した）。ＧＣ＋ＡＣＣではＮＫ細胞などの免疫細胞の存在量が減少しており、このことは、ＧＣがＩＣＩ療法に対する応答を限定し得る機構に関する手がかりとなる。ＧＲ拮抗作用により腫瘍におけるＮＫ細胞などの免疫細胞の存在量と機能が増大するため、ＧＣ活性が上昇しているＧＣ＋ＡＣＣなどの悪性腫瘍では腫瘍免疫応答が促進されるのかもしれない。この仮説はレラコリラント＋ＩＣＩの第１相臨床試験で検証されるであろう。
インビトロにおけるＮＫ細胞の機能に対するコルチゾール及びレラコリラントの作用
ＧＣ＋症例においてＮＫ関連遺伝子の抑制が顕著であることを考慮して、ヒトＮＫ細胞のＧＲ調節の直接的な影響を評価した。ＮＫ細胞を健常ドナーから単離し、ＩＬ－２で刺激した。活性化（ＣＤ２５＋ＣＤ６９＋細胞の存在量）は、刺激によって増加し、コルチゾールによって抑制され、レラコリラントによって回復した（マンホイットニーｐ＝０．００３９）（図１１Ａ）。ＮＫ細胞の増殖も、刺激によって増加し、コルチゾールによって抑制され、レラコリラントによって回復した（マンホイットニーｐ＝０．００９９）（図１１Ｂ）。サイトカイン分泌（転写物及び分泌タンパク質の両方）も、刺激によって増加し、コルチゾールによって抑制され、レラコリラントによって回復した（図１２Ａ～図１２Ｄ）。有意に刺激によって誘導され、コルチゾールによって抑制され、レラコリラントによって回復した遺伝子には、ＩＬ２受容体及び活性化因子ＬＡＧ３を含む、重要なＮＫ活性化遺伝子が含まれた（図１２Ｄ）。これらのデータは、観察されていたＡＣＣ腫瘍におけるＮＫ細胞集団に対するＧＣの効果を、実験的に確認するものである。
活性化、増殖、及びサイトカイン分泌は全て、コルチゾールとレラコリラントを介したＮＫ細胞における機能的変化を示すものである。この機能的変化が標的細胞死滅にも影響を与えるかどうかを確認するため、ＮＫ細胞をＫ５６２腫瘍細胞と一緒にインキュベートした。種々のＮＫ細胞：腫瘍細胞比において、コルチゾールは腫瘍細胞死滅を抑制し、レラコリラントはそれを回復した（図１３Ａ）。レラコリラントを５：１比でＮＫ細胞に添加した場合、ＮＫ細胞の腫瘍死滅は顕著に向上した（マンホイットニーｐ＝０．００４）（図１３Ｂ）。以上のことから、インビトロにおいて、グルココルチコイドはヒトＮＫ細胞による腫瘍細胞死滅を抑制する。
コルチゾールは、強力な転写制御因子であり、免疫細胞機能のメディエーターである。コルチゾールの日内変動と超日周期変動によって、単一のコルチゾール評価の解釈可能性が制限されることから、全身性コルチゾール活性の作用を評価するのは困難である。ＡＣＣのマルチオミクスデータからは、豊富なマルチオミクスデータがコルチゾール過剰の臨床評価と対になった独特のシナリオが得られる。ＡＣＣの理解を深め、さらに、他の腫瘍型におけるコルチゾール活性の考えられる潜在的症状に関する知見を集めるために、この誇張されたコルチゾール生理について調べた。
ＧＣ過剰を示すＡＣＣ症例とＧＣ過剰を示さないＡＣＣ症例との間で、８５８種の遺伝子における有意差が確認された。任意のステロイドホルモン有りの場合と無しの場合の比較などの他の比較では、有意に異なる遺伝子はほとんどなかった。ステロイド合成に関与する遺伝子は、当然ながら、ＧＣ過剰を示す症例において高発現であった。ステロイド合成遺伝子に、プロモーターの低メチル化が認められた。一方で、ＧＣ＋症例において免疫遺伝子の発現が減少したのは、ＧＣ＋腫瘍内への免疫細胞の浸潤が不十分であった結果であろう。ＧＲ活性の評価（既公開の遺伝子シグネチャーを介した評価；Ｗｅｓｔら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、２０１８年、２４巻（１４号）：ｐｐ３４３３～３４４６参照）では、腫瘍内のＧＲ活性は、ＧＣ過剰を示すＡＣＣ症例でもＧＣ過剰を示さないＡＣＣ症例でも、同程度であると示唆されていた。これは、全身コルチゾール値とは無関係に、副腎でコルチゾール値が高いことにより引き起こされている可能性がある。すなわち、免疫浸潤における差異は、全身の一次リンパ器官及び二次リンパ器官に対する作用を含む、全身性のＧＣ作用によるものである可能性がある。高ＧＣはネオアンチゲンに対する寛容性を増加させ得ることから、リンパ系器官に対するＧＣの作用は、ＧＣ＋ＡＣＣ症例において確認されたＴＭＢの増加にも関連している可能性がある。
ＧＣ＋症例とＧＣ－症例との比較を利用して、これら２つの症例を区別可能な遺伝子シグネチャーを見出した。この遺伝子シグネチャーは、腫瘍生検や腫瘍切除からＧＣ過剰を診断しようという今後の取り組みにおいて、有用である可能性があった。このシグネチャーについてＡＣＣ以外の腫瘍をスコアリングしたところ、ぶどう膜黒色腫と皮膚黒色腫が、ＧＣ＋ＡＣＣの転写シグネチャーに似た症例を最も多く（とはいえまだ希少ではあるが）示した。これは、皮膚において局所的にコルチゾールが産生されるという以前の報告を支持するものである（Ｖｅｋｕｌｉｃら、ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｊｕｒｙ．、Ｊ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１１年、２８６巻（１２合）、ｐｐ１０２６５～１０２７５参照）。このような腫瘍は、ＡＣＣの外側でＧＲ拮抗作用の免疫効果の評価を行うための、合理的な選択肢となるだろう。
ＧＣ＋ＡＣＣのマルチオミクスデータにおいて、ＮＫ細胞の抑制は際立っていた。ＧＣ＋症例ではＮＫ活性化遺伝子が顕著に低発現であり、ＮＫ活性化遺伝子のＺＮＦ６８３は、ＧＣ＋症例をＧＣ－症例から区別する際に特に重要な遺伝子であった。ヒトＮＫ細胞、コルチゾール、及びＧＲモジュレーターであるレラコリラントを用いた機能的研究では、ＧＲがＮＫ機能の重要な制御因子であることが確認された。コルチゾールは、ＮＫの増殖、活性化の細胞表面マーカーの発現上昇、腫瘍細胞死滅、ＩＦＮγ分泌、及びＩＦＮγ転写を抑制した。コルチゾールはまた、他のエフェクターサイトカインの分泌と、ＩＬ－２受容体（ｉｌ２ｒａ）の発現も抑制した。これらの知見は、ＧＣ＋ＡＣＣで確認されたＮＫ活性化遺伝子における減少を確証するものである。共に抗腫瘍免疫応答を改善することを目的とした実験用作動薬の標的であるＬＡＧ３（ＣＤ２２３、ｌａｇ３）及び４－１ＢＢ（ＣＤ１３７、ｔｎｆｒｓｆ９）の発現を、コルチゾールは抑制し、レラコリラントは促進した。刺激されたＮＫ細胞において、リンパ球を誘引するケモカインであるケモカインリガンド３様１（ｃｃｌ３ｌ１）の発現も、コルチゾールによって抑制されたが、これも、ＧＣ＋ＡＣＣへのＴ細胞浸潤の減少を説明するものであるかもしれない。ＧＣ＋ＡＣＣにおいて免疫関連転写物の存在量が減少していることが確認されたが、これは、ＩＣＩ療法に対する応答を限定し得る機構に関する手がかりになる。
副腎がんは、患者が腫瘍管理とホルモン管理の両方の困難に直面する、重大な疾患である。コルチゾール過剰を有するＡＣＣ患者は、副腎起源、下垂体起源、又は異所性起源の全身性コルチゾール過剰を有する状態である、クッシング症候群に罹患する。クッシング症候群はそれ自体が、これらの患者における血管系の事象、心血管系の事象、あるいは感染を介して死に繋がる可能性がある（Ｙａｎｅｖａ Ｍ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２０１３年、１６９巻、ｐｐ６２１～６２７参照）。ＧＲモジュレーターであるＫｏｒｙｌｍ（商標）（ミフェプリストン）はコルチゾール過剰の症状の処置用に承認されている。これらのデータは、一歩先まで踏み込んで、レラコリラントによる選択的なＧＲ調節が、全身コルチゾールによって引き起こされた免疫抑制を軽減し得ることを示唆している。すなわち、選択的なＧＲ拮抗作用により、免疫チェックポイント阻害剤やより実験的なＮＫを標的とした薬剤などの他の免疫モジュレーターの抗腫瘍活性を促進し、且つ、危険性のあるコルチゾール過剰後遺症を低減することができるかもしれない。この仮説は、ＧＣ過剰を示すＡＣＣ患者における、目下の第Ｉ相試験又はレラコリラント＋ペンブロリズマブで、直接検討を行っているところである。
ＧＣ過剰のＮＫ細胞に対する影響は特に際立っており、直接的に、インビトロにおいてＮＫ細胞に対するコルチゾール作用を評価したところ、強力且つ広範な抑制活性が確認された。さらに、レラコリラントは、コルチゾールの効果を逆転させ、ＮＫ細胞の活性化、増殖、及び標的細胞死滅を回復させることができた。これらのことから、レラコリラントなどのＧＲモジュレーターと、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）との併用投与による、コルチゾール過剰を有する副腎皮質がん腫患者（ＧＣ＋ＡＣＣ）の処置は、ＩＣＩ単独による処置と比較して、効果的且つ改善された処置を与えるものと考えられる。
この明細書において列挙されている全ての特許、特許公報、公報、及び特許出願は、あたかもそれぞれ個々の公報又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的に且つ個々に示されているかのように、全体がここで参照により本明細書に組み込まれる。加えて、上記の発明は、理解の明瞭さの目的で例示及び例によっていくぶん詳しく記載されているが、添付の請求項の精神又は範囲から逸脱することなくある特定の変更及び修飾がなされうることが、本発明の教示に照らして、当業者に容易に明らかであろう。
この明細書において列挙されている全ての特許、特許公報、公報、及び特許出願は、あたかもそれぞれ個々の公報又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的に且つ個々に示されているかのように、全体がここで参照により本明細書に組み込まれる。加えて、上記の発明は、理解の明瞭さの目的で例示及び例によっていくぶん詳しく記載されているが、添付の請求項の精神又は範囲から逸脱することなくある特定の変更及び修飾がなされうることが、本発明の教示に照らして、当業者に容易に明らかであろう。
本発明の例示的な態様を以下に記載する。
＜１＞ 副腎皮質がん腫の腫瘍を有し且つコルチゾール過剰を有する対象を処置する方法、ここで前記方法は、
ａ）副腎皮質腫瘍を有し、且つ、ｂ）グルココルチコイド過剰である患者を特定すること；
１）選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＧＲＭ）及び２）抗体チェックポイント阻害剤を投与することを含む、組み合わせ処置を前記特定された患者に施すこと；
それによって、抗体チェックポイント阻害剤単独による処置で達成されたであろうよりも良好な処置アウトカムを前記特定された患者から達成すること、
を含み、
前記処置アウトカムは、前記患者における、ａ）ＡＣＣ腫瘍量の減少、ｂ）Ｔ細胞シグナル伝達経路及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞シグナル伝達経路の回復、ｃ）前記ＡＣＣ腫瘍内へのＴ細胞及びＮＫ細胞の浸潤の増加、並びに、ｄ）前記ＡＣＣ腫瘍内への好中球の浸潤の減少、から選択される。
＜２＞ 前記抗体チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１に対して有効な抗体、ＣＴＬＡ－４に対して有効な抗体、ＰＤ－Ｌ１に対して有効な抗体、及びＰＤ－Ｌ２に対して有効な抗体から選択される、＜１＞に記載の方法。
＜３＞ 前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－１に対して有効な抗体である、＜２＞に記載の方法。
＜４＞ 前記チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ－４に対して有効な抗体である、＜２＞に記載の方法。
＜５＞ 前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－Ｌ１に対して有効な抗体である、＜２＞に記載の方法。
＜６＞ 前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－Ｌ２に対して有効な抗体である、＜２＞に記載の方法。
＜７＞ タキサン類、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘導剤、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される化学療法剤を投与することをさらに含む、＜１＞～＜６＞のいずれか一つに記載の方法。
＜８＞ 前記化学療法剤がタキサンである、＜７＞に記載の方法。
＜９＞ 前記化学療法剤が、ｎａｂ－パクリタキセル、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ゲムシタビン、シスプラチン、及びカペシタビンからなる群より選択される、＜８＞に記載の方法。
＜１０＞ 前記ＳＧＲＭが、下記式を有するヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン化合物、その塩、又は異性体である、＜１＞～＜９＞のいずれか一つに記載の方法：
Figure 2023516885000069
式中、
Ｒ １ は、５～６個の環員を有し、且つ、それぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１～４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環はそれぞれ独立してＲ １ａ から選択される１～４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ １ａ はそれぞれ独立して水素、Ｃ １－６ アルキル、ハロゲン、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、ＣＮ、Ｎ－オキシド、Ｃ ３－８ シクロアルキル、及びＣ ３－８ ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
環Ｊは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環、及びヘテロアリール環からなる群より選択され、ここで前記ヘテロシクロアルキル環及びヘテロアリール環は、５～６個の環員、及びそれぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１～４個のヘテロ原子を有し；
Ｒ ２ はそれぞれ独立して水素、Ｃ １－６ アルキル、ハロゲン、Ｃ １ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、Ｃ １－６ アルキル－Ｃ １－６ アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ ２ａ Ｒ ２ｂ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ａ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２ａ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ａ Ｒ ２ｂ 、ＳＲ ２ａ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ ２ａ 、Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２ａ 、Ｃ ３－８ シクロアルキル、及びＣ ３－８ ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで前記ヘテロシクロアルキル基は１～４個のＲ ２ｃ 基で置換されていてもよく；
あるいは、同じ炭素に結合した２個のＲ ２ 基が組み合わされてオキソ基（＝Ｏ）を形成しており；
あるいは、２個のＲ ２ 基が組み合わされて、５～６個の環員と、それぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子とを有する、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここで前記ヘテロシクロアルキル環は１～３個のＲ ２ｄ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ２ａ 及びＲ ２ｂ はそれぞれ独立して水素及びＣ １－６ アルキルからなる群より選択され；
Ｒ ２ｃ はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、ＣＮ、及びＮＲ ２ａ Ｒ ２ｂ からなる群より選択され；
Ｒ ２ｄ はそれぞれ独立して水素及びＣ １－６ アルキルからなる群より選択され、あるいは、同じ環原子に結合した２個のＲ ２ｄ 基が組み合わされて（＝Ｏ）を形成しており；
Ｒ ３ はそれぞれ１～４個のＲ ３ａ 基で置換されていてもよいフェニル及びピリジルからなる群より選択され；
Ｒ ３ａ はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、及びＣ １－６ ハロアルキルからなる群より選択され；
下付き文字ｎは０～３の整数である。
＜１１＞ ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンを含む前記化合物が、下記式を有するレラコリラントである、＜１０＞に記載の方法。
Figure 2023516885000070
＜１２＞ 前記ＳＧＲＭがレラコリラントであり、前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－１に対して有効な抗体である、＜１＞～＜９＞のいずれか一つに記載の方法。
＜１３＞ 前記ＳＧＲＭがレラコリラントであり、前記チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ－４に対して有効な抗体である、＜１＞～＜９＞のいずれか一つに記載の方法。
＜１４＞ 前記ＳＧＲＭがレラコリラントであり、前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－Ｌ１に対して有効な抗体である、＜１＞～＜９＞のいずれか一つに記載の方法。
＜１５＞ 前記ＳＧＲＭがレラコリラントであり、前記チェックポイント阻害剤がＰＤＬ－２に対して有効な抗体である、＜１＞～＜９＞のいずれか一つに記載の方法。
＜１６＞ 前記ＳＧＲＭが下記式を有する縮合アザデカリン化合物、その塩又は異性体である、＜１＞～＜９＞のいずれか一つに記載の方法：
Figure 2023516885000071
式中、
Ｌ １ 及びＬ ２ は独立して結合及び非置換アルキレンから選択される要素であり；
Ｒ １ は非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、－ＯＲ １Ａ 、ＮＲ １Ｃ Ｒ １Ｄ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ １Ｃ Ｒ １Ｄ 、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １Ａ から選択される要素であり、ここでＲ １Ａ は水素、非置換アルキル、及び非置換ヘテロアルキルから選択される要素であり；
Ｒ １Ｃ 及びＲ １Ｄ は、独立して非置換アルキル及び非置換ヘテロアルキルから選択される要素であり、互いに結合してそれらが結合している窒素と共に非置換の環を形成していてもよく、前記環は追加の環窒素を含んでいてもよく；
Ｒ ２ は下記式を有し：
Figure 2023516885000072
式中、
Ｒ ２Ｇ は水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、－ＣＮ、及び－ＣＦ ３ から選択される要素であり；
Ｊはフェニルであり；
ｔは０～５の整数であり；
Ｘは－Ｓ（Ｏ ２ ）－であり；
Ｒ ５ は１～５個のＲ ５Ａ 基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ ５Ａ は水素、ハロゲン、－ＯＲ ５Ａ１ 、Ｓ（Ｏ ２ ）ＮＲ ５Ａ２ Ｒ ５Ａ３ 、－ＣＮ、及び非置換アルキルから選択される要素であり、
Ｒ ５Ａ１ は水素及び非置換アルキルから選択される要素であり、
Ｒ ５Ａ２ 及びＲ ５Ａ３ は独立して水素及び非置換アルキルから選択される要素である。
＜１７＞ 前記縮合アザデカリン化合物が、ＣＯＲＴ１０８２９７としても知られる（Ｒ）－（４ａ－エトキシメチル－１－（４－フルオロフェニル）－６－（４－トリフルオロメチル－ベンゼンスルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１，２，６－トリアザ－シクロペンタ［ｂ］ナフタレンであり、下記式を有するものである、＜１６＞に記載の方法。
Figure 2023516885000073
＜１８＞ 前記ＳＧＲＭがＣＯＲＴ１０８２９７であり、前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－１に対して有効な抗体である、＜１＞～＜９＞のいずれか一つに記載の方法。
＜１９＞ 前記ＳＧＲＭがＣＯＲＴ１０８２９７であり、前記チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ－４に対して有効な抗体である、＜１＞～＜９＞のいずれか一つに記載の方法。
＜２０＞ 前記ＳＧＲＭがＣＯＲＴ１０８２９７であり、前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－Ｌ１に対して有効な抗体である、＜１＞～＜９＞のいずれか一つに記載の方法。
＜２１＞ 前記ＳＧＲＭがＣＯＲＴ１０８２９７であり、前記チェックポイント阻害剤がＰＤＬ－２に対して有効な抗体である、＜１＞～＜９＞のいずれか一つに記載の方法。
＜２２＞ 前記ＳＧＲＭが下記式を有するオクタヒドロ縮合アザデカリン化合物、その塩又は異性体である、＜１＞～＜９＞のいずれか一つに記載の方法：
Figure 2023516885000074
式中、
Ｒ １ は、５～６個の環員と、それぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１～４個のヘテロ原子と、を有するヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環はそれぞれ独立してＲ １ａ から選択される１～４個の基で置換されていてもよく；
Ｒ １ａ はそれぞれ独立して水素、Ｃ １－６ アルキル、ハロゲン、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、Ｎ－オキシド、及びＣ ３－８ シクロアルキルからなる群より選択され；
環Ｊは、５～６個の環員と、それぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１～４個のヘテロ原子と、を有するアリール環及びヘテロアリール環からなる群より選択され；
Ｒ ２ はそれぞれ独立して、水素、Ｃ １－６ アルキル、ハロゲン、Ｃ １－６ ハロアルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、Ｃ １－６ アルキル－Ｃ １－６ アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ ２ａ Ｒ ２ｂ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ａ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２ａ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ａ Ｒ ２ｂ 、ＳＲ ２ａ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ ２ａ 、Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２ａ 、Ｃ ３－８ シクロアルキル、並びにそれぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を有するＣ ３－８ ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
あるいは、隣接し合う環原子上の２個のＲ ２ 基が組み合わされて、５～６個の環員と、それぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子とを有する、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、前記ヘテロシクロアルキル環は１～３個のＲ ２ｃ 基で置換されていてもよく；
Ｒ ２ａ 、Ｒ ２ｂ 、及びＲ ２ｃ はそれぞれ独立して水素及びＣ １－６ アルキルからなる群より選択され；
Ｒ ３ａ はそれぞれ独立してハロゲンであり；
下付き文字ｎは０～３の整数である。
＜２３＞ 前記オクタヒドロ縮合アザデカリンＳＧＲＭが、ＣＯＲＴ１２５２８１としても知られる（（４ａＲ，８ａＳ）－１－（４－フルオロフェニル）－６－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノンであり、下記構造を有するものである、＜２２＞に記載の方法。
Figure 2023516885000075
＜２４＞ 前記ＳＧＲＭがＣＯＲＴ１２５２８１であり、前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－１に対して有効な抗体である、＜１＞～＜９＞のいずれか一つに記載の方法。
＜２５＞ 前記ＳＧＲＭがＣＯＲＴ１２５２８１であり、前記チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ－４に対して有効な抗体である、＜１＞～＜９＞のいずれか一つに記載の方法。
＜２６＞ 前記ＳＧＲＭがＣＯＲＴ１２５２８１であり、前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－Ｌ１に対して有効な抗体である、＜１＞～＜９＞のいずれか一つに記載の方法。
＜２７＞ 前記ＳＧＲＭがＣＯＲＴ１２５２８１であり、前記チェックポイント阻害剤がＰＤＬ－２に対して有効な抗体である、＜１＞～＜９＞のいずれか一つに記載の方法。
＜２８＞ 選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＧＲＭ）化合物と、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ－１、又はＰＤＬ－２に対して有効な抗体チェックポイント阻害剤とを含む、副腎皮質がん腫を処置するための医薬組成物。
＜２９＞ 前記ＳＧＲＭがヘテロアリールケトン縮合アザデカリンＳＧＲＭ、縮合アザデカリンＳＧＲＭ、及びオクタヒドロ縮合アザデカリンＳＧＲＭから選択される化合物である、＜２８＞に記載の医薬組成物。
＜３０＞ 前記ＳＧＲＭがレラコリラントであり、前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－１に対して有効な抗体である、＜２８＞又は＜２９＞に記載の医薬組成物。
＜３１＞ 前記ＳＧＲＭがレラコリラントであり、前記チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ－４に対して有効な抗体である、＜２８＞又は＜２９＞に記載の医薬組成物。
＜３２＞ 前記ＳＧＲＭがレラコリラントであり、前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－Ｌ１に対して有効な抗体である、＜２８＞又は＜２９＞に記載の医薬組成物。
＜３３＞ 前記ＳＧＲＭがレラコリラントであり、前記チェックポイント阻害剤がＰＤＬ－２に対して有効な抗体である、＜２８＞又は＜２９＞に記載の医薬組成物。
＜３４＞ 前記ＳＧＲＭがヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン化合物（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（チアゾール－２－イル）メタノン（「ＣＯＲＴ１２２９２８」と称される）であり、下記構造を有するものである、＜１＞、＜２＞～＜９＞のいずれか一つに記載の方法、又は＜２８＞若しくは＜２９＞に記載の医薬組成物。
Figure 2023516885000076
＜３５＞ 前記ＳＧＲＭが化合物（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１－Ｈ－ピラゾロＰ，４－ｇ）イソキノリン－４ａ－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（「ＣＯＲＴ１１３１７６」と称される）であり、下記構造を有するものである、＜１＞、＜２＞～＜９＞のいずれか一つに記載の方法、又は＜２８＞若しくは＜２９＞に記載の医薬組成物。
Figure 2023516885000077

Claims (35)

  1. 副腎皮質がん腫の腫瘍を有し且つコルチゾール過剰を有する対象を処置する方法、ここで前記方法は、
    ａ）副腎皮質腫瘍を有し、且つ、ｂ）グルココルチコイド過剰である患者を特定すること；
    １）選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＧＲＭ）及び２）抗体チェックポイント阻害剤を投与することを含む、組み合わせ処置を前記特定された患者に施すこと；
    それによって、抗体チェックポイント阻害剤単独による処置で達成されたであろうよりも良好な処置アウトカムを前記特定された患者から達成すること、
    を含み、
    前記処置アウトカムは、前記患者における、ａ）ＡＣＣ腫瘍量の減少、ｂ）Ｔ細胞シグナル伝達経路及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞シグナル伝達経路の回復、ｃ）前記ＡＣＣ腫瘍内へのＴ細胞及びＮＫ細胞の浸潤の増加、並びに、ｄ）前記ＡＣＣ腫瘍内への好中球の浸潤の減少、から選択される。
  2. 前記抗体チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１に対して有効な抗体、ＣＴＬＡ－４に対して有効な抗体、ＰＤ－Ｌ１に対して有効な抗体、及びＰＤ－Ｌ２に対して有効な抗体から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－１に対して有効な抗体である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ－４に対して有効な抗体である、請求項２に記載の方法。
  5. 前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－Ｌ１に対して有効な抗体である、請求項２に記載の方法。
  6. 前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－Ｌ２に対して有効な抗体である、請求項２に記載の方法。
  7. タキサン類、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘導剤、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項１～請求項６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記化学療法剤がタキサンである、請求項７に記載の方法。
  9. 前記化学療法剤が、ｎａｂ－パクリタキセル、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ゲムシタビン、シスプラチン、及びカペシタビンからなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
  10. 前記ＳＧＲＭが、下記式を有するヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン化合物、又はその塩若しくは異性体である、請求項１～請求項９のいずれか一項に記載の方法：
    Figure 2023516885000012
    式中、
    Ｒ１は、５～６個の環員を有し、且つ、それぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１～４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環はそれぞれ独立してＲ１ａから選択される１～４個の基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ａはそれぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、ＣＮ、Ｎ－オキシド、Ｃ３－８シクロアルキル、及びＣ３－８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
    環Ｊは、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環、及びヘテロアリール環からなる群より選択され、ここで前記ヘテロシクロアルキル環及びヘテロアリール環は、５～６個の環員、及びそれぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１～４個のヘテロ原子を有し；
    Ｒ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１ ６ハロアルキル、Ｃ１ ６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ１－６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＳＲ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３－８シクロアルキル、及びＣ３－８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで前記ヘテロシクロアルキル基は１～４個のＲ２ｃ基で置換されていてもよく；
    あるいは、同じ炭素に結合した２個のＲ２基が組み合わされてオキソ基（＝Ｏ）を形成しており；
    あるいは、２個のＲ２基が組み合わされて、５～６個の環員と、それぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子とを有する、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここで前記ヘテロシクロアルキル環は１～３個のＲ２ｄ基で置換されていてもよく；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して水素及びＣ１－６アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ２ｃはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、ＣＮ、及びＮＲ２ａＲ２ｂからなる群より選択され；
    Ｒ２ｄはそれぞれ独立して水素及びＣ１－６アルキルからなる群より選択され、あるいは、同じ環原子に結合した２個のＲ２ｄ基が組み合わされて（＝Ｏ）を形成しており；
    Ｒ３はそれぞれ１～４個のＲ３ａ基で置換されていてもよいフェニル及びピリジルからなる群より選択され；
    Ｒ３ａはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群より選択され；
    下付き文字ｎは０～３の整数である。
  11. ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリンを含む前記化合物が、下記式を有するレラコリラントである、請求項１０に記載の方法
    Figure 2023516885000013
  12. 前記ＳＧＲＭがレラコリラントであり、前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－１に対して有効な抗体である、請求項１～請求項９のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記ＳＧＲＭがレラコリラントであり、前記チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ－４に対して有効な抗体である、請求項１～請求項９のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記ＳＧＲＭがレラコリラントであり、前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－Ｌ１に対して有効な抗体である、請求項１～請求項９のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記ＳＧＲＭがレラコリラントであり、前記チェックポイント阻害剤がＰＤＬ－２に対して有効な抗体である、請求項１～請求項９のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記ＳＧＲＭが下記式を有する縮合アザデカリン化合物、又はその塩若しくは異性体である、請求項１～請求項９のいずれか一項に記載の方法：
    Figure 2023516885000014
    式中、
    Ｌ１及びＬ２は独立して結合及び非置換アルキレンから選択される要素であり；
    Ｒ１は非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、－ＯＲ１Ａ、ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄ、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａから選択される要素であり、ここでＲ１Ａは水素、非置換アルキル、及び非置換ヘテロアルキルから選択される要素であり；
    Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄは、独立して非置換アルキル及び非置換ヘテロアルキルから選択される要素であり、互いに結合してそれらが結合している窒素と共に非置換の環を形成していてもよく、前記環は追加の環窒素を含んでいてもよく；
    Ｒ２は下記式を有し：
    Figure 2023516885000015
    式中、
    Ｒ２Ｇは水素、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、－ＣＮ、及び－ＣＦ３から選択される要素であり；
    Ｊはフェニルであり；
    ｔは０～５の整数であり；
    Ｘは－Ｓ（Ｏ２）－であり；
    Ｒ５は１～５個のＲ５Ａ基で置換されていてもよいフェニルであり、
    Ｒ５Ａは水素、ハロゲン、－ＯＲ５Ａ１、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ａ２Ｒ５Ａ３、－ＣＮ、及び非置換アルキルから選択される要素であり、
    Ｒ５Ａ１は水素及び非置換アルキルから選択される要素であり、
    Ｒ５Ａ２及びＲ５Ａ３は独立して水素及び非置換アルキルから選択される要素である。
  17. 前記縮合アザデカリン化合物が、ＣＯＲＴ１０８２９７としても知られる（Ｒ）－（４ａ－エトキシメチル－１－（４－フルオロフェニル）－６－（４－トリフルオロメチル－ベンゼンスルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１，２，６－トリアザ－シクロペンタ［ｂ］ナフタレンであり、下記式を有するものである、請求項１６に記載の方法
    Figure 2023516885000016
  18. 前記ＳＧＲＭがＣＯＲＴ１０８２９７であり、前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－１に対して有効な抗体である、請求項１～請求項９のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記ＳＧＲＭがＣＯＲＴ１０８２９７であり、前記チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ－４に対して有効な抗体である、請求項１～請求項９のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記ＳＧＲＭがＣＯＲＴ１０８２９７であり、前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－Ｌ１に対して有効な抗体である、請求項１～請求項９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記ＳＧＲＭがＣＯＲＴ１０８２９７であり、前記チェックポイント阻害剤がＰＤＬ－２に対して有効な抗体である、請求項１～請求項９のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記ＳＧＲＭが下記式を有するオクタヒドロ縮合アザデカリン化合物、又はその塩若しくは異性体である、請求項１～請求項９のいずれか一項に記載の方法：
    Figure 2023516885000017
    式中、
    Ｒ１は、５～６個の環員と、それぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１～４個のヘテロ原子と、を有するヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環はそれぞれ独立してＲ１ａから選択される１～４個の基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ａはそれぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｎ－オキシド、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群より選択され；
    環Ｊは、５～６個の環員と、それぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１～４個のヘテロ原子と、を有するアリール環及びヘテロアリール環からなる群より選択され；
    Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｃ１－６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ２ｂ、ＳＲ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｃ３－８シクロアルキル、並びにそれぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を有するＣ３－８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
    あるいは、隣接し合う環原子上の２個のＲ２基が組み合わされて、５～６個の環員と、それぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子とを有する、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、前記ヘテロシクロアルキル環は１～３個のＲ２ｃ基で置換されていてもよく；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃはそれぞれ独立して水素及びＣ１－６アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ３ａはそれぞれ独立してハロゲンであり；
    下付き文字ｎは０～３の整数である。
  23. 前記オクタヒドロ縮合アザデカリンＳＧＲＭが、ＣＯＲＴ１２５２８１としても知られる（（４ａＲ，８ａＳ）－１－（４－フルオロフェニル）－６－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノンであり、下記構造を有するものである、請求項２２に記載の方法
    Figure 2023516885000018
  24. 前記ＳＧＲＭがＣＯＲＴ１２５２８１であり、前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－１に対して有効な抗体である、請求項１～請求項９のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記ＳＧＲＭがＣＯＲＴ１２５２８１であり、前記チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ－４に対して有効な抗体である、請求項１～請求項９のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記ＳＧＲＭがＣＯＲＴ１２５２８１であり、前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－Ｌ１に対して有効な抗体である、請求項１～請求項９のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記ＳＧＲＭがＣＯＲＴ１２５２８１であり、前記チェックポイント阻害剤がＰＤＬ－２に対して有効な抗体である、請求項１～請求項９のいずれか一項に記載の方法。
  28. 選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＧＲＭ）化合物と、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ－１、又はＰＤＬ－２に対して有効な抗体チェックポイント阻害剤とを含む、副腎皮質がん腫を処置するための医薬組成物。
  29. 前記ＳＧＲＭがヘテロアリールケトン縮合アザデカリンＳＧＲＭ、縮合アザデカリンＳＧＲＭ、及びオクタヒドロ縮合アザデカリンＳＧＲＭから選択される化合物である、請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. 前記ＳＧＲＭがレラコリラントであり、前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－１に対して有効な抗体である、請求項２８又は請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. 前記ＳＧＲＭがレラコリラントであり、前記チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ－４に対して有効な抗体である、請求項２８又は請求項２９に記載の医薬組成物。
  32. 前記ＳＧＲＭがレラコリラントであり、前記チェックポイント阻害剤がＰＤ－Ｌ１に対して有効な抗体である、請求項２８又は請求項２９に記載の医薬組成物。
  33. 前記ＳＧＲＭがレラコリラントであり、前記チェックポイント阻害剤がＰＤＬ－２に対して有効な抗体である、請求項２８又は請求項２９に記載の医薬組成物。
  34. 前記ＳＧＲＭがヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリン化合物（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（チアゾール－２－イル）メタノン（「ＣＯＲＴ１２２９２８」と称される）であり、下記構造を有するものである、請求項１、請求項２～請求項９のいずれか一項に記載の方法、又は請求項２８若しくは請求項２９に記載の医薬組成物
    Figure 2023516885000019
  35. 前記ＳＧＲＭが化合物（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１－Ｈ－ピラゾロＰ，４－ｇ）イソキノリン－４ａ－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン（「ＣＯＲＴ１１３１７６」と称される）であり、下記構造を有するものである、請求項１、請求項２～請求項９のいずれか一項に記載の方法、又は請求項２８若しくは請求項２９に記載の医薬組成物
    Figure 2023516885000020
JP2022546570A 2020-01-29 2021-01-26 選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ｓｇｒｍ）及び抗体チェックポイント阻害剤による副腎皮質がん腫の処置 Pending JP2023516885A (ja)

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