KR100694686B1 - 카르본산 유도체 및 그 유도체로 이루어지는 의약 - Google Patents

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KR100694686B1
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후미요시 마쓰우라
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노리히토 오이
순지 가사이
히데키 요시토미
가즈토 야마자키
사다카즈 미야시타
다로 히바라
다카시 세이키
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Abstract

본 발명은 인슐린 저항성 개선제로서 유용한 신규의 카르본산 유도체 또는 그 염 또는 그들의 수화물 및 그 유도체를 유효성분으로 하는 의약을 제공한다.
즉, 일반식
Figure 112002009792902-pct00657
〔식 중에서, R1은 수소원자, 수산기, 또는 각각 하나 이상의 치환기를 가질 수도 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 등을; L은 단결합 또는 이중결합, 또는 각각 하나 이상의 치환기를 갖고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기 등을; M은 단결합 또는 각각 하나 이상의 치환기를 갖고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기 등을; T는 단결합 또는 각각 하나 이상의 치환기를 갖고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기 등을; W는 카르복시기, -CON(Rw1)Rw2(여기서 Rw1 , Rw2는 각각 동일하거나 다르고 수소원자, 포르밀기 등을 나타냄)로 표기되는 기 등을;
Figure 112002009792902-pct00658
는 단결합 또는 이중결합을; X는 산소원자 또는 하나 이상의 치환기를 갖고 있을 수도 있는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌기 등을; Y는 하나 이상의 치환기를 갖고 있을 수도 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 갖고 있을 수도 있는 탄소수 5 내지 12의 방향족 탄화수소기 등을; 환 Z는 추가로 0 내지 4의 치환기를 갖고 있을 수도 있고, 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 있을 수도 있는 탄소수 5 내지 6의 방향족 탄화수소기를 각각 나타냄〕으로 나타내어지는 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물을 제공한다.
카르본산, 인슐린 저항성 개선제, 고혈당증, 고지혈증, PPAR

Description

카르본산 유도체 및 그 유도체로 이루어지는 의약 {CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THE SAME}
본 발명은, 고혈당증, 고지혈증의 예방ㆍ치료에 유용한 신규 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물 및 이들로 이루어지는 의약에 관한 것이다.
당뇨병(Diabetes mellitus)은 내인성 인슐린(췌장의 랑게르한스섬 β세포로 산생ㆍ분비되는 혈당저하 호르몬)의 절대적 또는 상대적 결핍에 의한 지속적인 고혈당 상태인 것을 말하고, 이 상태가 야기하는 대사 이상이 여러 가지 병의 용태로 되어 나타나는 질환이다.
당뇨병은 치료상 인슐린의 투여가 절대적으로 필요한 인슐린 의존성 당뇨병(insulin dependent diabetes mellitus: IDDM: 제1형 당뇨병)과 인슐린 비의존성 당뇨병(non insulin dependent diabetes mellitus: NIDDM: 제2형 당뇨병) 및, 기타 당뇨병(2차성 당뇨병: 다른 병의 한 증상으로서 당뇨병이 발현하는 경우)으로 대별된다.
특히 생활의 근대화에 따라, 과식, 운동부족 등에 의해 NIDDM이 급증하여, 사회문제로 되고 있다. IDDM이 주로 소아에게 발현하는 데 반하여, NIDDM은 일반 적으로 중년 이후의 발현이 많이 일본에서의 당뇨병의 대부분을 차지한다. 유전적인 요인에 상기와 같은 과식, 운동부족, 비만, 스트레스 등 인슐린의 작용을 방해하는 유발 요인(인슐린 저항성)이 가해져, 증상이 나타난다고 일컬어진다.
이와 같이 당뇨병에는 칼로리의 과잉 섭취와 운동 부족에 의한 비만이 관계하고 있기 때문에, 그 치료는 식이요법, 운동요법, 및 약품요법을 세가지 기본으로 한다.
그러나, 작금의 고령화에 따른 고령자의 증가로 식이요법이나 운동요법이 어려운 경우도 적지 않다.
NIDDM의 약품요법에서는, 경구 혈당 강하약으로서 톨부타마이드, 클로르프로파마이드, 톨라자마이드 등의 술포닐우레아(SU) 약과 염산 메트포르민, 부포르민 등의 비구아나이드(BG) 약 등이 사용되어 왔지만, NIDDM의 병태의 특징은 인슐린 부족과 인슐린 저항이며, 췌장 β세포로부터의 인슐린 분비를 자극하는 SU 약으로서는 인슐린 분비는 충분하지만 표적 장기에서 잘 컨트롤되지 않아서 고혈당이 나타난다고 하는 NIDDM의 인슐린 저항성에 대해서는 유효한 치료약이라고 말할 수 없었다. 또, BG 약에는 락트산 아시도시스 발현의 위험성이 있어 일정한 제한 하에 사용하게 된다. 또 이들 약물에서는 부작용으로서 심각한 저혈당을 일으키는 경우도 많았다.
이들을 개선하기 위해서 새로운 작용 메커니즘의 약품개발이 진행되고 있고, 트로글리타존(Troglitazone), 피오글리타존(Pioglitazone), 로시글리타존(Rosiglitazone) 등의 티아졸리딘 유도체는 인슐린 저항성 개선약이라 고 불리고, 췌장으로부터의 인슐린의 분비를 촉진하지 않고, 인슐린 저항성을 개선(인슐린 작용을 증강)하여, 혈당을 저하시킬 수 있어 최근 주목을 끌고 있다.
티아졸리딘계의 약제는 지방세포의 분화에 관계하여, 핵내 수용체인 PPARγ(peroxisome proliferator-actⅳated receptor gamma: 지방세포의 분화에 중요한 전사인자)를 사이에 두고 그 작용을 발현되어 있는 것이 알려져 왔다(J. BioI. Chem. 270, p12953-12956, 1995). 이에 앞서 지방세포의 분화에 의해 TNFα, FFA 및 렙틴(leptin)의 분비가 적은 미성숙한 작은 지방세포가 증가하여, 그 결과 인슐린 저항성이 개선된다.
상기 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 등의 티아졸리딘 유도체도 PPARγ의 작용제(작용제)로서 작용하여, 인슐린 저항성 개선효과를 발현한다.
그런데, PPAR에는 γ 이외에도 α, β 등 몇 개의 서브 타입이 발견되어 있고, 모두 지질대사에 관계하는 유전자의 발현을 조절한다. 이들 서브 타입은 동일 생물종 내에서의 호모로지 보다, 각 서브 타입의 이성 물종의 사이에서의 호모로지가 높은 것, 및 조직분포에 관해서도 γ가 대략 지방 조직에 국부적으로 존재 하에는 데 반하여, α는 주로 간장, 나아가서 심장이나 신장에 존재 하에고 있기 때문에, 각 서브 타입의 각각이 독립한 기능을 담당하고 있다고 생각되어 왔다. 근래 PPARγ는 LPL, 아실-CoA 카르복실라제(acy1-CoA carboxylase), GPDH 등의 유전자군의 발현을 항진(亢進)하여, 당을 지질로 바꿔 저장하는 지질 동화작용을 주로 중개하는 데 반하여, PPARα는 지방산의 세포 내로의 취입 및 그 산화에 관련된 유전자군의 발현을 조절하여 지질을 분해하는 지질 이화작용(異化作用)을 중개하는 것으 로 알려졌다.
PPARγ 및 α의 이중작용제(dual agonist)인 티아졸리딘 유도체로는 일본국 특개평9-48771호 공보 등에 개시되는 화합물이 알려져 있다.
또, 카르본산 부분을 그 구조 내에 가지는 인슐린 저항성 개선제로는 몇 개의 화합물이 알려져 있다(Current Pharmaceutical Design, 2, No.1, p85-102. 1996; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 6, No.17, p2121-2126, 1996), 그러나, PPARγ 작용제의 일부의 약물로서는 간(肝) 장해가 보고되어 있어 사용 시 주의가 필요하며, 그 치료 효과 및 독성 등 부작용의 양면에서 아직 충분히 만족하는 약물은 얻지 못하고 있다.
또, 티아졸리딘 부분을 카르본산 유도체로 치환한 화합물은, 문헌적 소개에 머물며 시중에 판매되고 있지 않다. 또 그와 같은 화합물이 PPARγ 및 α의 이중작용제로서 사용할 수 있는 것은 보고가 없고, 하물며 γ, α, 및 β의 삼중작용제(triple agonist) 작용에 관해서는 전혀 알려져 있지 않다. 그러나, 상기에서 설명한 바와 같은 PPARγ 작용제의 독성은 티아졸리딘 부분에 유래하는 특유의 것이라는 추측도 있고, 그 이외에 새로운 구조로 상기의 작용을 발현하는 화합물을 발견할 수 있으면 독성을 완전히 회피할 수 있는 가능성이 있어 대단히 유용하다.
지금까지의 약물은 동맥 경화와 밀접한 관련을 가지는 중성지방(TG: Triglyceride)에 관해서도, 그 효과는 아직 충분하지 않다.
또 PPARβ는 지방세포 분화의 유도작용이 알려져 있고(J. Biol. Chem., 274, No.31, p21920-21925), 이것에 의해 콜레스테롤이 저하되는 것도 보고되어 있으며(W09904815), 또한 이 서브 타입에 대한 작용제 활성도 가지는 화합물을 발견할 수 있으면, 지금까지의 인슐린 저항성 개선약의 활성을 더욱 향상하거나, 간 독성 등의 부작용을 경감할 수 있을 것으로 기대할 수 있다.
상기의 관점에서 우수한 약제의 개발이 기다려지고 있다.
본 발명자들은 이들 여러 가지 점을 만족하는 항고혈당증의 예방이나 치료에 유효한 의약의 제공을 목적으로 하여 예의 연구를 행한 결과, 신규의 구조를 가지는 카르본산 유도체가 우수한 항고혈당ㆍ항고지혈 작용을 가지는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉 본 발명은, 일반식:
Figure 112002009792902-pct00001
〔식 중에서, R1은 수소원자, 수산기, 또는 각각 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있다. 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬기, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기, 탄소수 1 내지 6의 아미노알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 할로겐화 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 할로겐화 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 할로겐화 알킬티오기, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬 기, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알콕시기, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬티오기, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬기, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬옥시기, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬티오기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐옥시기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐티오기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐옥시기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐티오기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 탄소수 6 내지 12의 아릴옥시기, 탄소수 6 내지 12의 아릴티오기, 탄소수 7 내지 18의 알킬아릴기, 탄소수 7 내지 18의 알킬아릴옥시기, 탄소수 7 내지 18의 알킬아릴티오기, 탄소수 7 내지 18의 아랄킬기, 탄소수 7 내지 18의 아랄킬옥시기 또는 탄소수 7 내지 18의 아랄킬티오기를; L은 단결합 또는 이중결합, 또는 각각 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌기 또는 탄소수 2 내지 6의 알키닐렌기를; M은 단결합, 또는 각각 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌기 또는 탄소수 2 내지 6의 알키닐렌기를; T는 단결합, 또는 각각 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기, 탄소수 2 내지 3의 알케닐렌기 또는 탄소수 2 내지 3의 알키닐렌기를; W는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일기, 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴기, 카르복시기, 또는 -CON(Rw1)Rw2(여기서 Rw1, Rw2는 각각 동일하거나 다르고 수소원자, 포르밀기, 또는 각각 하나 이상의 치환을 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 지방족 아실기, 또는 탄소수 7 내지 19의 방향족 아실 기를 각각 나타냄)로 표기되는 기를 나타내며, 단, 상기의 정의에 있어서, T가 단결합이며, W가 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일기, 또는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴기인 경우를 제외하고;
Figure 112002009792902-pct00002
는, 단결합 또는 이중결합을; X는 산소원자, 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌기, 또는 하이드록시메틸렌기, 또는 일반식 -CQ-(여기서 Q는 산소원자 또는 황원자를 나타냄), -CQNRx-(여기서 Q는 상기 정의와 동일한 기를, Rx는 수소원자, 포르밀기, 또는 각각 하나 이상의 치환을 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 지방족 아실기, 또는 탄소수 7 내지 19의 방향족 아실기를 각각 나타냄), -NRxCQ-(여기서 Q, Rx는 각각 상기 정의와 동일한 기를 나타냄), -SO2NR x-(여기서 Rx는 상기 정의와 동일한 기를 나타냄), -NRxSO2-(Rx는 상기 정의와 동일한 기를 나타냄), 또는 -NRx1CQNRx2-(여기서 Q는 상기 정의와 동일한 기를, Rx1 또는 Rx2은 각각 동일하거나 다르고 수소원자, 포르밀기, 또는 각각 하나 이상의 치환을 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 지방족 아실기, 또는 탄소수 7 내지 19의 방향족 아실기를 각각 나타냄)로 표기되는 기를 나타내고, 단, 상기의 정의에 있어서, T가 단결합이며, X가 산소원자인 경우를 제외하고; Y는 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 5 내지 12의 방향족 탄화수소기, 또는 탄소수 3 내지 7의 지환식 탄화수소기를; 환 Z는 추가로 0 내지 4의 치환기를 가지고 있을 수도 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 5 내지 6의 방향족 탄화수소기를 각각 나타내며; 일반식
Figure 112002009792902-pct00003
(여기서 식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 기를 나타냄)로 표기되는 기와, 일반식:
Figure 112002009792902-pct00004
(여기서 식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 기를 나타냄)로 표기되는 기는, 환 Z 상에서 3개의 원자를 사이에 두고 서로 결합하는 것으로 함〕로 표시되는 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물, 및 이들로 이루어지는 의약-구체적으로는, PPARα 및 γ의 이중작용제의 작용에 기초하는 의약인 상기의 의약; PPARα, β 및 γ의 삼중작용제의 작용에 기초하는 의약인 상기의 의약; 인슐린 저항성 개선제인 상기의 의약; 당뇨병의 예방ㆍ치료제인 상기의 의약; X 신드롬의 예방ㆍ치료제인 상기의 의약-에 관한 것이다.
본 발명은, 상기 일반식(I)으로 표기되는 화합물, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물의 약리학상 유효량을 환자에게 투여하여 PPARα 및 γ의 이중작용제의 작용 또는 PPARα, β 및 γ의 삼중작용제의 작용이 유효한 질환을 예방ㆍ치료ㆍ개선하는 방법을 제공한다. 또 본 발명은, 상기 일반식(I)으로 표기되는 화합물, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물을 PPARα 및 γ의 이중작용제의 작용 또는 PPARα, β 및 γ의 삼중작용제의 작용이 유효한 질환의 예방ㆍ치료 ·개선제의 제조에 이용하는 것을 제공한다.
이하 본 발명의 내용에 대해 상세하게 설명한다.
본 발명의 내용은 상기에 나타낸 바와 같지만, 바람직하게는 상기 일반식(I)에 있어서, W가 카르본산인 화합물, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물이며; 일반식(I)에 있어서, R1이 각각 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기인 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물이며; 일반식(I)에 있어서, 환 Z가 또한 0 내지 4의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 벤젠환인 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물이며; 일반식(I)에 있어서, X가 일반식 -CQNRx-(여기서 Q, Rx는 상기 정의와 동일한 기를 나타냄) 또는 -NRxCQ-(여기서 Q, Rx는 상기 정의와 동일한 기를 나타냄)로 표기되는 기인 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물이며, 일반식(I)에 있어서, Y가 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 5 내지 12의 방향족 탄화수소기인 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물이며; 일반식(I)에 있어서, L 또는 M이 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기인 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물이며; 일반식(I)에 있어서, R1이 각각 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기이며, 환 Z가 또한 0 내지 4의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 벤젠환인 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물이며; 일반식(I)에 있어서, X가 일반식 -CQNRx-(여기서 Q, Rx는 상기 정의와 동일한 기를 나타냄) 또는 -NRxCQ-(여기서 Q, Rx는 상기 정의와 동일한 기를 나타냄)로 표기되는 기이며, Y가 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 5 내지 12의 방향족 탄화수소기인 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물이며; 더욱 바람직하게는 일반식(I)에 있어서, R1이 각각 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기이며, 환 Z가 또한 0 내지 4의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 벤젠환이며, X가 일반식 -CQNRx-(여기서 Q, Rx는 상기 정의와 동일한 기를 나타냄) 또는 -NRxCQ-(여기서 Q, P는 상기 정의와 동일한 기를 나타냄)로 표기되는 기이며, Y가 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 5 내지 12의 방향족 탄화수소기인 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물이다.
본 명세서에서는, 화합물의 구조식이 편의상 일정한 이성체를 나타내는 경우가 있지만, 본 발명에는 화합물의 구조상 생기는 모든 기하이성체, 부제탄소에 기초하는 광학이성체, 입체이성체, 호변이성체 등의 모든 이성체 및 이성체 혼합물을 포함하고, 편의상의 식에 기재된 것에 한정되지 않는다.
다음에 본 명세서에서 사용되는 어구에 대해 상세하게 설명한다.
R1, W, Rx, Rx1, 및 Rx2가 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소 수 1 내지 6의 알킬기를 나타내는 경우, 상기 알킬기란, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, 구체적으로는 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, sec-펜틸기, t-펜틸기, 네오펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, n-헥실기, i-헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2.3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, sec-펜틸기, t-펜틸기, 네오펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, n-헥실기, i-헥실기이며, 보다 바람직하게는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, sec-펜틸기, t-펜틸기, 네오펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기이며, 가장 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기이다.
여기에서, "치환기를 가지고 있을 수도 있다"란, 구체적으로는 예를 들면, 수산기; 티올기; 니트로기; 모르폴리노기; 티오모르폴리노기; 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등의 할로겐원자; 니트릴기; 아지드기; 포르밀기; 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 등의 알킬기; 비닐기, 아릴기, 프로페닐기 등의 알케닐기; 에티닐기, 부티닐기, 프로팔길기 등의 알키닐기, 저급 알킬기에 대응하는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등의 알콕시기; 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 플루오로에틸기 등의 할로게노알킬기; 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기, 히드록시프로필기 등의 하이드록시알킬기; 구아니디노기; 포름이미도일기; 아세토이미도일기; 카르바모일기; 티오카르바모일기; 카르바모일메틸기, 카르바모일에틸기 등의 카르바모일알킬기; 메틸카르바모일기, 디메틸카르바모일기 등의 알킬카르바모일기; 카르바미드기; 아세틸기 등의 알카노일기; 아미노기; 메틸아미노기, 에틸아미노기, 이소프로필아미노기 등의 알킬아미노기; 디메틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 디에틸아미노기 등의 디알킬아미노기; 아미노메틸기, 아미노에틸기, 아미노프로필기 등의 아미노알킬기; 카르복시기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기; 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 프로폭시카르보닐메틸기, 메톡시카르보닐에틸기, 에톡시카르보닐에틸기, 프로폭시카르보닐에틸기 등의 알콕시카르보닐알킬기; 메틸옥시메틸기, 메틸옥시에틸기, 에틸옥시메틸기, 에틸옥시에틸기 등의 알킬옥시알킬기; 메틸티오메틸기, 메틸티오에틸기, 에틸티오메틸기, 에틸티오에틸기 등의 알킬티오알킬기; 아미노메틸아미노메틸기, 아미노에틸아미노메틸기 등의 아미노알킬아미노알킬기; 메틸카르보닐옥시기, 에틸카르보닐옥시기, 이소프로필카르보닐옥시기 등의 알킬카르보닐옥시기; 옥시메틸기, 펜테닐옥시에틸옥시에틸기 등의 아릴알콕시알콕시알킬기; 하이드록시에틸옥시메틸기, 하이드록시에틸옥시에틸기 등의 하이드록시알콕시알킬기; 펜테닐옥시메틸기, 펜테닐옥시에틸기, 벤질옥시프로필기 등의 아릴알콕시알킬기; 트리메틸암모니오기, 메틸에틸메틸암모니오기, 트리에틸암모니오기 등의 제4급 암모니오기; 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등의 사이클로알킬기; 사이클로프로페닐기, 사이클로부테닐기, 사이클로펜테닐기, 사이클로헥세닐기 등의 사이클로알케닐기; 페닐기, 피리디닐기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기 등의 아릴기; 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 부틸티오기 등의 알킬티오기; 페닐티오기, 피리디닐티오기, 티에닐티오기, 푸릴티오기, 피롤릴티오기 등의 아릴티오기; 벤질기, 트리틸기, 디메톡시트리틸기 등의 아릴 저급 알킬기; 설포닐기, 메실기, p-톨루엔설포닐기 등의 치환 설포닐기; 벤조일기 등의 알릴로일기; 플루오로페닐기, 브로모페닐기 등의 할로게노아릴기; 메틸렌디옥시기 등의 옥시알콕시기 등의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 것을 의미한다.
"하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있다"란, 이들 기를 임의로 조합시켜 1개 또는 복수 개 가지고 있을 수도 있는 것을 의미하며, 예를 들면 수산기, 티올기, 니트로기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 할로겐원자, 니트릴기, 아지드기, 포르밀기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 카르바모일기, 설포닐기 등으로 치환된 알킬기; 알케닐기; 알키닐기; 알콕시기 등도 본원 발명 중에 포함된다.
이하, 본원 발명에서 "치환기를 가지고 있을 수도 있다" 및 "하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있다"는 상기 의미를 가지는 것으로 한다.
R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기를 나타내는 경우, 상기 알콕시기란, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알콕시기를 나타내고, 구체적으로는 상기 알킬기의 말단에 산소원자가 결합한 것이 해당되고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, sec-부톡시기, t-부톡시기, n-펜틸옥시기, i-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, t-펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, 1-메틸부톡시기, 2-메틸부톡시기, 1,1-디메틸프로폭시기, 1,2-디메틸프로폭시기, n-헥실옥시기, 1-헥실옥시기, 1-메틸펜틸옥시기, 2-메틸펜틸옥시기, 3-메틸펜틸옥시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부톡시기, 3,3-디메틸부톡시기, 1-에틸부톡시기, 2-에틸부톡시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,2,2-트리메틸프로폭시기, 1-에틸-1-메틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, sec-부톡시기, t-부톡시기, n-펜틸옥시기, i-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, t-펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, 1-메틸부톡시기, 2-메틸부톡시기, 1.1-디메틸프로폭시기, 1,2-디메틸프로폭시기, n-헥실옥시기, i-헥실옥시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, sec-부톡시기, t-부톡시기, n-펜틸옥시기, i-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, t-펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, 1-메틸부톡시기, 2-메틸부톡시기, 1,1-디메틸프로폭시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 더욱 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, n- 프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, sec-부톡시기, t-부톡시기, 가장 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기이다.
R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기를 나타내는 경우, 상기 알킬티오기란, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬티오기를 나타내고, 구체적으로는 상기 알킬기의 말단에 황원자가 결합한 것이 해당되고, 예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, i-프로필티오기, n-부틸티오기, i-부틸티오기, sec-부틸티오기, t-부틸티오기, n-펜틸티오기, i-펜틸티오기, sec-펜틸티오기, t-펜틸티오기, 네오펜틸티오기, 1-메틸부틸티오기, 2-메틸부틸티오기, 1,1-디메틸프로필티오기, 1,2-디메틸프로필티오기, n-헥실티오기, i-헥실티오기, 1-메틸펜틸티오기, 2-메틸펜틸티오기, 3-메틸펜틸티오기, 1,1-디메틸부틸티오기, 1,2-디메틸부틸티오기, 2,2-디메틸부틸티오기, I, 3-디메틸부틸티오기, 2,3-디메틸부틸티오기, 3,3-디메틸부틸티오기, 1-에틸부틸티오기, 2-에틸부틸티오기, 1,1,2-트리메틸프로필티오기, 1,2,2-트리메틸프로필티오기, 1-에틸-1-메틸프로필티오기, 1-에틸-2-메틸프로필티오기 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, t-프로필티오기, n-부틸티오기, i-부틸티오기, sec-부틸티오기, t-부틸티오기, n-펜틸티오기, i-펜틸티오기, sec-펜틸티오기, t-펜틸티오기, 네오펜틸티오기, 1-메틸부틸티오기, 2-메틸부틸티오기, 1,1-디메틸프로필티오기, 1,2-디메틸프로필티오기, n-헥실티오기, i-헥실티오기이며, 보다 바람직하게는, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, i-프로필티오기, n-부틸티오 기, i-부틸티오기, sec-부틸티오기, t-부틸티오기, n-펜틸티오기, i-펜틸티오기, sec-펜틸티오기, t-펜틸티오기, 네오펜틸티오기, 1-메틸부틸티오기, 2-메틸부틸티오기, 1,1-디메틸프로필티오기, 1,2-디메틸프로필티오기, 더욱 바람직하게는 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, i-프로필티오기, n-부틸티오기, i-부틸티오기, sec-부틸티오기, t-부틸티오기이며, 가장 바람직하게는 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, i-프로필티오기이다.
R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬기를 나타내는 경우, 상기 하이드록시알킬기란, 상기 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기에 있어, 치환가능한 부위가 하이드록시기로 치환된 기를 나타낸다. 구체적으로는 예를 들면 하이드록시메틸기, 2-하이드록시에틸기, 1-하이드록시에틸기 등을 들 수 있다.
마찬가지로, R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알콕시기를 나타내는 경우, 상기 하이드록시알콕시기란, 상기 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알콕시기에 있어, 치환가능한 부위가 하이드록시기로 치환된 기를 나타낸다. 구체적으로는 예를 들면 하이드록시메톡시기, 2-하이드록시에톡시기, 1-하이드록시에톡시기 등을 들 수 있다.
마찬가지로, R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬티오기를 나타내는 경우, 상기 하이드록시알킬티오기란, 상기 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬티오기에 있어, 치환가능한 부위가 하 이드록시기로 치환된 기를 나타낸다. 구체적으로는 예를 들면 하이드록시메틸티오기, 2-하이드록시에틸티오기, 1-하이드록시에틸티오기 등을 들 수 있다.
R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기를 나타내는 경우, 상기 아미노알킬기란, 상기 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기에 있어, 치환가능한 부위가 아미노기로 치환된 기를 나타낸다. 구체적으로는 예를 들면 아미노메틸기, 2-아미노에틸기, 1-아미노에틸기 등을 들 수 있다.
마찬가지로, R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 6의 아미노알콕시기를 나타내는 경우, 상기 아미노알콕시기란, 상기 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알콕시기에 있어, 치환가능한 부위가 아미노기로 치환된 기를 나타낸다. 구체적으로는 예를 들면 아미노메톡시기, 2-아미노에톡시기, 1-아미노에톡시기 등을 들 수 있다.
마찬가지로, R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬티오기를 나타내는 경우, 상기 아미노알킬티오기란, 상기 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬티오기에 있어, 치환가능한 부위가 아미노기로 치환된 기를 나타낸다. 구체적으로는 예를 들면 아미노메틸티오기, 2-아미노에틸티오기, 1-아미노에틸티오기 등을 들 수 있다.
R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 6의 할로 겐화 알킬기를 나타내는 경우, 상기 할로겐화 알킬기란, 상기 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기에 있어, 치환가능한 부위가 하나 이상의 할로겐원자로 치환된 기를 나타낸다. 여기서 할로겐원자란 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등을 말한다. 구체적으로는 예를 들면 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 1-플루오로에틸기 등을 들 수 있다.
마찬가지로, R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 6의 할로겐화 알콕시기를 나타내는 경우, 상기 할로겐화 알콕시기란, 상기 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알콕시기에 있어, 치환가능한 부위가 하나 이상의 할로겐원자로 치환된 기를 나타낸다. 구체적으로는 예를 들면 플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 2-플루오로에톡시기, 1-플루오로에톡시기 등을 들 수 있다.
마찬가지로, R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 6의 할로겐화 알킬티오기를 나타내는 경우, 상기 할로겐화 알킬티오기란, 상기 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬티오기에 있어, 치환가능한 부위가 하나 이상의 할로겐원자로 치환된 기를 나타낸다. 구체적으로는 예를 들면 플루오로메틸티오기, 트리플루오로메틸티오기, 2-플루오로에틸티오기, 1-플루오로에틸티오기 등을 들 수 있다.
R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬기를 나타내는 경우, 상기 알콕시알킬기란, 상기 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기에 있어, 치환가능한 부위가 상기 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지 쇄상의 알콕시기로 치환된 기를 나타낸다. 구체적으로는 예를 들면 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 1-메톡시에틸기, 2-메톡시에틸기, 1-에톡시에틸기, 2-에톡시에틸기 등을 들 수 있다.
마찬가지로, R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 2 내지 12의 알콕시알콕시기를 나타내는 경우, 상기 알콕시알콕시기란, 상기 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알콕시기에 있어, 치환가능한 부위가 상기 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알콕시기로 치환된 기를 나타낸다. 구체적으로는 예를 들면 메톡시메톡시기, 에톡시메톡시기, 1-메톡시에톡시기, 2-메톡시에톡시기, 1-에톡시에톡시기, 2-에톡시에톡시기 등을 들 수 있다.
마찬가지로, R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬티오기를 나타내는 경우, 상기 알콕시알킬티오기란, 상기 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬티오기에 있어, 치환가능한 부위가 상기 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알콕시기로 치환된 기를 나타낸다. 구체적으로는 예를 들면 메톡시메틸티오기, 에톡시메틸티오기, 1-메톡시에틸티오기, 2-메톡시에틸티오기, 1-에톡시에틸티오기, 2-에톡시에틸티오기 등을 들 수 있다.
R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬기를 나타내는 경우, 상기 사이클로알킬기란, 탄소수 3∼7의 환형의 알킬기를 의미하며, 구체적으로는 예를 들면, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 시클로헵틸기를 들 수 있다.
마찬가지로, R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬옥시기를 나타내는 경우, 상기 사이클로알킬옥시기란, 상기 탄소수 3∼7의 환형의 알킬기에 있어, 그 말단에 산소원자가 결합한 것이 상당하고, 구체적으로는 예를 들면, 사이클로프로필옥시기, 사이클로부틸옥시기, 사이클로펜틸옥시기, 사이클로헥실옥시기, 시클로헵틸옥시기를 들 수 있다.
마찬가지로, R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬티오기를 나타내는 경우, 상기 사이클로알킬티오기란, 상기 탄소수 3∼7의 사이클로알킬기에 있어, 그 말단에 황원자가 결합한 것이 상당하고, 구체적으로는 예를 들면, 사이클로프로필티오기, 사이클로부틸티오기, 사이클로펜틸티오기, 사이클로헥실티오기, 시클로헵틸티오기를 들 수 있다.
R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 2 내지 6의 알케닐기를 나타내는 경우, 상기 알케닐기란, 탄소수 2∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기를 나타내고, 상기 탄소수 2 이상의 알킬기 중에 2중결합을 가지는 화합물 잔기를 말한다. 구체적으로는 예를 들면 에테닐기, 1-프로펜-1-일기, 2-프로펜-1-일기, 3-프로펜-1-일기, 1-부텐-1-일기, 1-부텐-2-일기, 1-부텐-3-일기, 1-부텐-4-일기, 2-부텐-1-일기, 2-부텐-2-일기, 1-메틸-1-프로펜-1-일기, 2-메틸-1-프로펜-1-일기, 1-메틸-2-프로펜-1-일기, 2-메틸-2-프로펜-1-일기, 1-메틸-1-부텐-1-일기, 2-메틸-1-부텐-1-일기, 3-메틸-1-부텐-1-일기, 1-메틸-2-부텐-1-일기, 2-메틸-2-부텐-1-일기, 3-메틸-2-부텐-1-일기, 1-메틸-3-부텐-1-일기, 2-메틸-3-부텐-1-일기, 3-메틸-3-부텐-1-일기, 1-에틸-1-부텐-1-일기, 2-에틸-1-부텐-1-일기, 3-에틸-1-부텐-1-일기, 1-에틸-2-부텐-1-일기, 2-에틸-2-부텐-1-일기, 3-에틸-2-부텐-1-일기, 1-에틸-3-부텐-1-일기, 2-에틸-3-부텐-1-일기, 3-에틸-3-부텐-1-일기, 1,1-디메틸-1-부텐-1-일기, 1,2-디메틸-1-부텐-1-일기, 1,3-디메틸-1-부텐-1-일기, 2.2-디메틸-1-부텐-1-일기, 3,3-디메틸-1-부텐-1-일기, 1,1-디메틸-2-부텐-1-일기, 1,2-디메틸-2-부텐-1-일기, 1,3-디메틸-2-부텐-1-일기, 2,2-디메틸-2-부텐-1-일기, 3,3-디메틸-2-부텐-1-일기, 1,1-디메틸-3-부텐-1-일기, 1,2-디메틸-3-부텐-1-일기, 1,3-디메틸-3-부텐-1-일기, 2.2-디메틸-3-부텐-1-일기, 3,3-디메틸-3-부텐-1-일기, 1-펜텐-1-일기, 2-펜텐-1-일기, 3-벤텐-1-일기, 4-펜텐-1-일기, 1-펜텐-2-일기, 2-펜텐-2-일기, 3-펜텐-2-일기, 4-펜텐-2-일기, 1-펜텐-3-일기, 2-펜텐-3-일기, 1-펜텐-1-일기, 2-펜텐-1-일기, 3-펜텐-1-일기, 4-펜텐-1-일기, 1-펜텐-2-일기, 2-펜텐-2-일기, 3-펜텐-2-일기, 4-펜텐-2-일기, 1-펜텐-3-일기, 2-펜텐-3-일기, 1-메틸-1-펜텐-1-일기, 2-메틸-1-펜텐-1-일기, 3-메틸-1-펜텐-1-일기, 4-메틸-1-펜텐-1-일기, 1-메틸-2-펜텐-1-일기, 2-메틸-2-펜텐-1-일기, 3-메틸-2-펜텐-1-일기, 4-메틸-2-펜텐-1-일기, 1-메틸-3-펜텐-1-일기, 2-메틸-3-펜텐-1-일기, 3-메틸-3-펜텐-1-일기, 4-메틸-3-펜텐-1-일기, 1-메틸-4-펜텐-1-일기, 2-메틸-4-펜텐-1-일기, 3-메틸-4-펜텐-1-일기, 4-메틸-4-펜텐-1-일기, 1-메틸-1-펜텐-2-일기, 2-메틸-1-펜텐-2-일기, 3-메틸-1-펜텐-2-일기, 4-메틸-1-펜텐-2-일기, 1-메틸-2-펜텐-2-일기, 2-메틸-2-펜텐-2-일기, 3-메틸-2-펜텐-2-일기, 4-메틸-2-펜텐-2-일기, 1-메틸-3-펜텐-2-일기, 2-메틸-3-펜텐-2-일기, 3-메틸-3-벤텐-2-일기, 4-메틸-3-펜 텐-2-일기, 1-메틸-4-펜텐-2-일기, 2-메틸-4-펜텐-2-일기, 3-메틸-4-펜텐-2-일기, 4-메틸-4-펜텐-2-일기, 1-메틸-1-펜텐-3-일기, 2-메틸-1-펜텐-3-일기, 3-메틸-1-펜텐-3-일기, 4-메틸-1-펜텐-3-일기, 1-메틸-2-펜텐-3-일기, 2-메틸-2-펜텐-3-일기, 3-메틸-2-펜텐-3-일기, 4-메틸-2-펜텐-3-일기, 1-헥센-1-일기, 1-헥센-2-일기, 1-헥센-3-일기, 1-헥센-4-일기, 1-헥센-5-일기, 1-헥센-6-일기, 2-헥센-1-일기, 2-헥센-2-일기, 2-헥센-3-일기, 2-헥센-4-일기, 2-헥센-5-일기, 2-헥센-6-일기, 3-헥센-1-일기, 3-헥센-2-일기, 3-헥센-3-일기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에테닐기, 1-프로펜-1-일기, 2-프로펜-일기, 3-프로펜-1-일기, 1-부텐-1-일기, 1-부텐-2-일기, 1-부텐-3-일기, 1-부텐-4-일기, 2-부텐-1-일기, 2-부텐-2-일기, 1-메틸-1-프로펜-1-일기, 2-메틸-1-프로펜-1-일기, 1-메틸-2-프로펜-1-일기, 2-메틸-2-프로펜-1-일기, 1-메틸-1-부텐-1-일기, 2-메틸-1-부텐-1-일기, 3-메틸-1-부텐-1-일기, 1-메틸-2-부텐-1-일기, 2-메틸-2-부텐-1-일기, 3-메틸-2-부텐-1-일기, 1-메틸-3-부텐-1-일기, 2-메틸-3-부텐-1-일기, 3-메틸-3-부텐-1-일기, 1-에틸-1-부텐-1-일기, 2-에틸-1-부텐-1-일기, 3-에틸-1-부텐-1-일기, 1-에틸-2-부텐-1-일기, 2-에틸-2-부텐-1-일기, 3-에틸-2-부텐-1-일기, 1-에틸-3-부텐-1-일기, 2-에틸-3-부텐-1-일기, 3-에틸-3-부텐-1-일기, 1,1-디메틸-1-부텐-1-일기, 1,2-디메틸-1-부텐-1-일기, 1,3-디메틸-1-부텐-1-일기, 2,2-디메틸-1-부텐-1-일기, 3,3-디메틸-1-부텐-1-일기, 1,1-디메틸-2-부텐-1-일기, 1,2-디메틸-2-부텐-1-일기, 1,3-디메틸-2-부텐-1-일기, 2,2-디메틸-2-부텐-1-일기, 3,3-디메틸-2-부텐-1-일기, 1,1-디메틸-3-부텐-1-일기, 1,2-디메틸-3-부텐-1-일기, 1,3-디메틸-3-부텐-1-일기, 2,2-디메틸-3-부텐-1-일기, 3,3-디메틸-3-부텐-1-일기이며, 보다 바람직하게는 에테닐기, 1-프로펜-1-일기, 2-프로펜-1-일기, 3-프로펜-1-일기, 1-부텐-1-일기, 1-부텐-2-일기, 1-부텐-3-일기, 1-부텐-4-일기, 2-부텐-1-일기, 2-부텐-2-일기, 1-메틸-1-프로펜-1-일기, 2-메틸-1-프로펜-1-일기, 1-메틸-2-프로펜-1-일기, 2-메틸-2-프로벤-1-일기, 1-메틸-1-부텐-1-일기, 2-메틸-1-부텐-1-일기, 3-메틸-1-부텐-1-일기, 1-메틸-2-부텐-1-일기, 2-메틸-2-부텐-1-일기, 3-메틸-2-부텐-1-일기, 1-메틸-3-부텐-1-일기, 2-메틸-3-부텐-1-일기, 3-메틸-3-부텐-1-일기이며, 가장 바람직하게는 에테닐기, 1-프로펜-1-일기, 2-프로펜-1-일기, 3-프로펜-1-일기, 1-부텐-1-일기, 1-부텐-2-일기, 1-부텐-3-일기, 1-부텐-4-일기, 2-부텐-1-일기, 2-부텐-2-일기이다.
마찬가지로, R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 2 내지 6의 알케닐옥시기를 나타내는 경우, 상기 알케닐옥시기란, 상기 탄소수 2∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기에 있어, 그 말단에 산소원자가 결합한 것이 상당하고, 구체적으로는 예를 들면 에테닐옥시기, 1-프로펜-1-일옥시기, 2-프로펜-1-일옥시기, 3-프로펜-1-일옥시기, 1-부텐-1-일옥시기, 1-부텐-2-일옥시기, 1-부텐-3-일옥시기, 1-부텐-4-일옥시기, 2-부텐-1-일옥시기, 2-부텐-2-일옥시기, 1-메틸-1-프로펜-1-일옥시기, 2-메틸-1-프로펜-1-일옥시기, 1-메틸-2-프로펜-1-일옥시기, 2-메틸-2-프로펜-1-일옥시기, 1-메틸-1-부텐-1-일옥시기, 2-메틸-1-부텐-1-일옥시기, 3-메틸-1-부텐-1-일옥시기, 1-메틸-2-부텐-1-일옥시기, 2-메틸-2-부텐-1-일옥시기, 3-메틸-2-부텐-1-일옥시기, 1-메틸-3-부텐-1-일옥시기, 2-메틸-3-부텐-1-일옥시기, 3-메틸-3-부텐-1-일옥시기, 1-에틸-1-부텐-1-일옥시기, 2-에틸-1-부텐-1-일옥시기, 3-에틸-1-부텐-1-일옥시기, 1-에틸-2-부텐-1-일옥시기, 2-에틸-2-부텐-1-일옥시기, 3-에틸-2-부텐-1-일옥시기, 1-에틸-3-부텐-1-일옥시기, 2-에틸-3-부텐-1-일옥시기, 3-에틸-3-부텐-1-일옥시기, 1,1-디메틸-1-부텐-1-일옥시기, 1,2-디메틸-1-부텐-1-일옥시기, 1,3-디메틸-1-부텐-1-일옥시기, 2,2-디메틸-1-부텐-1-일옥시기, 3,3-디메틸-1-부텐-1-일옥시기, 1,1-디메틸-2-부텐-1-일옥시기, 1,2-디메틸-2-부텐-1-일옥시기, 1,3-디메틸-2-부텐-1-일옥시기, 2,2-디메틸-2-부텐-1-일옥시기, 3,3-디메틸-2-부텐-1-일옥시기, 1,1-디메틸-3-부텐-1-일옥시기, 1,2-디메틸-3-부텐-1-일옥시기, 1,3-디메틸-3-부텐-1-일옥시기, 2,2-디메틸-3-부텐-1-일옥시기, 3,3-디메틸-3-부텐-1-일옥시기, 1-펜텐-1-일옥시기, 2-펜텐-1-일옥시기, 3-벤텐-1-일옥시기, 4-펜텐-1-일옥시기, 1-펜텐-2-일옥시기, 2-펜텐-2-일옥시기, 3-펜텐-2-일옥시기, 4-펜텐-2-일옥시기, 1-펜텐-3-일옥시기, 2-펜텐-3-일옥시기, 1-펜텐-1-일옥시기, 2-펜텐-1-일옥시기, 3-펜텐-1-일옥시기, 4-펜텐-1-일옥시기, 1-펜텐-2-일옥시기, 2-펜텐-2-일옥시기, 3-펜텐-2-일옥시기, 4-펜텐-2-일옥시기, 1-펜텐-3-일옥시기, 2-펜텐-3-일옥시기, 1-메틸-1-펜텐-1-일옥시기, 2-메틸-1-펜텐-1-일옥시기, 3-메틸-1-펜텐-1-일옥시기, 4-메틸-1-펜텐-1-일옥시기, 1-메틸-2-펜텐-1-일옥시기, 2-메틸-2-펜텐-1-일옥시기, 3-메틸-2-펜텐-1-일옥시기, 4-메틸-2-펜텐-1-일옥시기, 1-메틸-3-펜텐-1-일옥시기, 2-메틸-3-펜텐-1-일옥시기, 3-메틸-3-펜텐-1-일옥시기, 4-메틸-3-펜텐-1-일옥시기, 1-메틸-4-펜텐-1-일옥시기, 2-메틸-4-펜텐-1-일옥시기, 3-메틸-4-펜텐-1-일옥시기, 4-메틸-4-펜텐-1-일옥시기, 1-메틸-1-펜텐-2-일옥시기, 2-메틸-1-펜텐-2-일옥시기, 3-메틸-1-펜텐-2-일옥시기, 4-메틸-1-펜텐-2-일옥시기, 1-메틸-2-펜텐-2-일옥시기, 2-메틸-2-펜텐-2-일옥시기, 3-메틸-2-펜텐-2-일옥시기, 4-메틸-2-펜텐-2-일옥시기, 1-메틸-3-펜텐-2-일옥시기, 2-메틸-3-펜텐-2-일옥시기, 3-메틸-3-펜텐-2-일옥시기, 4-메틸-3-펜텐-2-일옥시기, 1-메틸-4-펜텐-2-일옥시기, 2-메틸-4-펜텐-2-일옥시기, 3-메틸-4-벤텐-2-일옥시기, 4-메틸-4-펜텐-2-일옥시기, 1-메틸-1-펜텐-3-일옥시기, 2-메틸-1-펜텐-3-일옥시기, 3-메틸-1-펜텐-3-일옥시기, 4-메틸-1-벤텐-3-일옥시기, 1-메틸-2-펜텐-3-일옥시기, 2-메틸-2-펜텐-3-일옥시기, 3-메틸-2-펜텐-3-일옥시기, 4-메틸-2-펜텐-3-일옥시기, 1-헥센-1-일옥시기, 1-헥센-2-일옥시기, 1-헥센-3-일옥시기, 1-헥센-4-일옥시기, 1-헥센-5-일옥시기, 1-헥센-6-일옥시기, 2-헥센-1-일옥시기, 2-헥센-2-일옥시기, 2-헥센-3-일옥시기, 2-헥센-4-일옥시기, 2-헥센-5-일옥시기, 2-헥센-6-일옥시기, 3-헥센-1-일옥시기, 3-헥센-2-일옥시기, 3-헥센-3-일옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에테닐옥시기, 1-프로펜-1-일옥시기, 2-프로벤-1-일옥시기, 3-프로벤-1-일옥시기, 1-부텐-1-일옥시기, 1-부텐-2-일옥시기, 1-부텐-3-일옥시기, 1-부텐-4-일옥시기, 2-부텐-1-일옥시기, 2-부텐-2-일옥시기, 1-메틸-1-프로펜-1-일옥시기, 2-메틸-1-프로펜-1-일옥시기, 1-메틸-2-프로펜-1-일옥시기, 2-메틸-2-프로펜-1-일옥시기, 1-메틸-1-부텐-1-일옥시기, 2-메틸-1-부텐-1-일옥시기, 3-메틸-1-부텐-1-일옥시기, 1-메틸-2-부텐-1-일옥시기, 2-메틸-2-부텐-1-일옥시기, 3-메틸-2-부텐-1-일옥시기, 1-메틸-3-부텐-1-일옥시기, 2-메틸-3-부텐-1-일옥시기, 3-메틸-3-부텐-1-일옥시기, 1-에틸-1-부텐-1-일옥시기, 2-에틸-1-부텐-1-일옥시기, 3-에틸-1-부텐-1-일옥시기, 1-에틸-2-부텐-1-일옥시기, 2-에틸-2-부텐-1-일옥시기, 3-에틸-2-부텐-1-일옥시기, 1-에틸-3-부텐-1-일옥시기, 2-에틸-3-부텐-1-일옥시기, 3-에틸-3-부텐-1-일옥시기, 1,1-디메틸-1-부텐-1-일옥시기, 1,2-디메틸-1-부텐-1-일옥시기, 1,3-디메틸-1-부텐-1-일옥시기, 2,2-디메틸-1-부텐-1-일옥시기, 3,3-디메틸-1-부텐-1-일옥시기, 1,1-디메틸-2-부텐-1-일옥시기, 1,2-디메틸-2-부텐-1-일옥시기, 1,3-디메틸-2-부텐-1-일옥시기, 2,2-디메틸-2-부텐-1-일옥시기, 3,3-디메틸-2-부텐-1-일옥시기, 1,1-디메틸-3-부텐-1-일옥시기, 1,2-디메틸-3-부텐-1-일옥시기, 1,3-디메틸-3-부텐-1-일옥시기, 2,2-디메틸-3-부텐-1-일옥시기, 3,3-디메틸-3-부텐-1-일옥시기이며, 보다 바람직하게는 에테닐옥시기, 1-프로펜-1-일옥시기, 2-프로펜-1-일옥시기, 3-프로펜-1-일옥시기, 1-부텐-1-일옥시기, 1-부텐-2-일옥시기, 1-부텐-3-일옥시기, I-부텐-4-일옥시기, 2-부텐-1-일옥시기, 2-부텐-2-일옥시기, 1-메틸-1-프로펜-1-일옥시기, 2-메틸-1-프로펜-1-일옥시기, 1-메틸-2-프로펜-1-일옥시기, 2-메틸-2-프로펜-1-일옥시기, 1-메틸-1-부텐-1-일옥시기, 2-메틸-1-부텐-1-일옥시기, 3-메틸-1-부텐-1-일옥시기, 1-메틸-2-부텐-1-일옥시기, 2-메틸-2-부텐-1-일옥시기, 3-메틸-2-부텐-1-일옥시기, 1-메틸-3-부텐-1-일옥시기, 2-메틸-3-부텐-1-일옥시기, 3-메틸-3-부텐-1-일옥시기이며, 더욱 바람직하게는 에테닐옥시기, 1-프로펜-1-일옥시기, 2-프로펜-1-일옥시기, 3-프로펜-1-일옥시기, 1-부텐-1-일옥시기, 1-부텐-2-일옥시기, 1-부텐-3-일옥시기, 1-부텐-4-일옥 시기, 2-부텐-1-일옥시기, 2-부텐-2-일옥시기이며, 가장 바람직하게는 에테닐옥시기, 1-프로펜-1-일옥시기, 2-프로펜-1-일옥시기, 3-프로펜-1-일옥시기이다.
마찬가지로, R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 2 내지 6의 알케닐티오기를 나타내는 경우, 상기 알케닐티오기란, 상기 탄소수 2∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기에 있어, 그 말단에 황원자가 결합한 것이 상당하고, 구체적으로는 예를 들면 에테닐티오기, 1-프로펜-1-일티오기, 2-프로펜-1-일티오기, 3-프로펜-1-일티오기, 1-부텐-1-일티오기, 1-부텐-2-일티오기, 1-부텐-3-일티오기, 1-부텐-4-일티오기, 2-부텐-1-일티오기, 2-부텐-2-일티오기, 1-메틸-1-프로펜-1-일티오기, 2-메틸-1-프로펜-1-일티오기, 1-메틸-2-프로펜-1-일티오기, 2-메틸-2-프로펜-1-일티오기, 1-메틸-1-부텐-1-일티오기, 2-메틸-1-부텐-1-일티오기, 3-메틸-1-부텐-1-일티오기, 1-메틸-2-부텐-1-일티오기, 2-메틸-2-부텐-1-일티오기, 3-메틸-2-부텐-1-일티오기, 1-메틸-3-부텐-1-일티오기, 2-메틸-3-부텐-1-일티오기, 3-메틸-3-부텐-1-일티오기, 1-에틸-1-부텐-1-일티오기, 2-에틸-1-부텐-1-일티오기, 3-에틸-1-부텐-1-일티오기, 1-에틸-2-부텐-1-일티오기, 2-에틸-2-부텐-1-일티오기, 3-에틸-2-부텐-1-일티오기, 1-에틸-3-부텐-1-일티오기, 2-에틸-3-부텐-1-일티오기, 3-에틸-3-부텐-1-일티오기, 1,1-디메틸-1-부텐-1-일티오기, 1,2-디메틸-1-부텐-1-일티오기, 1,3-디메틸-1-부텐-1-일티오기, 2,2-디메틸-1-부텐-1-일티오기, 3,3-디메틸-1-부텐-1-일티오기, 1,1-디메틸-2-부텐-1-일티오기, 1,2-디메틸-2-부텐-1-일티오기, 1,3-디메틸-2-부텐-1-일티오기, 2,2-디메틸-2-부텐-1-일티오기, 3,3-디메 틸-2-부텐-1-일티오기, 1,1-디메틸-3-부텐-1-일티오기, 1,2-디메틸-3-부텐-1-일티오기, 1,3-디메틸-3-부텐-1-일티오기, 2.2-디메틸-3-부텐-1-일티오기, 3,3-디메틸-3-부텐-1-일티오기, 1-펜텐-1-일티오기, 2-펜텐-1-일티오기, 3-펜텐-1-일티오기, 4-펜텐-1-일티오기, 1-펜텐-2-일티오기, 2-펜텐-2-일티오기, 3-펜텐-2-일티오기, 4-펜텐-2-일티오기, 1-펜텐-3-일티오기, 2-펜텐-3-일티오기, 1-펜텐-1-일티오기, 2-펜텐-1-일티오기, 3-펜텐-1-일티오기, 4-펜텐-1-일티오기, 1-펜텐-2-일티오기, 2-펜텐-2-일티오기, 3-펜텐-2-일티오기, 4-펜텐-2-일티오기, 1-벤텐-3-일티오기, 2-펜텐-3-일티오기, 1-메틸-1-펜텐-1-일티오기, 2-메틸-1-펜텐-1-일티오기, 3-메틸-1-펜텐-1-일티오기, 4-메틸-1-펜텐-1-일티오기, 1-메틸-2-펜텐-1-일티오기, 2-메틸-2-펜텐-1-일티오기, 3-메틸-2-펜텐-1-일티오기, 4-메틸-2-펜텐-1-일티오기, 1-메틸-3-펜텐-1-일티오기, 2-메틸-3-벤텐-1-일티오기, 3-메틸-3-펜텐-1-일티오기, 4-메틸-3-펜텐-1-일티오기, 1-메틸-4-펜텐-1-일티오기, 2-메틸-4-펜텐-1-일티오기, 3-메틸-4-펜텐-1-일티오기, 4-메틸-4-펜텐-1-일티오기, 1-메틸-1-펜텐-2-일티오기, 2-메틸-1-펜텐-2-일티오기, 3-메틸-1-펜텐-2-일티오기, 4-메틸-1-펜텐-2-일티오기, 1-메틸-2-펜텐-2-일티오기, 2-메틸-2-펜텐-2-일티오기, 3-메틸-2-펜텐-2-일티오기, 4-메틸-2-펜텐-2-일티오기, 1-메틸-3-펜텐-2-일티오기, 2-메틸-3-펜텐-2-일티오기, 3-메틸-3-펜텐-2-일티오기, 4-메틸-3-펜텐-2-일티오기, 1-메틸-4-펜텐-2-일티오기, 2-메틸-4-펜텐-2-일티오기, 3-메틸-4-펜텐-2-일티오기, 4-메틸-4-펜텐-2-일티오기, 1-메틸-1-펜텐-3-일티오기, 2-메틸-펜텐-3-일티오기, 3-메틸-1-펜텐-3-일티오기, 4-메틸-1-펜텐-3-일티오기, 1-메틸-2-펜텐-3-일티오기, 2-메틸-2-펜텐-3-일티오기, 3-메틸-2-펜텐-3-일티오기, 4-메틸-2-펜텐-3-일티오기, 1-헥센-1-일티오기, 1-헥센-2-일티오기, 1-헥센-3-일티오기, 1-헥센-4-일티오기, 1-헥센-5-일티오기, 1-헥센-6-일티오기, 2-헥센-1-일티오기, 2-헥센-2-일티오기, 2-헥센-3-일티오기, 2-헥센-4-일티오기, 2-헥센-5-일티오기, 2-헥센-6-일티오기, 3-헥센-1-일티오기, 3-헥센-2-일티오기, 3-헥센-3-일티오기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에테닐티오기, 1-프로펜-1-일티오기, 2-프로펜-1-일티오기, 3-프로펜-1-일티오기, 1-부텐-1-일티오기, 1-부텐-2-일티오기, 1-부텐-3-일티오기, 1-부텐-4-일티오기, 2-부텐-1-일티오기, 2-부텐-2-일티오기, 1-메틸-1-프로펜-1-일티오기, 2-메틸-1-프로펜-1-일티오기, 1-메틸-2-프로펜-1-일티오기, 2-메틸-2-프로펜-1-일티오기, 1-메틸-1-부텐-1-일티오기, 2-메틸-1-부텐-1-일티오기, 3-메틸-1-부텐-1-일티오기, 1-메틸-2-부텐-1-일티오기, 2-메틸-2-부텐-1-일티오기, 3-메틸-2-부텐-1-일티오기, 1-메틸-3-부텐-1-일티오기, 2-메틸-3-부텐-1-일티오기, 3-메틸-3-부텐-1-일티오기, 1-에틸-1-부텐-1-일티오기, 2-에틸-1-부텐-1-일티오기, 3-에틸-1-부텐-1-일티오기, 1-에틸-2-부텐-1-일티오기, 2-에틸-2-부텐-1-일티오기, 3-에틸-2-부텐-1-일티오기, 1-에틸-3-부텐-1-일티오기, 2-에틸-3-부텐-1-일티오기, 3-에틸-3-부텐-1-일티오기, 1,1-디메틸-1-부텐-1-일티오기, 1,2-디메틸-1-부텐-1-일티오기, 1,3-디메틸-1-부텐-1-일티오기, 2,2-디메틸-1-부텐-1-일티오기, 3,3-디메틸-1-부텐-1-일티오기, 1,1-디메틸-2-부텐-1-일티오기, 1,2-디메틸-2-부텐-1-일티오기, 1,3-디메틸-2-부텐-1-일티오기, 2,2-디메틸-2-부텐-1-일티오기, 3,3-디메틸-2-부텐-1-일티오기, 1,1-디메틸-3-부텐-1-일티오기, 1,2-디메틸-3-부텐-1-일티오기, 1,3-디메틸-3-부텐-1-일티오기, 2,2-디메틸-3-부텐-1-일티오기, 3,3-디메틸-3-부텐-1-일티오기, 1-펜텐-1-일티오기, 2-펜텐-1-일티오기, 3-펜텐-1-일티오기, 4-펜텐-1-일티오기, 1-펜텐-2-일티오기, 2-펜텐-2-일티오기, 3-펜텐-2-일티오기, 4-펜텐-2-일티오기, 1-펜텐-3-일티오기, 2-펜텐-3-일티오기, 1-펜텐-1-일티오기, 2-펜텐-1-일티오기, 3-펜텐-1-일티오기, 4-펜텐-1-일티오기, 1-펜텐-2-일티오기, 2-펜텐-2-일티오기, 3-펜텐-2-일티오기, 4-펜텐-2-일티오기, 1-벤텐-3-일티오기, 2-펜텐-3-일티오기, 1-메틸-1-펜텐-1-일티오기, 2-메틸-1-펜텐-1-일티오기, 3-메틸-1-펜텐-1-일티오기, 4-메틸-1-펜텐-1-일티오기, 1-메틸-2-펜텐-1-일티오기, 2-메틸-2-펜텐-1-일티오기, 3-메틸-2-펜텐-1-일티오기, 4-메틸-2-펜텐-1-일티오기, 1-메틸-3-펜텐-1-일티오기, 2-메틸-3-벤텐-1-일티오기, 3-메틸-3-펜텐-1-일티오기, 4-메틸-3-펜텐-1-일티오기, 1-메틸-4-펜텐-1-일티오기, 2-메틸-4-펜텐-1-일티오기, 3-메틸-4-펜텐-1-일티오기, 4-메틸-4-펜텐-1-일티오기, 1-메틸-1-펜텐-2-일티오기, 2-메틸-1-펜텐-2-일티오기, 3-메틸-1-펜텐-2-일티오기, 4-메틸-1-펜텐-2-일티오기, 1-메틸-2-펜텐-2-일티오기, 2-메틸-2-펜텐-2-일티오기, 3-메틸-2-펜텐-2-일티오기, 4-메틸-2-펜텐-2-일티오기, 1-메틸-3-펜텐-2-일티오기, 2-메틸-3-펜텐-2-일티오기, 3-메틸-3-펜텐-2-일티오기, 4-메틸-3-펜텐-2-일티오기, 1-메틸-4-펜텐-2-일티오기, 2-메틸-4-펜텐-2-일티오기, 3-메틸-4-펜텐-2-일티오기, 4-메틸-4-펜텐-2-일티오기, 1-메틸-1-펜텐-3-일티오기, 2-메틸-1-펜텐-3-일티오기, 3-메틸-1-펜텐-3-일티오기, 4-메틸-1-펜텐-3-일티오기, 1-메틸-2-펜텐-3-일티오기, 2-메틸-2-펜텐-3-일티오기, 3-메틸-2-펜텐-3-일티오기, 4-메틸-2-펜텐-3-일티오기, 1-헥센-1-일티오기, 1-헥센-2-일티오기, 1-헥센-3-일티오기, 1-헥센-4-일티오기, 1-헥센-5-일티오기, 1-헥센-6-일티오기, 2-헥센-1-일티오기, 2-헥센-2-일티오기, 2-헥센-3-일티오기, 2-헥센-4-일티오기, 2-헥센-5-일티오기, 2-헥센-6-일티오기, 3-헥센-1-일티오기, 3-헥센-2-일티오기, 3-헥센-3-일티오기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에테닐티오기, 1-프로펜-1-일티오기, 2-프로펜-1-일티오기, 3-프로펜-1-일티오기, 1-부텐-1-일티오기, 1-부텐-2-일티오기, 1-부텐-3-일티오기, 1-부텐-4-일티오기, 2-부텐-1-일티오기, 2-부텐-2-일티오기, 1-메틸-1-프로펜-1-일티오기, 2-메틸-1-프로펜-1-일티오기, 1-메틸-2-프로펜-1-일티오기, 2-메틸-2-프로펜-1-일티오기, 1-메틸-1-부텐-1-일티오기, 2-메틸-1-부텐-1-일티오기, 3-메틸-1-부텐-1-일티오기, 1-메틸-2-부텐-1-일티오기, 2-메틸-2-부텐-1-일티오기, 3-메틸-2-부텐-1-일티오기, 1-메틸-3-부텐-1-일티오기, 2-메틸-3-부텐-1-일티오기, 3-메틸-3-부텐-1-일티오기, 1-에틸-1-부텐-1-일티오기, 2-에틸-1-부텐-1-일티오기, 3-에틸-1-부텐-1-일티오기, 1-에틸-2-부텐-1-일티오기, 2-에틸-2-부텐-1-일티오기, 3-에틸-2-부텐-1-일티오기, 1-에틸-3-부텐-1-일티오기, 2-에틸-3-부텐-1-일티오기, 3-에틸-3-부텐-1-일티오기, 1,1-디메틸-1-부텐-1-일티오기, 1,2-디메틸-1-부텐-1-일티오기, 1,3-디메틸-1-부텐-1-일티오기, 2,2-디메틸-1-부텐-1-일티오기, 3,3-디메틸-1-부텐-1-일티오기, 1,1-디메틸-2-부텐-1-일티오기, 1,2-디메틸-2-부텐-1-일티오기, 1,3-디메틸-2-부텐-1-일티오기, 2,2-디메틸-2-부텐-1-일티오기, 3,3-디메틸-2-부텐-1-일티오기, 1,1-디메틸-3-부텐-1-일티오기, 1,2-디메틸-3-부텐-1-일티 오기, 1,3-디메틸-3-부텐-1-일티오기, 2,2-디메틸-3-부텐-1-일티오기, 3,3-디메틸-3-부텐-1-일티오기이며, 보다 바람직하게는 에테닐티오기, 1-프로펜-1-일티오기, 2-프로펜-1-일티오기, 3-프로펜-1-일티오기, 1-부텐-1-일티오기, 1-부텐-2-일티오기, 1-부텐-3-일티오기, 1-부텐-4-일티오기, 2-부텐-1-일티오기, 2-부텐2-일티오기, 1-메틸-1-프로펜-1-일티오기, 2-메틸-1-프로펜-1-일티오기, 1-메틸-2-프로펜-1-일티오기, 2-메틸-2-프로벤-1-일티오기, 1-메틸-1-부텐-1-일티오기, 2-메틸-1-부텐-1-일티오기, 3-메틸-1-부텐-1-일티오기, 1-메틸-2-부텐-1-일티오기, 2-메틸-2-부텐-1-일티오기, 3-메틸-2-부텐-1-일티오기, 1-메틸-3-부텐-1-일티오기, 2-메틸-3-부텐-1-일티오기, 3-메틸-3-부텐-1-일티오기이며, 더욱 바람직하게는 에테닐티오기, 1-프로펜-1-일티오기, 2-프로펜-1-일티오기, 3-프로펜-1-일티오기, 1-부텐-1-일티오기, 1-부텐-2-일티오기, 1-부텐-3-일티오기, 1-부텐-4-일티오기, 2-부텐-1-일티오기, 2-부텐-2-일티오기이며, 가장 바람직하게는 에테닐티오기, 1-프로펜-1-일티오기, 2-프로펜-1-일티오기, 3-프로펜-1-일티오기이다.
R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 2 내지 6의 알키닐기를 나타내는 경우, 상기 알키닐기란, 탄소수 2∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내고, 상기 탄소수 2 이상의 알킬기 중에 3중결합을 가지는 화합물 잔기를 말한다. 구체적으로는 예를 들면 에티닐기, 1-프로핀-1-일기, 2-프로핀-1-일기, 3-프로핀-1-일기, 1-부틴-1-일기, 1-부틴-2-일기, 1-부틴-3-일기, 1-부틴-4-일기, 2-부틴-1-일기, 2-부틴-2-일기, I-메틸-1-프로핀-1-일기, 2-메틸-1-프로핀- 1-일기, 1-메틸-2-프로핀-1-일기, 2-메틸-2-프로핀-1-일기, 1-메틸-1-부틴-1-일기, 2-메틸-1-부틴-1-일기, 3-메틸-1-부틴-1-일기, 1-메틸-2-부틴-1-일기, 2-메틸-2-부틴-1-일기, 3-메틸-2-부틴-1-일기, 1-메틸--일기, 2-메틸--일기, 3-메틸--일기, 1-에틸-1-부틴-1-일기, 2-에틸-1-부틴-1-일기, 3-에틸-1-부틴-1-일기, 1-에틸-2-부틴-1-일기, 2-에틸-2-부틴-1-일기, 3-에틸-2-부틴-1-일기, 1-에틸-3-부틴-1-일기, 2-에틸-3-부틴-1-일기, 3-에틸-3-부틴-1-일기, 1,1-디메틸-1-부틴-1-일기, 1,2-디메틸-1-부틴-1-일기, 1,3-디메틸-1-부틴-1-일기, 2,2-디메틸-1-부틴-1-일기, 3,3-디메틸-1-부틴-1-일기, 1,1-디메틸-2-부틴-1-일기, 1,2-디메틸-2-부틴-1-일기, 1,3-디메틸-2-부틴-1-일기, 2,2-디메틸-2-부틴-1-일기, 3,3-디메틸-2-부틴-1-일기, 1,1-디메틸-3-부틴-1-일기, 1,2-디메틸-3-부틴-1-일기, 1,3-디메틸-3-부틴-1-일기, 2,2-디메틸-3-부틴-1-일기, 3.3-디메틸-3-부틴-1-일기, 1-펜틴-1-일기, 2-펜틴-1-일기, 3-펜틴-1-일기, 4-펜틴-1-일기, 1-펜틴-2-일기, 2-펜틴-2-일기, 3-펜틴-2-일기, 4-펜틴-2-일기, 1-펜틴-3-일기, 2-펜틴-3-일기, 1-펜틴-1-일기, 2-펜틴-1-일기, 3-펜틴-1-일기, 4-펜틴-1-일기, 1-펜틴-2-일기, 2-펜틴-2-일기, 3-펜틴-2-일기, 4-펜틴-2-일기, 1-펜틴-3-일기, 2-펜틴-3-일기, 1-메틸-1-펜틴-1-일기, 2-메틸-1-펜틴-1-일기, 3-메틸-1-펜틴-1-일기, 4-메틸-1-펜틴-1-일기, 1-메틸-2-펜틴-1-일기, 2-메틸-2-펜틴-1-일기, 3-메틸-2-펜틴-1-일기, 4-메틸-2-펜틴-1-일기, 1-메틸-3-펜틴-1-일기, 2-메틸-3-펜틴-1-일기, 3-메틸-3-펜틴-1-일기, 4-메틸-3-펜틴-1-일기, 1-메틸-4-펜틴-1-일기, 2-메틸-4-펜틴-1-일기, 3-메틸-4-펜틴-1-일기, 4-메틸-1-펜틴-1-일기, 1-메틸-1-펜틴-2-일기, 2-메틸-1-펜틴-2-일기, 3-메틸-1-펜틴-2-일기, 4-메틸-1-펜틴-2-일기, 1-메틸-2-펜틴-2-일기, 2-메틸-2-펜틴-2-일기, 3-메틸-2-펜틴-2-일기, 4-메틸-2-펜틴-2-일기, 1-메틸-3-펜틴-2-일기, 2-메틸-3-펜틴-2-일기, 3-메틸-3-펜틴-2-일기, 4-메틸-3-펜틴-2-일기, 1-메틸-4-펜틴-2-일기, 2-메틸-4-펜틴-2-일기, 3-메틸-4-펜틴-2-일기, 4-메틸-4-펜틴--2-일기, 1-메틸-1-펜틴-3-일기, 2-메틸-1-펜틴-3-일기, 3-메틸-1-펜틴-3-일기, 4-메틸-1-펜틴-3-일기, 1-메틸-2-펜틴-3-일기, 2-메틸-2-펜틴-3-일기, 3-메틸-2-펜틴-3-일기, 4-메틸-2-펜틴-3-일기, 1-헥신-1-일기, 1-헥신-2-일기, 1-헥신-3-일기, 1-헥신-4-일기, I-헥신-5-일기, 1-헥신-6-일기, 2-헥신-1-일기, 2-헥신-2-일기, 2-헥신-3-일기, 2-헥신-4-일기, 2-헥신-5-일기, 2-헥신-6-일기, 3-헥신-1-일기, 3-헥신-2-일기, 3-헥신-3-일기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에티닐기, 1-프로핀-1-일기, 2-프로핀-1-일기, 3-프로핀-1-일기, 1-부틴-1-일기, 1-부틴-2-일기, 1-부틴-3-일기, 1-부틴-4-일기, 2-부틴-1-일기, 2-부틴-2-일기, 1-메틸-1-프로핀-1-일기, 2-메틸-1-프로핀-1-일기, 1-메틸-2-프로핀-1-일기, 2-메틸-2-프로핀-1-일기, 1-메틸-1-부틴-1-일기, 2-메틸-1-부틴-1-일기, 3-메틸-1-부틴-1-일기, 1-메틸-2-부틴-1-일기, 2-메틸-2-부틴-1-일기, 3-메틸-2-부틴-1-일기, 1-메틸-3-부틴-1-일기, 2-메틸-3-부틴-1-일기, 3-메틸-3-부틴-1-일기, 1-에틸-1-부틴-1-일기, 2-에틸-1-부틴-1-일기, 3-에틸-1-부틴-1-일기, 1-에틸-2-부틴-1-일기, 2-에틸-2-부틴-1-일기, 3-에틸-2-부틴-1-일기, 1-에틸-3-부틴-1-일기, 2-에틸-3-부틴-1-일기, 3-에틸-3-부틴-1-일기, 1,1-디메틸-1-부틴-1-일기, 1,2-디메틸-1-부틴-1-일기, 1,3-디메틸-1-부틴-1-일기, 2,2-디메틸-1-부틴-1-일기, 3,3-디메틸-1-부틴-1-일기, 1,1-디메틸-2-부틴-1-일기, 1,2-디메틸-2-부틴-1-일기, 1,3-디메틸-2-부틴-1-일기, 2,2-디메틸-2-부틴-1-일기, 3,3-디메틸-2-부틴-1-일기, 1,1-디메틸-3-부틴-1-일기, 1,2-디메틸-3-부틴-1-일기, 1,3-디메틸-3-부틴-1-일기, 2,2-디메틸-3-부틴-1-일기, 3,3-디메틸-3-부틴-1-일기이며, 보다 바람직하게는 에티닐기, 1-프로핀-1-일기, 2-프로핀-1-일기, 3-프로핀-1-일기, 1-부틴-1-일기, 1-부틴-2-일기, 1-부틴-3-일기, 1-부틴-4-일기, 2-부틴-1-일기, 2-부틴-2-일기, 1-메틸-1-프로핀-1-일기, 2-메틸-1-프로핀-1-일기, 1-메틸-2-프로핀-1-일기, 2-메틸-2-프로핀-1-일기, 1-메틸-1-부틴-1-일기, 2-메틸-1-부틴-1-일기, 3-메틸-1-부틴-1-일기, 1-메틸-2-부틴-1-일기, 2-메틸-2-부틴-1-일기, 3-메틸-2-부틴-1-일기, 1-메틸-3-부틴-1-일기, 2-메틸-3-부틴-1-일기, 3-메틸-3-부틴-1-일기이며, 더욱 바람직하게는 에티닐기, 1-프로핀-1-일기, 2-프로핀-1-일기, 3-프로핀-1-일기, 1-부틴-1-일기, I-부틴-2-일기, 1-부틴-3-일기, 1-부틴-4-일기, 2-부틴-1-일기, 2-부틴-2-일기이며, 가장 바람직하게는 에티닐기, 1-프로핀-1-일기, 2-프로핀-1-일기, 3-프로핀-1-일기이다.
마찬가지로, R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 2 내지 6의 알키닐옥시기를 나타내는 경우, 상기 알키닐옥시기란, 상기 탄소수 2∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기에 있어, 그 말단에 산소원자가 결합한 것이 상당하고, 구체적으로는 예를 들면 에티닐옥시기, 1-프로핀-1-일옥시기, 2-프로핀-1-일옥시기, 3-프로핀-1-일옥시기, 1-부틴-1-일옥시기, 1-부틴-2-일옥시기, 1-부틴-3-일옥시기, 1-부틴-4-일옥시기, 2-부틴-1-일옥시기, 2-부텐-2-일옥시기, 1-메틸-1-프 로핀-1-일옥시기, 2-메틸-1-프로핀-1-일옥시기, 1-메틸-2-프로핀-1-일옥시기, 2-메틸-2-프로핀-1-일옥시기, 1-메틸-1-부틴-1-일옥시기, 2-메틸-1-부틴-1-일옥시기, 3-메틸-1-부틴-1-일옥시기, 1-메틸-2-부틴-1-일옥시기, 2-메틸-2-부틴-1-일옥시기, 3-메틸-2-부틴-1-일옥시기, 1-메틸-3-부틴-1-일옥시기, 2-메틸-3-부틴-1-일옥시기, 3-메틸-3-부틴-1-일옥시기, 1-에틸-1-부틴-1-일옥시기, 2-에틸-1-부틴-1-일옥시기, 3-에틸-1-부틴-1-일옥시기, 1-에틸-2-부틴-1-일옥시기, 2-에틸-2-부틴-1-일옥시기, 3-에틸-2-부틴-1-일옥시기, 1-에틸-3-부틴-1-일옥시기, 2-에틸-3-부틴-1-일옥시기, 3-에틸-3-부틴-1-일옥시기, 1,1-디메틸-1-부틴-1-일옥시기, 1,2-디메틸-1-부틴-1-일옥시기, 1,3-디메틸-1-부틴-1-일옥시기, 2,2-디메틸-1-부틴-1-일옥시기, 3,3-디메틸-1-부틴-1-일옥시기, 1,1-디메틸-2-부틴-1-일옥시기, 1,2-디, 메틸-2-부틴-1-일옥시기, 1,3-디메틸-2-부틴-1-일옥시기, 2,2-디메틸-2-부틴-1-일옥시기, 3,3-디메틸-2-부틴-1-일옥시기, 1,1-디메틸-3-부틴-1-일옥시기, 1,2-디메틸-3-부틴-1-일옥시기, 1,3-디메틸-3-부틴-1-일옥시기, 2,2-디메틸-3-부틴-1-일옥시기, 3,3-디메틸-3-부틴-1-일옥시기, 1-펜틴-1-일옥시기, 2-펜틴-1-일옥시기, 3-펜틴-1-일옥시기, 4-펜틴-1-일옥시기, 1-펜틴-2-일옥시기, 2-펜틴-2-일옥시기, 3-펜틴-2-일옥시기, 4-펜틴-2-일옥시기, 1-펜텐-3-일옥시기, 2-펜틴-3-일옥시기, 1-펜틴-1-일옥시기, 2-펜틴-1-일옥시기, 3-펜틴-1-일옥시기, 4-펜틴-1-일옥시기, 1-펜틴-2-일옥시기, 2-펜틴-2-일옥시기, 3-펜틴-2-일옥시기, 4-펜틴-2-일옥시기, 1-펜틴-3-일옥시기, 2-펜틴-3-일옥시기, 1-메틸-1-펜틴-1-일옥시기, 2-메틸-1-펜틴-1-일옥시기, 3-메틸-1-펜틴-1-일옥시기, 4-메틸-1-펜틴-1-일옥시기, 1-메틸-2-펜틴-1-일옥시기, 2-메틸-2-펜틴-1-일옥시기, 3-메틸-2-펜틴-1-일옥시기, 4-메틸-2-펜틴-1-일옥시기, 1-메틸-3-펜틴-1-일옥시기, 2-메틸-3-펜틴-1-일옥시기, 3-메틸-3-펜틴-1-일옥시기, 4-메틸-3-펜틴-1-일옥시기, 1-메틸-4-펜틴-1-일옥시기, 2-메틸-4-펜틴-1-일옥시기, 3-메틸-4-펜틴-1-일옥시기, 4-메틸-4-펜틴-1-일옥시기, 1-메틸-1-펜틴-2-일옥시기, 2-메틸-1-펜틴-2-일옥시기, 3-메틸-1-펜틴-2-일옥시기, 4-메틸-1-펜틴-2-일옥시기, 1-메틸-2-펜틴-2-일옥시기, 2-메틸-2-펜틴-2-일옥시기, 3-메틸-2-펜틴-2-일옥시기, 4-메틸-2-펜틴-2-일옥시기, 1-메틸-3-펜틴-2-일옥시기, 2-메틸-3-펜틴-2-일옥시기, 3-메틸-3-펜틴-2-일옥시기, 4-메틸-3-펜틴-2-일옥시기, 1-메틸-4-펜틴-2-일옥시기, 2-메틸-4-펜텐-2-일옥시기, 3-메틸-4-펜틴-2-일옥시기, 4-메틸-4-펜틴-2-일옥시기, 1-메틸-1-펜틴-3-일옥시기, 2-메틸-1-펜틴-3-일옥시기, 3-메틸-1-펜틴-3-일옥시기, 4-메틸-1-펜틴-3-일옥시기, 1-메틸-2-펜틴-3-일옥시기, 2-메틸노펜틴-3-일옥시기, 3-메틸-2-펜틴-3-일옥시기, 4-메틸-2-펜틴-3-일옥시기, 1-헥신-1-일옥시기, 1-헥신-2-일옥시기, 1-헥신-3-일옥시기, 1-헥신-4-일옥시기, 1-헥신-5-일옥시기, 1-헥신-6-일옥시기, 2-헥신-1-일옥시기, 2-헥신-2-일옥시기, 2-헥신-3-일옥시기, 2-헥신-4-일옥시기, 2-헥신-5-일옥시기, 2-헥신-6-일옥시기, 3-헥신-1-일옥시기, 3-헥신-2-일옥시기, 3-헥신-3-일옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에티닐옥시기, 1-프로핀-1-일옥시기, 2-프로핀-1-일옥시기, 3-프로핀-1-일옥시기, 1-부틴-1-일옥시기, 1-부틴-2-일옥시기, 1-부틴-3-일옥시기, 1-부틴-4-일옥시기, 2-부틴-1-일옥시기, 2-부틴-2-일옥시기, 1-메틸-1-프로핀-1-일옥시기, 2-메틸-1-프로핀-1-일옥시기, 1-메틸-2-프로핀-1-일옥시기, 2-메틸-2-프로핀-1-일옥시기, 1-메틸-1-부틴-1-일옥시기, 2-메틸-1-부틴-1-일옥시기, 3-메틸-1-부틴-1-일옥시기, 1-메틸-2-부틴-1-일옥시기, 2-메틸-2-부틴-1-일옥시기, 3-메틸-2-부틴-1-일옥시기, 1-메틸-3-부틴-1-일옥시기, 2-메틸-3-부틴-1-일옥시기, 3-메틸-3-부틴-1-일옥시기, 1-에틸-1-부틴-1-일옥시기, 2-에틸-1-부틴-1-일옥시기, 3-에틸-1-부틴-1-일옥시기, 1-에틸-2-부틴-1-일옥시기, 2-에틸-2-부틴-1-일옥시기, 3-에틸-2-부틴-1-일옥시기, 1-에틸-3-부틴-1-일옥시기, 2-에틸-3-부틴-1-일옥시기, 3-에틸-3-부틴-1-일옥시기, 1,1-디메틸-1-부틴-1-일옥시기, 1,2-디메틸-1-부틴-1-일옥시기, 1,3-디메틸-1-부틴-1-일옥시기, 2,2-디메틸-1-부틴-1-일옥시기, 3,3-디메틸-1-부틴-1-일옥시기, 1,1-디메틸-2-부틴-1-일옥시기, 1,2-디메틸-2-부틴-1-일옥시기, 1,3-디메틸-2-부틴-1-일옥시기, 2,2-디메틸-2-부틴-1-일옥시기, 3,3-디메틸-2-부틴-1-일옥시기, 1,1-디메틸-3-부틴-1-일옥시기, 1,2-디메틸-3-부틴-1-일옥시기, 1,3-디메틸-3-부틴-1-일옥시기, 2,2-디메틸-3-부틴-1-일옥시기, 3,3-디메틸-3-부틴-1-일옥시기이며, 보다 바람직하게는 에티닐옥시기, 1-프로핀-1-일옥시기, 2-프로핀-1-일옥시기, 3-프로핀-1-일옥시기, 1-부틴-1-일옥시기, 1-부틴-2-일옥시기, 1-부틴-3-일옥시기, 1-부틴-4-일옥시기, 2-부틴-1-일옥시기, 2-부틴-2-일옥시기, 1-메틸-1-프로핀-1-일옥시기, 2-메틸-1-프로핀-1-일옥시기, 1-메틸-2-프로핀-1-일옥시기, 2-메틸-2-프로핀-1-일옥시기, 1-메틸-1-부틴-1-일옥시기, 2-메틸-1-부틴-1-일옥시기, 3-메틸-1-부틴-1-일옥시기, 1-메틸-2-부텐-1-일옥시기, 2-메틸-2-부틴-1-일옥시기, 3-메틸-2-부틴-1-일옥시기, 1-메틸-3-부틴-1-일 옥시기, 2-메틸-3-부틴-1-일옥시기, 3-메틸-3-부틴-1-일옥시기이며, 더욱 바람직하게는 에티닐옥시기, 1-프로핀-1-일옥시기, 2-프로핀-1-일옥시기, 3-프로핀-1-일옥시기, 1-부틴-1-일옥시기, 1-부틴-2-일옥시기, 1-부틴-3-일옥시기, 1-부틴-4-일옥시기, 2-부틴-1-일옥시기, 2-부틴-2-일옥시기이며, 가장 바람직하게는 에티닐옥시기, 1-프로핀-1-일옥시기, 2-프로핀-1-일옥시기, 3-프로핀-1-일옥시기이다.
마찬가지로, R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 2 내지 6의 알키닐티오기를 나타내는 경우, 상기 알키닐티오기란, 상기 탄소수 2∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기에 있어, 그 말단에 황원자가 결합한 것이 상당하고, 구체적으로는 예를 들면 에티닐티오기, 1-프로핀-1-일티오기, 2-프로핀-1-일티오기, 3-프로핀-1-일티오기, 1-부틴-1-일티오기, 1-부틴-2-일티오기, 1-부틴-3-일티오기, 1-부틴-4-일티오기, 2-부틴-1-일티오기, 2-부틴-2-일티오기, 1-메틸-1-프로핀-1-일티오기, 2-메틸-1-프로핀-1-일티오기, 1-메틸-2-프로핀-1-일티오기, 2-메틸-2-프로핀-1-일티오기, 1-메틸-1-부틴-1-일티오기, 2-메틸-1-부틴-1-일티오기, 3-메틸-1-부틴-1-일티오기, 1-메틸-2-부틴-1-일티오기, 2-메틸-2-부틴-1-일티오기, 3-메틸-2-부틴-1-일티오기, 1-메틸-3-부틴-1-일티오기, 2-메틸-3-부틴-1-일티오기, 3-메틸-3-부틴-1-일티오기, 1-에틸-1-부틴-1-일티오기, 2-에틸-1-부틴-1-일티오기, 3-에틸-1-부틴-1-일티오기, 1-에틸-2-부틴-1-일티오기, 2-에틸-2-부틴-1-일티오기, 3-에틸-2-부틴-1-일티오기, 1-에틸-3-부틴-1-일티오기, 2-에틸-3-부틴-1-일티오기, 3-에틸-3-부틴-1-일티오기, 1,1-디메틸-1-부틴-1-일티오기, 1,2-디메틸-1-부틴-1- 일티오기, 1,3-디메틸-1-부틴-1-일티오기, 2,2-디메틸-1-부틴-1-일티오기, 3,3-디메틸-1-부틴-1-일티오기, 1,1-디메틸-2-부틴-1-일티오기, 1,2-디메틸-2-부틴-1-일티오기, 1,3-디메틸-2-부틴-1-일티오기, 2,2-디메틸-2-부틴-1-일티오기, 3,3-디메틸-2-부틴-1-일티오기, 1,1-디메틸-3-부틴-1-일티오기, 1,2-디메틸-3-부틴-1-일티오기, 1,3-디메틸-3-부틴-1-일티오기, 2,2-디메틸-3-부틴-1-일티오기, 3,3-디메틸-3-부틴-1-일티오기, 1-펜틴-1-일티오기, 2-펜틴-1-일티오기, 3-펜틴-1-일티오기, 4-펜틴-1-일티오기, 1-펜틴-2-일티오기, 2-펜틴-2-일티오기, 3-펜틴-2-일티오기, 4-펜틴-2-일티오기, 1-펜틴-3-일티오기, 2-펜틴-3-일티오기, 1-펜틴-1-일티오기, 2-펜틴-1-일티오기, 3-펜틴-1-일티오기, 4-펜틴-1-일티오기, 1-펜틴-2-일티오기, 2-펜틴-2-일티오기, 3-펜틴-2-일티오기, 4-펜틴-2-일티오기, 1-펜틴-3-일티오기, 2-펜틴-3-일티오기, 1-메틸-1-펜틴-1-일티오기, 2-메틸-1-펜틴-1-일티오기, 3-메틸-1-펜틴-1-일티오기, 4-메틸-1-펜틴-1-일티오기, 1-메틸-2-펜틴-1-일티오기, 2-메틸-2-펜틴-1-일티오기, 3-메틸-2-펜틴-1-일티오기, 4-메틸-2-펜틴-1-일티오기, 1-메틸-3-펜틴-1-일티오기, 2-메틸-3-펜틴-1-일티오기, 3-메틸-3-펜틴-1-일티오기, 4-메틸-3-펜틴-1-일티오기, 1-메틸-4-펜틴-1-일티오기, 2-메틸-4-펜틴-1-일티오기, 3-메틸-4-펜틴-1-일티오기, 4-메틸-4-펜틴-1-일티오기, 1-메틸-1-펜틴-2-일티오기, 2-메틸-1-펜틴-2-일티오기, 3-메틸-1-펜틴-2-일티오기, 4-메틸-1-펜틴-2-일티오기, 1-메틸-2-펜틴-2-일티오기, 2-메틸-2-펜틴-2-일티오기, 3-메틸-2-펜틴-2-일티오기, 4-메틸-2-펜틴-2-일티오기, 1-메틸-3-펜틴-2-일티오기, 2-메틸-3-펜틴-2-일티오기, 3-메틸-3-펜틴-2-일티오기, 4-메틸-3-펜틴-2-일티오기, 1-메틸-4-펜틴-2-일티오기, 2-메틸-4-펜틴-2-일티오기, 3-메틸-4-펜틴-2-일티오기, 4-메틸-4-펜틴-2-일티오기, 1-메틸-1-펜틴-3-일티오기, 2-메틸-1-펜틴-3-일티오기, 3-메틸-1-펜틴-3-일티오기, 4-메틸-1-펜틴-3-일티오기, 1-메틸-2-펜틴-3-일티오기, 2-메틸-2-펜틴-3-일티오기, 3-메틸-2-펜틴-3-일티오기, 4-메틸-2-펜틴-3-일티오기, 1-헥신-1-일티오기, 1-헥신-2-일티오기, 1-헥신-3-일티오기, 1-헥신-4-일티오기, 1-헥신-5-일티오기, 1-헥신-6-일티오기, 2-헥신-1-일티오기, 2-헥신-2-일티오기, 2-헥신-3-일티오기, 2-헥신-4-일티오기, 2-헥신-5-일티오기, 2-헥신-6-일티오기, 3-헥신-1-일티오기, 3-헥신-2-일티오기, 3-헥신-3-일티오기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에티닐티오기, 1-프로핀-1-일티오기, 2-프로핀-1-일티오기, 3-프로핀-1-일티오기, 1-부틴-1-일티오기, 1-부틴-2-일티오기, 1-부틴-3-일티오기, 1-부틴-4-일티오기, 2-부틴-1-일티오기, 2-부틴-2-일티오기, 1-메틸-1-프로핀-1-일티오기, 2-메틸-1-프로핀-1-일티오기, 1-메틸-2-프로핀-1-일티오기, 2-메틸-2-프로핀-1-일티오기, 1-메틸-1-부틴-1-일티오기, 2-메틸-1-부틴-1-일티오기, 3-메틸-1-부틴-1-일티오기, 1-메틸-2-부틴-1-일티오기, 2-메틸-2-부틴-1-일티오기, 3-메틸-2-부틴-1-일티오기, 1-메틸-3-부틴-1-일티오기, 2-메틸-3-부틴-1-일티오기, 3-메틸-3-부틴-1-일티오기, 1-에틸-1-부틴-1-일티오기, 2-에틸-1-부틴-1-일티오기, 3-에틸-1-부틴-1-일티오기, 1-에틸-2-부틴-1-일티오기, 2-에틸-2-부틴-1-일티오기, 3-에틸-2-부틴-1-일티오기, 1-에틸-3-부틴-1-일티오기, 2-에틸-3-부틴-1-일티오기, 3-에틸-3-부틴-1-일티오기, 1, I-디메틸-1-부틴-1-일티오기, 1,2-디메틸-1-부틴-1-일티오기, 1,3-디메틸-1-부틴-1-일티오기, 2,2-디메틸-1-부틴-1-일티오기, 3,3-디메틸-1-부틴-1-일티오기, 1,1-디메틸-2-부틴-1-일티오기, 1,2-디메틸-2-부틴-1-일티오기, 1,3-디메틸-2-부틴-1-일티오기, 2,2-디메틸-2-부틴-1-일티오기, 3.3-디메틸-2-부틴-1-일티오기, 1,1-디메틸-3-부틴-1-일티오기, 1,2-디메틸-3-부틴-1-일티오기, 1,3-디메틸-3-부틴-1-일티오기, 2,2-디메틸-3-부틴-1-일티오기, 3,3-디메틸-3-부틴-1-일티오기이며, 보다 바람직하게는 에티닐티오기, 1-프로핀-1-일티오기, 2-프로핀-1-일티오기, 3-프로핀-1-일티오기, 1-부틴-1-일티오기, 1-부틴-2-일티오기, 1-부틴-3-일티오기, 1-부틴-4-일티오기, 2-부틴-1-일티오기, 2-부틴-2-일티오기, 1-메틸-1-프로핀-1-일티오기, 2-메틸-1-프로핀-1-일티오기, 1-메틸-2-프로핀-1-일티오기, 2-메틸-2-프로핀-1-일티오기, 1-메틸-1-부틴-1-일티오기, 2-메틸-1-부틴-1-일티오기, 3-메틸-1-부틴-1-일티오기, 1-메틸-2-부틴-1-일티오기, 2-메틸-2-부틴-1-일티오기, 3-메틸-2-부틴-1-일티오기, 1-메틸-3-부틴-1-일티오기, 2-메틸-3-부틴-1-일티오기, 3-메틸-3-부틴-1-일티오기이며, 더욱 바람직하게는 에티닐티오기, 1-프로핀-1-일티오기, 2-프로핀-1-일티오기, 3-프로핀-1-일티오기, 1-부틴-1-일티오기, 1-부틴-2-일티오기, 1-부틴-3-일티오기, 1-부틴-4-일티오기, 2-부틴-1-일티오기, 2-부틴-2-일티오기이며, 가장 바람직하게는 에티닐티오기, 1-프로핀-1-일티오기, 2-프로핀-1-일티오기, 3-프로핀-1-일티오기이다.
R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 6 내지 12의 아릴기를 나타내는 경우, 상기 아릴기란 방향족환기를 말하며, 구체적으로는 예를 들 면, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, as-인다세닐기, s-인다세닐기, 아세나프틸레닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기이며, 보다 바람직하게는 페닐기이다.
마찬가지로, R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 6 내지 12의 아릴옥시기를 나타내는 경우, 상기 아릴옥시기란, 상기 탄소수 6 내지 12의 아릴기에 있어, 그 말단에 산소원자가 결합한 것이 상당하고, 구체적으로는 예를 들면 페닐옥시기, 1-나프틸옥시기, 2-나프틸옥시기, as-인다세닐옥시기, s-인다세닐옥시기, 아세나프틸레닐옥시기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페닐옥시기, 1-나프틸옥시기, 2-나프틸옥시기이며, 보다 바람직하게는 페닐옥시기이다.
마찬가지로, R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 6 내지 12의 아릴티오기를 나타내는 경우, 상기 아릴티오기란, 상기 탄소수 6 내지 12의 아릴기에 있어, 그 말단에 황원자가 결합한 것이 상당하고, 구체적으로는 예를 들면 페닐티오기, 1-나프틸티오기, 2-나프틸티오기, as-인다세닐티오기, s-인다세닐티오기, 아세나프틸레닐티오기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페닐티오기, 1-나프틸티오기, 2-나프틸티오기이며, 보다 바람직하게는 페닐티오기이다.
R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 7 내지 18의 알킬아릴기를 나타내는 경우, 상기 알킬아릴기란 상기 탄소수 6 내지 12의 아릴기에 있어, 치환가능한 부분이 상기 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환된 기를 말하며, 구체적으로는 예를 들면, 톨릴기, 크실릴기, 쿠메닐기, 메시틸기, 시메닐기, 스티릴 기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 톨릴기, 크실릴기, 쿠메닐기, 메시틸기, 시메닐기, 스티릴기이며, 보다 바람직하게는 톨릴기, 크실릴기, 쿠메닐기, 메시틸기이며, 더욱 바람직하게는 톨릴기, 크실릴기, 쿠메닐기이다.
마찬가지로, R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 7 내지 18의 알킬아릴옥시기를 나타내는 경우, 상기 알킬아릴옥시기란, 상기 탄소수 7 내지 18의 알킬아릴기에 있어, 그 말단에 산소원자가 결합한 것이 상당하고, 구체적으로는 예를 들면 o-톨릴옥시기, m-톨릴옥시기, p-톨릴옥시기, 2,3-크실릴-1-옥시기, 2,4-크실릴-1-옥시기, 2,5-크실릴-1-옥시기, o-쿠메닐옥시기, m-쿠메닐옥시기, p-쿠메닐옥시기, 메시틸옥시기, 2,3-시메닐-1-옥시기, 2,4-시메닐-1-옥시기, 2,5-시메닐-1-옥시기, o-스티릴옥시기, m-스티릴옥시기, p--스티릴옥시기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 o-톨릴옥시기, m-톨릴옥시기, p-톨릴옥시기, 2,3-크실릴-1-옥시기, 2,4-크실릴-1-옥시기, 2,5-크실릴-1-옥시기, o-쿠메닐옥시기, m-쿠메닐옥시기, p-쿠메닐옥시기, 메시틸옥시기, 2.3-시메닐-1-옥시기, 2,4-시메닐-1-옥시기, 2.5-시메닐-1-옥시기, o-스티릴옥시기, m-스티릴옥시기, p-스티릴옥시기이며, 보다 바람직하게는 o-톨릴옥시기, m-톨릴옥시기, p-톨릴옥시기, 2,3-크실릴-1-옥시기, 2,4-크실릴-1-옥시기, 2,5-크실릴-1-옥시기, o-쿠메닐옥시기, m-쿠메닐옥시기, p-쿠메닐옥시기, 메시틸옥시기, o-스티릴옥시기, m-스티릴옥시기, p-스티릴옥시기이며, 더욱 바람직하게는 o-톨릴옥시기, m-톨릴옥시기, p-톨릴옥시기, 2,3-크실릴-1-옥시기, 2,4-크실릴-1-옥시기, 2,5-크실릴-1-옥시기, 메시틸옥시기이며, 가장 바 람직하게는 o-톨릴옥시기, m-톨릴옥시기, p-톨릴옥시기이다.
마찬가지로, R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 7 내지 18의 알킬아릴티오기를 나타내는 경우, 상기 알킬아릴티오기란, 상기 탄소수 7 내지 18의 알킬아릴기에 있어, 그 말단에 황원자가 결합한 것이 상당하고, 구체적으로는 예를 들면 o-톨릴티오기, m-톨릴티오기, p-톨릴티오기, 2,3-크실릴-1-티오기, 2,4-크실릴-1-티오기, 2,5-크실릴-1-티오기, o-쿠메닐티오기, m-쿠메닐티오기, p-쿠메닐티오기, 메시틸티오기, 2,3-시메닐-1-티오기, 2,4-시메닐-1-티오기, 2,5-시메닐-1-티오기, o-스티릴티오기, m-스티릴티오기, p-스티릴티오기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 o-톨릴티오기, m-톨릴티오기, p-톨릴티오기, 2,3-크실릴-1-티오기, 2,4-크실릴-1-티오기, 2.5-크실릴-1-티오기, o-쿠메닐티오기, m-쿠메닐티오기, p-쿠메닐티오기, 메시틸티오기, 2,3-시메닐-1-티오기, 2,4-시메닐-1-티오기, 2,5-시메닐-1-티오기, o-스티릴티오기, m-스티릴티오기, p-스티릴티오기이며, 보다 바람직하게는 o-톨릴티오기, m-톨릴티오기, p-톨릴티오기, 2,3-크실릴-1-티오기, 2,4-크실릴-1-티오기, 2,5-크실릴-1-티오기, o-쿠메닐티오기, m-쿠메닐티오기, p-쿠메닐티오기, 메시틸티오기, o-스티릴티오기, m-스티릴티오기, p-스티릴티오기이며, 더욱 바람직하게는 o-톨릴티오기, m-톨릴티오기, p-톨릴티오기, 2,3-크실릴-1-티오기, 2,4-크실릴-1-티오기, 2,5-크실릴-1-티오기, 메시틸티오기이며, 가장 바람직하게는 o-톨릴티오기, m-톨릴티오기, p-톨릴티오기이다.
R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 7 내지 18의 아랄 킬기를 나타내는 경우, 상기 아랄킬기란 상기 탄소수 1 내지 6의 알킬기에 있어, 치환가능한 부분이 상기 탄소수 6 내지 l2의 아릴기로 치환된 기를 말하며, 구체적으로는 예를 들면, 벤질기, 페네틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 5-페닐펜틸기, 6-페닐헥실기, 1-나프틸메틸기, 2-나프틸메틸기, 1-나프틸에틸기, 2-나프틸에틸기, 1-나프틸프로필기, 2-나프틸프로필기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 벤질기, 페네틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 5-페닐펜틸기, 6-페닐헥실기, 1-나프틸메틸기, 2-나프틸메틸기, 1-나프틸에틸기, 2-나프틸에틸기, 1-나프틸프로필기, 2-나프틸프로필기이며, 보다 바람직하게는 벤질기, 페네틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 5-페닐펜틸기, 6-페닐헥실기, 1-나프틸메틸기, 2-나프틸메틸기이며, 더욱 바람직하게는 벤질기, 페네틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기이며, 가장 바람직하게는 벤질기, 페네틸기이다.
마찬가지로, R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 7 내지 18의 아랄킬옥시기를 나타내는 경우, 상기 아랄킬옥시기란, 상기 탄소수 7 내지 18의 아랄킬기에 있어, 그 말단에 산소원자가 결합한 것이 상당하고, 구체적으로는 예를 들면 벤질옥시기, 페네틸옥시기, 3-페닐프로필옥시기, 4-페닐부틸옥시기, 5-페닐펜틸옥시기, 6-페닐헥실옥시기, 1-나프틸메틸옥시기, 2-나프틸메틸옥시기, 1-나프틸에틸옥시기, 2-나프틸에틸옥시기, 1-나프틸프로필옥시기, 2-나프틸프로필옥시기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 벤질옥시기, 페네틸옥시기, 3-페닐프로필옥시기, 4-페닐부틸옥시기, 5-페닐펜틸옥시기, 6-페닐헥실옥시기, 1-나프틸메틸옥시 기, 2-나프틸메틸옥시기, 1-나프틸에틸옥시기, 2-나프틸에틸옥시기, 1-나프틸프로필옥시기, 2-나프틸프로필옥시기이며, 보다 바람직하게는 벤질옥시기, 페네틸옥시기, 3-페닐프로필옥시기, 4-페닐부틸옥시기, 5-페닐펜틸옥시기, 6-페닐헥실옥시기, 1-나프틸메틸옥시기, 2-나프틸메틸옥시기이며, 더욱 바람직하게는 벤질옥시기, 페네틸옥시기, 3-페닐프로필옥시기, 4-페닐부틸옥시기이며, 가장 바람직하게는 벤질옥시기, 페네틸옥시기이다.
마찬가지로, R1이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 7 내지 18의 아랄킬티오기를 나타내는 경우, 상기 아랄킬티오기란, 상기 탄소수 7 내지 18의 아랄킬기에 있어, 그 말단에 황원자가 결합한 것이 상당하고, 구체적으로는 예를 들면 벤질티오기, 페네틸티오기, 3-페닐프로필티오기, 4-페닐부틸티오기, 5-페닐펜틸티오기, 6-페닐헥실티오기, 1-나프틸메틸티오기, 2-나프틸메틸티오기, 1-나프틸에틸티오기, 2-나프틸에틸티오기, 1-나프틸프로필티오기, 2-나프틸프로필티오기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 벤질티오기, 페네틸티오기, 3-페닐프로필티오기, 4-페닐부틸티오기, 5-페닐펜틸티오기, 6-페닐헥실티오기, 1-나프틸메틸티오기, 2-나프틸메틸티오기, 1-나프틸에틸티오기, 2-나프틸에틸티오기, 1-나프틸프로필티오기, 2-나프틸프로필티오기이며, 보다 바람직하게는 벤질티오기, 페네틸티오기, 3-페닐프로필티오기, 4-페닐부틸티오기, 5-페닐펜틸티오기, 6-페닐헥실티오기, 1-나프틸메틸티오기, 2-나프틸메틸티오기이며, 더욱 바람직하게는 벤질티오기, 페네틸티오기, 3-페닐프로필티오기, 4-페닐부틸티오기이며, 가장 바람직하게는 벤질 티오기, 페네틸티오기이다.
L이 단결합을 나타내는 경우는, 기 X와 기 Y가 단결합으로 결합한 이하의 일반식
Figure 112002009792902-pct00005
〔식 중의 기호는 상기 정의와 동일함〕로 표시되는 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물을 나타내는 것으로 한다.
마찬가지로, L이 이중결합을 나타내는 경우는, X와 Y가 단결합으로 결합한 이하의 일반식
Figure 112002009792902-pct00006
〔식 중의 기호는 상기 정의와 동일함〕로 표시되는 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물을 나타내는 것으로 한다.
M이 단결합을 나타내는 경우는, 이하의 일반식
Figure 112002009792902-pct00007
〔식 중의 기호는 상기 정의와 동일함〕로 표시되는 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물을 나타내는 것으로 한다.
T가 단결합을 나타내는 경우는, 이하의 일반식
Figure 112002009792902-pct00008
〔식 중의 기호는 상기 정의와 동일함〕로 표시되는 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물을 나타내는 것으로 한다.
L 및 M이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기를 나타내는 경우, 상기 알킬렌기란 상기 탄소수 1 내지 6의 알킬기로부터 추가로 수소원자를 1개 제거하고 유도되는 2가의 기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 메틸렌기, 에틸렌기, 메틸에틸렌기, 프로필렌기, 에틸에틸렌기, 1,1-디메틸에틸렌기, 1,2-디메틸에틸렌기, 트리메틸렌기, 1-메틸트리메틸렌기, 1-에틸트리메틸렌기, 2-메틸트리메틸렌기, 1,1-디메틸트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메틸렌기, 에틸렌기, 메틸에틸렌기, 프로필렌기, 에틸에틸렌기, 1,1-디메틸에틸렌기, 1,2-디메틸에틸렌기, 트리메틸렌기, 1-메틸트리메틸렌기, 1-에틸트리메틸렌기, 2-메틸트리메틸렌기, 1,1-디메틸트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기이며, 보다 바람직하게는 메틸렌기, 에틸렌기, 메틸에틸렌기, 프로필렌기, 에틸에틸렌기, 1,1-디메틸에틸렌기, 1,2-디메틸에틸렌기, 트리메틸렌기, 1-메틸트리메틸렌기, 1-에틸트리메틸렌기, 2-메틸트리메틸렌기, 1,1-디메틸트리메틸렌기이며, 더욱 바람직하게는 메틸렌기, 에틸렌기, 메틸에틸렌기, 프로필렌기, 에틸에틸렌기, 1,1-디메틸에틸렌기, 1,2-디메틸에틸렌기, 트리메틸렌기이며, 보다 더 바람직하게는 메틸렌기, 에틸렌기, 메틸에틸렌기, 프로필렌기이며, 가장 바람직하게는 메틸렌기, 에틸렌기이다.
마찬가지로, T가 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 1 내 지 3의 알킬렌기를 나타내는 경우, 상기 알킬렌기란 상기 탄소수 1 내지 3의 알킬기로부터 추가로 수소원자를 1개 제거하고 유도되는 2가의 기를 의미하며, 구체적으로는 상기에 나타낸 탄소수 1 내지 3의 알킬렌기를 들 수 있다. 바람직하게는 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기이며, 더욱 바람직하게는 메틸렌기, 에틸렌기이며, 가장 바람직하게는 메틸렌기이다.
L, M, 및 X가 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌기를 나타내는 경우, 상기 알케닐렌기란 상기 탄소수 2 내지 6의 알케닐기로부터 추가로 수소원자를 1개 제거하고 유도되는 2가의 기를 의미하며, 구체적으로는 예를 들면, 비닐렌기, 프로페닐렌기, 부테닐렌기, 펜테닐렌기, 헥세닐렌기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 비닐렌기, 프로페닐렌기, 부테닐렌기, 펜테닐렌기이며, 보다 바람직하게는 비닐렌기, 프로페닐렌기, 부테닐렌기이며, 더욱 바람직하게는 비닐렌기, 프로페닐렌기이며, 가장 바람직하게는 비닐렌기이다.
마찬가지로, T가 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 2 내지 3의 알케닐렌기를 나타내는 경우, 상기 알케닐렌기란 상기 탄소수 2 내지 3의 알케닐기로부터 추가로 수소원자를 1개 제거하고 유도되는 2가의 기를 의미하며, 구체적으로는 상기에 나타낸 탄소수 2 내지 3의 알케닐렌기를 들 수 있다. 바람직하게는 비닐렌기, 프로페닐렌기이며, 더욱 바람직하게는 비닐렌기이다.
L 및 M이 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 2 내지 6의 알키닐렌기를 나타내는 경우, 상기 알키닐렌기란 상기 탄소수 2 내지 6의 알키닐기로부터 추가로 수소원자를 1개 제거하고 유도되는 2가의 기를 의미하며, 구체적으 로는 예를 들면, 에티닐렌기, 프로피닐렌기, 부티닐렌기, 헥티닐렌기, 헥시닐렌기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 에티닐렌기, 프로피닐렌기, 부티닐렌기, 헥티닐렌기이며, 보다 바람직하게는 에티닐렌기, 프로피닐렌기, 부티닐렌기이며, 더욱 바람직하게는 에티닐렌기, 프로피닐렌기이며, 가장 바람직하게는 에티닐렌기이다.
마찬가지로, T가 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 2 내지 3의 알키닐렌기를 나타내는 경우, 상기 알키닐렌기란 상기 탄소수 2 내지 3의 알키닐기로부터 추가로 수소원자를 1개 제거하고 유도되는 2가의 기를 의미하며, 구체적으로는 상기에 나타낸 탄소수 2 내지 3의 알키닐렌기를 들 수 있다. 바람직하게는 에티닐렌기, 프로피닐렌기이며, 더욱 바람직하게는 에티닐렌기이다.
Rw1, Rw2, Rx, Rx1 및 Rx2가 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 2 내지 7의 지방족 아실기를 나타내는 경우, 상기 지방족 아실기란 상기 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 상기 탄소수 2 내지 6의 알케닐기 또는 상기 탄소수 2 내지 6의 알키닐기에 있어, 그 말단에 카르보닐기가 결합한 것이 상당하고, 구체적으로는 예를 들면 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 헥사노일기, 옥타노일기, 아크릴로일기, 메타크릴로일기, 크로토닐기 등의 기를 들 수 있다. 바람직하게는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 헥사노일기, 옥타노일기, 아크릴로일기, 메타크릴로일기, 크로토닐기이며, 보다 바람직하게는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 헥사노 일기, 옥타노일기이며, 더욱 바람직하게는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기이며, 가장 바람직하게는 아세틸기, 프로피오닐기이다.
Rw1, Rw2, Rx, Rx1 및 Rx2가 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 7 내지 19의 방향족 아실기를 나타내는 경우, 상기 방향족 아실기란 상기 탄소수 5 내지 12의 아릴기에 있어, 그 말단에 카르보닐기 또는 상기 탄소수 2 내지 7의 지방족 아실기로부터 추가로 수소원자를 1개 제거하고 유도되는 기가 결합한 것이 상당하고, 구체적으로는 예를 들면 벤조일기, o-톨루오일기, m-톨루오일기, p-톨루오일기, 신나모일기, 1-나프토일기, 2-나프토일기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 벤조일기, o-톨루오일기, m-톨루오일기, p-톨루오일기, 신나모일기, 1-나프토일기, 2-나프토일기이며, 보다 바람직하게는 벤조일기, o-톨루오일기, m-톨루오일기, p-톨루오일기, 신나모일기이며, 더욱 바람직하게는 벤조일기, 신나모일기이며, 가장 바람직하게는 벤조일기이다.
Figure 112002009792902-pct00009
은 단결합 또는 이중결합을 나타낸다. 따라서, 이하의 일반식(I)
Figure 112002009792902-pct00010
〔식 중의 기호는 상기 정의와 동일함〕로 표시되는 본 발명 화합물은, 이하 의 각 일반식
Figure 112002009792902-pct00011
Figure 112002009792902-pct00012
〔식 중의 기호는 상기 정의와 동일함〕로 표시되는 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물을 포함한다.
Q는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다. 따라서 일반식 -CQ-은 카르보닐기 또는 티오카르보닐기를 의미한다.
Y는 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있고, 하나 이상의 헤테로원자 를 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 5 내지 12의 방향족 탄화수소기를 나타내는 경우, 상기 방향족 탄화수소기란 상기 탄소수 6 내지 12의 아릴기 또는 상기 탄소수 6 내지 12의 아릴기에 있어, 치환가능한 부분이 상기 탄소수 1 내지 6의 지방족 탄화수소기로 치환된 기를 말하며(단, 방향족 탄화수소기로서 탄소수 12를 넘는 것은 없고, 상기 지방족 탄화수소기는 1가 및 그 이상 가(價)의 기도 포함함), 구체적으로는 예를 들면, 페닐기, o-톨릴기, m-톨릴기, p-톨릴기, 2,3-크실릴기, 2,4-크실릴기, 2,5-크실릴기, 메시틸기, 시메닐기, o-쿠메닐기, m-쿠메닐기, p-쿠메닐기, 벤질기, 페네틸기, α-메틸벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기, 벤질리덴기, 스티릴기, 신나밀기, 신나밀리덴기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 5-페닐펜틸기, 6-페닐헥실기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 1-나프틸메틸기, 2-나프틸메틸기, 1-나프틸에틸기, 2-나프틸에틸기, as-인다세닐기, s-인다세닐기, 아세나프틸레닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페닐기, o-톨릴기, m-톨릴기, p-톨릴기, 2,3-크실릴기, 2,4-크실릴기, 2,5-크실릴기, 메시틸기, 시메닐기, o-쿠메닐기, m-쿠메닐기, p-쿠메닐기, 벤질기, 페네틸기, α-메틸벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기, 벤질리덴기, 스티릴기, 신나밀기, 신나밀리덴기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 5-페닐펜틸기, 6-페닐헥실기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 1-나프틸메틸기, 2-나프틸메틸기, I-나프틸에틸기, 2-나프틸에틸기, as-인다세닐기, s-인다세닐기, 아세나프틸레닐기이며, 보다 바람직하게는 페닐기, o-톨릴기, m-톨릴기, p-톨릴기, 2,3-크실릴기, 2,4-크실릴기, 2,5-크실릴기, 메시틸기, 시메닐기, o-쿠메닐기, m-쿠메닐기, p-쿠메닐기, 벤질기, 페네틸기, α-메틸벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기, 벤질리덴기, 스티릴 기, 신나밀기, 신나밀리덴기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 5-페닐펜틸기, 6-페닐헥실기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 1-나프틸메틸기, 2-나프틸메틸기이며, 더욱 바람직하게는 페닐기, o-톨릴기, m-톨릴기, p-톨릴기, 2,3-크실릴기, 2,4-크실릴기, 2,5-크실릴기, 메시틸기, 시메닐기, o-쿠메닐기, m-쿠메닐기, p-쿠메닐기, 벤질기, 페네틸기, α-메틸벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기, 벤질리덴기, 스티릴기, 신나밀기, 신나밀리덴기이며, 또보다 바람직하게는 페닐기, o-톨릴기, m-톨릴기, p-톨릴기, 2,3-크실릴기, 2,4-크실릴기, 2,5-크실릴기, 메시틸기, 시메닐기, o-쿠메닐기, m-쿠메닐기, p-쿠메닐기, 벤질기, 페네틸기이며, 가장 바람직하게는 페닐기, o-톨릴기, m-톨릴기, p-톨릴기, 2,3-크실릴기, 2,4-크실릴기, 2,5-크실릴기, 벤질기이다.
여기에서, 헤테로원자란, 구체적으로는 산소원자, 황원자, 질소원자, 인, 비소, 안티몬, 규소, 게르마늄, 주석, 납, 붕소, 수은 등을 들 수 있고, 바람직하게는 산소원자, 황원자, 질소원자, 인이며, 보다 바람직하게는 산소원자, 황원자, 질소원자이며, 더욱 바람직하게 황원자, 질소원자이다.
이하 본 명세서에서, "하나 이상의 헤테로원자를 가지고 있을 수도 있는"에서의 헤테로원자란, 상기 정의를 의미한다.
따라서, Y가 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 탄소수 5 내지 12의 방향족 탄화수소기를 나타내는 경우를 구체적으로 나타내면, 예를 들면, 피리딘, 티오펜, 퓨란, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 피라졸, 푸라잔, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 크로멘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 나트틸리딘, 프탈라진, 푸린, 프테리딘, 티에노퓨란, 이미다조티아졸, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈이미다졸, 이미다조피리딘, 피롤로피리딘, 피롤로피리미딘, 피리도피리미딘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 피리딘, 티오펜, 퓨란, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 피라졸, 푸라잔, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 크로멘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 나트틸리딘, 프탈라진, 푸린, 프테리딘, 티에노퓨란, 이미다조티아졸, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈이미다졸, 이미다조피리딘, 피롤로피리딘, 피롤로피리미딘, 피리도피리미딘이며, 보다 바람직하게는 피리딘, 티오펜, 퓨란, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 피라졸, 푸라잔, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸이며, 더욱 바람직하게는 티오펜, 퓨란, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 피라졸, 푸라잔, 티아디아졸, 옥사디아졸, 인돌, 이소인돌, 인다졸이며, 보다 더 바람직하게는 티오펜, 퓨란, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 인돌이며, 가장 바람직하게는옥사졸, 인돌이다.
Y가 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 3 내지 7의 지환식 탄화수소기를 나타내는 경우, 상기 지환식 탄화수소기란 탄소수 3∼7인 환형의 지방족 탄화수소기를 의미하 며, 구체적으로는 예를 들면, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 시클로헵틸기, 사이클로프로페닐기, 사이클로부테닐기, 사이클로펜테닐기, 사이클로헥세닐기, 사이클로헵테닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 시클로헵틸기, 사이클로프로페닐기, 사이클로부테닐기, 사이클로펜테닐기, 사이클로헥세닐기, 사이클로헵테닐기이며, 보다 바람직하게는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 시클로헵틸기이며, 더욱 바람직하게는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기이며, 가장 바람직하게는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기이다
환 Z가 추가로 0 내지 4의 치환기를 가지고 있을 수도 있고, 하나 이상의 헤테로원자를 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 5 내지 6의 방향족 탄화수소기를 나타내는 경우, 상기 탄소수 5 내지 12의 방향족 탄화수소기에서의 탄소수 5 내지 6의 방향족 탄화수소기가 해당하며, 구체적으로는 예를 들면 페닐기를 들 수 있다. 여기에서, 환 Z가 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 탄소수 5 내지 6의 방향족 탄화수소기란, 구체적으로는 예를 들면 피리딘, 티오펜, 퓨란, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 피라졸, 퓨라잔, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진 등을 들 수 있다. 바람직하게는 피리딘, 티오펜, 퓨란, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 피라졸, 퓨라잔, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진이며, 보다 바람직하게는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진이다.
여기에서, 일반식
Figure 112002009792902-pct00013
(여기서 식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 기를 나타냄)로 표기되는 기와, 일반식
Figure 112002009792902-pct00014
(여기서 식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 기를 나타냄)로 표기되는 기는, 환 Z 상에서 3개의 원자를 사이에 두고 서로 결합하는 것으로 한다. 구체적으로는 예를 들면 환 Z가 벤젠환인 경우는, 일반식
Figure 112002009792902-pct00015
(여기서 식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 기를 나타냄)로 표시되는 화합물을 나타내고, 따라서, 환 Z가 벤젠환의 경우는, 상기 각각의 기는 서로 m 위치에서 결합하는 것이다. 또, 환 Z가 예를 들면 퓨란환의 경우는, 일반식
Figure 112002009792902-pct00016
(여기서 식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 기를 나타냄)로 표시되는 화합물과 같이, 각각의 기 사이에 3개의 원자를 사이에 두고 결합하는 것을 의미한다. 단, 이 퓨란환의 경우, 산소원자의 위치는 상기의 화합물의 위치에 한정되는 것은 아니다.
본원 발명에 있어서 염이란, 종류는 특별히 한정되지 않지만 구체적으로 예를 들면, 불화수소산염, 염산염 , 황산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등의 무기산의 부가염; 초산염, 말레산염, 푸마르산염, 옥살산염, 락트산염, 주석산염, 트리플루오로 초산염 등의 유기 카르본산의 부가염; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 하이드록시메탄술폰산염, 하이드록시에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 타우린염 등의 유기 술폰산의 부가염; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 프로카인염, 피콜린염, 디사이클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(하이드록시메틸아미노)메탄염, 페네틸벤질아민염 등의 아민의 부가염; 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속의 부가염; 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리토류 금속의 부가염; 아르기닌염, 리진염, 세린염, 글리신염, 아스파라긴산염, 글루탐산염 등의 아미노산의 부가염 등을 들 수 있다. 바람직하게는 약리학적으로 허용할 수 있는 염이다.
약리학적으로 허용할 수 있는 염으로는, 특별히 종류는 한정되지 않지만 예를 들면 염산염 , 황산염, 탄산염, 중탄산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등의 무기산의 부가염; 초산염, 말레산염, 락트산염, 주석산염, 트리플루오로 초산염 등의 유기 카르본산의 부가염; 메탄술폰산염, 하이드록시메탄술폰산염, 하이드록시에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 타우린염 등의 유기 술폰산의 부가염; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 프로카인염, 피콜린염, 디사이클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 디에탄올아민 염, 트리에탄올아민염, 트리스(하이드록시메틸아미노)메탄염, 페네틸벤질아민염 등의 아민의 부가염; 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속의 부가염; 아르기닌염, 리진염, 세린염, 글리신염, 아스파라긴산염, 글루탐산염 등의 아미노산의 부가염 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 에스테르란 일반식(I)에서의 W의 카르복시기의 에스테르를 의미한다. 이것은 유기합성상 통상 이용되는 것이면 특별히 한정되지 않고, 생리학상 허용되고, 생리적 조건 하에 가수분해되는 에스테르기를 포함하는 것으로, 구체적으로는 예를 들면, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 벤질기 등의 탄소수 7 내지 20의 아랄킬기, 탄소수 7 내지 20의 헤테로아릴알킬기, 4-메톡시벤질기, 알카노일옥시알킬기, 예를 들면 아세톡시메틸기, 프로피오닐옥시메틸기 또는 피발록시메틸기, 알콕시카르보닐옥시알킬기, 예를 들면 메톡시카르보닐옥시메틸기, 에톡시카르보닐옥시메틸기 또는 2-메톡시카르보닐옥시에틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소-4-일)-메틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 일반식(I)을 가지는 카르본산 유도체 그 약리학상 허용되는 염 또는 그 약리학상 허용되는 에스테르가 용매화물(溶媒和物)을 형성하는 경우는, 이들도 전부 본 발명에 포함된다.
일반식(I)
Figure 112002009792902-pct00017
(I)
(식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 기를 나타냄)로 표시되는 본 발명 화합 물은 통상의 방법에 의해 합성할 수 있지만, 예를 들면 이하의 방법으로 합성할 수 있다.
A. 일반식(I)에 있어서 T가 단결합인 일반식
Figure 112002009792902-pct00018
(식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 기를 나타냄)로 표시되는 본 발명 화합물의 제조법.
구체적으로는 본 발명 중, 이하의 일반식
Figure 112002009792902-pct00019
(식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 기를 각각 나타냄)으로 표시되는 화합물은 예를 들면 이하의 일반 제조법 A(1) 또는 A(2)로 합성할 수 있다.
일반 제조법 A(1)
Figure 112002009792902-pct00020
Figure 112002009792902-pct00021
〔식 중에서, 각 기호는 상기 정의와 동일한 기를, Pc는 카르복시기의 보호기를, ml은 단결합, 또는 각각 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 1 내지 5의 알킬렌기, 탄소수 2 내지 5의 알케닐렌기 또는 탄소수 2 내지 5의 알키닐렌기를, R0는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를, R11는 수소원자, 보호기로 보호된 수산기, 또는 각각 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 수산기가 보호기로 보호된 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬기, 아미노기가 보호기로 보호된 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기, 탄소수 1 내지 6의 할로겐화 알킬기, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬기, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 탄소수 7 내지 18의 알킬아릴기, 탄소수 7 내지 18의 아랄킬기를 각각 나타내고; 일반식 PcOCQ-(여기서 식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 기를 나타냄)로 표기되는 기와, 일반식 -MlCHO(여기서 식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 기를 나타냄)로 표기되는 기는 환 Z 상에서 3개의 원자를 사이에 두고 서로 결합하는 것으로 한다.〕
일반식(1-ⅲ)의 화합물은, 일반식(1-i)의 화합물에 일반식(1-ⅱ)의 화합물을 반응시킴으로 제조할 수 있다.
반응은 유기 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드 등 중 일반식(1-ⅱ)의 화합물과 일반식(1-i)인 화합물을 수소화나트륨, 수소화칼륨, t-부톡시칼륨 등의 존재 하에서 행할 수 있다. 반응 온도로서는 빙냉(氷冷) 내지 50℃에서 행할 수 있다.
일반식(1-ⅳ)의 화합물은 일반식(1-ⅲ)의 화합물을 에탄올, 초산에틸, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 팔라듐 탄소 등의 촉매 존재 하에 환원함으로써 제조할 수 있다.
일반식(1-v)의 화합물은 일반식(1-ⅳ)의 화합물에 일반식(1-ⅶ)의 화합물을 작용시킴으로 제조할 수 있다.
반응은 유기 용매, 예를 들면 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 등 속에서 축합제, 예를 들면 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 시아노인산디에틸 등으로 처리함으로써 행할 수 있다. 또한 필요하면 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민 등을 첨가할 수도 있다. 반응 온도로서는 빙냉 내지 실온에서 행할 수 있다.
일반식(1-vi)의 화합물은 일반식(1-v)의 화합물을 에탄올 용매 중, 무기 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등으로 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 반응 온도로서는 실온 내지 가열환류 하에서 행할 수 있다.
일반 제조법 A(2)
Figure 112002009792902-pct00022
Figure 112002009792902-pct00023
〔식 중에서, 각 기호는 상기 정의와 동일한 기를, Pn 및 Pn'은 각각 다르고 아미노기의 보호기를, R12는 수소원자, 보호기로 보호된 수산기, 또는 각각 하나 이 상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 수산기가 보호기로 보호된 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬기, 아미노기가 보호기로 보호된 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기, 탄소수 1 내지 6의 할로겐화 알킬기, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬기, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 탄소수 7 내지 18의 알킬아릴기, 탄소수 7 내지 18의 아랄킬기를 각각 나타내고; 일반식 PcOCQ-(여기서 식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 기를 나타냄)로 표기되는 기와, 일반식 -mlCHO(여기서 식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 기를 나타냄)로 표기되는 기는 환 Z 상에서 3개의 원자를 사이에 두고 서로 결합하는 것으로 한다.〕
일반식(2-ⅲ)의 화합물은, 일반식(2-i)의 화합물에 일반식(2-ⅱ)의 화합물을 반응시킴으로 제조할 수 있다.
반응은 유기 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드 등 중일반식(2-ⅱ)인 화합물과 일반식(2-i)의 화합물을 수소화나트륨, 수소화칼륨, t-부톡시칼륨 등의 존재 하에서 행할 수 있다. 반응 온도로서는 빙냉 내지 50℃에서 행할 수 있다.
일반식(2-ⅳ)의 화합물은 일반식(2-ⅲ)의 화합물을 에탄올, 초산에틸, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 팔라듐 탄소 등의 촉매 존재 하에 환원함으로써 제조할 수 있다. 반응 온도로서는 빙냉 하 내지 실온에서 할 수 있다.
일반식(2-v)의 화합물은 일반식(2-ⅳ)의 화합물과 디-t-부틸디카보네이트를 반응시킴으로 제조할 수 있다.
반응은 유기 용매, 예를 들면 에탄올, 메탄올 속에서 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민 등의 존재 하에서 일반식(2-ⅳ)의 화합물과 디-t-부틸디카보네이트를 반응시킴으로 행할 수 있다. 반응 온도로서는 빙냉 내지 50℃에서 행할 수 있다.
일반식(2-vi)의 화합물은 일반식(2-v)의 화합물에 일반식(1-ⅶ)의 화합물을 작용시킴으로 제조할 수 있다.
반응은 유기 용매, 예를 들면 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 등 속에서 축합제, 예를 들면 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 시아노인산디에틸 등으로 처리함으로써 행할 수 있다. 또한 필요하면 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민 등을 첨가할 수도 있다. 반응 온도로서는 빙냉 내지 실온에서 행할 수 있다.
일반식(2-ⅶ)의 화합물은, 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 초산에틸 등 속에서 일반식(2-vi)의 화합물을 염산 등과 반응시킴으로 제조할 수 있다. 반응 온도로서는 빙냉 내지 실온에서 행할 수 있다.
일반식(2-vⅲ)의 화합물은 일반식(2-ⅶ)의 화합물과 아질산이소아밀과의 반응에 의해 제조할 수 있다.
반응은 클로로포름 등의 유기 용매 중, 초산 등 유기산의 존재 하에서 일반식(2-ⅶ)의 화합물에 아질산이소아밀을 가함으로써 행할 수 있다. 반응 온도로서는 빙냉 내지 50℃에서 행할 수 있다.
일반식(2-ix)의 화합물은 일반식(2-vⅲ)의 화합물과 일반식(2-xi)의 화합물 을 로듐아세테이트의 존재 하에 가열 환류함으로써 제조할 수 있다.
일반식(2-x)의 화합물은 일반식(2-ix)의 화합물을 에탄올 용매 중, 무기 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등으로 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 반응 온도로서는 실온 내지 가열환류 하에서 행할 수 있다.
본 발명 중, 이하의 일반식
Figure 112002009792902-pct00024
(식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 기를 각각 나타냄)으로 표시되는 화합물은 예를 들면 이하의 일반 제조법 A(3)으로 합성할 수 있다.
일반 제조법 A(3)
Figure 112002009792902-pct00025
〔식 중에서, 각 기호는 상기 정의와 동일한 기를, R13은 수소원자, 보호기로 보호된 수산기, 또는 각각 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 수산기가 보호기로 보호된 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬기, 아미노기가 보호기로 보호된 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기, 탄소수 1 내지 6의 할로겐화 알킬기, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬기, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 탄소수 7 내지 18의 알킬아릴기, 탄소수 7 내지 18의 아랄킬기를 각각 나타내고; 식 O2N-로 표기되는 기와, 일반식 -mlCHO(여기서 식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 기를 나타냄)로 표기되는 기는 환 Z 상에서 3개의 원자를 사이에 두고 서로 결합하는 것으로 한다.〕
일반식(3-ⅱ)의 화합물은, 일반식(3-i)의 화합물에 일반식(1-ⅱ)의 화합물을 반응시킴으로 제조할 수 있다.
반응은 유기 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드 등 중일반식(1-ⅱ)인 화합물과 일반식(3-i)의 화합물을 수소화나트륨, 수소화칼륨, t-부톡시칼륨 등의 존재 하에서 행할 수 있다. 반응 온도로서는 빙냉 내지 50℃에서 행할 수 있다.
일반식(3-ⅲ)의 화합물은 일반식(3-ⅱ)의 화합물을 에탄올, 초산에틸, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 팔라듐 탄소 등의 촉매 존재 하에 환원함으로써 제조할 수 있다.
일반식(3-ⅳ)의 화합물은 일반식(3-ⅲ)의 화합물에 일반식(3-vi)의 화합물을 작용시킴으로 제조할 수 있다.
반응은 유기 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란 등 속에서 축합제, 예를 들면 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 등으로 처리함으로써 행할 수 있다. 또한 필요하면 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민 등을 첨가할 수도 있다. 반응 온도로서는 빙냉 내지 50℃에서 행할 수 있다.
일반식(3-v)의 화합물은 일반식(3-ⅳ)의 화합물을 에탄올 용매 중, 무기 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등으로 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 반응 온도로서는 실온 내지 가열환류 하에서 행할 수 있다.
본 발명 중, 이하의 일반식
Figure 112002009792902-pct00026
(식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 기를 각각 나타냄)으로 표시되는 화합물은 예를 들면 이하의 일반 제조법 A(4)로 합성할 수 있다.
일반 제조법 A(4)
Figure 112002009792902-pct00027
〔식 중에서, 각 기호는 상기 정의와 동일한 기를, R14는 수소원자, 보호기로 보호된 수산기, 또는 각각 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 수산기가 보호기로 보호된 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬기, 아미노기가 보호기로 보호된 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기, 탄소수 1 내지 6의 할로겐화 알킬기, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬기, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 탄소수 7 내지 18의 알킬아릴기, 탄소수 7 내지 18의 아랄킬기를 각각 나타내고; 일반식 PcOCQ-(여기서 식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 기를 나타냄)로 표기되는 기와, 일반식 -MlCHO(여기서 식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 기를 나타냄)로 표기되는 기는 환 Z 상에서 3개의 원자를 사이에 두고 서로 결합하는 것으로 한다.〕
일반식(4-ⅱ)의 화합물은, 일반식(4-i)의 화합물에 일반식(1-ⅱ)의 화합물을 반응시킴으로 제조할 수 있다.
반응은 유기 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드 등 중일반식(1-ⅱ)인 화합물과 일반식(4-i)의 화합물을 수소화나트륨, 수소화칼륨, t-부톡시칼륨 등의 존재 하에서 행할 수 있다. 반응 온도로서는 빙냉 내지 50℃에서 행할 수 있다.
일반식(4-ⅲ)의 화합물은, 일반식(4-ⅱ)의 화합물을 유기 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 등 중에서 트리플루오로초산 등의 유기산으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
일반식(4-ⅳ)의 화합물은 일반식(4-ⅲ)의 화합물에 일반식(1-ⅶ)의 화합물을 작용시킴으로 제조할 수 있다.
반응은 유기 용매, 예를 들면 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 등 속에서 축합제, 예를 들면 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 시아노인산디에틸 등으로 처리함으로써 행할 수 있다. 또한 필요하면 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민 등을 첨가할 수도 있다. 반응 온도로서는 빙냉 내지 실온에서 행할 수 있다.
일반식(4-v)의 화합물은 일반식(4-ⅳ)의 화합물을 에탄올 용매 중, 무기 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등으로 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
반응 온도로는 실온 내지 가열환류 하에서 행할 수 있다.
본 발명 중, 이하의 일반식
Figure 112002009792902-pct00028
(식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 기를 각각 나타냄)으로 표시되는 화합물은 예를 들면 이하의 일반 제조법 A(5)로 합성할 수 있다.
일반 제조법 A(5)
Figure 112002009792902-pct00029
〔식 중에서, 각 기호는 상기 정의와 동일한 기를, R15는 수소원자, 보호기로 보호된 수산기, 또는 각각 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 수산기가 보호기로 보호된 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬기, 아미노기가 보호기로 보호된 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기, 탄소수 1 내지 6의 할로겐화 알킬기, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬기, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 탄소수 7 내지 18의 알킬아릴기, 탄소수 7 내지 18의 아랄킬기를 각각 나타내고; 일반식 Px2HN-(여기서 식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 기를 나타 냄)로 표기되는 기와, 일반식 -MCH(R15)W(여기서 식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 기를 나타냄)로 표기되는 기는 환 Z 상에서 3개의 원자를 사이에 두고 서로 결합하는 것으로 한다.〕
일반식(5-ⅱ)의 화합물은 일반식(3-ⅲ)의 화합물과 일반식(5-i)의 화합물을 테트라하이드로퓨란 등의 용매속에서 반응시킴으로 합성할 수 있다. 반응 온도로서는 실온으로부터 50℃에서 행할 수 있다.
일반식(5-i)의 화합물은 일반식(5-ⅲ)의 화합물에 디페닐포스포릴아지드(DPPA) 등을 반응시킴으로 합성할 수 있다.
반응은 유기 용매, 예를 들면 톨루엔, 테트라하이드로퓨란 등 속에서 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민 존재 하에서 행할 수 있다. 반응 온도로서는 실온으로부터 가열환류 하에서 행할 수 있다.
다음에, 보다 구체적으로 본 발명 화합물의 일반적 합성 방법을 설명한다. 본 발명 화합물은 다음과 같은 일반 합성법에 의해, 또한 보통의 유기 합성 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 A(1)
Figure 112002009792902-pct00030
〔식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 의미를, 또한 Rla는 수소원자, 보호기로 보호된 수산기, 또는 각각 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 수산기가 보호기로 보호된 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬기, 아미노기가 보호기로 보호된 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기, 탄소수 1 내지 6의 할로겐화 알킬기, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬기, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 탄소수 7 내지 18의 알킬아릴기, 탄소수 7 내지 18의 아랄킬기를 각각 나타낸다.〕
일반식(1c)의 화합물은, 일반식(1a)의 화합물에 일반식(lb)의 화합물을 반응시킴으로 제조할 수 있다.
반응은 유기 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드 등 중일반식(lb)의 화합물과 일반식(1a)인 화합물을 수소화나트륨, 수소화칼륨, t-부 톡시칼륨 등의 존재 하에서 행할 수 있다. 반응 온도로서는 빙냉 내지 50℃에서 행할 수 있다.
일반식(1d)의 화합물은 일반식(1c)의 화합물을 에탄올, 초산에틸, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 팔라듐 탄소 등의 촉매 존재 하에 환원함으로써 제조할 수 있다.
일반식(1e)의 화합물은 일반식(1d)의 화합물에 일반식(lg)의 화합물을 작용시킴으로 제조할 수 있다.
반응은 유기 용매, 예를 들면 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 등 속에서 축합제, 예를 들면 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 시아노인산디에틸 등으로 처리함으로써 행할 수 있다. 또한 필요하면 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민 등을 첨가할 수도 있다. 반응 온도로서는 빙냉 내지 실온에서 행할 수 있다.
일반식(1f)의 화합물은 일반식(1e)의 화합물을 에탄올 용매 중, 무기 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등으로 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 반응 온도로서는 실온으로부터 가열환류 하에서 행할 수 있다.
제조법 A(2)
Figure 112002009792902-pct00031
Figure 112002009792902-pct00032
[식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 의미를, 또한 R1b는 수소원자, 보호기로 보호된 수산기, 또는 각각 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 수산기가 보호기로 보호된 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬기, 아미노기가 보호기로 보호된 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기, 탄소수 1 내지 6의 할로겐화 알킬기, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬기, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 탄소수 7 내지 18의 알킬아릴기, 탄소수 7 내지 18의 아랄킬기를 각각 나타낸다.〕
일반식(2c)의 화합물은, 일반식(2a)의 화합물에 일반식(2b)의 화합물을 반응시킴으로 제조할 수 있다.
반응은 유기 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드 등 중일반식(2b)인 화합물과 일반식(2a)의 화합물을 수소화나트륨, 수소화칼륨, t-부톡시칼륨 등의 존재 하에서 행할 수 있다. 반응 온도로서는 빙냉 내지 50℃에서 행할 수 있다.
일반식(2d)의 화합물은 일반식(2c)의 화합물을 에탄올, 초산에틸, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 팔라듐 탄소 등의 촉매 존재 하에 환원함으로써 제조할 수 있다. 반응 온도로서는은 빙냉 하 내지 실온에서 할 수 있다.
일반식(2e)의 화합물은 일반식(2d)의 화합물과 디-t-부틸디카보네이트를 반응시킴으로 제조할 수 있다.
반응은 유기 용매, 예를 들면 에탄올, 메탄올 속에서 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민 등의 존재 하에서 일반식(2d)의 화합물과 디-t-부틸디카보네이트를 반응시킴으로 행할 수 있다. 반응 온도로서는 빙냉 내지 50℃에서 행할 수 있다.
일반식(2f)의 화합물은 일반식(2e)의 화합물에 일반식(lg)의 화합물을 작용 시킴으로 제조할 수 있다.
반응은 유기 용매, 예를 들면 디메틸설폭사이드, NlN-디메틸포름아미드 등 속에서 축합제, 예를 들면 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 시아노인산디에틸 등으로 처리함으로써 행할 수 있다. 또한 필요하면 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민 등을 첨가할 수도 있다. 반응 온도로서는 빙냉 내지 실온에서 행할 수 있다.
일반식(2g)의 화합물은, 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 초산에틸 등 속에서 일반식(2f)의 화합물을 염산 등과 반응시킴으로 제조할 수 있다. 반응 온도로서는 빙냉 내지 실온에서 행할 수 있다.
일반식(2h)의 화합물은 일반식(2g)의 화합물과 아질산이소아밀과의 반응에 의해 제조할 수 있다.
반응은 클로로포름 등의 유기 용매 중, 초산 등 유기산의 존재 하에서 일반식(2g)의 화합물에 아질산이소아밀을 가함으로써 행할 수 있다. 반응 온도로서는 빙냉 내지 50℃에서 행할 수 있다.
일반식(2i)의 화합물은 일반식(2h)의 화합물과 일반식(2k)의 화합물을 로듐아세테이트의 존재 하에 가열 환류함으로써 제조할 수 있다.
일반식(2j)의 화합물은 일반식(2i)의 화합물을 에탄올 용매 중, 무기 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등으로 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 반응 온도로서는 실온으로부터 가열환류 하에서 행할 수 있다.
제조법 A(3)
Figure 112002009792902-pct00033
〔식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 의미를, 또한 R1c은 수소원자, 보호기로 보호된 수산기, 또는 각각 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 수산기가 보호기로 보호된 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬기, 아미노기가 보호기로 보호된 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기, 탄소수 1 내지 6의 할로겐화 알킬기, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬기, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 탄소수 7 내지 18의 알킬아릴기, 탄소수 7 내지 18의 아랄킬기를 각각 나타낸다.〕
일반식(3b)의 화합물은, 일반식(3a)의 화합물에 일반식(1b)의 화합물을 반응시킴으로 제조할 수 있다.
반응은 유기 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드 등 중일반식(1b)인 화합물과 일반식(3a)의 화합물을 수소화나트륨, 수소화칼륨, t-부 톡시칼륨 등의 존재 하에서 행할 수 있다. 반응 온도로서는 빙냉 내지 50℃에서 행할 수 있다.
일반식(3c)의 화합물은 일반식(3b)의 화합물을 에탄올, 초산에틸, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 팔라듐 탄소 등의 촉매 존재 하에 환원함으로써 제조할 수 있다.
일반식(3d)의 화합물은 일반식(3c)의 화합물에 일반식(3f)의 화합물을 작용시킴으로 제조할 수 있다.
반응은 유기 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란 등 속에서 축합제, 예를 들면 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 등으로 처리함으로써 행할 수 있다. 또한 필요하면 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민 등을 첨가할 수도 있다. 반응 온도로서는 빙냉 내지 50℃에서 행할 수 있다.
일반식(3e)의 화합물은 일반식(3d)의 화합물을 에탄올 용매 중, 무기 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등으로 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 반응 온도로서는 실온으로부터 가열환류 하에서 행할 수 있다.
제조법 A(4)
Figure 112002009792902-pct00034
〔식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 의미를, 또한 R1d는 수소원자, 보호기로 보호된 수산기, 또는 각각 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 수산기가 보호기로 보호된 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬기, 아미노기가 보호기로 보호된 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기, 탄소수 1 내지 6의 할로겐화 알킬기, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬기, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 탄소수 7 내지 18의 알킬아릴기, 탄소수 7 내지 18의 아랄킬기를 각각 나타낸다.〕
일반식(4b)의 화합물은, 일반식(4a)의 화합물에 일반식(1b)의 화합물을 반응시킴으로 제조할 수 있다.
반응은 유기 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드 등 중일반식(1b)인 화합물과 일반식(4a)의 화합물을 수소화나트륨, 수소화칼륨, t-부 톡시칼륨 등의 존재 하에서 행할 수 있다. 반응 온도로서는 빙냉 내지 50℃에서 행할 수 있다.
일반식(4c)의 화합물은, 일반식(4b)의 화합물을 유기 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 등 중에서 트리플루오로초산 등의 유기산으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
일반식(4d)의 화합물은 일반식(4c)의 화합물에 일반식(1g)의 화합물을 작용시킴으로 제조할 수 있다.
반응은 유기 용매, 예를 들면 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 등 속에서 축합제, 예를 들면 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 시아노인산디에틸 등으로 처리함으로써 행할 수 있다. 또한 필요하면 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민 등을 첨가할 수도 있다. 반응 온도로서는 빙냉 내지 실온에서 행할 수 있다.
일반식(4e)의 화합물은 일반식(4d)의 화합물을 에탄올 용매 중, 무기 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등으로 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 반응 온도로서는 실온으로부터 가열환류 하에서 행할 수 있다.
제조법 A(5)
Figure 112002009792902-pct00035
〔식 중에서, 각 기호는 상기 정의와 동일한 기를, R1e는 수소원자, 보호기로 보호된 수산기, 또는 각각 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 수산기가 보호기로 보호된 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬기, 아미노기가 보호기로 보호된 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기, 탄소수 1 내지 6의 할로겐화 알킬기, 탄소수 2 내지 12의 알콕시알킬기, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기, 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 탄소수 7 내지 18의 알킬아릴기, 탄소수 7 내지 18의 아랄킬기를 각각 나타낸다.〕
일반식(5b)의 화합물은 일반식(3c)의 화합물과 일반식(5a)의 화합물을 테트라하이드로퓨란 등의 용매 속에서 반응시킴으로 합성할 수 있다. 반응 온도로서는 실온으로부터 50℃에서 행할 수 있다.
일반식(5a)의 화합물은 일반식(5c)의 화합물에 디페닐포스포릴아지드(DPPA)을 반응시킴으로 합성할 수 있다.
반응은 유기 용매, 예를 들면 톨루엔, 테트라하이드로퓨란 등 속에서 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민 존재 하에서 행할 수 있다. 반응 온도로서는 실온으로부터 가열환류 하에서 행할 수 있다.
B. 일반식(I)에서 T가 단결합이 아닌, 일반식
Figure 112002009792902-pct00036
(식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 기를 나타냄)로 표시되는 본 발명 화합물의 제조법.
이하, 본 발명 화합물의 일반적 합성법을 설명한다.
구체적으로는 본 발명 중, 이하의 일반식
Figure 112002009792902-pct00037
(식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 기를 각각 나타냄)으로 표시되는 화합물은 예를 들면 이하의 제조법 B(1), B(6) 또는 B(7)로 합성할 수 있다.
구체적으로는 본 발명 중, 이하의 일반식
Figure 112002009792902-pct00038
(식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 기를 각각 나타냄)으로 표시되는 화합물은 예를 들면 이하의 제조법 B(3)으로 합성할 수 있다.
구체적으로는 본 발명 중, 이하의 일반식
Figure 112002009792902-pct00039
(식 중의 기호는 상기 정의와 동일한 기를 각각 나타냄)으로 표시되는 화합물은 예를 들면 이하의 제조법 B(4) 또는 B(5)로 합성할 수 있다.
제조법 B(1)
Figure 112002009792902-pct00040
〔식 중에서, 각 기호는 상기 정의와 동일한 기를, R2는 상기에 나타낸 Y-L-기 또는 Y=1-기에 대응하는 기를 각각 나타낸다.〕
일반식(1b)의 화합물은 테트라하이드로퓨란 등의 유기 용매 중, 일반식(1a)의 화합물에 클로로포름산메틸, 클로로포름산에틸 등을 반응시킴으로 산무수물로 한 후, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨 등으로 환원함으로써 제조할 수 있다.
일반식(1c)의 화합물은 톨루엔 등의 유기 용매 중, 디아자비사이클로[5.4.0]운데센 등의 유기 염기 존재 하에서 일반식(1b)의 화합물과 디페닐포스포릴아지드와 반응시킴으로 제조할 수 있다.
일반식(1d)의 화합물은 테트라하이드로퓨란 등의 유기 용매 중, 일반식(1c)의 화합물에 트리페닐포스핀을 작용시킴으로 제조할 수 있다.
일반식(1e)의 화합물은 일반식(1d)의 화합물에 일반식(1g)의 화합물을 작용시킴으로 제조할 수 있다. 반응은 유기 용매, 예를 들면 디메틸설폭사이드, N.N-디메틸포름아미드 등의 속에서 축합제, 예를 들면 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 시아노인산디에틸 등으로 처리함으로써 행할 수 있다. 또한 필요하면 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민 등을 첨가할 수도 있다. 반응 온도로서는 빙냉 내지 실온에서 행할 수 있다.
일반식(1f)의 화합물은 일반식(1e)의 화합물을 에탄올 용매 중, 무기 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등으로 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 반응 온도로서는 실온 내지 가열환류 하에서 행할 수 있다.
제조법 B(2)
Figure 112002009792902-pct00041
〔식 중에서, R3는 수산기의 보호기를, R4 및 R5는 상기 Y에서의 치환기를 각각 나타낸다.〕
일반식(2b)의 화합물은, 일반식(2a)에 무수디에틸에테르나 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중 노말부틸리튬, sec-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드 등의 강염 기를 작용시키고, 알콕시기의 오르토 위치를 리티오화한 후, N,N-디메틸포름아미드 등의 포르밀화제를 반응시킴으로 제조할 수 있다. 반응 온도로서는 -78℃ 내지 50℃에서 행할 수 있다.
일반식(2c)의 화합물은 일반식(2b)의 화합물의 R1이 메톡시메틸기 등인 경우, 아세톤이나 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 염산, 황산, 파라톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등의 산을 작용시켜 얻을 수 있다.
일반식(2d)의 화합물은 일반식(2c)의 화합물에, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, N-메틸피롤리돈 등의 용매 중, 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드 등의 염기를 작용시킨 후, 요오드화메틸 등의 할로겐화 알킬 등을 반응시킴으로 얻을 수 있다. 반응 온도는 -78℃ 내지 100℃의 범위에서 행할 수 있다.
일반식(2e)의 화합물은 일반식(2d)의 화합물을 디메틸설폭사이드와 인산 2수소나트륨 수용액의 혼합 용매 중, 아염소산나트륨 등의 산화제를 작용시킴으로 얻을 수 있다.
제조법 B(3)
Figure 112002009792902-pct00042
Figure 112002009792902-pct00043
〔식 중에서, 각 기호는 상기 정의와 동일한 기를, R6O-기는 상기 환 Z 상의 치환기를, R7은 카르복시기의 보호기를 각각 나타낸다.〕
일반식(3b)의 화합물은, 일반식(3a)의 화합물에 염화티오닐이나 2염화옥살릴 등의 산 할로겐화제를 디클로로메탄, 4염화탄소, 클로로포름 등의 용매 중 작용시킨 후 적당한 아닐린 유도체를 작용시켜 제조할 수 있다. 반응은 -20℃ 내지 10O℃에서 할 수 있다.
일반식(3c)의 화합물은, 일반식(3b)의 화합물과 헥사메틸렌테트라민을 트리플루오로초산 등의 용매 중, 50℃ 내지 100℃의 범위에서 작용시키거나, 디클로로 메탄 중 디클로로메틸메틸에테르와 4염화티탄을 -20℃ 내지 50℃에서 작용시킴으로 제조할 수 있다.
일반식(3d)의 화합물은, 일반식(3c)의 화합물에 N,N-디메틸포름아미드나 N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로퓨란 중 적당한 포스포란, 포스포네이트를 작용시킴으로 제조할 수 있다.
일반식(3e)의 화합물은 일반식(3d)의 화합물을 에탄올, 초산에틸, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 팔라듐 탄소 등의 촉매 존재 하에, 수소 첨가반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
일반식(3f)의 화합물은 일반식(3e)의 화합물을 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 수산화나트륨이나 수산화칼륨 등의 무기 염기로 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
제조법 B(4)
Figure 112002009792902-pct00044
Figure 112002009792902-pct00045
〔식 중에서, 각 기호는 상기 정의와 동일한 기를 각각 나타낸다.〕
일반식(4c)의 화합물은, 일반식(4a)의 화합물에 일반식(4b)의 화합물을 반응시킴으로 제조할 수 있다. 반응은 유기 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란 등중, 일반식(4a)의 화합물과 일반식(4b)의 화합물을 트리페닐포스핀 존재 하에 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트 등으로 처리함으로써 행할 수 있다.
일반식(4d)의 화합물은 일반식(4c)의 화합물과 헥사메틸렌테트라민을 트리플루오로초산 등의 용매 중, 50℃ 내지 100℃의 범위에서 작용시킴으로 제조할 수 있다.
일반식(4f)의 화합물은 테트라하이드로퓨란 등의 유기 용매 중, 일반식(4d)의 화합물에 일반식(4e)의 화합물을 수소화나트륨, 수소화칼륨 존재 하에서 반응시킨 후, 에탄올, 초산에틸 등의 용매 중, 팔라듐 탄소 등의 촉매 존재 하에 환원함으로써 제조할 수 있다.
일반식(4g)의 화합물은 일반식(4f)의 화합물을 에탄올 용매 중, 무기 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등으로 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 반응 온도로서는 실온 내지 가열환류 하에서 행할 수 있다.
제조법 B(5)
Figure 112002009792902-pct00046
Figure 112002009792902-pct00047
〔식 중에서, 각 기호는 상기 정의와 동일한 기를, R8은 상기에 나타낸 Y-L-기 또는 Y=L-기에 대응하는 기를 각각 나타낸다.〕
일반식(5b)의 화합물은 테트라하이드로퓨란 등의 유기 용매 중, 일반식(5a)의 화합물에 클로로포름산메틸, 클로로포름산에틸 등을 반응시킴으로 산무수물로 한 후, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨 등으로 환원함으로써 제조할 수 있다.
일반식(5d)의 화합물은 테트라하이드로퓨란 등의 유기 용매 중, 일반식(5b)의 화합물에 일반식(5c)의 화합물을 수소화나트륨, 수소화칼륨 등 존재 하에 반응시킴으로 제조할 수 있다.
일반식(5e)의 화합물은 테트라하이드로퓨란 등의 유기 용매 중, 일반식(5d)의 화합물에 N,N-디메틸포름아미드, N-포르밀모르폴린 등을 n-부틸리튬 등 존재 하에 반응시킴으로 제조할 수 있다.
일반식(5f)의 화합물은 테트라하이드로퓨란 등의 유기 용매 중, 일반식(5e)의 화합물에 일반식(4e)의 화합물을 수소화나트륨, 수소화칼륨 등 존재 하에서 반응시킨 후, 에탄올, 초산에틸 등의 용매 중, 팔라듐 탄소 등의 촉매 존재 하에 환 원함으로써 제조할 수 있다.
일반식(5g)의 화합물은 일반식(5f)의 화합물을 에탄올 용매 중, 무기 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등으로 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 반응 온도로서는 실온 내지 가열환류 하에서 행할 수 있다.
제조법 B(6)
Figure 112002009792902-pct00048
〔식 중에서, 각 기호는 상기 정의와 동일한 기를, R2는 상기에 나타낸 Y-L-기 또는 Y=L-기에 대응하는 기를 각각 나타낸다.〕
일반식(6b)의 화합물은 일반식(6a)의 화합물에 2-메톡시벤질 알콜을 작용시킴으로 제조할 수 있다. 반응은 유기 용매, 예를 들면 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 등 속에서 축합제, 예를 들면 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 시아노인산디에틸 등으로 처리함으로써 행할 수 있다. 또한 필요하면 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민 등을 첨가할 수도 있다. 반응 온도로서는 빙냉 내지 실온에서 행할 수 있다.
일반식(6c)의 화합물은, 일반식(6b)의 화합물과 헥사메틸렌테트라민을 트리플루오로초산 등의 용매 중, 50℃ 내지 100℃의 범위에서 작용시키거나, 디클로로메탄 중 디클로로메틸메틸에테르와 4염화티탄을 -20℃ 내지 50℃에서 작용시킴으로 제조할 수 있다.
일반식(6d)의 화합물은, 일반식(6c)의 화합물에 2.4-티아졸리딘디온을 작용시킴으로 제조할 수 있다. 반응은 유기 용매, 예를 들면 벤젠, 톨루엔 등 중에서 촉매로서 2급아민(피페리딘, 피롤리딘 등)과 유기산(초산, 벤조산 등) 존재 하에, 가열환류시킴으로 행할 수 있다.
제조법 B(7)
Figure 112002009792902-pct00049
〔식 중에서, 각 기호는 상기 정의와 동일한 기를, R2는 상기에 나타낸 Y-L-기 또는 Y=L-기에 대응하는 기를 각각 나타낸다.〕
일반식(7b)의 화합물은 일반식(7a)의 화합물을 에탄올, 초산에틸, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중, 실온 내지 가열 하에, 팔라듐 탄소 등의 촉매 존재 하에서 상압 내지 20kg/㎠ 감압 하에 수소 첨가반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
제조법 C(1)
Figure 112002009792902-pct00050
일반식(1b)의 화합물은 톨루엔 등의 유기 용매 중, 디아자비사이클로[5.4.0]운데센 등의 유기 염기 존재 하에서 일반식(1b)의 화합물과 디페닐포스포릴아지드와 반응시킴으로 제조할 수 있다. 반응 온도로서는 -20℃ 내지 50℃가 바람직하다.
일반식(1c)의 화합물은 초산에틸 등의 유기 용매 중, 10% 팔라듐 탄소, 제3 부틸디카보네이트의 존재 하에서 일반식(1b)의 화합물을 접촉수소화 환원함으로써 제조할 수 있다.
일반식(1d)의 화합물은 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 유기 용매 중, 일반식(1c)의 화합물을 N-브로모숙시미드와 반응시킴으로 제조할 수 있다. 반응 온도로서는 -20℃ 내지 50℃가 바람직하다.
일반식(1e)의 화합물은 N,N-디메틸포름아미드 등의 유기 용매 중, 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐 등의 금속 촉매, 포름산나트륨 등의 환원제의 존재 하에서 일반식(1c)의 화합물과 일산화탄소와 반응시킴으로 제조할 수 있다. 반응 온도로서는 80℃ 내지 150℃가 바람직하다.
일반식(1f)의 화합물은, 일반식(1e)의 화합물에 N,N-디메틸포름아미드나 N- 메틸피롤리돈, 테트라하이드로퓨란 중 적당한 포스포란, 포스포네이트를 작용시킨 후, 에탄올, 초산에틸, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 팔라듐 탄소 등의 촉매 존재 하에, 수소 첨가반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 50℃가 바람직하다.
제조법 C(2)
Figure 112002009792902-pct00051
[식 중에서, R은 상기에 나타낸 Y-L-기 또는 Y=L-기에 대응하는 기를 나타낸다.]
식(2b)의 화합물은, 식(2a)의 화합물에 톨루엔 등의 용매 중, 바람직하게는 80-100℃에서, (트리페닐포스포라닐리덴)아세트알데히드를 작용시킨 후, N,N-디메틸포름아미드나 N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하에, 적당한 포스포네이트를 작용시키고, 이어서, 메탄올, 에탄올초산에틸테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 팔라듐 탄소 등의 촉매 존재 하에, 수소 첨가반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
일반식(2c)의 화합물은, 식(2b)의 화합물의 아미노기의 보호기인 tert-부톡시카르보닐기를 산성조건 하에서 탈보호한 후, 생긴 아미노기에 RC0OH를 축합시키 고, 이어서 염기에 의해 에스테르기를 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 탈보호반응은 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 메탄올, 또는 에탄올 등의 용매 속에서 염산, 트리플루오로초산 등의 산을 이용하여 행하여진다. 축합반응은, 디메틸설폭사이드나 N,N-디메틸포름아미드 등의 유기 용매 중, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 또는 시아노인산디에틸 등을 축합제로 하여 행할 수 있다. 또 필요하면, 트리에틸아민 등의 염기를 첨가할 수도 있다. 가수분해 반응은 메탄올이나 에탄올 등의 용매 중 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기를 이용하여 행할 수 있다.
제조법 C(3)
Figure 112002009792902-pct00052
[식 중에서, R은 상기에 나타낸 Y-L-기 또는 Y=L-기에 대응하는 기를 나타낸다.]
식(3b)의 화합물은, 식(3a)의 화합물을 디클로로메탄 등의 용매 중, m-클로로퍼벤조산 등의 유기 과산화물을 작용시킴으로 제조할 수 있다. 본 화합물은 초산, 물 등을 용매 중, 과산화수소를 작용시켜 제조할 수도 있다.
식(3c)의 화합물은, 식(3b)의 화합물을 디클로로메탄 등의 용매 중, 디메틸카르바밀클로라이드 및 트리메틸실릴시아니드를 작용시킴으로 제조할 수 있다.
식(3d)의 화합물은, 식(3c)의 화합물을 메탄올, 에탄올초산에틸테트라하이드로퓨란 등의 용매 중 팔라듐 탄소 등의 촉매 존재 하에 수소 첨가반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 이 때, 염산 등으로 대표되는 산을 첨가하면 반응이 가속된다.
일반식(3e)의 화합물은, 식(3d)의 화합물의 아미노기에 RCOOH를 축합시킨 후, 염기에 의해 에스테르기를 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 축합반응은 디메틸설폭사이드나 N,N-디메틸포름아미드 등의 유기 용매 중, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 또는 시아노인산디에틸 등을 축합제로 하여 행할 수 있다. 또, 필요하면, 트리에틸아민 등의 염기를 첨가할 수도 있다. 가수분해 반응은 메탄올이나 에탄올 등의 용매 중 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기를 이용하여 행할 수 있다.
제조법 C(4)
Figure 112002009792902-pct00053
일반식(4a)의 화합물은 대응하는 벤조산, 벤즈알데히드 유도체를 수소화붕소나트륨, 디보란 등을 이용하여 환원함으로써 얻어진다. 반응 온도로서는 -20℃ 내지 50℃가 바람직하다.
일반식(4b)의 화합물은, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 일반식(4b)의 화 합물에 트리알킬실릴할라이드 등의 알킬화제를 반응시킴으로 얻어진다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 50℃가 바람직하다.
일반식(4c)의 화합물은, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 일반식(4b)의 화합물에 부틸리튬 등의 강염기를 작용시키고, 리티오화하고 4-포르밀모르포린 등의 포르밀화제를 반응시킴으로 제조할 수 있다. 반응 온도로서는 -78℃이 적당한다.
일반식(4d)의 화합물은, 일반식(4c)의 화합물에 N,N-디메틸포름아미드나 N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로퓨란 중 적당한 포스포란, 포스포네이트를 작용시킨 후, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 테트라부틸암모늄플루오라이드를 반응시킴으로 얻어진다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 50℃가 바람직하다.
일반식(4e)의 화합물은 톨루엔 등의 유기 용매 중, 디아자비사이클로[5.4.0]운데센 등의 유기 염기 존재 하에서 일반식(4d)의 화합물과 디페닐포스포릴아지드와 반응시킨 후, 초산에틸 등의 유기 용매 중, 10% 팔라듐 탄소, 제3 부틸디카보네이트의 존재 하에서 접촉수소화 환원함으로써 제조할 수 있다. 반응 온도로서는 -20℃ 내지 50℃가 바람직하다.
제조법 C(5)
Figure 112002009792902-pct00054
일반식(5b)의 화합물은, 메탄올 등의 용매 중, 일반식(5a)의 화합물에 오르토포름산트리메틸 등의 탈수제와 토실산 등의 산촉매의 존재 하에, 0℃ 내지 80℃의 온도로 반응시킴으로 얻어진다.
일반식(5c)의 화합물은, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등의 용매 중, 일반식(5b)의 화합물에 수소화알루미늄리튬 등의 환원제를 반응시킴으로 얻어지는 알콜을 톨루엔 등의 유기 용매 중, 디아자비사이클로[5.4.0]운데센 등의 유기 염기 존재 하에서 디페닐포스포릴아지드와 반응시킨 후, 염산 등의 산을 작용시킴으로 얻어진다.
일반식(5d)의 화합물은, 일반식(5c)의 화합물에 N,N-디메틸포름아미드나 N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로퓨란 중 적당한 포스포란, 포스포네이트를 작용시킨 후, 에탄올, 초산에틸, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 팔라듐 탄소 등의 촉매 존재 하에, 수소 첨가반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 50℃가 바람직하다.
일반식(5e)의 화합물은, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 피리딘 등의 유기 용매 중, 일반식(5d)의 화합물을 요오도메탄, 에탄, 프로판, 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 등의 알킬화제를 0℃ 내지 50℃에서 반응시킴으로 얻어진다.
일반식(5f)의 화합물은 톨루엔 등의 유기 용매 중, 일반식(5e)의 화합물(R2=트리플루오로메탄술폰 유도체)를 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 등의 금속 촉매와 탄산칼륨 등의 무기 염기의 존재 하에, 알릴붕산 유도체를 80℃ 내지 150℃에서 반응시킴으로 얻어진다.
제조법 C(6)
Figure 112002009792902-pct00055
일반식(6b)의 화합물은 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 유기 용매 중, 일반식(6a)의 화합물을 N-요오도숙시미드(N-iodosuccimide)와 반응시킴으로 제조할 수 있다. 반응 온도로서는 -0℃ 내지 50℃가 바람직하다.
일반식(6c)의 화합물은 N,N-디메틸포름아미드 등의 유기 용매 중, 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐 등의 금속 촉매, 요오드화 구리, 트리에틸아민 등의 유기 염기의 존재 하에서 일반식(6b)의 화합물과 아세틸렌을 반응시킴으로 제조할 수 있다. 반응 온도로서는 80℃ 내지 150℃가 바람직하다.
일반식(6d)의 화합물은 N,N-디메틸포름아미드 등의 유기 용매 중, 탄산칼륨 등의 무기 염기의 존재 하에서 일반식(6c)의 화합물을 가열함으로써 얻어진다. 반응 온도로서는 80℃ 내지 150℃가 바람직하다.
제조법 C(7)
Figure 112002009792902-pct00056
Figure 112002009792902-pct00057
일반식(7c)의 화합물은 -78℃ 내지 0℃의 범위에서 테트라하이드로퓨란 등의 무수용매 중, 일반식(7b)의 화합물에 헥사메틸디실라잔나트륨, 리튬디이소프로필아미드 등을 반응시킨 후, 일반식(7a)의 화합물(PG는 산으로 끊어지는 보호기를 의미함)와 반응시킴으로 제조할 수 있다.
일반식(7d)의 화합물은 0℃ 내지 실온의 범위에서 일반식(7c)의 화합물에 트리플루오로초산 및 트리에틸실란을 반응시킴으로 제조할 수 있다.
일반식(7e)의 화합물은 -78℃ 내지 실온까지의 범위에서 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 또는 디에틸에테르 등의 무수용매 중, 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에서 일반식(7d)의 화합물과 적당한 산클로라이드, 활성화 에스테르 등을 반응시킴으로 제조할 수 있다.
일반식(7f)의 화합물은 일반식(7e)의 화합물을 에탄올, 메탄올, 또는 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 수산화나트륨이나 수산화리튬 등의 무기 염기로 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
또, 중간체(7e)는 이하의 경로에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112002009792902-pct00058
Figure 112002009792902-pct00059
일반식(7h)의 화합물은 -78℃ 내지 0℃의 범위에서 테트라하이드로퓨란 등의 무수용매 중, 일반식(7b)의 화합물에 헥사메틸디실라잔나트륨, 리튬디이소프로필아미드 등을 반응시킨 후, 일반식(7g)의 화합물과 반응시킴으로 제조할 수 있다.
일반식(7e)의 화합물은 0℃ 내지 실온의 범위에서 일반식(7h)의 화합물에 트리플루오로초산 및 트리에틸실란을 반응시킴으로 제조할 수 있다.
Figure 112002009792902-pct00060
일반식(7j)의 화합물은 -78℃ 내지 실온의 범위에서 톨루엔, 디클로로메탄 등의 무수용매 중, 일반식(7i)의 화합물(X는 옥사졸리디논 등의 부제 보조기를 의미함)에 디부틸보론트리플레이트(dibutyl boron triflate) 등의 디알킬보란 화합물을 반응시킨 후, -78℃ 내지 실온의 범위에서 일반식(7a)의 화합물(PG은 산으로 끊어지는 보호기를 의미한다)와 반응시킴으로 디아스테레오 선택적으로 제조할 수 있 다.
일반식(7k)의 화합물은 0℃ 내지 실온의 범위에서 일반식(7j)의 화합물에 트리플루오로초산 및 트리에틸실란을 반응시킴으로 제조할 수 있다. .
일반식(7l)의 화합물은 -78℃ 내지 실온까지의 범위에서 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 또는 디에틸에테르 등의 무수용매 중, 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에서 일반식(7k)의 화합물과 적당한 산클로라이드, 활성에스테르 등을 반응시킴으로 제조할 수 있다.
일반식(7m)의 화합물은 -30℃ 내지 실온까지의 범위에서 에탄올, 메탄올, 또는 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 또는 이들 용매의 하나와 물과의 혼합 용매 중에서 일반식(7l)의 화합물을 수산화리튬/과산화수소, 또는 수산화나트륨 등의 무기 염기와 반응시키거나, 나트륨메톡시드와 수산화나트륨과 순차 반응시킴으로 제조할 수 있다.
또, 중간체(7l)는 이하의 경로에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112002009792902-pct00061
일반식(7m)의 화합물은 -78℃ 내지 실온의 범위에서 톨루엔, 디클로로메탄 등의 무수용매 중, 일반식(7i)의 화합물(X는 옥사졸리디논 등의 부제보조기를 의미 함)에 디부틸보론트리플레이트 등의 디알킬보론 화합물을 반응시킨 후, -78℃ 내지 실온의 범위에서 일반식(7g)의 화합물과 반응시킴으로 디아스테레오 선택적으로 제조할 수 있다.
일반식(7l)의 화합물은 0℃ 내지 실온의 범위에서 일반식(7m)의 화합물에 트리플루오로초산 및 트리에틸실란을 반응시킴으로 제조할 수 있다.
제조법 C(8)
Figure 112002009792902-pct00062
Figure 112002009792902-pct00063
일반식(1b)의 화합물은 일반식(1a)의 화합물에 루이스산의 존재 하에 오르토에스테르를 작용시킴으로 제조할 수 있다. 반응은 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 톨루엔 등 속에서 행할 수 있다. 루이스산으로는 p-톨루엔술폰산, 염산 등을 사용할 수 있고, 오르토 에스테르로는 오르토포름산메틸, 오르토포름산에틸 등을 사용할 수 있다. 반응 온도로서는 실온 내지 10O℃에서 행할 수 있다.
일반식(8c)의 화합물은, 일반식(8b)의 화합물에 n-부틸리튬 등의 염기를 작용시키고, 또한 N,N-디메틸포름아미드, N-포르밀모르폴린 등을 반응시킴으로 제조할 수 있다. 반응은 유기 용매, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란 등 속에서 행할 수 있고, 반응 온도로서는 -80℃ 내지 0℃에서 행할 수 있다.
일반식(8d)의 화합물은 일반식(8c)의 화합물에 메탄올, 에탄올 등의 용매 중수소화붕소나트륨을 반응시킴으로 제조할 수 있다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 실온에서 행할 수 있다.
일반식(8e)의 화합물은 일반식(8d)의 화합물에 1.8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 의 존재 하에 디페닐포스포릴아지드를 반응시킴으로 합성할 수 있다. 반응은 톨루엔 속에서 행할 수 있고, 반응 온도로서는 0℃ 내지 실온에서 행할 수 있다.
일반식(8f)의 화합물은 일반식(8e)의 화합물에 트리페닐포스핀을 작용시킴으로 제조할 수 있다. 반응은 유기 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 물 등 속에서 행할 수 있고, 반응 온도로서는 0℃ 내지 50℃에서 행할 수 있다.
일반식(8g)의 화합물은 일반식(8f)의 화합물에 제3 부틸디카보네이트를 작용시킴으로 제조할 수 있다. 반응은 유기 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 등 속에서 행할 수 있고, 반응 온도로서는 0℃ 내지 실온에서 행할 수 있다.
일반식(8h)의 화합물은 일반식(8g)의 화합물을 염산 등의 산으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 반응용은 유기 용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 아세톤 등 속에서 행할 수 있고, 반응 온도로서는 0℃ 내지 실온에서 행할 수 있다.
제조법 C(9)
Figure 112002009792902-pct00064
일반식(9b)의 화합물은, 일반식(9a)의 화합물에 디클로로메탄 등의 용매 중, 3브롬화인, 브롬화티오닐 등을 작용시킴으로 제조할 수 있다.
일반식(9c)의 화합물은 테트라하이드로퓨란 등의 용매 중, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하에, 일반식(9b)의 화합물과 알콜을 작용시켜 에테르화시킨 후, 에탄올 또는 메탄올 중, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기로 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
제조법 C(10)
Figure 112002009792902-pct00065
일반식(10b)의 화합물은 일반식(9b)의 화합물에 유기산(초산, 벤조산 등) 및 2급 아민(피페리딘, 피롤리딘 등) 존재 하에, 벤젠, 톨루엔 등의 유기 용매 중에서 2,4-티아졸리딘디온을 가열환류 하에서 작용시킨 후, 에탄올, 초산에틸, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중, 실온 내지 가열 하에, 팔라듐 탄소 등의 촉매 존재 하에서 상압 내지 2Okg/㎠ 감압 하에 수소 첨가반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
일반식(10c)의 화합물은, 일반식(10b)의 화합물의 아미노기의 보호기인 tert-부톡시카르보닐기를 산성조건 하 탈보호한 후, 생긴 아미노기에 카르본산을 축합시킴으로 제조할 수 있다. 탈보호반응은 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 메탄올, 또는 에탄올 등의 용매 중에서 염산, 트리플루오로초산 등의 산을 이용하여 행해진다. 축합반응은, 디메틸설폭사이드나 N.N-디메틸포름아미드 등의 유기 용매 중, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 또는 시아노인산디에틸 등을 축합제로 사용하여 행할 수 있다. 또, 필요하면, 트리에틸아민 등의 염기를 첨가할 수도 있다.
제조법 C(11)
Figure 112002009792902-pct00066
일반식(11b)의 화합물은, 디메틸설폭사이드 등의 용매 중, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐 등의 촉매 및 초산칼륨 등의 무기 염기 존재 하에, 실온 내지 가열환류 하에 일반식(11a) 및 비스(피나콜레이트)디보론을 반응시킴으로 제조할 수 있다.
일반식(11c)의 화합물은, 디메톡시에탄 등의 용매 중, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐 등의 촉매 및 탄산칼륨 등의 무기 염기 존재 하에, 실온 내지 가열환류 하에 일반식(11b) 및 알릴브로미드를 반응시킨 후, 에탄올 또 는 메탄올 중, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기로 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
상기의 합성법에 있어서, 보호기로 보호된 수산기란, 수산기의 보호기로 보호된 수산기를 의미하며, 구체적인 예를 들면, 통상, 유기합성상 수산기의 보호기로 알려져 있는 기로 보호된 수산기이면 어떠한 기라도 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 수산기의 보호기로는 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기 등의 저급 알킬실릴기; 예를 들면 메톡시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸기 등의 저급 알콕시메틸기; 예를 들면 테트라하이드로피라닐기; 예를 들면 벤질기, p-메톡시벤질기, 2,4-디메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 트리틸기 등의 아랄킬기; 예를 들면 포르밀기, 아세틸기 등의 아실기; 예를 들면 t-부톡시카르보닐기, 2-요오드에톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기 등의 저급 알콕시카르보닐기; 예를 들면 2-프로페닐옥시카르보닐기, 2-클로로-2-프로페닐옥시카르보닐기, 3-메톡시카르보닐-2-프로페닐옥시카르보닐기, 2-메틸-2-프로페닐옥시카르보닐기, 2-부테닐옥시카르보닐기, 신나밀옥시카르보닐기 등의 알케닐옥시카르보닐기; 예를 들면 벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, o-니트로벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기 등의 아랄킬옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
이들 보호기의 탈리는, 사용한 보호기의 종류에 대응하여, 가수분해, 환원 등 통상의 방법으로 행할 수 있다.
다음에, 보호기로 보호된 아미노기에서의 아미노기의 보호기란, 구체적인 예를 들면, 통상, 유기합성상 아미노기의 보호기로 알려져 있는 기이면 어떠한 기라 도 되고, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 포르밀기, 아세틸기, 클로로아세틸기, 디클로로아세틸기, 프로피오닐기, 페닐아세틸기, 페녹시아세틸기, 티에닐아세틸기 등의 치환 또는 비치환의 저급 알카노일기; 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기 등의 치환 또는 비치환의 저급 알콕시카르보닐기; 메틸기, t-부틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 트리틸기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 디페닐메틸기, 피발로일옥시메틸기 등의 치환 저급 알킬기; 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기 등의 치환 실릴기; 트리메틸실릴메톡시메틸기, 트리메틸실릴에톡시메틸기, t-부틸디메틸실릴메톡시메틸기, t-부틸디메틸실릴에톡시메틸기 등의 치환 실릴알콕시알킬기; 벤질리덴기, 실리실리덴기, p-니트로벤질리덴기, m-클로로벤질리덴기, 3,5-디(t-부틸)-4-하이드록시벤질리덴기, 3,5-디(t-부틸)벤질리덴기 등의 치환 또는 비치환의 벤질리덴기 등을 들 수 있다.
이들 보호기의 탈리는, 사용한 보호기의 종류에 따라 가수분해, 환원 등 통상의 방법으로 행할 수 있다.
또, 카르복시기의 보호기란, 구체적인 예를 들면, 통상, 유기합성상 카르복시기의 보호기로 알려져 있는 기로 보호된 카르복시기이면 어떠한 기라도 특별히 한정되지 않지만, 카르복시기의 보호기로는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, t-부틸기와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼4의 저급 알킬기, 예를 들면 2-요오드화에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기와 같은 할로게노 저급 알킬기, 예를 들면 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 이소부톡시메틸기와 같은 저급 알콕시메틸기, 부티릴옥시메틸기, 피발로일옥시메틸기와 같은 저급 지방족 아실옥시메틸기, 예를 들면, 1-메톡시카르보닐옥시에틸기, 1-에톡시카르보닐옥시에틸기와 같은 1-저급 알콕시카르보닐옥시에틸기, 예를 들면 벤질, p-메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기와 같은 아랄킬기, 벤즈히드릴기 및 프탈리딜기 등을 들 수 있다.
이들 보호기의 탈리는, 사용한 보호기의 종류에 따라 가수분해, 환원 등 통상의 방법으로 행할 수 있다.
상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명에서 사용할 수 있는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것으로, 통상 유기합성상 이용되어 있는 것이면 어떠한 용매라도 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 저급 알콜류, 에틸렌글리콜, 글리세린 등의 폴리알콜류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤, 사이클로헥사논 등의 케톤류, 디에틸에테르, 이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 2-메톡시에탄 올, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 초산메틸, 초산에틸, 초산이소프로필, 초산부틸, 프탈산디에틸 등의 에스테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 테트라클로로에틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 모노클로로벤젠, 니트로벤젠, 인덴, 피리딘, 퀴놀린, 콜리딘, 페놀 등의 방향족류, 펜탄, 시클로헥산, 헥산, 헵탄, 옥탄, 이소옥탄, 석유벤진, 석유에테르 등의 탄화수소류, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 아닐린, 디메틸아닐린, 벤질아민, 톨루이딘 등의 아민류, 포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸이미다졸론, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류, 헥사메틸인산트리아미드, 헥 사메틸아인산트리아미드 등의 인산아미드류, 물, 기타 일반적으로 사용되는 용매 등의 1종 또는 2종 이상의 혼합 용매를 들 수 있고, 그 혼합비는 특별히 한정되지 않는다.
상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명에서 사용할 수 있는 염기로는, 반응을 저해하지 않는 것으로, 통상 유기합성상 염기로 알려져 있는 것이면 어떠한 것이라도 특별히 한정되지 않고, 구체적으로는 예를 들면 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, t-부톡시칼륨, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데카-7-엔(DBU), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 부틸리튬, 나트륨메틸레이트, 칼륨메틸레이트, 나트륨에틸레이트 등의 나트륨 또는 칼륨알콜레이트 등을 들 수 있다.
상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명에서 사용할 수 있는 환원제로는, 반응을 저해하지 않는 것으로, 통상 유기합성에 이용되는 것이면 특별히 한정되지 않고, 구체적으로는 예를 들면 NaBH4, LiBH4, Zn(BH4)2, Me4 NBH(OAc)3, NaBH3CN, 실렉트라이드(Selectride), 슈퍼 하이드라이드(Super Hydride)(LiBHEt3), LiAlH4, DIBAL, LiAlH(t-BuO)3, Red-al, binap 등 외에 백금, 팔라듐 , 로듐, 루테늄, 니켈 등의 접촉수소 첨가 촉매 등을 들 수 있다.
이상의 반응 종료 후, 원하는 바에 따라 통상의 처리법에 따라 예를 들면 실리카겔 또는 흡착수지 등을 이용하는 칼럼 크로마토그래피나 적당한 용매로부터 재결정함으로써 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 의약은 상기한 바와 같이 PPAR의 작용제 작용에 의해 인슐린 저항성을 개선하는 것이지만, 본원 발명은 인슐린 저항성 개선제에 한정되지 않고, PPAR(α, β, γ)의 작용제 작용[예를 들면 PPARα 및 γ의 이중작용제의 작용에 의거해도 되고, PPARα, β 및 γ의 삼중작용제의 작용에 의거해도 됨]에 따라 여러 가지 의약으로서 이용할 수 있다.
예를 들면, PPAR은 인슐린 저항성 이외에, 혈중 지질과의 관계, 또는 염증질환과의 관계[Current Opinionin Lipido1. 10:245-257, 1999: Jiang, C. 외, PPAR-gamma agonists inhibit production of monocyte inflammatory cytokines, Nature 391:82-86(1998); Jackson, S.M. 외, Peroxisome proliferator-actⅳated receptor actⅳators target human endothelial cells to inhibit 1eukocyte-endothelial cell interaction., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 19;2094-2104(1999); Su, C.G. 외, A novel therapy for colitis utilizing PPAR-gamma ligands to inhit the epithelial inflammatory response., J Clin Invest 1999 Aug: 104(4):383-9; Ricote, M. 외, The peroxisome proliferator-actⅳated receptor-gamma is a negatⅳe regulator of macro phage activation, Nature 1998 Jan l;39l(6662):79-82] 등이 알려져 있고, 이들에 유효하게 되는 목적의 질환에도 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 의약의 투여량은 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여형태, 질환의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 성인 1일당 100㎍∼10g이며, 1회∼수회로 나눠 투여한다.
본 발명에 따른 의약의 투여형태는 특별히 한정되지 않고, 통상 이용되는 방법에 의해 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
이들 제제화에는 통상 이용되는 부형제, 결합제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등과, 필요에 따라 안정화제, 유화제, 흡수촉진제, 계면활성제 등을 사용할 수 있고, 일반적으로 의약품 제제의 원료로서 이용되는 성분을 배합하여 통상의 방법에 의해 제제화된다.
이들 성분으로는 예를 들면, 동식물유(대두유, 우지, 합성 글리세라이드 등), 탄화수소(유동 파라핀, 스쿠알랜, 고형 파라핀 등), 에스테르유(미리스틴산옥틸도데실, 미리스틴산이소프로필 등), 고급 알콜(세토스테아릴알콜, 페닐알콜 등), 실리콘수지, 실리콘유, 계면활성제(폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 솔비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌솔비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머 등), 수용성 고분자(하이드록시에틸 셀룰로오즈, 폴리아크릴산, 카르복시비닐폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스 등), 알콜(에탄올, 이소프로판올 등), 다가알콜(글리세린, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 솔비톨 등), 당(글루코스, 자당 등), 무기분체(무수 규산, 규산 알루미늄마그네슘, 규산알루미늄 등), 정제수 등을 들 수 있다. pH 조제를 위해 무기산(염산, 인산 등), 무기산의 알칼리 금속염(인산나트륨 등), 무기 염기(수산화나트륨 등), 유기산(저급 지방산, 구연산, 유산 등), 유기산의 알칼리 금속염(구연산나트륨, 유산나트륨 등), 유기 염기(아르기닌, 에탄올아민 등) 등을 이용할 수 있다. 또, 필요에 따라, 방부제, 항산화제 등을 첨가할 수 있다.
다음에 본원의 유용성을 나타내기 위해서 약리 실험예를 나타낸다.
실험예 1: 혈당 저하율, 혈중 트리글리세라이드 저하율, 혈중 유리 지방산 저하율의 측정
수컷 db/db 마우스(일본 찰스리버, 요코하마)에 대해, 0.5% 메틸 셀룰로스 용액에 현탁한 약물(30mg/kg/일; * 단 실시예 36g) 및 37e)에 관해서는 1mg/kg/일을, 존데를 이용하여 하루 1회 경구 투여했다. 채혈은 1시간 절식 후, 투약 전과 4일째와 9일째에 꼬리정맥으로부터 행했다. 10일째의 경구 포도당 부하 시험은 전날부터 하룻밤 절식 후, 다음날 아침 글루코스를 2g/kg 부하하여 실시했다. 혈장 글루코스, 트리글리세라이드(TG), 유리 지방산(NEFA)은 각각 글루코스 C-II 테스트와코(상표; 와코준야쿠, 도쿄), 데타미나-L TG II(상표; 교와메덱스, 도쿄), NEFA C-테스트와코(상표; 와코준야쿠, 도쿄)의 시판 키트를 이용하여 측정했다. 얻어진 혈당 저하율, 혈중 트리글리세라이드 저하율, 혈중 유리 지방산 저하율을 각각 표 1에 나타내었다.



[표 1]
생체내 db/db mice 투여 9일째
혈당 저하율 (%) 혈중 트리글리세라이드 저하율 (%) 혈중 유리 지방산 저하율(%)
실시예 2d) 44.6 71.6 46.7
실시예 3d) 27.5 63.8 47
실시예 5d) 53.6 58.8 65.5
실시예 9b) 46.1 80.4 62.9
실시예 36g)* 51.5 55.2 54.0
실시예 37e)* 48.1 68.3 70.2

실험예 2: 전사 활성의 측정
GAL4-PPAR LBD의 키메라 발현 벡터는, 이스트의 전사 인자인 GAL4의 1-147아미노산 영역에, 인간 PPAR의 167-468(PPARα), 138-440(NUC-1), 174-475(PPARY) 아미노산 영역(LBD; Ligand Binding Domain)를 연결시켜 각각 구축했다. 리포터 유전자에는 PLAP(Placental Alkaline Phosphatase)를 사용하고 이것을 5copy의 GAL4DNA 결합 요소를 포함하는 TK 프로모터의 하류에 연결시켜 구축했다. 숙주 세포에는 CV-1(ATCC CC1-70)을 이용했다. 즉, CV-1 세포를 35mm 접시에 5x10E5가 되도록 전개하고, 10% FCS/DMEM에서 24시간 배양 후, FuGENE 6 트랜스팩션 시약(transfection reagent)을 사용하여, GAL4-PPAR LBD 발현 벡터와 GAL4 DBD-TK-PLAP 발현 벡터를 코-트랜스팩션시켰다. 트랜스팩션을 행한 24시간 후에, 1x10E4/wel1가 되도록 96-weI1 플레이트에 다시 전개하고, 추가로 24시간 배양을 계속했다. 24시간 후에, 내재성 알칼리성 포스파타아제를 실활(失活)시키기 위해서 65℃에서 처리한 10% FCS를 포함하는 DMEM에 배지 교환함과 동시에, 임의의 농 도로 화합물을 첨가했다. 화합물 첨가 후 24시간의 사이에 분비된 PLAP 활성에 의해 전사 활성을 측정하여, EC50를 산출했다. PLAP 활성은, 배양 상청 10㎕에 분석 완충액 50㎕과 화학 발광 기질 50㎕을 가하고, 실온에서 1시간 배양 후에 측정했다. PPARα, PPARβ 및 PPARγ에 대한 전사 활성을 각각 표 2에 나타내었다.
[표 2]
전사활성 EC50 단위는 μM
PPARα PPARβ PPARγ
실시예 2d) 0.08 2.513 0.382
실시예 3d) 0.087 5.072 0.217
실시예 5d) 0.394 0.789 0.254
실시예 9b) 0.701 ＞30 0.746
실시예 18d) 0.162 8.054 ＞10
실시예 36g) 0.012 0.037 0.047
실시예 37e) 0.028 0.432 0.016

이상과 같이, 본 발명 화합물은 우수한 혈당 및 혈중 지질 개선작용을 가지고, 항당뇨병제, 항고지혈증제 및 인슐린 저항성 개선제로서 대단히 유용하다.
이하의 실시예 에 의해 본 발명을 상세하게 또한 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예 에 한정되지 않는다.
실시예 1
제조예 1a)
Figure 112002009792902-pct00067
에틸 2-(디에틸포스포릴)-2-에틸아세테이트 1.5g을 테트라하이드로퓨란 30ml 에 용해하고, 빙냉 하에서 60% 수소화나트륨 0.26g을 가했다. 반응액을 빙냉 하에서 30분간 교반한 후, 벤질 5-포르밀-2-메톡시벤조에이트 1.5g을 가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응물에 염화 암모늄 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거(留去)했다. 잔사(殘渣)를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(4:1) 용출 분획으로부터 벤질 5-(3-에톡시-2-에톡시-3-옥소-1-프로페닐)-2-메톡시벤조에이트 1.6g을 E-Z 혼합물로서 얻었다.
1H-NMR(Z-isomer, CDCl3) δ:1.25 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.36 (t, J=7.2Hz, 3H) 3.96 (s, 3H) 3.98 (q, J=6.8Hz, 2H) 4.27 (q, J=7.2Hz, 2H) 6.92 (s, 1H) 6.98 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.30-7.43 (m, 5H) 7.90 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 8.32 (d, J=2.4Hz, 1H)
제조예 1b)
Figure 112002009792902-pct00068
벤질 5-(3-에톡시-2-에톡시-3-옥소-1-프로페닐)-2-메톡시벤조에이트 1.6g을 에탄올 30mI에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 0.35g을 가하고, 수소 분위기 하에서 16시간 교반했다. 촉매를 여과하여 용매를 감압 유거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(2:1) 용출 분획으로부터 5-(3-에톡시-2-에톡시-3-옥소프로필)-2-메톡시벤조산 1.2g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.16 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.98 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.04 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.34 (dq, J=6.8, 9.2Hz, 1H) 3.61 (dq, J=6.8, 9.2Hz, 1H) 3.98 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H) 4.05 (s, 3H) 4.18 (q, J=7.2Hz, 2H) 6.97 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.47 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 8.06 (d, J=2.4Hz, 1H)
실시예 1c)
Figure 112002009792902-pct00069
5-(3-에톡시-2-에톡시-3-옥소프로필)-2-메톡시벤조산 0.58g과 4-(트리플루오로메틸)벤질아민 0.34g을 N,N-디메틸포름아미드 7ml에 용해하고, 빙냉 하에 시아노포스폰산디에틸 0.30ml, 트리에틸아민 0.27ml를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반한 후 얼음물 속에 주입하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수의 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(3:1) 용출 분획으로부터 에틸 2-에톡시-3-(4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐)페닐)프로파노에이트 0.64g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.16 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.98 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.04 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.34 (dq, J=6.8, 9.2Hz, 1H) 3.61 (dq, J=6.8, 9.2Hz, 1H) 3.93 (s, 3H) 4.01 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H) 4.18 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.73 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.91 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.37 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.47 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.59 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.12 (d, J=2.4Hz, 1H) 8.29 (m, 1H)
실시예 1d)
Figure 112002009792902-pct00070
에틸 2-에톡시-3-(4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐)페닐)프로파노에이트 0.25g을 메탄올 7ml 용해하고, 1N 수산화나트륨 3ml를 가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 1N 염산으로 중화한 후 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 유거하고 2-에톡시-3-(4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐)페닐)프로판산 0.189을 얻었다
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.02 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.82 (dd, J=8.0, 14.4Hz, 1H) 2.91 (dd, J=5.2, 14.4Hz, 1H) 3.30 (dq, J=7.2, 9.6Hz, 1H) 3.50 (dq, J=7.2, 9.6Hz, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.94 (dd, J=5.2, 8.0Hz, 1H) 4.55 (d, J=6.0Hz, 2H) 7.05 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.32 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.52 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.61 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.68 (d, J=2.4Hz, 2H) 8.78 (t, J=6.0Hz, 1H)
실시예 2
제조예 2b)
Figure 112002009792902-pct00071
제조예 1b)와 동일한 방법으로 5-(3-에톡시-2-이소프로폭시-3-옥소프로필)-2-메톡시벤조산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.94 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.26 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.93 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.02 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.52 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.03 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H) 4.06 (s, 3H) 4.15-4.22 (m, 2H) 6.98 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.47 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 8.08 (d, J=2.4Hz, 1H)
실시예 2c)
Figure 112002009792902-pct00072
실시예 1c)와 동일한 방법으로 에틸 2-이소프로폭시-3-(4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐)페닐)프로파노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.96 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.92 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.01 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.51 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.93 (s, 3H) 4.05 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H) 4.14-4.21 (m, 2H) 4.73 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.90 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.37 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.47 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.59 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.13 (d, J=2.4Hz, 1H) 8.30(m, 1H)
실시예 2d)
Figure 112002009792902-pct00073
실시예 1d)와 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-(4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐)페닐)프로판산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.89 (t, J=6.0Hz, 3H) 1.03 (t, J=6.0Hz, 3H) 2.76 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 2.88 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.48 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.99 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H) 4.55 (d, J=6.0Hz, 2H) 7.04 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.32 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.52 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.62 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.68 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.77 (t, J=6.0Hz, 1H)
실시예 3
제조예 3b)
Figure 112002009792902-pct00074
제조예 1b)와 동일한 방법으로 5-(3-에톡시-2-tert-부톡시-3-옥소프로필)-2-메톡시벤조산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.02 (s, 9H) 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.85 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 2.95 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 4.06 (s, 3H) 4.10 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H) 4.18 (q, J=7.2Hz, 2H) 6.98 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.47 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 8.07 (d, J=2.4Hz, 1H)
실시예 3c)
Figure 112002009792902-pct00075
실시예 1c)와 동일한 방법으로 에틸 2-tert-부톡시-3-(4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐)페닐)프로파노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.02 (s, 9H) 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.85 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 2.95 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.93 (s, 3H) 4.10 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H) 4.18 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.73 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.90 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.37 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.47 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.59 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.13 (d, J=2.4Hz, 1H) 8.29 (m, 1H)
실시예 3d)
Figure 112002009792902-pct00076
실시예 1d)와 동일한 방법으로 2-tert-부톡시-3-(4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐)페닐)프로판산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.94 (s, 9H) 2.70 (dd, J=8.8, 13.2Hz, 1H) 2.83 (dd, J=4.4, 13.2Hz, 1H) 3.86 (s, 3H) 4.01 (dd, J=4.4, 8.8Hz, 1H) 4.56 (d, J=6.0Hz, 2H) 7.04 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.31 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.52 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.63 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.68 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.77 (t, J=6.0Hz, 1H)
실시예 4
제조예 4b)
Figure 112002009792902-pct00077
제조예 1b)와 동일한 방법으로 5-(3-에톡시-2-하이드록시-3-옥소프로필)-2-메톡시벤조산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.31 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.95 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.12 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 4.06 (s, 3H) 4.23 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.40 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H) 6.98 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.47 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 8.01 (d, J=2.4Hz, 1H)
실시예 4c)
Figure 112002009792902-pct00078
실시예 1c)와 동일한 방법으로 에틸 2-하이드록시-3-(4-메톡시-3-(([4-(트리 플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐)페닐)프로파노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.31 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.95 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.15 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.92 (s, 3H) 4.23 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.40-4.43 (m, 1H) 4.73 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.92 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.37 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.47 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.59 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.08 (d, J=2.4Hz, 1H) 8.28 (m, 1H)
실시예 4d)
Figure 112002009792902-pct00079
실시예 1d)와 동일한 방법으로 2-하이드록시-3-(4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐)페닐)프로판산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.75 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 2.90 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.86 (s, 3H) 4.08 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H) 4.55 (d, J=6.0Hz, 2H) 7.05 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.32 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.52 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.62 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.68 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.77 (t, J=6.0Hz, 1H)
실시예 5
제조예 5b)
Figure 112002009792902-pct00080
제조예 1b)와 동일한 방법으로 5-[2-(에톡시카르보닐)부틸]-2-메톡시벤조산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.92 (t, J=7.6Hz, 3H) 1.17 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.51-1.70 (m, 2H) 2.54-2.60 (m, 1H) 2.75 (dd, J=6.4, 13.6Hz, 1H) 2.91 (dd, J=8.4, 13.6Hz, 1H) 4.02-4.10 (m, 2H) 4.05 (s, 3H) 6.96 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.37 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 8.00 (d, J=2.4Hz, 1H)
실시예 5c)
Figure 112002009792902-pct00081
실시예 1c)와 동일한 방법으로 에틸 2-[4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐)벤질]부타노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.91 (t, J=7.6Hz, 3H) 1.18 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.51-1.70 (m, 2H) 2.54-2.61 (m, 1H) 2.75 (dd, J=6.4, 13.6Hz, 1H) 2.92 (dd, J=8.4, 13.6Hz, 1H) 3.92 (s, 3H) 4.04-4.15 (m, 2H) 4.73 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.89 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.26 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.47 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.59 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.05 (d, J=2.4Hz, 1H) 8.30 (m, 1H)
실시예 5d)
Figure 112002009792902-pct00082
실시예 1d)와 동일한 방법으로 2-[4-메톡시-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐)벤질]부탄산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.84 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.43-1.49 (m, 2H) 2.38-2.43 (m, 1H) 2.64 (dd, J=6.0, 13.6Hz, 1H) 2.75 (dd, J=8.8, 13.6Hz, 1H) 3.85 (s, 3H) 4.54 (d, J=6.4Hz, 2H) 7.04 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.27 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.52 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.55 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.68 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.78 (t, J=6.4Hz, 1H)
실시예 6
제조예 6b)
Figure 112002009792902-pct00083
제조예 1b)와 동일한 방법으로 5-(2-(에톡시카르보닐)에틸)-2-메톡시벤조산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.14 (t, J=6.8Hz, 3H) 2.56 (t, J=7.2Hz, 2H) 2.88 (t, J=7.2Hz, 2H) 3.98 (s, 3H) 4.06 (q, J=6.8Hz, 2H) 6.92 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.37 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.98 (d, J=2.4Hz, 1H)
실시예 6c)
Figure 112002009792902-pct00084
실시예 1c)와 동일한 방법으로 에틸 3-[4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐)페닐]프로파노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.12 (t, J=6.8Hz, 3H) 2.60 (t, J=7.2Hz, 2H) 2.95 (t, J=7.2Hz, 2H) 3.92 (s, 3H) 4.11 (q, J=6.8Hz, 2H) 4.73 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.90 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.26 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.47 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.59 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.07 (d, J=2.4Hz, 1H) 8.30 (m, 1H)
실시예 6d)
Figure 112002009792902-pct00085
실시예 1d)와 동일한 방법으로 3-[4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐)페닐]프로판산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.48 (t, J=7.2Hz, 2H) 2.76 (t, J=7.2Hz, 2H) 3.85 (s, 3H) 4.54 (d, J=6.4Hz, 2H) 7.04 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.31 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.51 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.57 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.68 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.78 (t, J=6.4Hz, 1H)
실시예 7
실시예 7c)
Figure 112002009792902-pct00086
실시예 1c)와 동일한 방법으로 에틸 2-에톡시-3-[4-메톡시-3-(([(1-메틸-1H-2-인돌릴)메틸]아미노)카르보닐)페닐]프로파노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.16 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.98 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.04 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.34 (dq, J=6.8, 9.2Hz, 1H) 3.61 (dq, J=6.8, 9.2Hz, 1H) 3.74 (s, 3H) 3.84 (s, 3H) 4.01 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H) 4.18 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.87 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.87 (d, J=8.0Hz, 1H) 6.90 (s, 1H) 7.11 (dd, J=0.8, 8.0Hz, 1H) 7.20 (dd, J=0.8, 8.0Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.37 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.59 (d, J=8.0Hz, 1H) 8.10 (m, 1H) 8.12 (d, J=2.4Hz, 1H)
실시예 7d)
Figure 112002009792902-pct00087
실시예 1d)와 동일한 방법으로 2-에톡시-3-[4-메톡시-3-(([(1-메틸-1H-2-인 돌릴)메틸]아미노)카르보닐)페닐]프로판산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.03 (t, J=6.8Hz, 3H) 2.83 (dd, J=7.2, 14.0Hz, 1H) 2.91 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.30 (dq, J=6.8, 9.6Hz, 1H) 3.50 (dq, J=6.8, 9.6Hz, 1H) 3.74 (s, 3H) 3.84 (s, 3H) 3.94 (dd, J=4.8, 7.2Hz, 1H) 4.67 (d, J=5.6Hz, 2H) 6.35 (s, 1H) 6.97 (dd, J=0.8, 8.0Hz, 1H) 7.04 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.09 (dd, J=0.8, 8.0Hz, 1H) 7.31 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.39 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.46 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.61 (d, J=2.0Hz, 1H) 8.57 (t, J=5.6Hz, 1H)
실시예 8
실시예 8c)
Figure 112002009792902-pct00088
실시예 1c)와 동일한 방법으로 에틸 3-[3-(([사이클로헥실메틸]아미노)카르보닐)-4-메톡시페닐]-2-에톡시프로파노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.95-1.07 (m, 2H) 1.16 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.16-1.25 (m, 3H) 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.50-1.80 (m, 6H) 2.98 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.04 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.30 (t, J=6.4Hz, 2H) 3.34 (dq, J=6.8, 9.2Hz, 1H) 3.61 (dq, J=6.8, 9.2Hz, 1H) 3.94 (s, 3H) 4.01 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H) 4.18 (q, J=7.2Hz, 2H) 6.87 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.37 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.90 (m, 1H) 8.08 (d, J=2.4Hz, 1H)
실시예 8d)
Figure 112002009792902-pct00089
실시예 1d)와 동일한 방법으로 3-(3-[((사이클로헥실메틸)아미노)카르보닐]-4-메톡시페닐)-2-에톡시프로판산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.89-0.95 (m, 2H) 1.03 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.14-1.20 (m, 3H) 1.45-1.70 (m, 6H) 2.81 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 2.90 (dd, J=5.2, 14.0Hz, 1H) 3.10 (dd, J=6.4, 6.4Hz, 2H) 3.30 (dq, J=7.2, 9.6Hz, 1H) 3.50 (dq, J=7.2, 9.6Hz, 1H) 3.83 (s, 3H) 3.93 (dd, J=5.2, 8.0Hz, 1H) 7.02 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.28 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.57 (d, J=2.4Hz, 1H) 8.07 (t, J=6.4Hz, 1H)
실시예 9
실시예 9a)
Figure 112002009792902-pct00090
메틸 2-아미노-3-메톡시(([4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐페닐)프로파노에이트 0.25g 및 초산 0.12ml를 클로로포름 8ml에 용해하고, 실온에서 아질산이소아밀 0.10ml를 가했다. 반응액을 30분간 가열 환류한 후, 실온까지 냉각하고, 초산에틸로 희석했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수 로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 유거한 후, 잔사를 1-프로판올 8ml에 용해하고, 실온에서 초산로듐 13mg을 가했다. 반응액을 5시간 가열 환류하여, 용매를 감압 유거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(2:1) 용출 분획으로부터 메틸 3-[4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐)페닐]-2-프로폭시프로파노에이트 0.18g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.84 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.55 (tq, J=6.8, 7.2Hz, 2H) 2.98 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.04 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.21 (dt, J=6.8, 8.8Hz, 1H) 3.53 (dt, J=6.8, 8.8Hz, 1H) 3.73 (s, 3H) 3.93 (s, 3H) 4.02 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H) 4.73 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.91 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.36 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.47 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.59 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.10 (d, J=2.4Hz, 1H) 8.29 (m, 1H)
실시예 9b)
Figure 112002009792902-pct00091
메틸 3-[4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐)페닐]-2-프로폭시프로파노에이트 O.18g을 메탄올 2ml에 용해하고, 1N 수산화나트륨 2ml를 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 1N 염산으로 중화한 후 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 유거하고 3-4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐)페닐)-2-프로폭시프로판산 0.15g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.76 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.41 (tq, J=6.4, 7.2Hz, 2H) 2.82 (dd, J=8.0, 14.4Hz, 1H) 2.91 (dd, J=4.8, 14.4Hz, 1H) 3.17 (dt, J=6.4, 9.2Hz, 1H) 3.43 (dt, J=6.4, 9.2Hz, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.92 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H) 4.55 (d, J=6.0Hz, 2H) 7.05 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.32 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.52 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.61 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.68 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.78 (t, J=6.0Hz, 1H)
실시예 10
실시예 10a)
Figure 112002009792902-pct00092
실시예 9a)와 동일한 방법으로 메틸-2-부톡시-3-[4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐)페닐]프로파노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.84 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.25-1.32 (m, 2H) 1.46-1.55 (m, 2H) 2.98 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.04 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.25 (dt, J=6.8, 8.8Hz, 1H) 3.55 (dt, J=6.8, 8.8Hz, 1H) 3.73 (s, 3H) 3.93 (s, 3H) 4.01 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H) 4.73 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.91 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.35 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.47 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.59 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.10 (d, J=2.4Hz, 1H) 8.29 (m, 1H)
실시예 10b)
Figure 112002009792902-pct00093
실시예 9b)와 동일한 방법으로 2-부톡시-3-[4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐)페닐]프로판산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.77 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.15-1.25 (m, 2H) 1.32-1.41 (m, 2H) 2.82 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 2.91 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.20 (dt, J=6.4, 9.2Hz, 1H) 3.46 (dt, J=6.4, 9.2Hz, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.90 (dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H) 4.55 (d, J=6.0Hz, 2H) 7.05 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.32 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.52 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.61 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.68 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.77 (t, J=6.0Hz, 1H)
실시예 11
실시예 1la)
Figure 112002009792902-pct00094
실시예 9a)와 동일한 방법으로 메틸-2-사이클로헥실옥시-3-[4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐)페닐]프로파노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.80 (dd, J=6.4, 16.0Hz, 1H) 1.08-1.90 (m, 9H) 2.96 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.02 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.14-3.21 (m, 1H) 3.73 (s, 3H) 3.93 (s, 3H) 4.10 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H) 4.73 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.91 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.36 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.47 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.59 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.10 (d, J=2.4Hz, 1H) 8.29 (m, 1H)
실시예 11b)
Figure 112002009792902-pct00095
실시예 9b)와 동일한 방법으로 2-사이클로헥실옥시-3-[4-메톡시-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐)페닐]프로판산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.75 (dd, J=6.4, 16.0Hz, 1H) 1.00-1.71 (m, 9H) 2.78 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 2.89 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.18-3.23 (m, 1H) 3.86 (s, 3H) 4.03 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H) 4.55 (d, J=6.0Hz, 2H) 7.05 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.33 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.52 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.63 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.67 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.77 (t, J=6.0Hz, 1H)
실시예 12
실시예 12a)
Figure 112002009792902-pct00096
실시예 9a)와 동일한 방법으로 메틸 3-[4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐)페닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.04 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.15 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.67 (dd, J=8.8, 12.0Hz, 1H) 3.73 (s, 3H) 3.93 (s, 3H) 4.03 (d, J=8.8, 12.0Hz, 1H) 4.20 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H) 4.73 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.91 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.36 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.47 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.59 (d, J=8.0Hz, 1H) 8.10 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.29 (m, 1H)
실시예 12b)
Figure 112002009792902-pct00097
실시예 9b)와 동일한 방법으로 3-[4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐)페닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:2.92 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.01 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.87 (s, 3H) 4.03 (dd, J=8.8, 12.0Hz, 1H) 4.11 (d, J=8.8, 12.0Hz, 1H) 4.26 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H) 4.55 (d, J=6.4Hz, 2H) 7.06 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.31 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.52 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.61 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.68 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.78 (t, J=6.4Hz, 1H)
실시예 13
실시예 13a)
Figure 112002009792902-pct00098
실시예 9a)와 동일한 방법으로 메틸-2-이소부톡시-3-[4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐)페닐]프로파노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.82 (d, J=6.4Hz, 6H) 1.80 (tq, J=6.4, 6.4Hz, 1H) 2.98 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 2.99 (dd, J=6.4, 8.8Hz, 1H) 3.04 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.36 (dd, J=6.4, 8.8Hz, 1H) 3.72 (s, 3H) 3.93 (s, 3H) 4.00 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H) 4.73 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.91 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.36 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.47 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.59 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.10 (d, J=2.4Hz, 1H) 8.29 (m, 1H)
실시예 13b)
Figure 112002009792902-pct00099
실시예 9b)와 동일한 방법으로 2-이소부톡시-3-[4-메톡시-3-(([4-(트리플루 오로메틸)벤질]아미노)카르보닐)페닐]프로판산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.74 (d, J=6.4Hz, 6H) 1.67 (tq, J=6.4, 6.4Hz, 1H) 2.82 (dd, J=8.0, 14.4Hz, 1H) 2.92 (dd, J=4.8, 14.4Hz, 1H) 2.96 (dd, J=6.4, 8.8Hz, 1H) 3.26 (dd, J=6.4, 8.8Hz, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.90 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H) 4.55 (d, J=6.0Hz, 2H) 7.04 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.32 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.51 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.62 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.67 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.76 (t, J=6.0Hz, 1H)
실시예 14
제조예 14a)
Figure 112002009792902-pct00100
에틸 2-(디에틸포스포릴-2-이소프로필아세테이트 1.5g을 테트라하이드로퓨란 10ml에 용해하고, 빙냉 하에서 60% 수소화나트륨 0.22g을 가했다. 반응액을 빙냉 하에서 20분간 교반한 후, 4-메톡시-3-니트로벤즈알데히드 0.88g을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응물에 염화 암모늄 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(9:1) 용출 분획으로부터 에틸-2-이소프로폭시-3-(4-메톡시-3-니트로페닐)-2-프로파노에이트 0.85g을 E-Z 혼합물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.17+1.37(t, J=6.0Hz, 3H) 1.27+1.31(d, J=6.0Hz, 6H) 3.94+3.98(s, 3H) 4.17+4.28(q, J=6.0Hz, 2H) 6.10+6.88(s, 1H) 7.00+7.06(d, J=8.0Hz, 1H) 7.40+7.91(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H) 7.75+8.37(d, J=2.0Hz, 1H)
제조예 14b)
Figure 112002009792902-pct00101
에틸-2-이소프로폭시-3-(4-메톡시-3-니트로페닐)-2-프로파노에이트 0.85g을 에탄올 15ml에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 0.3g을 가하고, 수소 분위기 하에서 4시간 교반했다. 촉매를 여과하여 용매를 감압 유거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(6:1) 용출 분획으로부터 에틸-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로파노에이트 0.72g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00(d, J=6.0Hz, 3H) 1.15(d, J=6.0Hz, 3H) 1.24(t, J=6.0Hz, 3H) 2.83(m, 2H) 3.50(dq, J-6.4, 6.4Hz, 1H) 3.81(s, 3H) 4.00(dd, J=8.4, 4.8Hz, 1H) 4.17(q, J=6.0Hz, 2H) 6.60(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H) 6.67(d, J=2.0Hz, 1H) 6.70(d, J=8.0Hz, 1H)
실시예 14c)
Figure 112002009792902-pct00102
에틸 3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로파노에이트 0.3g과 (α, α, α-트리플루오로-p-톨릴)초산 0.218g을 테트라하이드로퓨란 7ml에 용해하고, 카르보닐디이미다졸 0.22g과 트리에틸아민 0.23ml를 가하고, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 물을 첨가하고 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(6:1) 용출 분획으로부터 에틸-2-이소프로폭시-3-4-메톡시-3-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸아미노)페닐]프로파노에이트 0.34g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95(d, J=6.0Hz, 3H) 1.10(d, J=6.0Hz, 3H) 1.22(t, J=7.2Hz, 3H) 2.83(dd, J=14.0, 6.0Hz, 1H) 2.93(dd, J=14.0, 4.4Hz, 1H) 3.48(dq, J=6.0, 6.0Hz, 1H) 3.73(s, 3H) 3.78(s, 2H) 4.02(dd, J=7.6, 4.4Hz, 1H) 4.15(q, J=8.0Hz, 2H) 6.72(d, J=8.0Hz, 1H) 6.91(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H) 7.46(d, J=8.0Hz, 2H) 7.64(d, J=8.0Hz, 2H) 7.73(s, 1H) 8.24(d, J=2.0 Hz, 1H)
실시예 14d)
Figure 112002009792902-pct00103
에틸-2-이소프로폭시-3-(4-메톡시-3-(4-트리플루오로메틸페닐아세틸아미노)페닐)프로파노에이트 0.34g을 에탄올 5ml에 용해하고, 5N 수산화나트륨 0.28ml를 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 1N 염산으로 중화한 후 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 유거하여 2-이소프로폭시-3-(4-메톡시-3-([2-(4-트리플루오로메틸)페닐]아세틸)아미노)페닐프로판산 0.28g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.06(d, J=6.0 Hz, 3H) 1.15(d, J=6.0Hz, 3H) 2.89(dd, J=14.0, 6.0Hz, 1H) 3.06(dd, J=14.0, 4.4Hz, 1H) 3.58(dq, J=6.0, 6.0Hz, 1H) 3.75(s, 3H) 3.80(s, 2H) 4.13(dd, J=7.6, 4.4Hz, 1H) 6.74(d, J=8.0Hz, 1H) 6.90(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H) 7.48(d, J=8.0Hz, 2H) 7.65(d, J=8.0Hz, 2H) 7.73(s, 1H) 8.26(d, J=2.0 Hz, 1H)
실시예 15
실시예 15c)
Figure 112002009792902-pct00104
실시예 14c)와 동일한 방법에 의해, 에틸-2-이소프로폭시-3-(4-메톡시-3-([2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸릴-4-일)아세틸]아미노)페닐)프로파노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.96(d, J=6.0Hz, 3H) 1.13(d, J=6.0Hz, 3H) 1.24(t, J=7.2Hz, 3H) 2.40(s, 3H) 2.87(dd, J=14.0, 8.8Hz, 1H) 2.95(dd, J=14.0, 8.8Hz, 1H) 3.50(dq, J=6.4, 6.4Hz, 1H) 3.63(s, 2H) 3.75(s, 3H) 4.04(dd, J=8.4, 4.8Hz, 1H) 4.17(q, J=7.2Hz, 2H) 6.73(d, J=8.0Hz, 1H) 6.90(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H) 7.47(m, 3H) 8.08(m, 2H) 8.33(d, J=2.0Hz, 1H) 9.42(s, 1H)
실시예 15d)
Figure 112002009792902-pct00105
실시예 14d)와 동일한 방법에 의해, 2-이소프로폭시-3-(4-메톡시-3-([2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)아세틸]아미노)페닐)프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.07(d, J=6.0Hz, 3H) 1.15(d, J=6.0Hz, 3H) 2.40(s, 3H) 2.89(dd, J=14.0, 8.8Hz, 1H) 3.09(dd, J=14.0, 8.8Hz, 1H) 3.58(dq, J=6.4, 6.4Hz, 1H) 3.63(s, 2H) 3.75(s, 3H) 4.14(dd, J=8.4, 4.8Hz, 1H) 6.75(d, J=8.0Hz, 1H) 6.88(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H) 7.46(m, 3H) 8.08(m, 2H) 8.33(d, J=2.0Hz, 1H) 9.46(s, 1H)
실시예 16
제조예 16a)
Figure 112002009792902-pct00106
에틸 2-(디에틸포스포릴)-2-이소프로필아세테이트 1.6g을 테트라하이드로퓨란 30ml에 용해하고, 빙냉 하에서 60% 수소화나트륨 0.24g을 가했다. 반응액을 빙냉 하에서 30분간 교반한 후, tert-부틸 5-포르밀-2-메톡시벤조에이트 1.2g을 가하 고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응물에 염화 암모늄 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(3:1) 용출 분획으로부터 tert-부틸 5-(3-에톡시-2-이소프로폭시-3-옥소-1-프로페닐)-2-메톡시벤조에이트 1.5g을 E-Z 혼합물로서 얻었다.
1H-NMR(Z-isomer, CDCl3) δ:1.28 (d, J=6.4Hz, 6H) 1.36 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.59 (s, 9H) 3.91 (s, 3H) 4.29 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.41 (sept, J=6.4Hz, 1H) 6.92 (d, J=8.0Hz, 1H) 6.96 (s, 1H) 7.85 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 8.26 (d, J=2.4Hz, 1H)
제조예 l6b)
Figure 112002009792902-pct00107
tert-부틸 5-(3-에톡시-2-이소프로폭시-3-옥소-1-프로페닐)-2-메톡시벤조에이트 0.3g을 디클로로메탄 2.5ml에 용해하고, 빙냉 하에 트리플루오로초산 1.2ml를 가하고, 그대로 빙냉 하에 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 톨루엔 30ml를 가하고, 용매를 감압 유거하는 조작을 2회 반복한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(2:1) 용출 분획으로부터 5-[(Z)-3-에톡시-2-이소프로폭시-3-옥소-1-프로페닐]-2-메톡시벤조산 65mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.30 (d, J=6.4Hz, 6H) 1.36 (t, J=7.2Hz, 3H) 4.09 (s, 3H) 4.29 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.47 (sept, J=6.4Hz, 1H) 6.96 (s, 1H) 7.05 (d, J=8.0Hz, 1H) 8.18 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 8.57 (d, J=2.4Hz, 1H)
실시예 16c)
Figure 112002009792902-pct00108
5-[(E)-3-에톡시-2-이소프로폭시-3-옥소-1-프로페닐]-2-메톡시벤조산 65mg과 4-(트리플루오로메틸)벤질아민 37mg을 N,N-디메틸포름아미드 1ml에 용해하고, 빙냉 하에 시아노포스폰산디에틸 33㎕, 트리에틸아민 30㎕을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반한 후 얼음물 속에 주입하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수의 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥사-초산에틸(5:1) 용출 분획으로부터 에틸 (Z)-2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐페닐]-2-프로페노에이트 77mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.30 (d, J=6.4Hz, 6H) 1.36 (t, J=7.2Hz, 3H) 3.97 (s, 3H) 4.29 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.47 (sept, J=6.4Hz, 1H) 4.75 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.99 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.01 (s, 1H) 7.47 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.60 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.12 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 8.18 (m, 1H) 8.57 (d, J=2.4Hz, 1H)
실시예 16d)
Figure 112002009792902-pct00109
에틸(Z)-2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노]카르보닐)페닐]-2-프로페노에이트 77mg을 메탄올 2ml에 용해하고, 1N 수산화나트륨 1ml를 가하고, 실온에서 22시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 1N 염산으로 중화한 후 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무얼음황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 유거하여 (Z)-2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노)카르보닐)페닐]-2-프로펜산 44mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.17 (d, J=6.4Hz, 6H) 3.90 (s, 3H) 4.46 (sept, J=6.4Hz, 1H) 4.56 (d, J=6.4Hz, 2H) 6.90 (s, 1H) 7.15 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.53 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.68 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.87 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H) 8.30 (d, J=2.4Hz, 1H) 8.82 (m, 1H)
실시예 17
제조예 17a)
Figure 112002009792902-pct00110
제조예 14a)와 동일한 방법으로 에틸 2-에틸-3-(4-메톡시-3-니트로페닐)-2-프로페노에이트를 E-Z 혼합물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.15+1.35(m, 6H) 2.45+2.53(q, J=6.0Hz, 2H) 3.95+3.98(s, 3H) 4.18+4.27(d, J=6.0Hz, 2H) 6.52+7.53(d, 1H) 7.01+7.11(d, J=8.0Hz, 1H) 7.44+7.55(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H) 7.79+7.89(d, J=2.0Hz, 1H)
제조예 17b)
Figure 112002009792902-pct00111
제조예 14b)와 동일한 방법으로 에틸 2-(3-아미노-4-메톡시벤질)부타노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.88(t, J=6.0Hz, 3H) 1.17(t, J=6.0Hz, 3H) 1.56(m, 2H) 2.52(m, 1H) 2.59(dd, J=13.5,7.0Hz, 1H) 2.80(dd, J=13.5, 8.0Hz, 1H) 3.81(s, 3H) 4.08(q, J=6.0Hz, 2H) 6.50(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H) 6.54(d, J=2.0Hz, 1H) 6.68(d, J=8.0Hz, 1H)
실시예 17c)
Figure 112002009792902-pct00112
실시예 14c)와 동일한 방법으로 에틸 2-(4-메톡시-3- ([2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)아세틸]아미노)벤질)부타노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.89(t, J=6.0Hz, 3H) 1.18(t, J=6.0Hz, 3H) 1.58(m, 2H) 2.56(m, 1H) 2.68(dd, J=13.5, 7.0Hz, 1H) 2.88(dd, J=13.5, 8.0Hz, 1H) 3.63(s, 2H) 3.74(s, 3H) 4.08(q, J=6.0Hz, 2H) 6.71(d, J=8.0Hz, 2H) 6.79(dd, J=8.0, 2.0Hz, 2H) 7.46(m, 3H) 8.07(m, 2H) 8.25(d, J=2.0Hz, 1H) 9.40(bs, 1H)
실시예 17d)
Figure 112002009792902-pct00113
실시예 14d)와 동일한 방법으로 2-(4-메톡시-3-([2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)아세틸]아미노)벤질)부탄산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.94(t, J=6.0Hz, 3H) 1.60(m, 2H) 2.61(m, 1H) 2.72(dd, J=13.5, 7.0Hz, 1H) 2.90(dd, J=13.5, 8.0Hz, 1H) 3.62(s, 2H) 3.74(s, 3H) 6.73(d, J=8.0Hz, 2H) 6.83(dd, J=8.0, 2.0Hz, 2H) 7.46(m, 3H) 8.06(m, 2H) 8.26(d, J=2.0Hz, 1H) 9.40(bs, 1H)
실시예 18
실시예 18c)
Figure 112002009792902-pct00114
실시예 17c)와 동일한 방법으로 에틸 2-(4-메톡시-3-([2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)아세틸]아미노)벤질)부타노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.88(t, J=6.0Hz, 3H) 1.17(t, J=6.0Hz, 3H) 1.58(m, 2H) 2.54(m, 1H) 2.67(dd, J=13.5, 7.0Hz, 1H) 2.86(dd, J=13.5, 8.0Hz, 1H) 3.77(s, 2H) 3.79(s, 3H) 4.08(q, J=6.0Hz, 2H) 6.73(d, J=8.0Hz, 1H) 6.83(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H) 7.24(m, 2H) 7.61(t, J=7.5Hz, 1H) 7.77(bs, 1H) 8.17(d, J=2.0Hz, 1H)
실시예 18d)
Figure 112002009792902-pct00115
실시예 17d)와 동일한 방법으로 2-(4-메톡시-3-([2-(3-플루오로-트리플루오로메틸페닐)아세틸]아미노)벤질)부탄산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.93(t, J=6.0Hz, 3H) 1.59(m, 2H) 2.59(m, 1H) 2.70(dd, J=13.5, 7.0Hz, 1H) 2.89(dd, J=13.5, 8.0Hz, 1H) 3.70+ 3.77(s, 2H) 3.79+ 3.81(s, 3H) 6.74(d, J=8.0Hz, 1H) 6.86(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H) 7.17(d, J=8.0Hz, 1H) 7.22(d, J=10.5Hz, 1H) 7.60(t, J=7.5Hz, 1H) 7.78(bs, 1H) 8.17(d, J=2.0Hz, 1H)
실시예 19
제조예 19a)
Figure 112002009792902-pct00116
5-[2-(에톡시카르보닐)부틸]-2-메톡시벤조산 0.50g을 테트라하이드로퓨란 8ml에 용해하고, 빙냉 하에서 클로로포름산에틸 0.20ml 및 트리에틸아민 0.29ml를 가했다. 반응액을 빙냉 하에서 10분간 교반한 후, 불용물을 여과했다. 모액을 다시 빙냉하고, 물 10ml 및 수소화붕소나트륨 136mg을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응물에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(3:1) 용출 분획으로부터 에틸 2-[3-(하이드록시메틸)-4-메톡시벤질]부타노에이트 0.47g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.90 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.17 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.50-1.64 (m, 2H) 2.51-2.57 (m, 1H) 2.68 (dd, J=6.8, 14.0Hz, 1H) 2.87 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.84 (s, 3H) 4.04-4.10 (m, 2H) 4.65 (s, 2H) 6.78 (d, J=9.2Hz, 1H) 7.05 (d, J=9.2Hz, 1H) 7.07(s, 1H)
제조예 19b)
Figure 112002009792902-pct00117
에틸 2-[3-(하이드록시메틸)-4-메톡시벤질]부타노에이트 0.47g을 톨루엔 6ml에 용해하고, 디페닐포스포릴아지드 0.54ml 및 디아자비사이클로[5.4.0]운데센 0.37mI를 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응물에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산- 초산에틸(5:1) 용출 분획으로부터 1-(5-[2-(에톡시카르보닐)부틸]-2-메톡시벤질)-l,2-트리아자디엔-2-이움 0.47g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.90 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.17 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.50-1.64 (m, 2H) 2.51-2.57 (m, 1H) 2.68 (dd, J=6.8, 14.0Hz, 1H) 2.87 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.82 (s, 3H) 4.02-4.12 (m, 2H) 4.30 (s, 2H) 6.81 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.03 (s, 1H) 7.11 (d, J=8.0Hz, 1H)
제조예 19c)
Figure 112002009792902-pct00118
1-(5-[2-(에톡시카르보닐)부틸]-2-메톡시벤질)-1,2-트리아자디엔-2-이움 0.47g을 테트라하이드로퓨란 6ml에 용해하고, 물 0.4ml 및 트리페닐포스핀 0.55g을 가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 용매를 감압 유거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 초산에틸-메탄올-트리에틸아민(10:1:0.1) 용출 분획으로부터 에틸 2-[3-(아미노메틸)-4-메톡시벤질]부타노에이트 0.40g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.90 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.17 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.50-1.64 (m, 2H) 2.49-2.56 (m, 1H) 2.67 (dd, J=6.8, 14.0Hz, 1H) 2.86 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.77 (s, 2H) 3.81 (s, 3H) 4.04-4.10 (m, 2H) 6.76 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.00 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.01(s, 1H)
실시예 19d)
Figure 112002009792902-pct00119
에틸 2-[3-(아미노메틸)-4-메톡시벤질]부타노에이트 0.40g와 4-(트리플루오로메틸)벤조산 0.29g을 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 용해하고, 빙냉 하에 시아노포스폰산디에틸 0.24ml, 트리에틸아민 0.21ml를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반한 후 얼음물 속에 주입하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수의 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(3:1) 용출 분획으로부터 에틸 2-[4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노)메틸)벤질]부타노에이트 0.59g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.91 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.16 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.50-1.67 (m, 2H) 2.49-2.56 (m, 1H) 2.68 (dd, J=6.4, 14.0Hz, 1H) 2.86 (dd, J=8.6, 14.0Hz, 1H) 3.86 (s, 3H) 4.01-4.10 (m, 2H) 4.61 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.67-6.72(m, 1H) 6.81 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.08 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.13 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.68 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.86 (d, J=8.0Hz, 2H)
실시예 19e)
Figure 112002009792902-pct00120
에틸 2-[4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노)메틸)벤질]부타노에이트 0.59g을 에탄올 5ml에 용해하고, 1N 수산화나트륨 2ml를 가하고, 70℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 1N 염산으로 중화한 후 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 유거하고 2-[4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노)메틸)벤질]부탄산 0.50g을 얻었다
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.80 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.39-1.46 (m, 2H) 2.33-2.40 (m, 1H) 2.55 (dd, J=6.4, 14.0Hz, 1H) 2.72 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.77 (s, 3H) 4.42 (d, J=5.6Hz, 2H) 6.88 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.01 (s, 1H) 7.03 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.85 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.07 (d, J=8.0Hz, 2H) 9.03 (t, J=5.6Hz, 1H)
실시예 20
제조예 20a)
Figure 112002009792902-pct00121
제조예 19a)와 동일한 방법으로 에틸 3-[3-(하이드록시메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.97 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.88 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 2.95 (dd, J=5.2, 14.0Hz, 1H) 3.50 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.85 (s, 3H) 4.00 (dd, J=5.2, 8.4Hz, 1H) 4.11-4.21 (m, 2H) 4.65 (d, J=6.4Hz, 2H) 6.79 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.14 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.15 (s, 1H)
제조예 20b)
Figure 112002009792902-pct00122
제조예 19b)와 동일한 방법으로 1-[5-(3-에톡시이소프로폭시옥소프로필)-2-메톡시벤질]-1,2-트리아자디엔-2-이움을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.96 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.88 (dd, J=8.8, 13.6Hz, 1H) 2.95 (dd, J=4.8, 13.6Hz, 1H) 3.50 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.84 (s, 3H) 4.00 (dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H) 4.15-4.21 (m, 2H) 4.32 (s, 2H) 6.83 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.14 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.20 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H)
제조예 20c)
Figure 112002009792902-pct00123
제조예 19c)와 동일한 방법으로 3-[3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.88 (dd, J=8.8, 13.6Hz, 1H) 2.95 (dd, J=4.8, 13.6Hz, 1H) 3.50 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.84 (s, 3H) 4.00 (dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H) 4.15-4.21 (m, 2H) 4.32 (s, 2H) 6.83 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.14 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.20 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H)
제조예 20d)
Figure 112002009792902-pct00124
제조예 19d)와 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-(([4-트리플루오로메틸)벤조일]아미노)메틸)페닐]프로파노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.96 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.14 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.88 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 2.95 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.51 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.87 (s, 3H) 4.01 (dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H) 4.12-4.20 (m, 2H) 4.62 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.65-6.70 (m, 1H) 6.82 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.17 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.22 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.68 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.86 (d, J=8.4Hz, 2H)
실시예 20e)
Figure 112002009792902-pct00125
실시예 19e)와 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-(([4-(트리플 루오로메틸)벤조일]아미노)메틸)페닐]프로판산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.78 (d, J=6.0Hz, 3H) 0.93 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.68 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 2.81 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.41 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.78 (s, 3H) 3.92 (dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H) 4.43 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.88 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.07 (s, 1H) 7.08 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.85 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.09 (d, J=8.0Hz, 2H) 9.06 (t, J=6.0Hz, 1H)
실시예 21
제조예 21a)
Figure 112002009792902-pct00126
1-(메톡시메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠 7.0g을 무수 디에틸에테르 300ml에 용해하고, -78℃에서 노말부틸리튬(2.5M 헥산용액) 19ml를 적하했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하고, 다시 -78℃로 냉각하고, N,N-디메틸포름아미드 1Oml를 가했다. 반응액을 실온에서 되돌리고, 물에 주입하고, 초산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(9:1) 용출 분획으로부터 1-(메톡시메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 5.0g을 적등색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:3.54(s, 3H) 5.35(s, 2H) 7.34(d, J=8 Hz, 1H) 7.49(s, 1H) 7.94(d, J=8 Hz, 1H) 10.52(s, 1H)
제조예 21b)
Figure 112002009792902-pct00127
1-(메톡시메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 5.0g을 아세톤 25ml에 용해하고 6N 염산 22ml를 가했다. 실온에서 3시간 반응시키고, 물을 첨가하고 초산에틸로 추출했다. 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 용매를 제거하고, 2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 4.5g을 옅은 적등색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:7.2-7.3(m, 2H) 7.70(d, J=8 Hz, 1H) 10.0(s, 1H) 11.1(s, 1H)
제조예 21c)
Figure 112002009792902-pct00128
2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 4.5g을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해하고, 수소화나트륨(60% 유성) 1.0g을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 이것에 요오드화메틸 1.8ml를 적하하여, 1시간 반응시켰다. 반응액에 물 을 첨가하고 초산에틸로 추출 후 포화 식염수로 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(9:1) 용출 분획으로부터 2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 3.09를 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:4.00(s, 3H) 7.22(s, 1H) 7.29(d, J=8Hz, 1H) 7.93(d, J=8Hz, 1H) 10.50(s, 1H)
제조예 21d)
Figure 112002009792902-pct00129
2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 3.0g을 디메틸설폭사이드 50ml와 인산 2수소나트륨 1.6g 수용액(20ml)에 용해하고, 아염소산나트륨 8.0g 수용액(30ml)을 적하했다. 실온에서 3일간 교반후, 물을 첨가하고 초산에틸로 추출했다. 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 하에 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(3:7) 용출 분획으로부터, 2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤조산 0.8g을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:4.14(s, 3H) 7.29(s, 1H) 7.41(d, J=8Hz, 1H) 8.30(d, J=8Hz, 1H)
실시예 21e)
Figure 112002009792902-pct00130
2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤조산 0.24g과 에틸 2-[3-(아미노메틸)-4-메톡시벤질]부타노에이트 0.3g을 실시예 19d)에 계속해서, 실시예 19e)와 같이 처리하고, 2-[4-메톡시-3-(([2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤조일)아미노)메틸)벤질]부탄산 0.3g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.93(t, J=7 Hz, 3H) 1.5-1.7개(m, 2H) 2.5-2.6(m, 1H) 2.69(dd, J=7.14Hz, 1H) 2.89(dd, J=8,14 Hz, 1H) 3.87(s, 3H) 3.98(s, 3H) 4.62(d, J=6 Hz, 2H) 6.80(d, J=8 Hz, 1H) 7.08(dd, J=2,8 Hz, 1H) 7.16(s, 2H) 7.28-7.34(m, 1H) 8.26-8.40(m, 1H) 8.36(t, J=6 Hz, 1H)
실시예 22
제조예 22a)
Figure 112002009792902-pct00131
2-메톡시페닐초산 5.0g을 디클로로메탄 20ml에 용해하고, 2염화옥살릴 4.6g을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 감압 하에 용매와 과잉의 2염화옥살릴을 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 2Oml에 용해하고, 빙냉 하에 4-트리플루오로메틸아닐 린 14g을 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하여, 1N 염산, 포화 식염수로 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 용매를 제거했다. 석출한 고체를 여과채취 후 디에틸에테르로 세정하고, N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드 8.0g을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:3.73(s, 2H) 4.95(s, 3H) 6.98(d, J=8 Hz, 1H) 7.00(d, J=8 Hz, 1H) 7.28-7.35(m, 2H) 7.50-7.60(m, 4H) 7.91(s, 1H)
제조예 22b)
Figure 112002009792902-pct00132
N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드 1.0g을 트리플루오로초산 10ml에 녹이고, 헥사메틸렌테트라민 0.46g을 가하고, 85℃에서 3시간 반응시켰다. 반응액을 실온에서 되돌리고, 물과 초산에틸을 가하고, 또한 탄산수소나트륨을 pH=8이 될 때까지 가했다. 초산에틸로 추출 후, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(1:1) 용출 분획으로부터 N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(5-포르밀-2-메톡시페닐)아세트아미드 0.7g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:3.78(s, 2H) 4.00(s, 3H) 7.07(d, J=8 Hz, 1H) 7.54(d, J=9 Hz, 2H) 7.57(d, J=9 Hz, 2H) 7.85(d, J=2 Hz, 1H) 7.83-7.90(m, 1H) 9.91(s, 1H)
실시예 22c)
Figure 112002009792902-pct00133
N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(5-포르밀-2-메톡시페닐)아세트아미드 0.7g과 2-포스포노부탄산에틸 1.6g을 제조예 1a)와 같이 처리하고, 에틸 2-에틸-3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸)페닐)-2-프로페노에이트 0.8g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.18(t, J=7 Hz, 3H) 1.34(t, J=7 Hz, 3H) 2.55(q, J=7 Hz, 2H) 3.74(s, 2H) 3.97(s, 3H) 4.26(q, J=7 Hz, 2H) 6.99(d, J=9 Hz, 1H) 7.34(d, J=9 Hz, 1H) 7.38(dd, J=2,8 Hz, 1H) 7.48-7.62(m, 5H) 7.82(s, 1H)
실시예 22d)
Figure 112002009792902-pct00134
에틸 2-에틸-3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸)페 닐)-2-프로페노에이트 0.3g을 제조예 1b)와 같이 처리하고, 에틸 2-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸)벤질)부타노에이트 0.39를 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.91(t, J=7 Hz, 3H) 1.14(t, J=7 Hz, 3H) 1.5-1.8(m, 2H) 2.48-2.60(m, 1H) 2.71(dd, J=6,14 Hz, 1H) 2.87(dd, J=4,14 Hz, 1H) 3.68(s, 2H) 3.91(s, 3H) 3.95-4.10(m, 2H) 6.86(d, J=9 Hz, 1H) 7.09(s, 1H) 7.06-7.12(m, 1H) 7.51(d, J=9 Hz, 2H) 7.56(d, J=9 Hz, 2H) 7.94(s, 1H)
실시예 22e)
Figure 112002009792902-pct00135
에틸 2-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸)벤질)부타노에이트 0.3g을 실시예 19e)와 같이 처리하고, 2-(4-메톡시-3-12-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸)벤질)부탄산 0.11g을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)
δ:0.84(t, J=8 Hz, 3H) 1.46(sept, J=8 Hz, 2H) 2.35-2.60(m, 1H) 2.57(dd, J=6,14 Hz, 1H) 2.74(dd, J=8,14 Hz, 1H) 3.61(s, 2H) 3.71(s, 3H) 6.86(d, J=8 Hz, 1H) 7.02(s, 1H) 7.03(d, J=8 Hz, 1H) 7.64(d, J=9 Hz, 2H) 7.79(d, J=9 Hz, 2H) 10.4(s, 1H) 12.1(s, 1H)
실시예 23
실시예 23a)
Figure 112002009792902-pct00136
에틸 3-[3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트 0.15g와 2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤조산 0.24g을 실시예 19d)에 계속해서, 실시예 1d)와 같이 처리하고, 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-(([2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노)메틸)페닐)프로판산 0.15g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00(d, J=6 Hz, 3H) 1.14(d, J=6 Hz, 3H) 2.90(dd, J=8,14 Hz, 1H) 3.03(dd, J=4,14 Hz, 1H) 3.56(sept, J=6 Hz, 1H) 3.88(s, 3H) 4.00(s, 3H) 4.08(dd, J=4,8 Hz, 1H) 4.63(d, J=6 Hz, 2H) 6.81(d, J=8 Hz, 1H) 7.14(dd, J=2,8 Hz, 1H) 7.17(s, 1H) 7.22(d, J=2 Hz, 1H) 7.32(d, J=8 Hz, 1H) 8.30(d, J=8 Hz, 1H) 8.35(t, J=8 Hz, 1H)
실시예 24
실시예 24a)
Figure 112002009792902-pct00137
에틸 3-[3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트 0.15g 을 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 용해하고, 피리딘 0.2ml와 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산클로라이드 0.24g을 가하고, 실온에서 12시간 반응시켰다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 유거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 초산에틸-헥산(1:2) 용출 분획으로부터 에틸 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-(([2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노)메틸)페닐]프로파노에이트 0.29를 담황색 유상물로서 얻었다. 이것을 또한 실시예 1d)와 같이 처리하고, 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-(([2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노)메틸)페닐]프로판산 0.15g을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00(d, J=6 Hz, 3H) 1.15(d, J=6 Hz, 3H) 2.91(dd, J=8,14 Hz, 1H) 3.04(dd, J=4,14 Hz, 1H) 3.56(sept, J=6 Hz, 1H) 3.87(s, 3H) 4.09(dd, J=4,8 Hz, 1H) 4.64(d, J=6 Hz, 2H) 6.82(d, J=8 Hz, 1H) 7.16(dd, J=2,8 Hz, 1H) 7.22(d, J=2 Hz, 1H) 7.37(d, J=12 Hz, 1H) 7.51(d, J=8 Hz, 1H) 7.34-7.5(m, 1H) 8.22(t, J=8 Hz, 1H)
실시예 25
제조예 25a)
Figure 112002009792902-pct00138
4-하이드록시벤조트리플루오라이드 1.1g 및 2-메톡시페네틸알콜 1.0g을 테트 라하이드로퓨란 200ml에 용해하고, 트리페닐포스핀 2.6g 및 디이소프로필아조디카르복실레이트 2.0g을 가하고, 실온에서 24시간 교반했다. 용매를 감압 유거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(10:1) 용출 분획으로부터 1-메톡시-2-(2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸)벤젠 1.6g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.14 (t, J=7.2Hz, 2H) 3.85 (s, 3H) 4.20 (t, J=7.2Hz, 2H) 6.85-6.92 (m, 2H) 6.96 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.20-7.27 (m, 2H) 7.51 (d, J=8.0Hz, 2H)
제조예 25b)
Figure 112002009792902-pct00139
1-메톡시-2-〔2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸)벤젠 1.6g을 실시예 22b)와 같이 처리하고, 4-메톡시-3-(2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸)벤즈알데히드 0.20g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.18 (t, J=7.2Hz, 2H) 3.93 (s, 3H) 4.20 (t, J=7.2Hz, 2H) 6.95 (d, J=8.0Hz, 2H) 6.99 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.52 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.78 (s, 1H) 7.80 (d, J=8.0Hz, 1H) 9.89 (s, 1H)
실시예 25c)
Figure 112002009792902-pct00140
4-메톡시-3-[2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸]벤즈알데히드 0.20g을 제조예 1a)에 계속해서, 제조예 1b)와 같이 처리하고, 에틸 2-(4-메톡시-3-[2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸)벤질)부타노에이트 0.22g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.91 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.16 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.52-1.67 (m, 2H) 2.48-2.56 (m, 1H) 2.67 (dd, J=6.8, 13.6Hz, 1H) 2.86 (dd, J=8.4, 13.6Hz, 1H) 3.07 (t, J=7.2Hz, 2H) 3.81 (s, 3H) 4.04-4.10 (m, 2H) 4.16 (t, J=7.2Hz, 2H) 6.77 (d, J=8.0Hz, 1H) 6.96 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.00 (s, 1H) 7.01 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.52 (d, J=8.0Hz, 2H)
실시예 25d)
Figure 112002009792902-pct00141
에틸 2-(4-메톡시-3-(2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸)벤질부타노에이트 0.22g을 실시예 19e)와 같이 처리하고, 2-(4-메톡시-3-(2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸)벤질)부탄산 0.20g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.53-1.67 (m, 2H) 2.52-2.60 (m, 1H) 2.69 (dd, J=6.8, 14.0Hz, 1H) 2.90 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.07 (t, J=7.2Hz, 2H) 3.81 (s, 3H) 4.16 (t, J=7.2Hz, 2H) 6.78(d, J=8.0Hz, 1H) 6.96 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.02 (s, 1H) 7.03 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.52 (d, J=8.0Hz, 2H)
실시예 26
제조예 26a)
Figure 112002009792902-pct00142
5-브로모-2-메톡시벤조산 3.0g을 제조예 l 9a)와 같이 처리하여 5-브로모-2-메톡시페닐메탄올 1.7g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.20 (m, 1H) 3.82 (s, 3H) 4.64 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.77 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.37 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.52 (d, J=2.0Hz, 1H)
제조예 26b)
Figure 112002009792902-pct00143
5-브로모-2-메톡시페닐메탄올 0.8g을 테트라하이드로퓨란 30ml에 용해하고, 4-(트리플루오로메틸)벤질브로마이드 2.6g 및 수소화나트륨(60% 유상) 0.22g을 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(9:1) 용출 분획으로부터 4-브로모-1-메톡시-2-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시)메틸)벤젠 1.4g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.80 (s, 3H) 4.57 (s, 2H) 4.64 (s, 2H) 6.77 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.37 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.50 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.52 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.61 (d, J=8.0Hz, 2H)
제조예 26c)
Figure 112002009792902-pct00144
4-브로모-1-메톡시-2-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시)메틸)벤젠 1.4g을 테트라하이드로퓨란 15ml에 용해하고, -78℃로 냉각한 후, n-부틸리튬(1.5M 펜탄 용액) 3.0ml를 가했다. 반응액을 -78℃에서 30분간 교반한 후, N-포르밀모르폴린 0.45ml를 가하고, -78℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 1N 염산을 가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(3:1) 용출 분획으로부터 4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시)메틸)벤즈알데히드 0.42g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.92 (s, 3H) 4.63 (s, 2H) 4.70 (s, 2H) 6.99 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.51 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.62 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.84 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.98 (d, J=2.0Hz, 1H) 9.90 (s, 1H)
실시예 26d)
Figure 112002009792902-pct00145
4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시)메틸)벤즈알데히드 0.42g을 제조예 1a)에 계속해서, 제조예 1b)와 같이 처리하고, 에틸 2-[4-메톡시-3-(([4-( 트리플루오로메틸)벤질]옥시)메틸)벤질]부타노에이트 0.33g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.91 (t, J=7.6Hz, 3H) 1.16 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.52-1.68 (m, 2H) 2.50-2.57 (m, 1H) 2.70 (dd, J=6.8, 14.0Hz, 1H) 2.88 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 3.80 (s, 3H) 4.01-4.10 (m, 2H) 4.57 (s, 2H) 4.64 (s, 2H) 6.78 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.06 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.19 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.50 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.61 (d, J=8.0Hz, 2H)
실시예 26e)
Figure 112002009792902-pct00146
에틸 2-〔4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시)메틸)벤질]부타노에이트 0.33g을 실시예 19e)와 같이 처리하고, 2-[4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시)메틸)벤질]부탄산 0.30g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.54-1.68 (m, 2H) 2.55-2.62 (m, 1H) 2.71 (dd, J=6.8, 13.6Hz, 1H) 2.92 (dd, J=8.0, 13.6Hz, 1H) 3.79 (s, 3H) 4.57 (s, 2H) 4.63 (s, 2H) 6.78 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.08 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.21 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.49 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.61 (d, J=8.0Hz, 2H)
실시예 27
제조예 27a)
Figure 112002009792902-pct00147
4-(트리플루오로메틸)벤조산 5.7g와 2-메톡시벤질아민 4.0g을 N,N-디메틸포름아미드 100ml에 용해하고, 빙냉 하에 시아노포스폰산디에틸 4.8ml, 트리에틸아민 4.2ml를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 교반한 후 얼음물 속에 주입하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수의 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(2:1) 용출 분획으로부터 N1-(2-메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 8.7g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:3.89(s, 3H) 4.65(d, J=5.6 Hz, 2H) 6.70(br, 1H) 6.92(d, J=8.4 Hz, 1H) 6.95(t, J=7.6 Hz, 1H) 7.28-7.36(m, 2H) 7.68(d, J=8.4 Hz, 2H) 7.86(d, J=8.4 Hz, 2H)
제조예 27b)
Figure 112002009792902-pct00148
N1-(2-메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 8.7g을 트리플루오로초산 20ml에 녹이고, 헥사메틸렌테트라민 3.9g을 가하고, 85℃에서 3시간 반응시켰다. 반응액을 실온에서 되돌리고, 물과 초산에틸을 가하고, 또한 탄산수소나트륨 을 pH=8이 될 때까지 가했다. 초산에틸로 추출 후, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(2:1) 용출 분획으로부터 N1-(5-포르밀-2-메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 4.2g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.99 (s, 3H) 4.72 (d, J=5.6Hz, 2H) 6.70(br, 1H) 7.02 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.68 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.83-7.90 (m, 4H) 9.89 (s, 1H)
실시예 27c)
Figure 112002009792902-pct00149
N1-(5-포르밀-2-메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 1.5g을 톨루엔 15ml에 용해하고, 2,4-티아졸리딘디온 0.52g, 피롤리딘 36mg 및 초산 30mg을 가하고, 딘스타크 장치를 붙여 2시간 가열 환류했다. 실온까지 냉각후, 석출한 결정을 여과채취하여, 초산에틸로 세정한 후, 건조하고, N1-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일리덴)메틸]-2-메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 1.4g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.90 (s, 3H) 4.47 (d, J=5.6Hz, 2H) 6.70(br, 1H) 7.17 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.40 (s, 1H) 7.54 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.70 (s, 1H) 7.87 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.13 (d, J=8.0Hz, 2H) 9.23 (t, J=5.6Hz, 1H)
실시예 28
제조예 28a)
Figure 112002009792902-pct00150
2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산 1.5g과 2-메톡시벤질아민 0.90g을 제조예 27a)와 같이 처리하고, N1-(2-메톡시벤질)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 2.0g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:3.90 (s, 3H) 4.67 (d, J=4.8Hz, 2H) 6.90-6.96 (m, 2H) 7.25-7.39 (m, 4H) 7.52 (d, J=8.0Hz, 1H) 8.24 (t, J=8.0Hz, 1H)
제조예 28b)
Figure 112002009792902-pct00151
N1-(2-메톡시벤질)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 2.0g을 제조예 27b)와 같이 처리하고, N1-(5-포르밀-2-메톡시벤질)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 1.1g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.00 (s, 3H) 4.72 (d, J=5.6Hz, 2H) 7.03 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.32(br, 1H) 7.40 (d, J=12.0Hz, 1H) 7.53 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.84-7.88 (m, 2H) 8.25 (t, J=8.0Hz, 1H) 9.89 (s, 1H)
실시예 28c)
Figure 112002009792902-pct00152
N1-(5-포르밀-2-메톡시벤질)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 1.1g을 실시예 27C)와 같이 처리하고, N1-(5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일리덴)메틸]-2-메톡시벤질)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 0.70g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.89 (s, 3H) 4.45 (d, J=5.6Hz, 2H) 7.18 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.44 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.55 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H) 7.68 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.71 (s, 1H) 7.83-7.90 (m, 2H) 9.02 (t, J=5.6Hz, 1H)
실시예 29
Figure 112002009792902-pct00153
N1-(5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일리덴)메틸]2-메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 0.55g을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 현탁하고, 10% 팔라듐 탄소 0.60g을 가하고, 50도, 15kg/㎠으로 수소 가압 하에 16시간 교반하였다. 반응 후, 촉매를 여과하고 용매를 감압 유거한 후, 잔사에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(1:1) 용출 분획으로부터 N1-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일) 메틸)-2-메톡시벤질)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 1.2g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.99 (dd, J=9.2, 17.5Hz, 1H) 3.28 (dd, J=4.0, 17.5Hz, 1H) 3.79 (s, 3H) 4.42 (d, J=5.6Hz, 2H) 4.79 (dd, J=4.0, 9.2Hz, 1H) 6.93 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.08 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.10 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.84 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.08 (d, J=8.0Hz, 2H) 9.05 (t, J=5.6Hz, 1H)
실시예 30
Figure 112002009792902-pct00154
N1-(5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일리덴)메틸]-2-메톡시벤질)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 0.70g을 제조예 29)와 같이 처리하고, N1-(5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시벤질)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 0.47g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.01(dd, J=9.6,18.0 Hz, 1H) 3.31(dd, J=4.0,18.0 Hz, 1H) 3.79 (s, 3H) 4.40 (d, J=5.6Hz, 2H) 4.81 (dd, J=4.0, 9.6Hz, 1H) 6.94 (d, J=9.2Hz, 1H) 7.12 (m, 2H) 7.66 (d, J=7.2Hz, 1H) 7.80-7.84 (m, 2H) 8.88 (t, J=5.6Hz, 1H)
실시예 31
제조예 31a)
Figure 112002009792902-pct00155
2-메톡시벤질아민 13.0g을 테트라하이드로퓨란 80ml에 용해하고, 제3 부틸디카보네이트 16g의 테트라하이드로퓨란(20ml) 용액을 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 초산에틸에 용해하고, 1N 염산, 포화 식염수로 차례로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 유거하고, 제3 부틸 N-(2-메톡시벤질)카바메이트 19.0g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.45 (s, 9H) 3.84 (s, 3H) 4.27-4.33 (m, 2H) 5.01 (br, 1H) 6.84 (d, J=8.8Hz, 1H) 6.94 (t, J=8.8Hz, 1H) 7.23-7.29 (m, 2H)
MS m/e(ESI) 440 (MH+)
제조예 31b)
Figure 112002009792902-pct00156
제3 부틸 N-(2-메톡시벤질)카바메이트 6.04g을 아세토니트릴 50ml에 용해하고, N-브로모숙신이미드 4.6g을 가했다. 실온에서 3시간 교반한 후, 용매를 감압 하에 유거했다. 잔사를 초산에틸에 용해하고, 물, 포화 식염수로 차례로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에 유거했다. 잔사를 메틸제3 부틸메틸에틸과 헥산의 혼합액으로 세정하고, 제3 부틸 N-(5-브로모- 2-메톡시벤질)카바메이트 6.97g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.45 (s, 9H) 3.62 (s, 3H) 4.26 (d, J=6.4Hz, 2H) 4.97 (br, 1H) 6.72 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.34 (dd, J=2.8, 11.2 Hz) 7.35 (s, 1H)
제조예 31c)
Figure 112002009792902-pct00157
제3 부틸 N-(5-브로모-2-메톡시벤질)카바메이트 1.015g, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ) 45mg, 포름산나트륨 330mg, 및 트리페닐포스핀 17mg을 무수 N,N-디메틸포름아미드에 용해하고, 일산화탄소 분위기 하에서 110℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여, 물, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 헥산-초산에틸(3:1) 용출 분획으로부터 제3 부틸 N-(5-포르밀-2-메톡시벤질)카바메이트 640mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.45 (s, 9H) 3.94 (s, 3H) 4.36 (d, J=6.0Hz, 2H) 5.00 (br, 1H) 6.98 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.80-7.83 (m, 2H) 9.88 (s, 1H)
제조예 31d)
Figure 112002009792902-pct00158
질소 분위기 하에서 헥사메틸디실라잔나트륨(1M 테트라하이드로퓨란 용액) 80ml를 테트라하이드로퓨란 40ml로 희석하여, -78℃로 냉각한 후, 에틸 2-이소프로폭시초산 11.68g의 테트라하이드로퓨란(10ml) 용액을 가했다. 30분간 교반한 후, tert-부틸 N-(5-포르밀-2-메톡시벤질)카바메이트 10.73g의 테트라하이드로퓨란(1O mI) 용액을 가하고, 또한 1시간 교반한 후, 포화 염화 암모늄 수용액 100ml를 가했다. 반응액을 물 400ml와 초산에틸 500ml에 주입하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 유거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(용출 용매; 헥산-초산에틸), 에틸 3-(3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-3-하이드록시-2-이소프로폭시프로파노에이트(에리스로체 및 트레오체의 혼합물) 12.8g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:
0.99(d, J=6.1Hz, 3H) 1.15(d, J=6.1Hz, 3H) 1.19(t, J=7.6 Hz, 3H) 1.44(s, 9H) 2.91(d, J=5.2 Hz, 1H) 3.43(sept, J=6.1Hz, 1H) 3.83(s, 3H) 4.03(d, J=6.3 Hz, 1H) 4.12(q, J=7.6 Hz, 2H) 4.29(d, J=6.6 Hz, 2H) 4.86(dd, J=5.2,6.3 Hz, 1H) 4.99(t, J=6.6 Hz, 1H) 6.81(d, J=8.7 Hz, 1H) 7.23-7.29(m, 2H)
δ:1.11(t, J=6.9 Hz, 3H) 1.17(d, J=6.1, Hz, 3H) 1.19(d, J=6.1Hz, 3H) 1.44(s, 9H) 3.00(d, J=4.4 Hz, 1H) 3.63(sept, J=6.1Hz, 1H) 3.83(s, 3H) 3.95(d, J=5.9 Hz, 1H) 4.08(q, J=6.9 Hz, 2H) 4.29(d, J=6.6 Hz, 2H) 4.80(dd, J=4.4,5.9 Hz, 1H) 4.99(t, J=6.6 Hz, 1H) 6.81(d, J=8.7 Hz, 1H) 7.23-7.29(m, 2H)
제조예 31e)
Figure 112002009792902-pct00159
에틸 3-(3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-3-하이드록시-2-이소프로폭시프로파노에이트(에리스로체 및 트레오체의 혼합물) 24.7g을 트리플루오로초산 400ml에 용해하고, 트리에틸실란 96ml를 가하고, 38시간 교반했다. 용매를 감압 하에 유거하여, 잔사를 3N 염산 300ml와 헥산 200ml에 용해했다. 수층을 헥산 10Oml에서 세정하고, 5N 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만들고, 디클로로메탄 200ml으로 4회 추출했다. 유기층을 합쳤다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에 유거한 후, tlc 및 1H-mnr에서 제조예 2c)에서 얻은 화합물과 동일한 에틸 3-[3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트 13.0g을 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 31f)
Figure 112002009792902-pct00160
에틸 3-[3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트 18.67g 및 트리에틸아민 7.7g의 디에틸에테르(300ml) 용액에 수냉 하에 2,4-디클로로벤조일클로라이드 15.9g의 테트라하이드로퓨란(15ml) 용액을 적하했다. 빙냉 하에서 30분간, 또한 실온에서 30분간 교반한 후, 반응액을 물 500ml에 주입하고, 초 산에틸 300ml로부터 추출했다. 유기층을 포화 황산수소나트륨 수용액 200ml, 포화 탄산수소나트륨 2O0ml, 및 포화 식염수 2OOml에서 차례로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 유거한 후″ 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(용출 용매; 헥산-초산에틸), tlc 및 1H-nmr에서 실시예 31g)에서 얻은 화합물과 동일한 에틸 3-(3-(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸)-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로파노에이트 28.2g을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 31g)
Figure 112002009792902-pct00161
에틸 3-(3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트와 2,4-디클로로벤조산을 실시예 19d)와 같이 처리하고, 에틸 3-(3-([(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸)-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로파노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.14 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.23 (t, J=6.8Hz, 3H) 2.87(dd, J=8.4, 13.6Hz, 1H) 2.94 (dd, J=4.8, 13.6Hz, 1H) 3.50 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.84 (s, 3H) 4.01(dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H) 4.05-4.20 (m, 2H) 4.61 (d, J=5.6Hz, 2H) 6.74-6.84(m, 1H) 6.79(d, J=8.4 Hz, 1H) 7.16(dd, J=2.0,8.4 Hz, 1H) 7.22(d, J=2.0 Hz, 1H) 7.29(dd, J=2.0,8.4 Hz, 1H) 7.39(d, J=2.0 Hz, 1H) 7.64(d, J=8.0 Hz, 1H)
실시예 31h)
Figure 112002009792902-pct00162
실시예 1d)와 같이 처리하고, 3-(3-([(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸)-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.02 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.91 (dd, J=7.2,14Hz, 1H) 3.04 (dd, J=4.0, 14Hz, 1H) 3.56 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.84 (s, 3H) 4.09 (dd, J=4.4, 7.6Hz, 1H) 4.60 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.81 (d, J=8.4Hz, 1H) 6.83(m, 1H) 7.16 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 7.23 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.29 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.0 Hz, 1H) 7.64 (d, J=8.4Hz, 1H)
실시예 31i)
Figure 112002009792902-pct00163
3-(3-([(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸)-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로판산 1.0g을 에탄올 5ml 녹이고, 1N 수산화나트륨 수용액 2.3ml를 가하고, 감압 하에 용매를 유거하여, 3-(3-([(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸)-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로판산 나트륨을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.79 (d, J=6.0Hz, 3H) 0.97 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.51 (dd, J=9.2, 13.6Hz, 1H) 2.79 (dd, J=4.0, 13.6Hz, 1H) 3.48 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.63 (dd, J=3.6, 8.8Hz, 1H) 3.75 (s, 3H) 4.35 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.82 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.07 (d, J=7.6Hz, 1H) 7.15 (s, 1H) 7.48 (s, 2H) 7.67 (s, 1H) 8.87 (t, J=6.0Hz, 1H)
실시예 32
실시예 32a)
Figure 112002009792902-pct00164
에틸 3-[3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트와 4-클로로-2-플루오로벤조산을 실시예 19d)와 같이 처리하고, 에틸 3-(3-([(4-클로로-2-플루오로벤조일)아미노]메틸)-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로파노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.13 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.22 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.86 (dd, J=8.0, 14Hz, 1H) 2.93 (dd, J=4.8, 14Hz, 1H) 3.49 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.86 (s, 3H) 4.00 (dd, J=5.2, 8.0Hz, 1H) 4.05-4.25 (m, 2H) 4.62 (d, J=5.6Hz, 2H) 6.80 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.10-7.20 (m, 2H) 7.20(d, J=2.0 Hz, 1H) 7.23 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.2-7.35 (m, 1H) 8.06 (t, J=8.4Hz, 1H)
실시예 32b)
Figure 112002009792902-pct00165
실시예 1d)와 동일한 방법으로 3-(3-([(4-클로로-2-플루오로벤조일)아미노]메틸)-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.90 (dd, J=7.6, 14Hz, 1H) 3.04 (dd, J=4.0, 14Hz, 1H) 3.55 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.87 (s, 3H) 4.09 (dd, J=4.0, 7.6Hz, 1H) 4.62 (d, J=5.6Hz, 2H) 6.82 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.08-7.18 (m, 2H) 7.16-7.28 (m, 2H) 7.24-7.38 (m, 1H) 8.05 (t, J=8.4Hz, 1H)
실시예 32b)
Figure 112002009792902-pct00166
실시예 31c)와 동일한 방법으로 3-(3-([(4-클로로-2-플루오로벤조일)아미노]메틸)-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로판산나트륨을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.77(d, J=6.4Hz, 3H) 0.95(d, J=6.0Hz, 3H) 2.53(dd, J=9.2, 14Hz, 1H) 2.79(dd, J=3.2, 14Hz, 1H) 3.46(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.64(dd, J=3.6, 9.2Hz, 1H) 3.76(s, 3H) 4.38(t, J=5.2Hz, 2H) 6.82(d, J=8.4Hz, 1H) 7.07(d, J=8.8Hz, 1H) 7.10(s, 1H) 7.36(d, J=8.4Hz, 1H) 7.53(d, J=10Hz, 1H) 7.67(t, J=8Hz, 1H) 8.76(m, 1H)
실시예 33
실시예 33a)
Figure 112002009792902-pct00167
에틸 3-[3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트와 2-메톡시-6-메틸니코틴산을 실시예 19d)와 동일한 방법으로 처리하여, 에틸 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-(([(2-메톡시-6-메틸-3-피리딜)카르보닐]아미노)메틸)페닐]프로파노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.12 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.21 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.47 (s, 3H) 2.86 (dd, J=8.4, 14Hz, 1H) 2.93 (dd, J=5.2, 14Hz, 1H) 3.49 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.89 (s, 3H) 4.00 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H) 4.04 (s, 3H) 4.1-4.2 (m, 2H) 4.62 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.80 (d, J=8.4Hz, 1H) 6.86 (d, J=7.6Hz, 1H) 7.14 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.20 (d, J=2.0Hz, 1H) 8.39 (d, J=7.6Hz, 1H) 8.42 (m, 1H)
실시예 33b)
Figure 112002009792902-pct00168
실시예 1d)와 동일한 방법에 의해 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-(([(2-메톡시-6-메틸-3-피리딜)카르보닐]아미노)메틸)페닐]프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.03 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.14 (d, J=6.4Hz, 3H) 2.47 (s, 3H) 2.90 (dd, J=7.2, 14Hz, 1H) 3.04 (dd, J=4.4, 14Hz, 1H) 3.56 (sept, J=6.4Hz, 1H) 3.89 (s, 3H) 4.06 (s, 3H) 4.0-4.15 (m, 1H) 4.61 (d, J=4.0Hz, 2H) 6.81 (d, J=8.4Hz, 1H) 6.86 (d, J=7.6Hz, 1H) 7.12 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.20 (d, J=2.4Hz, 1H) 8.37 (d, J=7.6Hz, 1H) 8.48 (m, 1H)
실시예 34
Figure 112002009792902-pct00169
에틸 3-[3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트와 4-클로로-2-메톡시벤조산을 실시예 20d)에 계속해서, 실시예 1d)와 같이 처리하고, 3-(3-([(4-클로로-2-메톡시벤조일)아미노)메틸]-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.14 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.90 (dd, J=7.6, 14Hz, 1H) 3.03 (dd, J=4.4, 14Hz, 1H) 3.56 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.88 (s, 3H) 3.94 (s, 3H) 4.05-4.15 (m, 1H) 4.61 (dd, J=2.0, 6.0Hz, 2H) 6.81 (d, J=8.4Hz, 1H) 6.95 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.05 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.13 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.20 (d, J=2.0Hz, 1H) 8.14 (d, J=8.4Hz, 1H) 8.28 (t, J=5.6Hz, 1H)
실시예 35
실시예 35d)
Figure 112002009792902-pct00170
에틸 3-[3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트와 2,6-디메톡시니코틴산을 실시예 20d)에 계속해서, 실시예 1d)와 같이 처리하고, 3-[3-(([(2,6-디메톡시-3-피리딜)카르보닐]아미노)메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.13 (d, J=6.4Hz, 3H) 2.89 (dd, J=7.6, 14Hz, 1H) 3.03 (dd, J=4.4, 14Hz, 1H) 3.55 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.88 (s, 3H) 3.95 (s, 3H) 4.07 (s, 3H) 3.8-4.2 (m, 1H) 4.60 (dd, J=1.6, 6.0Hz, 2H) 6.41 (d, J=8.4Hz, 1H) 6.80 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.13 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.21 (d, J=2.0Hz, 1H) 8.32 (m, 1H) 8.41 (d, J=8.4Hz, 1H)
실시예 36
제조예 36a)
Figure 112002009792902-pct00171
2-이소프로폭시초산 98g 및 트리에틸아민 360ml의 테트라하이드로퓨란(4L) 용액을 -25℃로 냉각하고, 2,2-디메틸프로파노일클로라이드 92ml를 적하한 후, 반응액을 5시간 동안 -20℃에서 교반했다. 무수 염화리튬 50g과 (4S)-4-벤질-1,3-옥사졸론-2-온 120g을 차례로 가하고, 실온에서 또한 하룻밤 교반한 후, 반응액을 여과하여, 감압 하에 농축했다. 잔사를 초산에틸 2L에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 유거하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(용출 용매; 헥산-초산), 에틸 (4S)-4-벤질-3-(2-이소프로폭시아세틸)-1,3-옥사졸론-2-온 106.6g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.17(d, J=6.0 Hz, 6H) 2.81(dd, J=9.5,13.4 Hz, 1H) 3.35(dd, J=3.2,13.4 Hz, 1H) 3.74(sept, J=6.0 Hz, 1H)) 4.24(dd, J=3.5,9.3 Hz) 4.29(t, J=9.3 Hz, 1H) 4.65(d, J=19.5 Hz, 1H) 4.69(m, 1H) 4.70(d, J=19.5 Hz, 1H) 7.22(d, J=7.2 Hz, 2H) 7.30-7.45(m, 3H)
제조예 36b)
Figure 112002009792902-pct00172
(4S)-4-벤질-3-(2-이소프로폭시아세틸)-1,3-옥사졸론-2-온127.4g의 톨루엔(4L) 용액을 등분하고 -75℃로 냉각한 후, 각각의 용액에 트리에틸아민 28.0g을 가했다. 내부 온도가 -70℃를 넘지 않는 속도로 디부틸보론트리플레이트(1M 디클로로메탄 용액) 232ml를 적하했다. 적하 후 50분간 교반한 후, 내부 온도를 0℃까지 상승시키고, 또한 50분간 교반하고, 다시 -75℃로 냉각했다. 이 반응액에 미리 약 -70℃로 냉각한 tert-부틸 N-(5-포르밀-2-메톡시벤질)카바메이트의 디클로로메탄(1.4L) 용액을 캐뉼라(cannula)를 이용하여 가하고, -75℃에서 30분간 교반한 후, 약 1시간 걸려 내부 온도을 10분간 마다 10℃ 씩 0℃까지 상승시켰다. 0℃에서 75분간 교반한 후, 메탄올 1.21L, pH7 버퍼(인산 제2 수소나트륨-구연산) 0.605L, 및 과산화수소(30% 수용액) 0.262L의 혼합액을 가했다. 2 개의 반응액을 합쳐, 물 9L에 주입하고, 디클로로메탄 1L로부터 추출했다. 유기층을 포화 식염수 4L로 세정한 후, 수층을 합치고, 초산에틸 4L로 추출했다. 모든 유기층을 합쳐, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(용출 용매; 헥산-초산에틸), tert-부틸 N-(5-(lR,2S)-3-[(4S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸란-3-일]-1-하이드록시-2-이소프로폭시-3-옥소프로필-2-메톡시벤질)카바메이트 111.0g을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.17(d, J=6.2 Hz, 3H) 1.21(d, J=6.2 Hz, 3H) 1.43(s, 9H) 2.75(dd, J=9.6,13.2 Hz, 1H) 3.02-3.15(br.s, 1H) 3.24(dd, J=3.6,13.2 Hz, 1H) 3.64-3.73(m, 2H) 3.83(s, 3H) 4.02(d, J=8.2 Hz, 1H) 4.23(dd, J=6.2,15.6 Hz, 1H) 4.31(dd, J=6.4,15.6 Hz, 1H) 4.46(m, 1H) 4.78(d, J=5.6 Hz, 1H) 4.99(m, 1H) 5.42(d, J=5.6 Hz, 1H) 6.83(d, J=8.3 Hz, 1H) 7.19(d, J=7.2 Hz, 2H) 7.26-7.39(m, 5H)
제조예 36c)
Figure 112002009792902-pct00173
제조예 31e)와 같이 tert-부틸 N-(5-(lR,2S)-3-[(4S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸란-3-일]-1-하이드록시-2-이소프로폭시-3-옥소프로필-2-메톡시벤질)카바메이트 8.90g을 환원한 후, 조생성물에 4N 염산초산에틸 용액 50ml를 가했다. 용매를 감압 하에 유거한 후, 잔사를 디이소프로필에틸헥산으로 현탁하고, 고형물을 여과채취, 상기 용매로 세정하고, (4S)-3-(2S)-3-[3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노일-4-벤질-1,3-옥사졸란-2-온 염산염 7.89g을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00(d, J=6.3 Hz, 3H) 1.14(d, J=6.3 Hz, 3H) 2.77-2.85(m, 2H) 2.94(dd, J=3.5,11.9 Hz, 1H) 3.28(dd, J=1.7개, 12.8 Hz, 1H) 3.50(sept, J=6.3 Hz, 1H) 3.82(s, 3H) 4.10-4.19(m, 4H) 4.64(m, 1H) 5.28(dd, J=3.5,7.9 Hz, 1H) 6.81(d, J=8.4 Hz, 1H) 7.20(d, J=7.0 Hz, 2H) 7.25-7.34(m, 5H) 8.25(br.s, 3H)
제조예 36d)
Figure 112002009792902-pct00174
제조예 31f)와 같이 (4S)-3-(2S)-3-[3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노일-4-벤질-1,3-옥사졸란-2-온 염산염 7.66g을 아미드화한 후, 조생성물을 환류 하에서 초산에틸 20ml에 용해하고, 실온에서 냉각했다. 디이소프로필에틸 60ml와 헥산 120ml를 순차 가하고, 석출물을 여과채취하고, N1-(5-(2S)-3-[(4S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸란-3-일]-2-이소프로폭시-3-옥소프로필-2-메톡시벤질)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 6.46g을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.04(d, J=6.2 Hz, 3H) 1.16(d, J=6.2 Hz, 3H) 2.75(dd, J=10.1,12.6 Hz, 1H) 2.88(dd, J=7.9,13.9 Hz, 1H) 2.93(dd, J=4.7개, 13.9 Hz, 1H) 3.32(dd, J=3.5,12.6 Hz, 1H) 3.52(sept, J=6.2 Hz, 1H) 3.86(s, 3H) 3.98(t, J=8.5 Hz, 1H) 4.11(dd, J=2.6,8.5 Hz, 1H) 4.56(m, 1H) 4.65(d, J=5.9 Hz, 2H) 5.34(dd, J=4.7개, 7.9 Hz, 1H) 6.8(d, J=8.7 Hz, 1H) 7.20-7.38(m, 8H) 7.56(d, J=8.7 Hz, 1H),8.34(t, J=8.7 Hz, 1H)
실시예 36e)
Figure 112002009792902-pct00175
제조예 36b)와 같이 (4S)-4-벤질-3-(2-이소프로폭시아세틸)-1,3-옥사졸론-2-온 1.39g과 N1-(5-포르밀-2-메톡시벤질)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 0.89g으로부터 N1-(5-(2S)-3-[(4S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸란-3-일]-1-하이드록시-2-이소프로폭시-3-옥소프로필-2-메톡시벤질]-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 1.36g을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.15(d, J=6.0 Hz, 3H) 1.20(d, J=3 Hz, 3H) 2.67(dd, J=9.6,13.4 Hz, 1H) 3.05-3.14(br.s, 1H) 3.25(dd, J=3.8,13.4 Hz, 1H) 3.61(t, J=8.6 Hz, 1H) 3.67(sept, J=6.0 Hz, 1H) 3.86(s, 3H) 3.93(dd, J=1.7개, 8.6 Hz, 1H) 4.44(m, 1H) 4.60(dd, J=5.2,14.1Hz, 1H) 4.66(dd, J=5.2,14.1Hz) 4.79(d, J=5.8 Hz, 1H) 5.42(d, J=5.8 Hz, 1H) 6.88(d, J=8.7 Hz, 1H) 7.19(d, J=7.1Hz, 2H) 7.27-7.33(m, 4H) 7.36(dd, J=0.8,11.1Hz, 1H) 7.39(dd, J=2.0,8.0 Hz, 1H) 7.44(d, J=7.7 Hz, 1H) 8.03(t, J=7.7 Hz, 1H)
실시예 36f)
Figure 112002009792902-pct00176
제조예 31e)와 같이 N1-(5-(2S)-3-[(4S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸란-3-일]-1-하이드록시-2-이소프로폭시-3-옥소프로필-2-메톡시벤질)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 1.36g으로부터 tlc 및 1H-nmr에서 제조예 36d)에서 얻은 화합물과 동일한 N1-(5-(2S)-3-[(4S)-4-벤질노옥소-1,3-옥사졸란-3-일]-2-이소프로폭시-3-옥소프로필-2-메톡시벤질)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 1.30g을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 36g)
Figure 112002009792902-pct00177
제조예 37c)와 같이 N1-(5-(2S)-3-[(4S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸란-3-일]-2-이소프로폭시-3-옥소프로필-2-메톡시벤질)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 6.46g으로부터 tlc 및 IH-nmr에서 실시예 6a)에서 얻은 화합물과 동일한 (2S)-3-[3-([2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로판산 4.81g을 무색 유상물로서 얻었다. HPLC 분석에 의한 순 도; 97.7%, 광학순도; 96.8% e.e.(OD 컬럼; 유속 0.5ml/min; 2-프로판올:헥산:트리플루오로초산 =700:300:1).
실시예 37
제조예 37a)
Figure 112002009792902-pct00178
2-메톡시벤질아민 50mL 및 피리딘 123mL의 N,N-디메틸포름아미드(400ml) 용액에 5-10℃에서 2,4-디클로로벤조일클로라이드 45ml를 1.5시간 적하한 후, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 초산에틸, 포화 염화 암모늄 수용액 및 1N 수산화나트륨 수용액으로 희석했다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액, 1N 염산(x2), 포화 염화 암모늄 수용액(x2), 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축했다. 잔사를 디이소프로필에틸(30OmL) 및 디에틸에테르(50OmL)로 현탁하고, 고형물을 여과채취, 디에틸에테르로 세정하고, N1-(2-메톡시벤질)-2,4-디클로로벤즈아미드 81.1g을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.87 (s, 3H) 4.64 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.82 (br, 1H) 6.89 (d, J=8.4Hz, 1H) 6.92-6.98 (m, 1H) 7.26-7.32 (m, 2H) 7.35 (dd, J=2.4, 7.6Hz, 1H) 7.40 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.65 (d, J=8.4Hz, 1H)
제조예 37b)
Figure 112002009792902-pct00179
N1-(2-메톡시벤질)-2,4-디클로로벤즈아미드 10.0g의 트리플루오로초산(20OmL) 용액에 헥사메틸렌테트라민 9.04g을 가하고, 50℃에서 23시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 농축했다. 잔사를 얼음물로 희석하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH=11-12에 조정했다. 이것을 초산에틸로 추출했다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액(×3), 1N 염산(×2), 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 실리카겔 10Og을 통과시켜 여과했다. 여과액을 농축한 후, 잔사를 초산에틸로 현탁했다. 고형물을 여과채취, 초산에틸로 세정하고, N1-(5-포르밀-2-메톡시벤질)-2,4-디클로로벤즈아미드 7.15g을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.97 (s, 3H) 4.68 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.81 (br, 1H) 7.01 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.31 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.41 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.68 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.85 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.90 (d, J=2.0Hz, 1H) 9.88 (s, 1H)
실시예 37c)
Figure 112002009792902-pct00180
제조예 36b)와 같이(4S)-4-벤질-3-(2-이소프로폭시아세틸)-1,3-옥사졸론-2-온 125.0g과 N1-(5-포르밀-2-메톡시벤질)-2,4-디클로로벤즈아미드 101.9g으로부터 N1-(5-(2S)-3-[(4S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸란-3-일]-1-하이드록시-2-이소프로폭시-3-옥소프로필-2-메톡시벤질)-2,4-디클로로벤즈아미드 167.0g을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.15(d, J=6.2 Hz, 3H) 1.20(d, J=6.2 Hz, 3H) 2.71(dd, J=9.5,14.1Hz, 1H) 3.06-3.15(br.s, 1H) 3.25(dd, J=3.2,14.1Hz, 1H) 3.68(sept, J=6.2 Hz, 1H) 3.69(dd, J=7.8,8.5 Hz, 1H) 3.84(s, 3H) 3.97(dd, J=2.1,8.5 Hz, 1H) 4.44(m, 1H) 4.58(dd, J=5.3,13.9 Hz,H) 4.63(dd, J=5.3,13.9 Hz, 1H) 4.79(d, J=5.6 Hz, 1H) 5.40(d, J=5.6 Hz, 1H) 6.73(t, J=5.3 Hz, 1H) 6.85(d, J=8.2 Hz, 1H) 7.16(d, J=7.0 Hz, 2H) 7.25-7.34(m, 5H) 7.37(dd, J=1.9,8.2 Hz, 1H) 7.40(d, J=1.9 Hz, 1H) 7.58(d, J=8.2 Hz, 1H)
제조예 37d)
Figure 112002009792902-pct00181
제조예 31e)와 같이 N1-(5-(2S)-3-[(4S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸란-3-일]-1-하이드록시-2-이소프로폭시-3-옥소프로필-2-메톡시벤질)-2,4-디클로로벤즈아미드 167g로부터 조생성물을 얻고, 이것을 환류 하에서 초산에틸 550ml에 용해하고, 실 온에서 냉각시킨 후, 디이소프로필에틸 550ml와 헥산 80Oml를 차례로 가하고, 석출물을 여과채취하고, N1-(5-(2S)-3-[(4S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸란-3-일]-2-이소프로폭시-3-옥소프로필-2-메톡시벤질)-2,4-디클로로벤즈아미드 119.7g을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.04(d, J=6.2 Hz, 3H) 1.17(d, J=6.2 Hz, 1H) 2.96(dd, J=9.1,13.3 Hz, 1H) 2.89(dd, J=7.8,13.2 Hz, 1H) 2.94(dd, J=5.3,13.2 Hz, 1H) 3.30(dd, J=3.1,13.3 Hz, 1H) 3.53(sept, J=6.2 Hz, 1H) 3.84(s, 3H) 4.02(t, J=8.4 Hz, 1H) 4.11(dd, J=1.6,8.4 Hz, 1H) 4.57(m, 1H) 4.59(dd, J=6.2,14.3 Hz, 1H) 4.63(dd, J=6.2,14.3 Hz, 1H) 5.34(dd, J=5.3,7.8 Hz, 1H) 6.75(t, J=6.2 Hz, 1H) 6.80(d, J=8.2 Hz, 1H) 7.19(d, J=8.3 Hz, 2H) 7.22-7.33(m, 6H) 7.40(d, J=2.8 Hz, 1H) 7.63(d, J=10.3 Hz, 1H)
제조예 37e)
Figure 112002009792902-pct00182
N1-(5-(2S)-3-[(4S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸란-3-일]-2-이소프로폭시-3-옥소프로필-2-메톡시벤질)-2,4-디클로로벤즈아미드 124.9g의 테트라하이드로퓨란(1.6L) 용액에 물 400ml를 가하고, -10℃로 냉각한 후, 30% 과산화수소수 l84ml와 수산화리튬 20.3g의 수(150mI) 용액을 순차 가하고, 4℃에서 24시간 교반했다. 다시 -10℃로 냉각한 후, 2M 아황산나트륨 수용액 1.5L을 가하고, 5N 염산으로 pH를 2-3으로 조절하고, 초산에틸 1.5L로부터 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에 유거했다. 잔사를 1N 수산화나트륨에 용해하고, 수층을 디에틸에테르디클로로메탄의 4:1혼합 용매 1L로부터 4회 추출했다. 유기층을 합쳐 용매를 감압 하에 유거했다. 잔사를 초산에틸-헥산으로부터 재결정하고, (4S)-4-벤질-3-(2-이소프로폭시아세틸)-1,3-옥사졸론-2-온 33.7g을 회수했다. 수층을 5N 염산으로 pH를 2-3로 조절하고, 디클로로메탄 1.5L과 0.5L로 추출했다. 유기층을 합쳐, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 유거하고, tlc 및 1H-nmr에서 제조예 31b)에서 얻은 화합물과 동일한 (2S)-3-[3-([2,4-디클로로벤조일]아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로판산 87.7g을 얻었다. HPLC 분석에 의한 순도; 98.6%(OD 컬럼; 유속 0.5ml/min; 2-프로판올:헥산:트리플루오로초산=700:300:1). 이 화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매 헥산-초산에틸)한 후, 초산에틸 41Oml와 헵탄 410ml에서 재결정화함으로써 HPLC 분석에 의한 순도; 99.8%, 광학순도; 99.7% e.e.인 무색 고체 61.6g을 얻었다.
실시예 38
제조예 38a)
Figure 112002009792902-pct00183
tert-부틸 N-(5-포르밀-2-메톡시벤질)카바메이트 2.75g 및 (트리페닐포스포 르아닐리덴)아세트알데히드 4.73g의 톨루엔(50ml) 현탁액을 80℃에서 16시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 불용물을 실리카겔을 통과시켜 여과제거하고, 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사 2.47g을 이용하여, 제조예 1a) 및 제조예 1b)와 동일한 방법으로 에틸 5-(3-([(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸)-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시펜타노에이트 630mg을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.13 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.19 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.44 (s, 9H) 1.50-1.80 (m, 4H) 2.55 (t, J=7.2Hz, 2H) 3.57 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.81 (s, 3H) 3.88 (dd, J=4.8, 7.6Hz, 1H) 4.19 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.27 (d, J=5.6Hz, 2H) 5.01 (br, 1H) 6.76 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.00-7.08 (m, 2H)
실시예 38b)
Figure 112002009792902-pct00184
에틸 5-(3-([(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸)-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시펜타노에이트 50mg에 4N HC1/디옥산 2ml를 가하고, 실온에서 3.5시간 교반했다. 반응액을 농축한 후, 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 2ml에 용해하고, 그 중 1mL에 2,4-디클로로벤조산 12mg, 시아노포스폰산디에틸 9㎕, 및 트리에틸아민 17㎕을 가하고, 실온에서 17시간 교반했다. 반응액을 물로 희석하여, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 농축한 후, 잔사를 메탄올 0.4ml에 용해하고, 5N 수산화나트륨 수용액 0.lml를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 농축하여, 1N 염산으로 중화했다. 초산에틸로 추출한 후, 역상계의 컬럼으로 용출 용매로서 물-아세토니트릴-트리플루오로초산계를 이용한 HPLC로 정제하고, 5-(3([(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시펜탄산 5.02mg을 얻었다.
MS m/e(ESI) 468 (MH+)
실시예 39
Figure 112002009792902-pct00185
2-이소프로폭시-5-[4-메톡시-3-(([(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노]메틸)페닐]펜탄산은 에틸 5-(3-([(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸)-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시펜타노에이트를 이용하여, 실시예 38과 동일한 방법으로 얻었다.
MS m/e(ESI)497 (MH+)
실시예 40
제조예 40a)
Figure 112002009792902-pct00186
4-피리딘카르복시알데히드 4.0g을 사용하고 제조예 1a) 및 제조예 1b)와 동일한 방법으로 에틸 2-이소프로폭시-3-(4-피리딜)프로파노에이트 4.88g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.93 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.26 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.92 (dd, J=8.8, 13.6Hz, 1H) 3.00 (dd, J=4.4, 13.6Hz, 1H) 3.52 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.06 (dd, J=4.4, 8.8Hz, 1H) 4.15-4.24 (m, 2H) 7.19 (dd, J=1.6, 4.4Hz, 2H) 8.51 (dd, J=1.6, 4.4Hz, 2H)
제조예 40b)
Figure 112002009792902-pct00187
에틸 2-이소프로폭시-3-(4-피리딜)프로파노에이트 4.88g의 디클로로메탄(50mL) 용액에 m-클로로퍼벤조산 6.0g을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석한 후, 수층을 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하고, 4-(3-에톡시-2-이소프로폭시-3-옥소프로필)-1-피리디늄올레이트의 조생성물 6.40g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.93 (dd, J=8.8, 14.0Hz, 1H) 3.00 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.55 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.03 (dd, J=4.0, 8.8Hz, 1H) 4.16-4.25 (m, 2H) 7.20-7.25 (m, 2H) 8.16-8.21 (m, 2H)
제조예 40c)
Figure 112002009792902-pct00188
4-(3-에톡시-2-이소프로폭시-3-옥소프로필)-1-피리디늄올레이트의 조생성물 6.40g 및 트리메틸실릴시아니드 3.3ml의 디클로로메탄(60ml) 용액에 디메틸카르바밀클로라이드 2.3ml를 40분간에 걸쳐 적하한 후, 11.5시간 교반했다. 반응액에 10% 탄산칼륨 수용액을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축했다. 잔사를 실리카겔 플래시칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 3-(2-시아노-4-피리딜)-2-이소프로폭시프로파노에이트 3.87g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.94 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.17 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.99 (dd, J=8.8, 14.0Hz, 1H) 3.06 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.56 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.06 (dd, J=4.0, 8.8Hz, 1H) 4.17-4.26 (m, 2H) 7.43 (dd, J=1.6, 5.0Hz, 1H) 7.63 (dd, J=0.8, 1.6Hz, 1H) 8.61 (dd, J=0.8, 5.0Hz, 2H)
제조예 40d)
Figure 112002009792902-pct00189
에틸 3-(2-시아노-4-피리딜)-2-이소프로폭시프로파노에이트 1.0g을 에탄올 70mL에 용해하고, 농축염산 1.9mL 및 10% 팔라듐 탄소 0.9g을 가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 2시간 교반했다. 촉매를 여과제거, 용매를 감압 유거한 후, 초산에틸 및 톨루엔으로 공비시키고, 에틸 3-[2-(아미노메틸)-4-피리딜]-2-이소프로폭시프로파노에이트 염산염 1.21g을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.07 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.19 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.96 (dd, J=8.8, 14.0Hz, 1H) 3.08 (dd, J=4.4, 8.8Hz, 1H) 3.55 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.13 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.25 (br, 2H) 4.31 (dd, J=4.4, 8.8Hz, 1H) 7.52 (d, J=5.2Hz, 1H) 7.97 (s, 1H) 8.63 (d, J=5.2Hz, 1H) 8.66-8.83 (m, 3H)
실시예 40e)
Figure 112002009792902-pct00190
3-(2-([(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸)-4-피리딜)-2-이소프로폭시프로판산트리플루오로 초산염은 에틸 3-[2-(아미노메틸)-4-피리딜]-2-이소프로폭시프로파노에이트 염산염을 이용하여, 실시예 19d) 및 실시예 19e)와 동일한 방법으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.07 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.17 (d, J=6.0Hz, 3H) 3.27 (d, J=5.6Hz, 2H) 3.69 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.30 (t, J=5.6Hz, 1H) 4.80-4.91 (m, 2H) 7.27 (dd, J=2.0, 7.8Hz, 1H) 7.39(d, J=2.0Hz, 1H) 7.48(d, J=7.8Hz, 1H) 7.68(dd, J=1.6, 6.0Hz, 1H) 7.93 (d, J=1.6Hz, 1H) 8.56 (d, J=6.0Hz, 1H) 8.60 (t, J=6.0Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
실시예 41
Figure 112002009792902-pct00191
2-이소프로폭시-3-[2-([(5-메틸-2-페닐-l,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노)메틸)-4-피리딜]프로판산트리플루오로 초산염은 에틸 3-[2-(아미노메틸)-4-피리딜]-2-이소프로폭시프로파노에이트 염산염을 이용하여, 실시예 19d) 및 실시예 19e)와 동일한 방법으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.07 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.19 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.72 (s, 3H) 3.28 (d, J=6.0Hz, 2H) 3.71 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.31 (t, J=5.6Hz, 1H) 4.84 (dd, J=2.8,5.6Hz, 2H) 7.41-7.49 (m, 3H) 7.68 (dd, J=2.0, 6.0Hz, 1H) 7.88-7.93 (m, 2H) 7.94(d, J=1.2Hz, 1H) 8.57(d, J=6.0Hz, 1H) 8.74 (t, J=6.0Hz, 1H)
실시예 42
Figure 112002009792902-pct00192
3-(2-([(2-클로로-4-이소프로폭시벤조일)아미노]메틸)-4-피리딜)-2-이소프로폭시프로판산트리플루오로 초산염은 에틸 3-[2-(아미노메틸)-4-피리딜]-2-이소프로 폭시프로파노에이트 염산염을 이용하여, 실시예 19d) 및 실시예 19e)와 동일한 방법으로 얻었다.
MS m/e(ESI)435 (MH+)
실시예 43
Figure 112002009792902-pct00193
3-(2-([(2-클로로-4-프로폭시벤조일)아미노]메틸)-4-피리딜)-2-이소프로폭시프로판산트리플루오로 초산염은 에틸 3-[2-(아미노메틸)-4-피리딜]-2-이소프로폭시프로파노에이트 염산염을 이용하여, 실시예 19d) 및 실시예 19e)와 동일한 방법으로 얻었다.
MS m/e(ESI)435 (MH+)
실시예 44
Figure 112002009792902-pct00194
3-[2-(([2-클로로-4-(사이클로펜틸옥시)벤조일]아미노)메틸)-4-피리딜]-2-이소프로폭시프로판산트리플루오로 초산염은 에틸 3-[2-(아미노메틸)-4-피리딜]-2-이소프로폭시프로파노에이트 염산염을 이용하여, 실시예 19d) 및 실시예 19e)과 동일한 방법으로 얻었다.
MS m/e(ESI)461 (MH+)
실시예 45
Figure 112002009792902-pct00195
에틸 3-[2-(([2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노)메틸)-4-피리딜]-2-이소프로폭시프로판산트리플루오로 초산염은 에틸 3-[2-(아미노메틸)-4-피리딜]-2-이소프로폭시프로파노에이트 염산염을 이용하여 실시예 19d) 및 실시예 19e)와 동일한 방법으로 얻었다.
MS m/e(ESI) 429 (MH+)
실시예 46
Figure 112002009792902-pct00196
2-이소프로폭시-3-(2-[(([5-메틸-2-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐)아미노)메틸]-4-피리딜)프로판산트리플루오로 초산염은 에틸 3-[2-(아미노메틸)-4-피리딜]-2-이소프로폭시프로파노에이트 염산염을 이용하여, 실시예 19d) 및 실시예 19e)와 동일한 방법으로 얻었다.
MS m/e(ESI)454 (MH+)
실시예 47
Figure 112002009792902-pct00197
3-(2-[(([2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐)아미노)메틸]-4-피리딜)-2-이소프로폭시프로판산트리플루오로 초산염은 에틸 3-[2-(아미노메틸)-4-피리딜]-2-이소프로폭시프로파노에이트 염산염을 이용하여, 실시예 19d) 및 실시예 19e)와 동일한 방법으로 얻었다.
MS m/e(ESI)492 (MH+)
실시예 48
Figure 112002009792902-pct00198
3-(2-[(([2-(4-클로로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐]아미노)메틸]-4-피리딜)-2-이소프로폭시프로판산트리플루오로 초산염은 에틸 3-[2-(아미노메틸)-4-피리딜]-2-이소프로폭시프로파노에이트 염산염을 이용하여, 실시예 19d) 및 실시예 19e)와 동일한 방법으로 얻었다.
MS m/e(ESI)474 (MH+)
실시예 49
Figure 112002009792902-pct00199
3-(2-[(([2-(2-클로로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐)아미노)메틸]-4-피리딜)-2-이소프로폭시프로판산트리플루오로 초산염은 에틸 3-[2-(아미노메틸)-4-피리딜]-2-이소프로폭시프로파노에이트 염산염을 이용하여, 실시예 19d) 및 실시예 19e)와 동일한 방법으로 얻었다.
MS m/e(ESI)474 (MH+)
실시예 50
Figure 112002009792902-pct00200
3-(2-[(([2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐)아미노)메틸]-4-피리딜)-2-이소프로폭시프로판산트리플루오로 초산염은 에틸 3-[2-(아미노메틸)-4-피리딜]-2-이소프로폭시프로파노에이트 염산염을 이용하여, 실시예 19d) 및 실시예 19e)와 동일한 방법으로 얻었다.
MS m/e(ESI)508 (MH+)
실시예 51
Figure 112002009792902-pct00201
2-이소프로폭시-3-(2-[(([2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐)아미노)메틸]-4-피리딜]프로판산트리플루오로 초산염은 에틸 3-[2-(아미노메틸)-4-피리딜]-2-이소프로폭시프로파노에이트 염산염을 이용하여, 실시예 19d) 및 실시예 19e)와 동일한 방법으로 얻었다.
MS m/e(ESI)470 (MH+)
실시예 52
Figure 112002009792902-pct00202
2-이소프로폭시-3-12-[(([5-메틸-2-(2-메틸페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐)아미노)메틸]-4-피리딜)프로판산트리플루오로 초산염은 에틸 3-[2-(아미노메틸)-4-피리딜]-2-이소프로폭시프로파노에이트 염산염을 이용하여, 실시예 19d) 및 실시예 19e)와 동일한 방법으로 얻었다.
MS m/e(ESI)454 (MH+)
실시예 53
Figure 112002009792902-pct00203
2-이소프로폭시-3-12-[(5-메틸-2-(2-티에닐)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐)아미노)메틸]-4-피리딜)프로판산트리플루오로 초산염은 에틸 3-[2-(아미노메틸)-4-피리딜]-2-이소프로폭시프로파노에이트 염산염을 이용하여, 실시예 19d) 및 실시예 19e)와 동일한 방법으로 얻었다.
MS m/e(ESI)446 (MH+)
실시예 54
Figure 112002009792902-pct00204
계피산을 이용하여, 실시예 19d) 및 실시예 19e)와 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([(E)-3-페닐-2-프로페노일]아미노메틸)페닐]프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI) 398 (MH+)
실시예 55
Figure 112002009792902-pct00205
실시예 54와 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([(E)-2-메틸-3-페닐-2-프로페노일]아미노메틸)페닐]프로피온산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.07 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.17 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.09 (d, J=1.2Hz, 3H) 2.92 (dd, J=7.2, 13.6Hz, 1H) 3.07 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.60 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.87 (s, 3H) 4.12 (dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H) 4.54 (d, J=5.6Hz, 2H) 6.46 (br, 1H) 6.82 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.15 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.22 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.26-7.39 (m, 6H)
MS m/e(ESI) 412 (MH+)
실시예 56
Figure 112002009792902-pct00206
실시예 54와 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([(E)-3-(2-클로로페닐-2-프로페노일]아미노메틸)페닐]프로피온산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.07 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.17 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.92 (dd, J=7.2, 13.6Hz, 1H) 3.05 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.57 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.86 (s, 3H) 4.11 (t, J=4.4Hz, 1H) 4.54 (d, J=5.6Hz, 2H) 6.22 (br, 1H) 6.40 (d, J=16.0Hz, 1H) 6.81 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.14 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.21-7.27 (m, 2H) 7.40 (d, J=2.0, 7.6Hz, 1H) 7.56 (d, J=7.6Hz, 1H) 7.97 (d, J=16.0Hz, 1H)
MS m/e(ESI) 432 (MH+)
실시예 57
Figure 112002009792902-pct00207
실시예 54와 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([(E)-3-(3-클로로페닐-2-프로페노일]아미노메틸)페닐]프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)432 (MH+)
실시예 58
Figure 112002009792902-pct00208
실시예 54와 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([(E)-3-(4-클로로페닐-2-프로페노일]아미노메틸)페닐]프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)432 (MH+)
실시예 59
Figure 112002009792902-pct00209
실시예 54와 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([(E)-3-(3,4-디클로로페닐-2-프로페노일]아미노메틸)페닐]프로피온산을 얻었다.
MS m/e)ESD 466 (MH+)
실시예 60
제조예 6Oa)
Figure 112002009792902-pct00210
디에틸포스포노아세트산 600mg과 3-[3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 969mg을 N,N-디메틸포름아미드 1Oml에 용해하고, 시아노포스폰산디에틸 470㎕, 트리에틸아민 1.07ml를 순차 가했다. 실온에서 철야 교반하고, 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 3-[3-([2-(디에톡시포스포릴)아세틸]아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 1.387g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)
δ:0.97(d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.23-1.30 (m, 9H) 2.84 (d, J=20.4Hz, 2H) 2.85-2.94 (m, 2H) 3.48 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.84 (s, 3H) 4.00 (dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H) 4.03-4.21 (m, 6H) 4.43 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.77 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.12-7.15 (m, 2H)
실시예 60b)
Figure 112002009792902-pct00211
3-[3-([2-(디에톡시포스포릴)아세틸]아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 15mg을 테트라하이드로퓨란 0.4mI에 용해하고, 수소화리튬 약 3mg을 가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 10mg의 N,N-디메틸포름아미드(0.1ml) 용액을 가했다. 실온에서 1시간 교반후, 메탄올 0.5ml, 5N-수산화나트륨 0.1ml를 가하고, 실온에서 철야 교반한 후, 1N-염산을 가하고, 초산에틸로 추출하여, 용매를 감압농축했다. 잔사를 HPLC에서 정제하고, 2-이소프로폭시-3-4-메톡시-3-(E)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로페노일아미노)메틸]페닐프로피온산 9.26mg을 얻었다.
MS m/e(ESI)466 (MH+)
실시예 61
Figure 112002009792902-pct00212
실시예 60과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([(E)-3-(2,3-디클로로페닐-2-프로페노일]아미노메틸)페닐]프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI) 466 (MH+)
실시예 62
Figure 112002009792902-pct00213
실시예 60과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-4-메톡시-3-[((E)-3-[2-플루 오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로페노일아미노)메틸]페닐프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI) 484 (MH+)
실시예 63
Figure 112002009792902-pct00214
실시예 60과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([(E)-3-(2,4-디클로로페닐-2-프로페노일]아미노메틸)페닐]프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)466 (MH+)
실시예 64
Figure 112002009792902-pct00215
실시예 60과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([E)-3-)4-브로모-2-플루오로페닐-2-프로페노일]아미노메틸)페닐]프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI) 494 (MH+)
실시예 65
Figure 112002009792902-pct00216
실시예 60과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([(E)-3-(2,5-디클로로페닐-2-프로페노일]아미노메틸)페닐]프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)466(MH+)
실시예 66
Figure 112002009792902-pct00217
실시예 60과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([(E)-3-(1-나프틸)-2-프로페노일]아미노메틸)페닐]프로피온산을 얻었다.
MSm/e(ESI)448 (MH+)
실시예 67
제조예 67a)
Figure 112002009792902-pct00218
2-디에틸포스포노프로피온산 643mg과 3-[3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 973mg을 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 용해하고, 시아노포스폰산디에틸 470㎕, 트리에틸아민 1.07ml를 순차 가했다. 실온에서 철야 교반하고, 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압, 유거했다. 3-[3-([2-(디에톡시포스포릴)프로파노일]아미노메틸-4-메톡시페닐]-2-이소프 로폭시프로피온산에틸에스테르 1.310g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.97(d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.24-1.29 (m, 9H) 1.40 (dd, J=7.2, 17.6Hz, 3H) 2.79-2.94 (m, 3H) 3.50 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.84 (s, 3H) 3.98-4.2 (m, 7H) 4.43 (d, J=4.8Hz, 2H) 6.77 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.12 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.16 (s, 1H)
실시예 67b)
Figure 112002009792902-pct00219
실시예 60과 동일한 방법으로 3-[3-([(E)-3-(2-클로로페닐)-2-메틸-프로페노일]아미노메틸)-4메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)446 (MH+)
실시예 68
Figure 112002009792902-pct00220
실시예 60과 동일한 방법으로 3-[3-([(E)-3-(2-메틸페닐)-2-메틸-프로페노일]아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)426 (MH+)
실시예 69
Figure 112002009792902-pct00221
실시예 60과 동일한 방법으로 3-[3-([(E)-3-(4-클로로페닐-2-메틸-프로페노일]아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)446 (MH+)
실시예 70
Figure 112002009792902-pct00222
실시예 60과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-4-메톡시-3-[((E)-2-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로페노일아미노)메틸]페닐프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)480 (MH+)
실시예 71
Figure 112002009792902-pct00223
실시예 60과 동일한 방법으로 3-[3-([(E)-3-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸-프로페노일]아미노메틸)-4메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)480 (MH+)
실시예 72
Figure 112002009792902-pct00224
실시예 60과 동일한 방법으로 3-3-[((E)-3-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸-2-프로페노일아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
NIS m/e(ESI)498 (MH+)
실시예 73
Figure 112002009792902-pct00225
실시예 60과 동일한 방법으로 3-[3-([(E)-3-(3-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸-프로페노일]아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)444 (MH+)
실시예 74
Figure 112002009792902-pct00226
실시예 60과 동일한 방법으로 3-[3-([(E)-3-(2,4-디클로로페닐)-2-메틸-프로페노일]아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)480 (MH+)
실시예 75
Figure 112002009792902-pct00227
실시예 60과 동일한 방법으로 3-[3-([(E)-3-(2-플루오로-4-브로모페닐)-2-메틸-프로페노일]아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)510 (MH+)
실시예 76
Figure 112002009792902-pct00228
실시예 60과 동일한 방법으로 3-[3-([(E)-3-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-프로페노일]아미노메틸)-4메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)480 (MH+)
실시예 77
Figure 112002009792902-pct00229
실시예 60과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([(E)-2-메틸-3-(1-나프틸)-2-프로페노일]아미노메틸)페닐]프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)462 (MH+)
실시예 78
제조예 78a)
Figure 112002009792902-pct00230
프로피오-일산 114mg을 테트라하이드로퓨란 8ml에 용해하고, 수소화리튬 13mg, 클로로포름산에틸 140㎕를 순차 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 3-[3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 489mg의 테트라하이드로퓨란 2ml에 용액을 가한 후, 트리에틸아민 210㎕을 가하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 헥산-초산에틸(2:1→3:2) 용출 분획으로부터 2-이소프로폭시-3-4-메톡시-3-[(프로피올로일아미노)메틸]페닐프로피온산에틸에스테르 230mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.98(d, J=6.0Hz, 3H) 1.16(d, J=6.0Hz, 3H) 1.25(t, J=7.2Hz, 3H) 2.76(s, 1H) 2.87(dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 2.94(dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.51 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.85 (s, 3H) 4.01 (dd, J=5.2, 8.4Hz, 1H) 4.12 (q, J=8.0Hz, 2H) 4.45 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.35 (br, 1H) 6.80 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.13-7.18 (m, 2H)
실시예 78b)
Figure 112002009792902-pct00231
2-이소프로폭시-3-4-메톡시-3-[(프로피올로일아미노)메틸]페닐프로피온산에틸에스테르 16mg을 N,N-디메틸포름아미드 0.6ml에 용해하고, 요오도벤젠 15mg, 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐 3mg, 요오드화구리 2mg, 염화리튬 3mg, 트리에틸아민 0.1ml를 가하고, 질소 분위기 하, 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하여, 용매를 감압농축했다. 잔사에 메탄올 0.5ml, 5N-수산화나트륨 0.1ml를 가하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 5N-염산으로 산성으로 하여, 초산에틸로 추출하여, 용매를 감압농축했다. 잔사를 HPLC에서 정제하고, 2-이소프로폭시-3-(4-메톡시-3-[(3-페닐-2-프로피노일)아미노]메틸페닐)프로피온산 1.91mg을 얻었다.
MS m/e(ESI)397 (MH+)
실시예 79
Figure 112002009792902-pct00232
실시예 78과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([3-(4-메톡시페닐)-2-프로피노일]아미노메틸)페닐]프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)426 (MH+)
실시예 80
Figure 112002009792902-pct00233
실시예 78과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([3-(4-메틸페닐)-2-프로피노일]아미노메틸)페닐]프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)410 (MH+)
실시예 81
Figure 112002009792902-pct00234
실시예 78과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([3-(4-플루오로페닐)-2-프로피노일]아미노메틸)페닐] 프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI) 414 (MH+)
실시예 82
Figure 112002009792902-pct00235
실시예 78과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([3-(3-메톡시페닐)-2-프로피노일]아미노메틸)페닐]프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)426 (MH+)
실시예 83
Figure 112002009792902-pct00236
실시예 78과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([3-(3-브로모페닐)-2-프로피노일]아미노메틸)페닐] 프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)475 (MH+)
실시예 84
Figure 112002009792902-pct00237
실시예 78과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-4-메톡시-3-[(3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-프로피노일아미노메틸]프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)464 (MH+)
실시예 85
Figure 112002009792902-pct00238
실시예 78과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([3-(3-메틸페닐)-2-프로피노일]아미노메틸)페닐]프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)410 (MH+)
실시예 86
Figure 112002009792902-pct00239
실시예 78과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([3-(1-나프틸)-2-프로피노일]아미노메틸)페닐] 프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)446 (MH+)
실시예 87
제조예 87a)
Figure 112002009792902-pct00240
제조예 89e)와 동일한 방법으로 3-브로모-2,6-디메톡시벤즈알데히드를 사용하여 3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-2,4-디메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.23 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.44 (s, 9H) 2.87 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 2.98 (dd, J=5.6, 14.0Hz, 1H) 3.51 (sept, J=6.4Hz, 1H) 3.80 (s, 3H) 3.83 (s, 3H) 4.12-4.17 (m, 3H) 4.40 (d, J=5.2Hz, 2H) 5.11 (br, 1H) 6.60 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.15 (d, J=8.8Hz, 1H)
실시예 87b)
Figure 112002009792902-pct00241
3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-2,4-디메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르를 이용하여, 실시예 38과 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸-2,4-디메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)470 (MH+)
실시예 88
제조예 88a)
Figure 112002009792902-pct00242
제조예 89e)와 동일한 방법으로 5-브로모-2,4-디메톡시벤즈알데히드를 이용하여 3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4,6-디메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.98 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.14 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.26 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.43 (s, 9H) 2.86 (dd, J=8.8, 18.4Hz, 1H) 2.98 (dd, J=6.4, 13.6Hz, 1H) 3.51 (sept, J=6.4Hz, 1H) 3.83 (s, 3H) 3.84 (s, 3H) 4.08-4.17 (m, 3H) 4.20 (brs, 2H) 4.94 (br, 1H) 6.40 (s, 1H) 7.02 (s, 1H)
실시예 88b)
Figure 112002009792902-pct00243
3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4,6-디메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르를 사용하고 실시예 38과 동일한 방법으로 처리하여, 3-(5-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸-2,4-디메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)470 (MH+)
실시예 89
제조예 89a)
Figure 112002009792902-pct00244
5-프로모-2,3-디메톡시벤즈알데히드 10.67g을 테트라하이드로퓨란 100ml, 에탄올 100ml에 용해하고, 수소화붕소나트륨 1g을 가하고, 실온에서 철야 교반했다. 1N-염산을 가한 후, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거하고, 5-브로모- 2,3-디메톡시벤질알콜 10.27g을 얻었다. 이 조생성물 5.326g을 N,N-디메틸포름아미드 50ml에 용해하고, 이미다졸 1.8g, 제3 부틸클로로디페닐실란 5.9g을 가하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거하여 [(5-브로모-2.3-디메톡시벤질)옥시](제3 부틸)디페닐실란 10.72g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.10 (s, 9H) 3.63 (s, 3H) 3.84 (s, 3H) 4.76 (s, 2H) 6.96 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.33 (d, J=1.6Hz, 1H) 7.63-7.45 (m, 6H) 7.68-7.71 (m, 4H)
제조예 89b)
Figure 112002009792902-pct00245
[(5-브로모-2,3-디메톡시벤질)옥시](제3 부틸)디페닐실란 10.72g을 테트라하이드로퓨란 100ml에 용해하고, 질소 분위기 하, -78℃로 냉각했다. 부틸리튬(1.5M 헥산 용액) 16ml를 가하고, 30분간 교반한 후, 4-포르밀모르폴린 2.5ml를 가했다. -78℃에서 1시간 교반한 후 1N-염산을 가하고, 초산에틸에로 추출하여, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산-초산에틸(2:1→3:2) 용출 분획으로부터 3-([1-(제3 부틸)-1,1-디페닐실릴]옥시메틸)- 4,5-디메톡시벤즈알데히드 9.4g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.12 (s, 9H) 3.77 (s, 3H) 3.91 (s, 3H) 4.84 (s, 2H) 7.39-7.44 (m, 7개H) 7.69-7.72 (m, 5H) 9.91 (s, 1H)
제조예 89c)
Figure 112002009792902-pct00246
2-이소프로폭시포스포노아세트산디에틸 510mg을 테트라하이드로퓨란 20ml에 용해하고, 수소화나트륨 370mg을 가했다. 실온에서 30분간 교반하고, 3-([1-(제3 부틸)-1,1-디페닐실릴]옥시메틸)-4,5-디메톡시벤즈알데히드 3.485g의 N,N-디메틸포름아미드 5ml 용액을 가했다. 실온에서 철야 교반하고, 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. (E,Z)-3-[(1-(제3 부틸)-1,1-디페닐실릴]옥시메틸)-4,5-디메톡시페닐]-2-이소프로폭시-2-프로피온산에틸에스테르 5.01g을 얻었다. 이 조생성물 5.01g을 테트라하이드로퓨란 30ml에 용해하고, 초산 1ml, 테트라부틸암모늄플루오라이드(1M 용액) 1Oml를 순차 가했다. 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산-초산에틸(2:1→3:2) 용출 분획으로부터 (E,Z)-3-[하이드록시메틸)-4,5-디메톡시페 닐]-2-이소프로폭시-2-프로피온산에틸에스테르 2.209g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.24-1.39 (m, 9H) 3.84, 3.87 (each s, 3H) 3.89, 3.92 (each s, 3H) 4.16, 4.29 (each q, J=7.2Hz, 2H) 4.27, 4.47 (each sept, J=6.0Hz, 1H) 4.65, 4.67 (each s, 2H) 6.16, 6.94 (each s, 1H) 6.79 (s, 1H) 7.23, 7.67 (each d, J=2.0 Hz and 1.6Hz, 1H)
제조예 89d)
Figure 112002009792902-pct00247
(E,Z)-3-[(하이드록시메틸)-4,5-디메톡시페닐]-2-이소프로폭시-2-프로피온산에틸에스테르 2.209g을 톨루엔 15ml에 용해하고, 디페닐포스포릴아지드 1.6ml 및 디아자비사이클로[5.4.0]운데센 1.1ml를 가하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응물에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산-초산에틸(2:1→3:2) 용출 분획으로부터 (E.Z)-3-[3-(아지드메틸)-4,5-디메톡시페닐]-2-이소프로폭시-2-프로피온산에틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.14 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.30 (d, J=7.2Hz, 3H) 1.35 (d, J=7.2Hz, 3H) 3.84, 3.87 (each s, 3H) 3.90, 3.92 (each s, 3H) 4.16, 4.30 (each q, J=6.8Hz, 2H) 4.35 (d, J=11.2Hz, 2H) 4.50 (sept, J=6.4Hz, 1H) 6.14, 6.93 (each s, 1H) 6.75, 6.72 (each d, J=2.0Hz, 1H) 7.26, 7.64 (each d, J=2.0Hz, 1H)
제조예 89e)
Figure 112002009792902-pct00248
(E,Z)-3-[3-(아지드메틸)-4,5-디메톡시페닐]-2-이소프로폭시-2-프로피온산에틸에스테르 2.124g을 초산에틸 50ml에 용해하고, 제3 부틸디카보네이트 1.5g, 10% 팔라듐 탄소 800mg을 가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 20시간 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고 여과액을 농축하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산-초산에틸(5:1→4:1) 용출 분획으로부터 3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4,5-디메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 1.93g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.26 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.44 (s, 9H) 2.87 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 2.94 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.51 (sept, J=6.4Hz, 1H) 3.82 (s, 3H) 3.84 (s, 3H) 4.02 (dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H) 4.13-4.22 (m, 2H) 4.29 (d, J=6.0Hz, 2H) 4.94 (br, 1H) 6.76 (s, 1H) 6.78 (s, 1H)
실시예 89f)
Figure 112002009792902-pct00249
3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4,5-디메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르를 이용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸-4,5-디메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)470 (MH+)
실시예 90
제조예 90a)
Figure 112002009792902-pct00250
2-벤질옥시-5-포르밀-벤조산메틸에스테르 39.1g을 메탄올 300ml 용해하고, 오르토포름산트리메틸 60ml, 파라토실산 2g을 가하고, 4시간 가열 환류했다. 실온로 냉각한 후, 트리에틸아민 5ml를 가하고, 감압농축했다. 잔사를 초산에틸에 용해하고, 물, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 차례로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 2-(펜질옥시)-5-(디메톡시메틸)벤조산메틸에스테르 39.08g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)
δ: 3.32 (6H, s) 3.88 (s, 3H) 5.19 (s, 2H) 5.37 (s, 1H) 7.03 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.33-7.41 (m, 3H) 7.47-7.53 (m, 3H) 7.91 (s, 1H)
제조예 90b)
Figure 112002009792902-pct00251
빙냉 하에 수소화 알루미늄 하이드리드 7g을 테트라하이드로퓨란 200ml에 현탁하고, 2-(벤질옥시)-5-(디메톡시메틸)벤조산메틸에스테르 39.08g의 테트라하이드로퓨란 100ml 용액을 가했다. 5분간 교반한 후 물, 15% 수산화나트륨, 물을 첨가하고 여과했다. 여과액을 감압농축하여, 2-(벤질옥시)-5-(디메톡시메틸)벤질알콜 35.15g을 얻었다. 이 조생성물을 톨루엔 250ml에 용해하고, 디페닐포스포릴아지드 40g 및 디아자비사이클로[5.4.0]운데센 22ml를 가하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응물에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산-초산에틸(15:1) 용출 분획으로부터 4-(벤질옥시)-3-(아지드메틸)디메톡시메틸벤젠 17.4g을 얻었다. 이것을 1개월 실온에서 방치하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산-초산에틸(12:1) 용출 분획으로부터 4-밴질옥시)-3-(아지드메틸)벤즈알데히드 9.39g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.48 (s, 2H) 5.22 (s, 2H) 7.90 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.37-7.45 (m, 5H) 7.84-7.86 (m, 2H) 9.90 (s, 1H)
제조예 90c)
Figure 112002009792902-pct00252
2-이소프로폭시포스포노아세트산디에틸 12.9g을 테트라하이드로퓨란 100ml에 용해하고, 빙냉 하에 수소화나트륨 1.7g을 가했다. 실온에서 30분간 교반하고, 3,4-(벤질옥시)-3-(아지드메틸)벤즈알데히드 9.39g의 N,N-디메틸포름아미드 20ml 용액을 가했다. 실온에서 4시간 교반하고, 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. (E,Z)-3-[아지드메틸-4-(벤질옥시)페닐]-2-이소프로폭시-2-프로피온산에틸에스테르 16.7g을 얻었다. 이 조생성물 12.46g을 에탄올에 용해하고, 제3 부틸디카보네이트 8.3g, 10% 팔라듐 탄소 3g을 가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 1.5일 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고 여과액을 농축하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산-초산에틸(4:1) 용출 분획으로부터 3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-하이드록시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 6.2g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.23 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.44 (s, 9H) 2.84 (dd, J=8.4, 13.6Hz, 1H) 2.90 (dd, J=5.0, 13.6Hz, 1H) 3.50 (sept, J=6.4Hz, 1H) 3.98 (dd, J=5.6, 8.4Hz, 1H) 4.12 (q, J=6.8Hz, 2H) 4.19 (d, J=6.4Hz, 2H) 5.22 (br, 1H) 6.86 (d, J=8.4Hz, 1H) 6.94 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.08 (dd, =2.0, 8.0Hz, 1H) 8.77 (br, 1H)
제조예 90d)
Figure 112002009792902-pct00253
3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-하이드록시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 402mg을 아세토니트릴 5ml에 용해하고, N-브로모숙시미드 200mg을 가했다. 실온에서 1시간 교반하고, 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 헥산-초산에틸(5:1) 용출 분획으로부터 3-(3-프로모-5-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-하이드록시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 433mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.25 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.44 (s, 9H) 2.80 (dd, J=8.4, 13.6Hz, 1H) 2.88 (dd, J=7.2, 14.0Hz, 1H) 3.51 (sept, J=6.4Hz, 1H) 3.97 (dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H) 4.16-4.22 (m, 2H) 4.24 (d, J=6.8Hz, 2H) 5.20 (br, 1H) 6.96 (d, J=1.6Hz, 1H) 7.35 (d, J=2.0Hz, 1H) 8.45 (br, 1H)
제조예 90e)
Figure 112002009792902-pct00254
3-(3-프로모-5-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-하이드록시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 944mg을 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 용해하고, 요오도메탄 0.15ml, 탄산칼륨 500mg을 순차 가했다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 헥산-초산에틸(4:1) 용출 분획으로부터 3-(3-브로모-5-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 876mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.45 (s, 9H) 2.86 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 2.93 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.51 (sept, J=6.4Hz, 1H) 3.74 (s, 3H) 3.84 (s, 3H) 4.02 (dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H) 4.34 (d, J=6.0Hz, 2H) 4.95 (br, 1H) 7.12 (d, J=1.6Hz, 1H) 7.37 (d, J=2.0Hz, 1H)
실시예 90f)
Figure 112002009792902-pct00255
3-(3-브로모-5-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로 폭시프로피온산에틸에스테르를 사용하고 실시예 38과 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-브로모-5-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)520 (MH+)
실시예 91
제조예 91a)
Figure 112002009792902-pct00256
3-(3-브로모-5-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 876mg을 프로피오니트릴 5ml에 용해하고, 시안화나트륨 182mg, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 214mg, 요오드화구리 70mg을 가하고, 질소 분위기 하, 철야 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 초산에틸을 가하고, 셀라이트 여과했다. 여과액을 감압농축하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 헥산-초산에틸(4:1) 용출 분획으로부터 3-(3-시아노-5-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 586mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95(d, J=6.0Hz, 3H) 1.17(d, J=6.0Hz, 3H) 1.27(t, J=6.8Hz, 3H) 1.45 (s, 9H) 2.89 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 2.97 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.53 (sept, J=6.4Hz, 1H) 4.00 (dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H) 4.07 (s, 3H) 4.21-4.27 (m, 2H) 4.30 (s, 2H) 4.94 (br, 1H) 7.40 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.42 (d, J=0.8Hz, 1H)
실시예 91b)
Figure 112002009792902-pct00257
3-(3-시아노-5-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르를 이용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-시아노-5-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)465 (MH+)
실시예 92
제조예 92a)
Figure 112002009792902-pct00258
5-브로모-2-클로로벤조산 12g을 테트라하이드로퓨란 60ml에 용해하고, 보란테트라하이드로퓨란컴플렉스(1M 테트라하이드로퓨란 용액) 148.3g을 가했다. 실온에서 2.5일 교반했다. 1N-염산을 가하고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거하고, 5-브로모-2-클로로벤질알콜 11.46g을 얻었다. 이 조생성물을 제조예 89e)와 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.46 (s, 9H) 2.93 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 3.07 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.49 (sept, J=6.4Hz, 1H) 4.04 (dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H) 4.12-4.19 (m, 2H) 4.30 (d, J=5.2Hz, 2H) 4.80 (br, 1H) 7.12-7.16 (m, 3H) 7.23 (d, J=8.0Hz, 1H)
실시예 92b)
Figure 112002009792902-pct00259
3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르를 이용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸페닐)-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MSm/e(ESI)410 (MH+)
실시예 93
제조예 93a)
Figure 112002009792902-pct00260
3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-하이드록시페닐)-2-이소프로폭시 프로피온산에틸에스테르 795mg N,N-디메틸포름아미드 2ml에 용해하고, 요오도에탄 0.3ml, 탄산칼륨 200mg을 순차 가했다. 50℃에서 4시간 교반한 후, 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 헥산-초산에틸(8:1) 용출 분획으로부터 3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-에톡시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 185mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.24 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.42 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.45 (s, 9H) 2.86 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 2.93 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.49 (sept, J=6.4Hz, 1H) 3.98-4.06 (m, 3H) 4.13-4.21 (m, 2H) 4.29 (d, J=5.2Hz, 2H) 4.99 (br, 1H) 6.75 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.14 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.14 (s, 1H)
실시예 93b)
Figure 112002009792902-pct00261
3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-에톡시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르를 이용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸-4-에톡시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.06 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.17 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.45 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.92 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.07 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.58 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.06-4.15 (m, 3H) 4.64 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.81 (d, J=8.4Hz, 1H) 6.88 (br, 1H) 7.15 (dd, J=2.4,8.4Hz, 1H) 7.27 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.42 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.68 (d, J=8.4Hz, 1H)
MS m/e(ESI) 454 (MH+)
실시예 94
제조예 94a)
Figure 112002009792902-pct00262
제조예 93과 동일한 방법에 의해, 3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-프로폭시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.05 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.25 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.44 (s, 9H) 1.78-1.86 (m, 2H) 2.86 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 2.93 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.50 (sept, J=6.4Hz, 1H) 3.93 (t, J=6.4Hz, 2H) 4.00 (dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H) 4.14-4.21 (m, 2H) 4.30 (d, J=5.2Hz, 2H) 4.98 (br, 1H) 6.75 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.09 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.13 (s, 1H)
실시예 94b)
Figure 112002009792902-pct00263
3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-프로폭시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르를 이용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸-4-프로폭시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.05(t, J=7.2Hz, 3H) 1.06(d, J=6.0Hz, 3H) 1.18(d, J=6.0Hz, 3H) 1.80-1.87 (m, 2H) 2.91 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.07 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.59 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.97 (t, J=7.2Hz, 2H) 4.12 (dd, J=4.4, 8.0Hz, 1H) 4.65 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.81-6.84 (m, 2H) 7.15 (dd, J=2.4,8.4Hz, 1H) 7.25 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.28-7.33 (m, 1H) 7.42 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.67 (d, J=9.6Hz, 1H)
MS m/e(ESI) 470 (MH+)
실시예 95
제조예 95a)
Figure 112002009792902-pct00264
제조예 93과 동일한 방법에 의해, 3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸- 4-이소프로폭시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.24 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.33 (d, J=6.0Hz, 6H) 1.44 (s, 9H) 1.78-1.86 (m, 2H) 2.86 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 2.92 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.50 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.00 (dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H) 4.13-4.21 (m, 2H) 4.26 (d, J=5.2Hz, 2H) 4.54 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.96 (br, 1H) 6.77 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.08 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 7.13 (s, 1H)
실시예 95b)
Figure 112002009792902-pct00265
3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-이소프로폭시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르를 이용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸-4-이소프로폭시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)470 (MH+)
실시예 96
제조예 96a)
Figure 112002009792902-pct00266
제조예 93과 동일한 방법에 의해, 3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-사이클로펜틸옥시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르를 얻었다. .
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.24 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.44 (s, 9H) 1.63-1.65 (m, 2H) 1.75-1.90 (m, 6H) 2.85 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 2.92 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.50 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.00 (dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H) 4.10-4.21 (m, 2H) 4.25 (d, J=5.2Hz, 2H) 4.76-4.79 (m, 1H) 4.95 (br, 1H) 6.75 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.07 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.12 (s, 1H)
실시예 96b)
Figure 112002009792902-pct00267
3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-사이클로펜틸옥시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르를 이용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 처리하고, 3-(3-[(2.4-디클로로벤조일)아미노]메틸-4-사이클로펜틸옥시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)494 (MH+)
실시예 97
제조예 97a)
Figure 112002009792902-pct00268
3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 329mg을 톨루엔 4ml에 용해하고, 4-플루오로페닐보론산 110mg, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 74mg, 탄산칼륨 440mg을 가하고, 질소 분위기 하 100℃에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여, 셀라이트 여과하고 여과액을 감압농축하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 헥산-초산에틸(6:1) 용출 분획으로부터 3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시페닐)-2-(4-플루오로페닐)페닐프로폭시프로피온산에틸에스테르 262mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.18 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.26 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.43 (s, 9H) 2.99 (dd, J=8.8, 13.6Hz, 1H) 3.04 (dd, J=5.6, 13.2Hz, 1H) 3.56 (sept, J=6.4Hz, 1H) 4.08-4.24 (m, 5H) 4.60 (br 1H) 7.05-7.15 (m, 4H) 7.19-7.30 (m, 3H)
실시예 97b)
Figure 112002009792902-pct00269
3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시페닐)-2-(4-플루오로페닐)페닐프로폭시프로피온산에틸에스테르를 이용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸-4-(4-플루오로페닐)페닐)-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)504 (MH+)
실시예 98
제조예 98a)
Figure 112002009792902-pct00270
3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-하이드록시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 501mg을 피리딘 7ml에 용해하고, 빙냉 하에 트리플루오로메탄설폰산 무수물 270㎕를 가했다. 실온에서 l시간 교반한 후, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 100㎕를 추가했다. 또한 2시간 교반하고, 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여, 유기층을 1N-염산, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에 틸에스테르 663mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.92 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.24 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.46 (s, 9H) 2.91-3.04 (m, 2H) 3.51 (sept, J=6.4Hz, 1H) 4.02 (dd, J=4.4, 8.8Hz, 1H) 4.16-4.23 (m, 2H) 4.40 (d, J=6.0Hz, 2H) 4.95 (br, 1H) 7.17-7.20 (m, 1H) 7.24-7.25 (m, 1H) 7.40 (s, 1H)
제조예 98b)
Figure 112002009792902-pct00271
3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 334mg을 디옥산 4ml에 용해하고, 2-트리부틸스태닐퓨란 280mg, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 75mg, 염화리튬 83mg을 가하고, 질소 분위기 하 80℃에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 헥산-초산에틸(7:1) 용출 분획으로부터 3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시페닐)-2-(2-푸릴)프로폭시프로피온산에틸에스테르 180mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.26 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.46 (s, 9H) 2.95 (dd, J=8.8, 13.6Hz, 1H) 3.02 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.51 (sept, J=6.4Hz, 1H) 4.06 (dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H) 4.19 (q, J=6.8Hz, 2H) 4.47 (s, 2H) 4.95 (br 1H) 6.52 (d, J=20Hz, 2H) 6.98 (s, 1H) 7.21 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.32 (s, 1H) 7.51-7.53 (m, 2H)
실시예 98c)
Figure 112002009792902-pct00272
3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시페닐)-2-(2-푸릴)프로폭시프로피온산에틸에스테르를 이용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸-4-(2-푸릴)페닐)-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)476 (MH+)
실시예 99
제조예 99a)
Figure 112002009792902-pct00273
2-메톡시-3-하이드록시메틸피리딘 7.4g을 톨루엔 100ml에 용해하고, 디페닐포스포릴아지드 13.8ml 및 디아자비사이클로[5.4.0]운데센 9.5mI를 가하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응물에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거하고, [(2-메톡시-3-피리딜)메틸]아지드 9.5g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.00 (s, 3H) 4.35 (s, 2H) 6.89-6.92 (m, 1H) 7.55-7.57 (m, 1H) 8.15-8.16 (m, 1H)
제조예 99b)
Figure 112002009792902-pct00274
[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]아지드 9.5g을 초산에틸 100ml에 용해하고, 제3 부틸디카보네이트 13g, 10% 팔라듐 탄소 3g을 가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고 여과액을 농축하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에로 정제하고, 헥산-초산에틸(5:1→4:1) 용출 분획으로부터 제3 부틸 N-[(2-메톡시-3-피리딜)메틸]카바메이트 6.84g을 얻었다. 이 조생성물2.916g을 아세토니트릴 30ml에 용해하고, N-브로모숙시미드 2.19g을 가했다. 실온에서 3일간 교반한 후, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 초산에틸에 용해하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 디에틸에테르, 초산에틸, 헥산의 혼합액으로 세정하고, N-[(5-브로모-2-메톡시3-피리딜)메틸]카바메이트 1.185g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H) 3.94 (s, 3H) 4.22 (d, J=6.0Hz, 2H) 5.02 (br, 1H) 7.62 (s, 1H) 8.01 (s, 1H)
제조예 99c)
Figure 112002009792902-pct00275
N-[(5-브로모-2-메톡시-3-피리딜)메틸]카바메이트 1.009g, 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐 45mg, 포름산나트륨 325mg, 트리페닐포스핀 17mg을 무수 N,N-디메틸포름아미드 3ml에 용해하고, 일산화탄소 분위기 하에서 110℃로 2.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여, 유기층을 물, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산-초산에틸(3.5:1) 용출 분획으로부터 제3 부틸 N-[(5-포르밀-2-메톡시-3-피리딜)메칠]카바메이트 401mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.46 (s, 9H) 4.08 (s, 3H) 4.31 (d, J=6.0Hz, 2H) 5.02 (br, 1H) 8.01 (d, J=2.4Hz, 1H) 8.54 (d, J=2.0Hz, 1H)
제조예 99d)
Figure 112002009792902-pct00276
에틸 2-이소프로폭시포스포노아세트산디에틸 510mg을 테트라하이드로퓨란 5ml에 용해하고, 수소화나트륨 70mg을 가했다. 실온에서 15분간 교반하고, N-[(5-포르밀-2-메톡시-3-피리딜)메틸]카바메이트 40lmg의 N,N-디메틸포름아미드 2ml 용 액을 가했다. 실온에서 15분간 교반하고, 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 초산에틸 8ml, 에탄올 2ml에 용해하고 10% 팔라듐 탄소 200mg을 가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고 여과액을 농축하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산-초산에틸(4:1→2.5:1) 용출 분획으로부터 3-(5-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-6-메톡시-3-피리딜)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 514mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.45 (s, 9H) 2.85 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 2.92 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.52 (sept, J=6.0 Hz) 3.96 (s, 3H) 3.99 (dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H) 4.17-4.24 (m, 4H) 5.03 (br, 1H) 7.47 (s, 1H) 7.93 (d, J=2.0Hz, 1H)
실시예 99e)
Figure 112002009792902-pct00277
3-(5-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-6-메톡시-3-피리딜)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르를 이용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 처리하여, 3-(5-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸 6-메톡시-3-피리딜-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)441 (MH+)
실시예 100
제조예 1OOa)
Figure 112002009792902-pct00278
3-(3-프로모5-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-하이드록시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 253mg을 아세토니트릴 3ml에 용해하고, N-요오도숙시미드 157mg을 가했다. 실온에서 2.5일 교반한 후, 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여, 유기층을 물, 포화 티오황산나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 헥산-초산에틸(4:1) 용출 분획으로부터 3-(3-요오도-5-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-하이드록시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 100mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.24 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.44 (s, 9H) 2.80 (dd, J=8.0, 13.6Hz, 1H) 2.86 (dd, J=5.6, 13.6Hz, 1H) 3.50 (sept, J=6.4Hz, 1H) 3.96 (dd, J=5.2, 8.8Hz, 1H) 4.15-4.23 (m, 5H) 6.96 (d, J=1.6Hz, 1H) 7.58 (d, J=1.6Hz, 1H)
제조예 10Ob)
Figure 112002009792902-pct00279
3-(3-요오도-5-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-하이드록시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 305mg을 N,N-디메틸포름아미드 3ml에 용해하고, 트리메틸실릴아세틸렌 120mg, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 70mg, 요오드화구리 11.5mg, 트리에틸아민 0.5ml를 가하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여, 유기층을 물, 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 헥산-초산에틸(6:1) 용출 분획으로부터 3-3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-하이드록시-5-[2-(1,1,1-트리메틸실릴)-1-에티닐]페닐-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 165mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.27 (s, 9H) 0.96 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.44 (s, 9H) 2.80 (dd, J=9.2, 14.4Hz, 1H) 2.88 (dd, J=5.2, 14.0Hz, 1H) 3.49 (sept, J=6.4Hz, 1H) 3.96 (dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H) 4.13-4.21 (m, 3H) 4.24 (d, J=6.0Hz, 2H) 5.11 (br, 1H) 7.05 (d, J=1.6Hz, 1H) 7.19 (d, J=2.4Hz, 1H)
제조예 10Oc)
Figure 112002009792902-pct00280
3-3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-하이드록시-5-[2-(1,1,1-트리메틸실릴)-1-에티닐]페닐-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 165mg을 테트라하이드로퓨란 2ml에 용해하고, 초산 40㎕, 테트라부틸암모늄플루오라이드(1M 테트라하이드로퓨란 용액) 0.5ml를 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여, 유기층을 물, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 헥산-초산에틸(3:1) 용출 분획으로부터 3-3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-하이드록시-5-(1-에티닐)페닐-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 122mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.26 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.44 (s, 9H) 2.81 (dd, J=9.2, 14.4Hz, 1H) 2.88 (dd, J=5.2, 14.0Hz, 1H) 3.36 (s, 1H) 3.50 (sept, J=6.4Hz, 1H) 3.97 (dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H) 4.15-4.22 (m, 2H) 4.23 (d, J=6.8Hz, 2H) 7.04 (s, 1H) 7.20 (s, 1H)
제조예 100d)
Figure 112002009792902-pct00281
3-3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-하이드록시-5-(1-에티닐)페닐-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 121mg을 N,N-디메틸포름아미드 2ml에 용해하고, 탄산칼륨 50mg을 가했다. 60-70℃에서 철야 교반한 후, 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 헥산-초산에틸(6:1) 용출 분획으로부터 3-(7-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸벤조[b]퓨란-5-일)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 57mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.94 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.23 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.46 (s, 9H) 3.01 (dd, J=8.8, 14.0Hz, 1H) 3.08 (dd, J=5.2, 14.0Hz, 1H) 3.49 (sept, J=6.4Hz, 1H) 4.07 (dd, J=5.2, 8.4Hz, 1H) 4.12-4.19 (m, 2H) 4.60 (brs, 2H) 5.01 (br, 1H) 6.72 (s, 1H) 7.13 (s, 1H) 7.39 (d, J=1.6Hz, 1H) 7.61 (d, J=2.0Hz, 1H)
실시예 1OOe)
Figure 112002009792902-pct00282
3-(7-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸벤조[b]퓨란-5-일)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르를 이용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 처리하여, 3-(7-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸벤조[b]퓨란-5-일-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)451 (MH+)
실시예 101
제조예 1Ola)
Figure 112002009792902-pct00283
3-(7-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸벤조[b]퓨란-5-일)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 29mg을 에탄올에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 30mg을 가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 3일 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고 여과액을 농축하여, 3-(7-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-2,3-디하이드로벤조[b]퓨란-5-일)-2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르 27mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.25 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.45 (s, 9H) 2.85 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 2.92 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.17 (t, J=5.2Hz, 2H) 3.50 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.98 (dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H) 4.13-4.20 (m, 2H) 4.24 (brs, 2H) 4.57 (t, J=5.2Hz, 2H) 4.97 (br, 1H) 6.91 (s, 1H) 7.00 (s, 1H)
실시예 10lb)
Figure 112002009792902-pct00284
3-(7-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-2,3-디하이드로벤조[b]퓨란-5-일)- 2-이소프로폭시프로피온산에틸에스테르를 이용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 처리하여, 3-(7-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸 2,3-디하이드로벤조[b]퓨란-5-일)-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)481 (MH+)
실시예 102
Figure 112002009792902-pct00285
실시예 87과 동일한 방법으로 처리하여, 3-[2,4-디메톡시-3-([(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노메틸)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI) 499 (MH+)
실시예 103
Figure 112002009792902-pct00286
실시예 88과 동일한 방법으로 처리하여, 3-[2,4-디메톡시-5-([(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노메틸)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)499 (MH+)
실시예 104
Figure 112002009792902-pct00287
실시예 89과 동일한 방법으로 처리하여, 3-[3,4-디메톡시-5-([(5-메틸-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노메틸)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)499 (MH+)
실시예 105
Figure 112002009792902-pct00288
실시예 90과 동일한 방법으로 처리하여, 3-[3-브로모-4-메톡시-5-(〔(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노메틸)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)548 (MH+)
실시예 106
Figure 112002009792902-pct00289
실시예 91과 동일한 방법으로 처리하여, 3-[3-시아노-4-메톡시-5-([(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노메틸)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)494 (MH+)
실시예 107
Figure 112002009792902-pct00290
실시예 92와 동일한 방법으로 처리하여, 2-이소프로폭시3-〔3-([(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노메틸)페닐]프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)439 (MH+)
실시예 108
Figure 112002009792902-pct00291
실시예 93과 동일한 방법으로 처리하여, 3-[4-에톡시-3-([(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐1아미노메틸)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)483 (MH+)
실시예 l09
Figure 112002009792902-pct00292
실시예 94와 동일한 방법으로 처리하여, 3-[4-프로폭시-3-([(5-메틸-2-페닐- 1,3-티아졸-4-일)카르보닐아미노메틸)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)497 (MH+)
실시예 110
Figure 112002009792902-pct00293
실시예 95와 동일한 방법으로 처리하여, 3-[4-이소프로폭시-3-([(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노메틸)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)497 (MH+)
실시예 111
Figure 112002009792902-pct00294
실시예 96과 동일한 방법으로 처리하여, 3-[4-사이클로펜틸옥시-3-([(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노메틸)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)523 (MH+)
실시예 112
Figure 112002009792902-pct00295
실시예 97과 동일한 방법으로 처리하여, 3-[4-(4-플루오로페닐)-3-([(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노메틸)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)533 (MH+)
실시예 113
Figure 112002009792902-pct00296
실시예 98과 동일한 방법으로 처리하여, 3-[4-(4-푸릴 3-([(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노메틸)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)505 (MH+)
실시예 114
Figure 112002009792902-pct00297
실시예 99과 동일한 방법으로 처리하고, 2-이소프로폭시-3-[6-메톡시-5-([(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노메틸)-3-피리딜]프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI) 470 (MH+)
실시예 115
Figure 112002009792902-pct00298
실시예 100과 동일한 방법으로 처리하여, 2-이소프로폭시-3-[7-([(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노메틸)벤조[b]퓨란-5-일]프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)479 (MH+)
실시예 116
Figure 112002009792902-pct00299
실시예 101과 동일한 방법으로 처리하여, 2-이소프로폭시-3-[7-([(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노메틸)-2,3-디하이드로벤조[b]퓨란-5-일]프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)480 (MH+)
실시예 117
Figure 112002009792902-pct00300
실시예 93과 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-[(2-클로로-4-프로폭시벤조일)아미노]메틸-4-에톡시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)498 (MH+)
실시예 118
Figure 112002009792902-pct00301
실시예 93과 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-[(2-클로로-4-이소프로폭시벤조일)아미노]메틸-4-에톡시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.04 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.34 (d, J=6.0Hz, 6H) 1.43 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.90 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.06 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.57 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.06 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.11 (dd, J=4.4, 8.0Hz, 1H) 4.56 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.62 (d, J=5.6Hz, 2H) 6.79 (d, J=8.8Hz, 1H) 6.81 (dd, J=2.4,8.4Hz, 1H) 6.87 (d, J=2.8Hz, 1H) 7.07 (br, 1H) 7.12 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 7.23 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.74 (d, J=8.4Hz, 1H)
MS m/e(ESI) 478 (MH+)
실시예 119
Figure 112002009792902-pct00302
실시예 93과 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-[(2-클로로-4-사이클로펜틸옥시벤조일)아미노]메틸-4-에톡시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.04 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.43 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.61-1.65 (m, 2H) 1.74-1.94 (m, 6H) 2.90 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.05 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.57 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.06 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.10 (dd, J=4.4, 8.0Hz, 1H) 4.62 (d, J=5.6Hz, 2H) 4.74-4.77 (m, 1H) 6.78 (d, J=8.0Hz, 1H) 6.80 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 6.86 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.08 (brt, J=5.6Hz, 1H) 7.12 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 7.23 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.73 (d, J=8.4Hz, 1H)
MS m/e(ESI) 504 (MH+)
실시예 120
Figure 112002009792902-pct00303
실시예 93과 동일한 방법으로 처리하여, 3-3-[([2-(4-메틸페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-에톡시페닐-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었 다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.06 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.17 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.48 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.04 (s, 3H) 2.71 (s, 3H) 2.92 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.06 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.59 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.08-4.13 (m, 3H) 4.59 (d, J=5.6Hz, 2H) 4.74-4.77 (m, 1H) 6.53 (brt, J=6.4Hz, 1H) 6.81 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.13 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 7.21 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.24 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.80 (d, J=8.4Hz, 2H)
MS m/e(ESI) 497 (MH+)
실시예 121
Figure 112002009792902-pct00304
실시예 93과 동일한 방법으로 처리하여, 3-3-[([2-(2-클로로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-에톡시페닐-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.06 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.17 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.48 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.75 (s, 3H) 2.92 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.06 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.59 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.08-4.13 (m, 3H) 4.60 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.61 (brt, J=6.4Hz, 1H) 6.82 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.14 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 7.22 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.35-7.40 (m, 1H) 7.48-7.51 (m, 1H) 8.24-8.27 (m, 1H)
MS m/e(ESI) 516 (MH+)
실시예 122
Figure 112002009792902-pct00305
실시예 93과 동일한 방법으로 처리하고, 3-3-[([2-(4-클로로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-에톡시페닐-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.06 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.17 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.48 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.71 (s, 3H) 2.92 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.06 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.59 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.08-4.13 (m, 3H) 4.59 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.54 (brt, J=5.6Hz, 1H) 6.82 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.14 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 7.21 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.8Hz, 2H) 7.86 (d, J=8.8Hz, 2H)
MS m/e(ESI) 516 (MH+)
실시예 123
Figure 112002009792902-pct00306
실시예 93과 동일한 방법으로 처리하여, 3-3-[([2-(2,4-디클로로페닐)-5-메 틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-에톡시페닐-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)551 (MH+)
실시예 124
Figure 112002009792902-pct00307
실시예 93과 동일한 방법으로 처리하여, 3-4-에톡시-3-[([5-메틸-2-(2-티에닐)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]페닐-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.06 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.17 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.47 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.05 (s, 3H) 2.92 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.06 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.57 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.08-4.13 (m, 3H) 4.58 (d, J=5.6Hz, 2H) 6.50 (br, 1H) 6.82 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.09 (dd, J=3.6, 5.2Hz, 1H) 7.13 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.21 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.48 (ddd, J=1.2, 5.2, 33.6Hz, 1H)
MS m/e(ESI) 489 (MH+)
실시예 125
Figure 112002009792902-pct00308
실시예 94와 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-[(2-클로로4-프로폭시벤조일)아미노]메틸-4-프로폭시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)492 (MH+)
실시예 126
Figure 112002009792902-pct00309
실시예 94와 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-[(2-클로로-4-프로폭시벤조일)아미노]메틸-4-이소프로폭시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.04 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.05 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.33 (d, J=6.0Hz, 6H) 1.79-1.87 (m, 2H) 2.90 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.06 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.57 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.95 (t, J=7.2Hz, 2H) 4.11 (dd, J=4.4, 8.0Hz, 1H) 4.56 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.63 (d, J=7.0Hz, 2H) 6.79 (d, J=8.8Hz, 1H) 6.81 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H) 6.86 (d, J=2.8Hz, 1H) 6.99 (br, 1H) 7.11 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 7.23 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.72 (d, J=8.4Hz, 1H)
MS m/e(ESI) 492 (MH+)
실시예 127
Figure 112002009792902-pct00310
실시예 94와 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-[(2-클로로-4-사이클로펜틸옥시벤조일)아미노]메틸-4-프로폭시페닐-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)518 (MH+)
실시예 128
Figure 112002009792902-pct00311
실시예 94와 동일한 방법으로 처리하고, 3-3-[([2-(4-메틸페닐-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)카르보닐아미노)메틸]-4-프로폭시페닐-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.06 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.09 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.17 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.82-1.91 (m, 2H) 2.40 (s, 3H) 2.71 (s, 3H) 2.92 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.06 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.59 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.99 (t, J=6.8Hz, 2H) 4.12 (dd, J=4.4, 8.0Hz, 1H) 4.59 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.46 (brt, J=6.4Hz, 1H) 6.82 (d, J=8.2Hz, 1H) 7.14 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H) 7.22 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.24 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.80 (d, J=8.4Hz, 2H)
MS m/e(ESI) 511 (MH+)
실시예 129
Figure 112002009792902-pct00312
실시예 94와 동일한 방법으로 처리하여, 3-3-[([2-(2-클로로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸)-4-프로폭시페닐-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.07 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.09 (t, J=7.6Hz, 3H) 1.17 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.85-1.91 (m, 2H) 2.74 (s, 3H) 2.92 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.06 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.59 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.99 (t, J=6.4Hz, 2H) 4.12 (dd, J=4.4, 8.0Hz, 1H) 4.60 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.57 (brt, J=6.4Hz, 1H) 6.82 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.14 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 7.22 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.35-7.40 (m, 2H) 7.48-7.51 (m, 1H) 8.24-8.27 (m, 1H)
MS m/e(ESI) 531 (MH+)
실시예 130
Figure 112002009792902-pct00313
실시예 94와 동일한 방법으로 처리하여, 3-3-[([2-(4-클로로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-프로폭시페닐-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.06 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.08 (t, J=7.6Hz, 3H) 1.17 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.84-1.89 (m, 2H) 2.70 (s, 3H) 2.92 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.05 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.60 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.99 (t, J=6.4Hz, 2H) 4.12 (dd, J=4.4, 8.0Hz, 1H) 4.59 (d, J=5.6Hz, 2H) 6.49 (brt, J=6.4Hz, 1H) 6.82 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.14 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 7.21 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.8Hz, 2H) 7.85 (d, J=8.8Hz, 2H)
MS m/e(ESI) 531 (MH+)
실시예 131
Figure 112002009792902-pct00314
실시예 94와 동일한 방법으로 처리하여, 3-3-[(2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-프로 폭시페닐-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.07 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.07 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.17 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.83-1.92 (m, 2H) 2.73 (s, 3H) 2.92 (dd, J=7.2, 14.0Hz, 1H) 3.06 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.60 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.99 (t, J=6.4Hz, 2H) 4.12 (dd, J=4.4, 8.0Hz, 1H) 4.60 (d, J=5.6Hz, 2H) 6.55 (brt, J=6.4Hz, 1H) 6.82 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.14 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 7.22 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.36 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H) 7.51 (d, J=2.0Hz, 1H) 8.26 (d, J=8.4Hz, 1H)
MS m/e(ESI) 565 (MH+)
실시예 132
Figure 112002009792902-pct00315
실시예 94와 동일한 방법으로 처리하여, 3-4-프로폭시-3-[([5-메틸-2-(2-티에닐)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]페닐-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)503 (MH+)
실시예 133
Figure 112002009792902-pct00316
실시예 95와 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-[(2-클로로-4-프로폭시벤조일)아미노]메틸-4-이소프로폭시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.03 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.04 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.35 (d, J=6.0Hz, 6H) 1.78-1.83 (m, 2H) 2.90 (dd, J=7.2, 14.0Hz, 1H) 3.05 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.57 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.92 (t, J=6.4Hz, 2H) 4.10 (dd, J=4.0, 7.2Hz, 1H) 4.56-4.61 (m, 3H) 6.80 (d, J=8.4Hz, 1H) 6.83 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 6.89 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.04 (brt, J=5.2Hz, 1H) 7.11 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 7.23 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.74 (d, J=8.8Hz, 1H)
MS m/e(ESI) 492 (MH+)
실시예 134
Figure 112002009792902-pct00317
실시예 95와 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-[(2-클로로-4-이소프로폭시벤조일)아미노]메틸-4-이소프로폭시페닐-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)492 (MH+)
실시예 135
Figure 112002009792902-pct00318
실시예 95와 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-[(2-클로로-4-사이클로펜틸옥시벤조일)아미노]메틸-4-이소프로폭시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.04 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.35 (d, J=6.0Hz, 6H) 1.61-1.65 (m, 2H) 1.75-1.94 (m, 6H) 2.90 (dd, J=7.2, 14.0Hz, 1H) 3.05 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.57 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.10 (dd, J=4.0, 7.2Hz, 1H) 4.60 (d, J=5.6Hz, 3H) 4.76 (sept, J=6.0Hz, 1H) 6.80 (d, J=8.8Hz, 1H) 6.81 (d, J=8.8Hz, 1H) 6.86 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.05 (brt, J=5.6Hz, 1H) 7.11 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 7.23 (d, J=2.0Hz, 2H) 7.73 (d, J=8.8Hz, 2H)
MS m/e(ESI) 518 (MH+)
실시예 136
Figure 112002009792902-pct00319
실시예 95와 동일한 방법으로 처리하여, 3-3-[([2-(4-메틸페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-이소프로폭시페닐-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.06 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.17 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.39 (d, J=6.0Hz, 6H) 2.40 (s, 3H) 2.71 (s, 3H) 2.91 (dd, J=7.2, 14.0Hz, 1H) 3.05 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.59 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.11 (dd, J=4.0, 7.2Hz, 1H) 4.56 (d, J=5.6Hz, 2H) 4.63 (sept, J=6.0Hz, 1H) 6.53 (brt, J=5.6Hz, 1H) 6.83 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.13 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 7.21 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.24 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.80 (d, J=8.4Hz, 2H)
MS m/e(ESI) 511 (MH+)
실시예 137
Figure 112002009792902-pct00320
실시예 95와 동일한 방법으로 처리하여, 3-3-[([2-(2-클로로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-이소프로폭시페닐-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.07 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.17 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.40 (d, J=6.0Hz, 6H) 2.75 (s, 3H) 2.92 (dd, J=7.2, 14.0Hz, 1H) 3.05 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.60 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.12 (dd, J=4.0, 7.2Hz, 1H) 4.58 (d, J=5.6Hz, 2H) 4.64 (sept, J=6.0Hz, 1H) 6.63 (brt, J=5.6Hz, 1H) 6.83 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.13 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 7.21 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.35-7.39 (m, 2H) 7.48-7.50 (m, 1H) 8.25-8.27 (m, 1H)
MS m/e(ESI) 531 (MH+)
실시예 138
Figure 112002009792902-pct00321
실시예 95와 동일한 방법으로 처리하여, 3-3-[([2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-이소프로폭시페닐-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.07 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.17 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.40 (d, J=6.0Hz, 6H) 2.74 (s, 3H) 2.92 (dd, J=7.2, 14.0Hz, 1H) 3.05 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.60 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.12 (dd, J=4.0, 7.2Hz, 1H) 4.56 (d, J=5.6Hz, 2H) 4.64 (sept, J=6.0Hz, 1H) 6.63 (brt, J=5.6Hz, 1H) 6.83 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.13 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 7.21 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.36 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.51 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.26 (d, J=8.8Hz, 2H)
MS m/e(ESI) 565 (MH+)
실시예 139
Figure 112002009792902-pct00322
실시예 95와 동일한 방법으로 처리하여, 3-4-이소프로폭시-3-[([5-메틸-2-(2-티에닐)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]페닐-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)503 (MH+)
실시예 140
Figure 112002009792902-pct00323
실시예 96과 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-[(2-클로로-4-프로폭시벤조일)아미노]메틸-4-사이클로펜틸옥시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)513 (MH+)
실시예 141
Figure 112002009792902-pct00324
실시예 96과 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-[(2-클로로-4-이소프로폭시벤 조일)아미노]메틸-4-사이클로펜틸옥시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)518 (MH+)
실시예 142
Figure 112002009792902-pct00325
실시예 96과 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-[(2-클로로-4-사이클로펜틸옥시벤조일)아미노]메틸-4-사이클로펜틸옥시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)544 (MH+)
실시예 143
Figure 112002009792902-pct00326
실시예 96과 동일한 방법으로 처리하여, 3-3-[([2-(4-메틸페닐5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-사이클로펜틸옥시페닐-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.06 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.17 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.65-1.69 (m, 2H) 1.77-2.10 (m, 6H) 2.40 (s, 3H) 2.71 (s, 3H) 2.91 (dd, J=7.2, 14.0Hz, 1H) 3.06 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.59 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.11 (dd, J=4.0, 7.2Hz, 1H) 4.54 (d, J=5.6Hz, 2H) 4.82-4.85 (m, 1H) 6.44 (br, 1H) 6.82 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.12 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 7.20 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.24 (d, J=7.2Hz, 2H) 7.80 (d, J=8.0Hz, 2H)
MS m/e(ESI) 537 (MH+)
실시예 144
Figure 112002009792902-pct00327
실시예 96과 동일한 방법으로 처리하여, 3-3-[([2-(2-클로로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-사이클로펜틸옥시페닐-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)557 (MH+)
실시예 145
Figure 112002009792902-pct00328
실시예 96과 동일한 방법으로 처리하여, 3-3-[([2-(4-클로로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-사이클로펜틸옥시페닐-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)557 (MH+)
실시예 146
Figure 112002009792902-pct00329
실시예 96과 동일한 방법으로 처리하여, 3-3-[([2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸-1-4-사이클로펜틸옥시페닐-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)591 (MH+)
실시예 147
Figure 112002009792902-pct00330
실시예 96과 동일한 방법으로 처리하여, 3-4-사이클로펜틸옥시-3-[([5-메틸-2-(2-티에닐)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]페닐노이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)529 (MH+)
실시예 148
Figure 112002009792902-pct00331
실시예 98과 동일한 방법으로 처리하여, 3-[3-[(2-클로로-4-프로폭시벤조일)아미노]메틸-4-(2-푸릴)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)500 (MH+)
실시예 149
Figure 112002009792902-pct00332
실시예 98과 동일한 방법으로 처리하여, 3-[3-[(2-클로로-4-이소프로폭시벤조일)아미노]메틸-4-(2-푸릴)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ES1)500 (MH+)
실시예 150
Figure 112002009792902-pct00333
실시예 98과 동일한 방법으로 처리하여, 3-[3-[(2-클로로-4-사이클로펜틸옥시벤조일)아미노]메틸-4-(2-푸릴)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)526 (MH+)
실시예 151
Figure 112002009792902-pct00334
실시예 98과 동일한 방법으로 처리하여, 3-4-(2-푸릴)-3-[([5-메틸-2-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]페닐-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)519 (MH+)
실시예 152
Figure 112002009792902-pct00335
실시예 98과 동일한 방법으로 처리하여, 3-4-(2-푸릴 3-[([5-메틸-2-(2-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]페닐-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)539 (MH+)
실시예 153
제조예 153a)
Figure 112002009792902-pct00336
제조예 97과 동일한 방법으로 3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-[트 리플루오로메틸)술포닐]옥시페닐)-2-(2-티에닐프로폭시프로피온산에틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.18 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.46 (s, 9H) 2.91-3.06 (m, 2H) 3.51 (sept, J=6.4Hz, 1H) 4.10 (dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H) 4.16-4.24 (m, 2H) 4.40 (d, J=5.6Hz, 2H) 4.69 (br 1H) 7.01 (d, J=6.0Hz, 1H) 7.08 (d, J=5.2Hz, 1H) 7.13-7.20 (m, 2H) 7.24-7.35 (m, 2H)
실시예 153b)
Figure 112002009792902-pct00337
3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시페닐)-2-(2-티에닐)프로폭시프로피온산에틸에스테르를 이용하여, 실시예 98과 같이 처리하고, 3-[3-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸-4-(2-티에닐)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)492 (MH+)
실시예 154
Figure 112002009792902-pct00338
실시예 153과 같이 처리하고, 3-[3-((2-클로로-4-프로폭시벤조일)아미노]메틸-4-(2-티에닐)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)516 (MH+)
실시예 155
Figure 112002009792902-pct00339
실시예 153과 같이 처리하고, 3-[3-[(2-클로로-4-이소프로폭시벤조일)아미노]메틸-4-(2-티에닐)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)516 (MH+)
실시예 156
제조예 156a)
Figure 112002009792902-pct00340
제조예 97과 동일한 방법으로 3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시페닐)-2-(5-메틸-2-티에닐)프로폭시프로피온산에틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.17 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.46 (s, 9H) 2.51 (s, 3H) 2.91-3.05 (m, 2H) 3.51 (sept, J=6.4Hz, 1H) 4.07 (dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H) 4.18-4.29 (m, 2H) 4.40 (br, 2H) 4.70 (br 1H) 6.73 (s, 1H) 7.11-7.19 (m, 2H) 7.23-7.30 (m, 2H)
실시예 156b)
Figure 112002009792902-pct00341
3-〔3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시페닐)-2-(5-메틸-2-티에닐)프로폭시프로피온산에틸에스테르를 이용하여 실시예 153과 같이 처리하고, 3-[3-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸-4-(5-메틸-2-티에닐)페닐 1-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)506 (MH+)
실시예 157
Figure 112002009792902-pct00342
실시예 156과 같이 처리하고, 3-[3-[(2-클로로-4-프로폭시벤조일)아미노]메틸-4-(5-메틸-2-티에닐)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
HS m/e(ESI)530 (MH+)
실시예 158
Figure 112002009792902-pct00343
실시예 156과 같이 처리하고, 3-[3-[(2-클로로-4-이소프로폭시벤조일)아미노]메틸-4-(5-메틸-2-티에닐)페닐)-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)530 (MH+)
실시예 159
제조예 159a)
Figure 112002009792902-pct00344
제조예 97과 동일한 방법으로 3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시페닐)-2-(5-클로로-2-티에닐)프로폭시프로피온산에틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.17 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.45 (s, 9H) 2.51 (s, 3H) 2.91-3.05 (m, 2H) 3.50 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.08 (dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H) 4.21-4.24 (m, 2H) 4.38-4.41 (m, 2H) 4.69 (br 1H) 6.78 (d, J=3.6Hz, 1H) 7.17-7.20 (m, 2H) 7.25 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.31 (s, 1H)
실시예 159b)
Figure 112002009792902-pct00345
3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시페닐)-2-(5-클로로-2-티에닐)프로폭시프로피온산에틸에스테르를 이용하여 실시예 153과 동일하게 처리하고, 3-[3-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸-4-(5-클로로-2-티에닐)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)526 (MH+)
실시예 160
Figure 112002009792902-pct00346
실시예 159와 같이 처리하고, 3-[3-[(2-클로로-4-프로폭시벤조일)아미노]메틸-4-(5-클로로-2-티에닐)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/eESD 550 (MH+)
실시예 161
Figure 112002009792902-pct00347
실시예 159와 같이 처리하고, 3-[3-[(2-클로로-4-이소프로폭시벤조일)아미 노]메틸-4-(5-클로로-2-티에닐)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)550 (MH+)
실시예 162
제조예 162a)
Figure 112002009792902-pct00348
제조예 97과 동일한 방법으로 3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시페닐)-2-(4-메틸-2-티에닐)프로폭시프로피온산에틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.17 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.26 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.45 (s, 9H) 2.29 (s, 3H) 2.94-3.05 (m, 2H) 3.54 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.08 (dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H) 4.12-4.24 (m, 2H) 4.40 (br, 2H) 4.70 (br 1H) 6.82 (s, 1H) 7.14-7.19 (m, 2H) 7.28 (d, J=9.6Hz, 1H) 7.31 (s, 1H)
실시예 162b)
Figure 112002009792902-pct00349
3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시페닐)-2-(4-메틸-2-티에닐)프로폭시프로피온산에틸에스테르를 이용하여 실시예 153 과 같이 처리하고, 3-[3-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸-4-(4-메틸-2-티에닐)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)506 (MH+)
실시예 163
Figure 112002009792902-pct00350
실시예 162와 같이 처리하고, 3-[3-[(2-클로로-4-프로폭시벤조일)아미노]메틸-4-(4-메틸-2-티에닐)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)530 (MH+)
실시예 164
Figure 112002009792902-pct00351
실시예 162와 같이 처리하고, 3-[3-[(2-클로로-4-이소프로폭시벤조일)아미노]메틸-4-(4-메틸-2-티에닐)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)530 (MH+)
실시예 165
제조예 165a)
Figure 112002009792902-pct00352
제조예 97과 동일한 방법으로 3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시페닐)-2-(3-티에닐)프로폭시프로피온산에틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.17 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.44 (s, 9H) 2.95-3.06 (m, 2H) 3.55 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.09 (dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H) 4.14-4.25 (m, 2H) 4.32 (d, J=5.6Hz, 2H) 4.64 (br 1H) 7.10-7.11 (m, 1H) 7.18-7.25 (m, 3H) 7.30 (s, 1H) 7.37 (dd, J=2.1, 5.2Hz, 1H)
실시예 165b)
Figure 112002009792902-pct00353
3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시페닐)-2-(3-티에닐)프로폭시프로피온산에틸에스테르를 이용하여 실시예 153과 같이 처리하고, 3-[3-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸-4-(3-티에닐)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESl)492 (MH+)
실시예 166
Figure 112002009792902-pct00354
실시예 165와 같이 처리하고, 3-[3-[(2-클로로-4-프로폭시벤조일)아미노]메틸-4-(3-티에닐)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)516 (MH+)
실시예 167
Figure 112002009792902-pct00355
실시예 165와 같이 처리하고, 3-[3-[(2-클로로-4-이소프로폭시벤조일)아미노]메틸-4-[3-티에닐]페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)516 (MH+)
실시예 168
제조예 168a)
Figure 112002009792902-pct00356
제조예 97과 동일한 방법으로 3-(3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시페닐)-2-(3-푸릴)프로폭시프로피온산에틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.17 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.45 (s, 9H) 2.93-3.04 (m, 2H) 3.54 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.08 (dd, J=6.8, 8.0Hz, 1H) 4.18-4.26 (m, 2H) 4.30-4.41 (m, 2H) 4.67 (br 1H) 6.52 (d, J=4.0Hz, 1H) 7.13-7.19 (m, 2H) 7.25-7.28 (m, 2H) 7.49 (d, J=4.0Hz, 1H)
실시예 168b)
Figure 112002009792902-pct00357
3-〔3-[(제3 부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시페닐)-2-(3-푸릴)프로폭시프로피온산에틸에스테르를 이용하고 실시예 153)와 같이 처리하고, 3-[3-[(2.4-디클로로벤조일)아미노]메틸-4-(3-푸릴)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)476 (MH+)
실시예 169
Figure 112002009792902-pct00358
실시예 168과 같이 처리하고, 3-[3-[(2-클로로-4-프로폭시벤조일)아미노]메틸-4-(3-푸릴)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)500 (MH+)
실시예 170
Figure 112002009792902-pct00359
실시예 168과 같이 처리하고, 3-[3-[(2-클로로-4-이소프로폭시벤조일)아미노]메틸-4-(3-푸릴)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)5QO (MH+)
실시예 171
Figure 112002009792902-pct00360
실시예 153과 같이 처리하고, 3-[3-([2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노메틸)-4-(2-티에닐)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)51O (MH+)
실시예 172
Figure 112002009792902-pct00361
실시예 153과 같이 처리하고, 3-[3-[(2-클로로-4-사이클로펜틸옥시벤조일)아미노]메틸-4-(2-티에닐)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)542 (MH+)
실시예 173
Figure 112002009792902-pct00362
실시예 153과 같이 처리하고, 2-이소프로폭시-3-[3-[([5-메틸-2-[4-메틸페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-(2-티에닐)페닐] 프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)535 (MH+)
실시예 174
Figure 112002009792902-pct00363
실시예 156과 같이 처리하고, 3-[3-([2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노메틸)-4-(5-메틸-2-티에닐)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)524 (MH+)
실시예 175
Figure 112002009792902-pct00364
실시예 156과 같이 처리하고, 3-[3-[(2-클로로-4-사이클로펜틸옥시벤조일)아미노]메틸-4-(5-메틸-2-티에닐)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)556 (MH+)
실시예 176
Figure 112002009792902-pct00365
실시예 156과 같이 처리하고, 2-이소프로폭시-3-[3-[([5-메틸-2-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-(5-메틸-2-티에닐)페닐]프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)549 (MH+)
실시예 177
Figure 112002009792902-pct00366
실시예 159와 같이 처리하고, 3-[3-([2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일; 아미노메틸)-4-(5-클로로-2-티에닐)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)544 (MH+)
실시예 178
Figure 112002009792902-pct00367
실시예 159와 같이 처리하고, 3-[3-[(2-클로로-4-사이클로펜틸옥시벤조일)아미노]메틸-4-(5-클로로-2-티에닐)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)576 (MH+)
실시예 179
Figure 112002009792902-pct00368
실시예 159와 같이 처리하고, 2-이소프로폭시-3-[3-[([5-메틸-2-[4-메틸페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-(5-클로로-2-티에닐)페닐]프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)569 (MH+)
실시예 180
Figure 112002009792902-pct00369
실시예 162와 같이 처리하고, 3-[3-([2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노메틸)-4-(4-메틸-2-티에닐)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)524 (MH+)
실시예 181
Figure 112002009792902-pct00370
실시예 162)와 같이 처리하고, 3-[3-[(2-클로로-4-사이클로펜틸옥시벤조일)아미노]메틸-4-(4-메틸-2-티에닐)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)556 (MH+)
실시예 182
Figure 112002009792902-pct00371
실시예 162와 같이 처리하고, 2-이소프로폭시-3-[3-[([5-메틸-2-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-(4-메틸-2-티에닐)페닐]프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)549 (MH+)
실시예 183
Figure 112002009792902-pct00372
실시예 165와 같이 처리하고, 3-[3-([2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노메틸)-4-(3-티에닐)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)510 (MH+)
실시예 184
Figure 112002009792902-pct00373
실시예 165와 같이 처리하고, 3-[3-[(2-클로로-4-사이클로펜틸옥시벤조일]아미노]메틸-4-(3-티에닐)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
HS m/e(ESI)542 (MH+)
실시예 185
Figure 112002009792902-pct00374
실시예 165와 같이 처리하고, 2-이소프로폭시-3-[3-[([5-메틸-2-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-(3-티에닐)페닐]프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ES1)535 (MH+)
실시예 186
Figure 112002009792902-pct00375
실시예 168과 같이 처리하고, 3-[3-([2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노메틸)-4-(3-푸릴)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)494 (MH+)
실시예 187
Figure 112002009792902-pct00376
실시예 168과 같이 처리하고, 3-[3-[(2-클로로-4-사이클로펜틸옥시벤조일)아미노]메틸-4-(3-푸릴)페닐]-2-이소프로폭시프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)526 (MH+)
실시예 188
Figure 112002009792902-pct00377
실시예 168과 같이 처리하고, 2-이소프로폭시-3-[3-[([5-메틸-2-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-(3-푸릴)페닐]프로피온산을 얻었다.
MS m/e(ESI)519 (MH+)
실시예 189
제조예 189a)
Figure 112002009792902-pct00378
벤질 5-포르밀-2-메톡시벤조에이트 2.95g와 트리페닐포스포르아닐리덴아세트알데히드 5g을 톨루엔 중에서 혼합하고, 80℃에서 7시간 교반했다. 용매를 감압 하에 유거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:1)로 정제하고, 벤질 2-메톡시-5-(3-옥소-1-프로페닐)벤조에이트(E-Z 혼합물) 2.0g을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:3.95+3.97(s, 3H) 5.37(s, 2H) 6.61+6.64(s, J=8.0Hz, 1H) 6.90-7.07(m, 2H) 7.33-7.47(m, 5H) 7.62+7.70(dd, J=2.0,8.0Hz, 1H) 7.95+8.02(d, J=2.0Hz, 1H)
실시예 189b)
Figure 112002009792902-pct00379
트리에틸-2-포스포노부틸레이트 0.77g을 N,N-디메틸포름아미드에 용해하고, 수소화나트륨 115mg을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 벤질 2-메톡시-5-(-3-옥소-1-프로페닐)벤조에이트(E-Z 혼합물) 0.6g을 N,N-디메틸포름아미드에 용해한 것 을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물과 염화 암모늄용액을 가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(헥산:초산에틸=8:1). 얻어진 산물을 에탄올에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소를 가하고 수소 치환하여, 실온에서 7시간 교반했다. 팔라듐 탄소를 여과하여, 용매를 감압 하에 유거하고, 5-[4-(에톡시카르보닐)헥실]-2-메톡시벤조산 0.47g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.50(t, J =8.0Hz, 3H) 1.17(t, J=8.0Hz, 3H) 1.38-1.58(m, 6H) 2.20(m, 1H) 2.54(t, J=8.0Hz, 2H) 3.99(s, 3H) 4.07(q, J=8.0Hz, 2H) 7.90(d, J=8.0Hz, 1H) 7.29(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.91(d, J=2.0Hz, 1H)
실시예 189c)
Figure 112002009792902-pct00380
5-[4-(에톡시카르보닐)헥실]-2-메톡시벤조산 0.47g과 4-(트리플루오로메틸)벤질아민 0.279을 이용하여, 실시예 1c), d)와 동일한 방법으로 반응을 행함으로써, 2-에틸-5-[4-메톡시-3-([4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노카르보닐)페닐]펜탄산 0.21g을 무색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.85(t, J=8.0Hz, 3H) 1.42-1.59(m, 6H) 2.27(m, 1H) 2.53(m, 2H) 3.85(s, 3H) 4.66(d, J=6.0Hz, 2H) 6.90(d, J=7.0Hz, 1H) 7.26(m, 1H) 7.47(d, J=8.0Hz, 2H) 7.59(d, J=8.0Hz, 2H) 8.04(d, J=2.0Hz, 1H) 8.34(bs, 1H)
실시예 190
제조예 190a)
Figure 112002009792902-pct00381
제조예 189a), 실시예 189a)와 동일한 방법에 의해, 5-(5-에톡시-4-이소프로폭시-5-옥소펜틸)-2-메톡시벤조산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.13(d, J=6.0Hz, 3H) 1.19(d, J=6.0Hz, 3H) 1.27(t, J=8.0Hz, 3H) 1.54-1.74(m, 4H) 2.62(t, J=8.0Hz, 2H) 3.58(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.88(m, 1H) 4.05(s, 3H) 4.18(q, J=8.0Hz, 2H) 6.98(d, J=8.0Hz, 1H) 7.37(dd, J=2.0,8.0Hz, 1H) 8.00(d, J=2.0Hz, 1H)
실시예 190b)
Figure 112002009792902-pct00382
5-(5-에톡시-4-이소프로폭시-5-옥소펜틸)-2-메톡시벤조산 0.35g과 4-(트리플루오로메틸)벤질아민 0.18g을 이용하여, 실시예 1c),d)와 동일한 방법으로 반응을 행함으로써, 5-3-[(벤질아미노)카르보닐]-4-메톡시페닐1-이소프로폭시펜탄산 0.18g을 무색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.20(d, J=6.0Hz, 3H) 1.21(d, J=6.0Hz, 3H) 1.67-1.80(m, 4H) 2.63(t, J=8.0Hz, 2H) 3.69(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.92(s, 3H) 3.96(m, 1H) 4.70(d, J=6.0Hz, 2H) 6.98(d, J=8.0Hz, 1H) 7.26(m, 1H) 7.47(d, J=8.0Hz, 1H) 7.59(d, J=8.0Hz, 2H) 8.04(d, J=2.0Hz, 1H) 8.33(bs, 1H)
실시예 191
Figure 112002009792902-pct00383
실시예 17과 동일한 방법에 의해 2-(4-메톡시-3-([2-(2.4-디클로로페닐]아세틸]아미노]벤질)부탄산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.93(t, J=8.0Hz, 3H) 1.55-1.64(m, 2H) 2.58(m, 1H) 2.68(dd, J=4.5,14.0Hz, 1H) 2.89(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 3.78(s, 3H) 3.82(s, 2H) 6.73(d, J=8.0Hz, 1H) 6.84(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.26(m, 1H) 7.35(d, J=8.0Hz, 2H) 7.45(d, 2.0Hz, 1H) 7.88(s, 1H) 8.19(d, J=2.0Hz, 1H)
실시예 192
Figure 112002009792902-pct00384
실시예 14와 동일한 방법에 의해 2-이소프로폭시-3-(4-메톡시-3-([2-(3-플루오로)-4-트리플루오로메틸)페닐]아세틸)아미노)페닐프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.06(d, J=6.0Hz, 3H) 1.65(d, J=6.0Hz, 3H) 2.90(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 3.06(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.58(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.78(s, 2H) 3.80(s, 3H) 4.13(m, 1H) 6.77(d, J=8.0Hz, 1H) 6.92(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.25(m, 2H) 7.61(t, J=8.0Hz, 1H) 7.76(s, 1H) 8.24(d, J=2.0Hz, 1H)
실시예 193
Figure 112002009792902-pct00385
실시예 14와 동일한 방법에 의해 2-이소프로폭시-3-(4-메톡시-3-([2-(2,4-디클로로페닐)아세틸]아미노)페닐프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.06(d, J=6.0Hz, 3H) 1.15(d, J=6.0Hz, 3H) 2.88(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 3.05(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.57(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.80(s, 3H) 3.83(s, 2H) 4.12(m, 1H) 6.76(d, J=8.0Hz, 1H) 6.90(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.27(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.36(d, J=8.0Hz, 1H) 7.46(d, J=2.0Hz, 1H) 7.86(s, 1H) 8.26(d, J=2.0Hz, 1H)
실시예 194
Figure 112002009792902-pct00386
실시예 22와 동일한 방법에 의해 2-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-[2,4-디플루오로 아닐리노]에틸)벤질)부탄산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95(t, J=8.0Hz, 3H) 1.57-1.66(m, 2H) 2.57(m, 1H) 2.70(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 2.89(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.69(s, 2H) 3.92(s, 3H) 6.76-6.87(m, 3H) 7.09-7.12(m, 2H) 8.22-8.29(m, 2H)
실시예 195
Figure 112002009792902-pct00387
실시예 22와 동일한 방법에 의해 2-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸]아닐리노]에틸)벤질)부탄산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.96(t, J=8.0Hz, 3H) 1.55-1.70(m, 2H) 2.10(m, 1H) 2.57(dd, J=4.5,14.0Hz, 1H) 2.89(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 3.73(s, 3H) 3.89(s, 2H) 6.88(d, J=8.0Hz, 1H) 7.12-7.15(m, 2H) 7.26(t, J=8.0Hz, 1H) 7.39(d, J=8.0Hz, 2H) 7.63(s, 1H) 8.03 (d, J=8.0Hz, 1H)
실시예 196
실시예 196a)
Figure 112002009792902-pct00388
실시예 122a)-c)와 동일한 방법에 의해 에틸 2-에틸-3-(4-메톡시-3- (2-옥소-2-[2,4-디클로로아닐리노]에틸)페닐)-2-프로페노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.17(t, J=8.0Hz, 3H) 1.34(t, J=8.0Hz, 3H) 2.56(q, J=8.0Hz, 2H) 3.77(s, 3H) 3.96(s, 3H) 4.26(q, J=8.0Hz, 2H) 6.98(d, J=8.0Hz, 1H) 7.22(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.31(d, J=8.0Hz, 1H) 7.37(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.58(s, 1H) 8.22(bs, 1H) 8.37(d, J=8.0Hz, 1H)
실시예 196b)
Figure 112002009792902-pct00389
2-에틸-3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-[2,4-디클로로아닐리노]에틸)페닐)-2-프로페노에이트 0.9g을 에탄올 15ml, 초산에틸 15ml에 용해하고, 에틸렌디아민으로 피독한 팔라듐 탄소 0.6g를 가했다. 반응액을 수소 분위기 하 실온에서 5시간 교반한 후 팔라듐 탄소를 여과하여, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 2-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-[2,4-디클로로아닐리노]에틸)벤질)부타노에이트 0.44g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.90(t, J=8.0Hz, 3H) 1.14(t, J=8.0Hz, 3H) 1.50-1.68(m, 2H) 2.54(m, 2H) 2.68(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 2.86(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.72(s, 2H) 3.88(s, 3H) 4.05(q, J=8.0Hz, 2H) 6.85(d, J=8.0Hz, 1H) 7.10(m, 2H) 7.20(d, J=8.0Hz, 1H) 7.26(d, J=8.0Hz, 1H) 8.30(bs, 1H) 8.37(d, J=8.0 Hz, 1H)
실시예 196c)
Figure 112002009792902-pct00390
에틸 2-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-[2,4-디클로로아닐리노]에틸)벤질)부타노에이트 0.27g을 에탄올 1Oml에 용해하고, 5N 수산화나트륨 1ml를 가했다. 반응액을 실온에서 24시간 교반한 후, 물을 첨가하고 수층을 디에틸에테르로 추출했다. 수층을 염산으로 산성으로 만들고 초산에틸로 추출했다. 초산에틸층을 포화 식염수로 세정 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거하여 2-(4-메톡시-3-12-옥소-2-[2,4-디클로로아닐리노]에틸)벤질)부탄산을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.89(t, J=8.0Hz, 3H) 1.49-1.62(m, 2H) 2.50(m, 2H) 2.64(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 2.84(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.72(s, 2H) 3.88(s, 3H) 6.80(d, J=8.0Hz, 1H) 7.06(m, 2H) 7.12(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.22(d, J=8.0Hz, 1H) 8.23(s, 1H) 8.28(d, J=8.0Hz, 1H)
실시예 197
제조예 197a)
Figure 112002009792902-pct00391
수소화나트륨 1g을 테트라하이드로퓨란에 현탁하여, 테트라하이드로퓨란에 용해한 아세토페논 3g을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 또한 디에틸옥잘레이 트 3.7g을 가하고, 1시간 가열 환류했다. 반응액을 빙냉하고, 물, 염화 암모늄 용액을 가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사에 디이소프로필에틸을 가하고, 결정을 여과하고, 에틸-(Z)-4-하이드록시-2-옥소-4-페닐-3-부타노에이트 2.37g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.15(t, J=8.0Hz, 3H) 4.18(q, J=8.0Hz, 2H) 6.55(s, 1H) 7.35-7.48(m, 3H) 7.80(m, 2H)
제조예 197b)
에틸-(Z)-4-하이드록시-2-옥소-4-페닐-3-부타노에이트 0.67g을 초산 10ml에 용해하고, 메틸히드라진 0.17g을 가했다. 반응액을 2시간 가열 환류한 후, 초산을 감압 하에 유거했다. 잔사에 초산에틸, 테트라하이드로퓨란을 가하고 용해하고, 탄산수소나트륨 용액, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산:초산에틸 9:1로 에틸 1-메틸-3-페닐-1H-5-피라졸카르복실레이트 0.12g, 헥산:초산에틸 4:1로 에틸 1-메틸-5-페닐-1H-3-피라졸카르복실레이트 0.55g을 얻었다.
Figure 112002009792902-pct00392
에틸 1-메틸-3-페닐-1H-5-피라졸카르복실레이트
1H-NMR(CDCl3) δ:1.42(t, J=8.0Hz, 3H) 4.21(s, 3H) 4.38(q, J=8.0Hz, 2H) 7.11(s, 1H) 7.32(t, J=8.0Hz, 1H) 7.40(t, J=8.0Hz, 2H) 8.79(d, J=8.0Hz, 2H)
Figure 112002009792902-pct00393
에틸 1-메틸-5-페닐-1H-3-피라졸카르복실레이트
1H-NMR(CDCl3) δ:1.41(t, J=8.0Hz, 3H) 3.95(s, 3H) 4.43(q, J=8.0Hz, 2H) 6.85(s, 1H) 7.40-7.53(m, 5H)
제조예 197c)
Figure 112002009792902-pct00394
에틸 1-메틸-3-페닐-1H-5-피라졸카르복실레이트 0.12g을 에탄올 5ml에 용해하고, 5N 수산화나트륨 용액 1ml를 가하고, 1시간 가열 환류했다. 반응액을 빙냉하고, 2N 염산으로 중화한 후 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하고, 1-메틸-3-페닐-1H-5-피라졸카르본산 0.11g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 4.22(s, 3H) 7.22(s, 1H) 7.33(t, J=8.0Hz, 1H) 7.40(t, J=8.0Hz, 2H) 8.80(d, J=8.0Hz, 2H)
실시예 197d)
Figure 112002009792902-pct00395
실시예 19d), e)과 동일한 방법에 의해 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([(1-메틸-3-페닐-1H-5-피라졸릴)카르보닐]아미노에틸)페닐]프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.06(d, J=6.0Hz, 3H) 1.17(d, J=6.0Hz, 3H) 2.94(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 3.06(dd, J=4.5, 14.0, 1H) 3.88(s, 3H) 4.12(dd, J=4.0, 7.0Hz, 1H) 4.20(s, 3H) 4.57(d, J=6.0Hz, 3H) 6.57(bs, 1H) 6.73(s, 1H) 6.84(d, J=2.0Hz, 1H) 7.16(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.22(d, J=2.0Hz, 1H) 7.32(d, J=8.0Hz, 1H) 7.39(m, 2H) 7.76(m, 2H)
실시예 198
제조예 198a)
Figure 112002009792902-pct00396
에틸 1-메틸-5-페닐-1H-3-피라졸카르복실레이트 0.55g을 에탄올 10ml에 용해하고, 5N 수산화나트륨 용액 2ml를 가하고, 1시간 가열 환류했다. 반응액을 빙냉하고, 2N 염산으로 중화한 후 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하고, 1-메틸-5-페닐-1H-3-피라졸카 르본산 0.5g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.91(s, 3H) 6.82(s, 1H) 7.34-7.45(m, 5H)
실시예 198b)
Figure 112002009792902-pct00397
실시예 19d),e)와 동일한 방법에 의해, 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([(1-메틸-5-페닐-1H-3-피라졸릴)카르보닐]아미노에틸)페닐]프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.04(d, J=6.0Hz, 3H) 1.14(d, J=6.0Hz, 3H) 2.90(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 3.04(dd, J=4.5, 14.0, 1H) 3.55(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.86(s, 3H) 3.88(s, 3H) 4.09(dd, J=4.0, 7.0Hz, 1H) 4.60(d, J=6.0Hz, 3H) 6.80(d, J=6.0Hz, 1H) 6.84(s, 1H) 7.12(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.23(d, J=2.0Hz, 1H) 7.32(bs, 1H) 7.39-7.57(m, 5H)
실시예 199
제조예 199a)
Figure 112002009792902-pct00398
페닐아세틸렌 1g과 2-클로로-2-하이드록시이미노초산에틸에스테르 1.48g을 클로로포름 20ml에 용해하고, 탄산칼륨 1.4g을 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액에 물, 염화 암모늄용액을 가하고, 초산에틸로 유자내었다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(헥산:초산에틸 9:1), 에틸 5-페닐-4-이속사졸카르복실레이트 1.2g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.35(t, J=8.0Hz, 3H) 4.40(q, J=8.0Hz, 2H) 6.85(s, 1H) 7.36-7.50(m, 3H) 7.68-7.80(m, 2H)
제조예 199b)
Figure 112002009792902-pct00399
에틸 5-페닐-4-이속사졸카르복실레이트 0.4g을 에탄올 10ml에 용해하고, 5N 수산화나트륨 용액 2ml를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 2N 염산으로 중화한 후 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하고, 5-페닐-3-이속사졸카르본산 0.25g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.32(s, 1H) 7.48-7.57(m, 3H) 7.92(m, 2H)
실시예 199c)
Figure 112002009792902-pct00400
실시예 19d),e)와 동일한 방법에 의해, 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([(5- 페닐-3-이속사졸릴)카르보닐]아미노에틸)페닐]프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.04(d, J=6.5Hz, 3H) 1.16(d, J=6.5Hz, 3H) 2.90(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 3.06(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.56(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.87(s, 3H) 4.10(dd, J=4.5, 7.0Hz, 1H) 4.61(d, J=6.0Hz, 2H) 6.82(d, J=8.0Hz, 1H) 6.96(s, 1H) 7.15(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.22(d, J=2.0Hz, 1H) 7.36(bs, 1H) 7.47(m, 3H) 7.78(m, 2H)
실시예 200
제조예 200a)
Figure 112002009792902-pct00401
제조예 197a),b), 198)과 동일한 방법으로 1-메틸-5-(2-피리딜)-1H-3-피라졸카르본산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:4.18(s, 3H) 7.22(s, 1H) 7.40(t, J=6.0Hz, 1H) 7.85-7.94(m, 2H) 8.68(d, J=4.0Hz, 1H) 12.75(s, 1H)
실시예 200b)
Figure 112002009792902-pct00402
실시예 19d),e)와 동일한 방법에 의해, 2-이소프로폭시-3-4-메톡시-3-[([1- 메틸-5-(2-피리딜)-1H-3-피라졸릴]카르보닐아미노)메틸-1-페닐프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.03(d, J=6.5Hz, 3H) 1.34(d, J=6.5Hz, 3H) 2.90(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 3.05(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.55(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.87(s, 3H) 4.09(dd, J=4.5, 7.0Hz, 1H) 4.24(s, 3H) 4.60(d, J=6.0Hz, 2H) 6.81(d, J=8.0Hz, 1H) 7.14(m, 2H) 7.23(m, 2H) 7.34(bs, 1H) 7.64(d, J=8.0Hz, 1H) 7.85(bs, 1H) 8.70(d, J=4.0Hz, 1H)
실시예 201
제조예 20la)
Figure 112002009792902-pct00403
제조예 197a)-c)와 동일한 방법으로 1-메틸-3-(2-피리딜)-1H-5-피라졸카르본산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:4.13(s, 3H) 7.26(s, 1H) 7.32(dd, J=4.0, 8.0Hz, 1H) 7.82(t, J=8.0Hz, 1H) 7.91(d, J=8.0Hz, 1H) 8.57(d, J=4.0Hz, 1H)
실시예 20lb)
Figure 112002009792902-pct00404
실시예 19d),e)와 동일한 방법에 의해, 2-이소프로폭시-3-4-메톡시-3-[([1-메틸-3-(2-피리딜)-1H-5-피라졸릴]카르보닐아미노)메틸]페닐프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.03(d, J=6.5Hz, 3H) 1.10(d, J=6.5Hz, 3H) 2.75-3.00(m, 2H) 3.57(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.81(s, 3H) 4.05(dd, J=4.5, 7.0Hz, 1H) 4.21(s, 3H) 4.52(d, J=6.0Hz, 2H) 6.75(d, J=8.0Hz, 1H) 7.08(m, 2H) 7.15(bs, 1H) 7.45(bs, 1H) 7.84(s, 1H) 8.04(t, J=8.0Hz, 1H) 8.24(d, J=8.0Hz, 1H) 8.70(d, J=4.0Hz, 1H)
실시예 202
제조예 202a)
Figure 112002009792902-pct00405
에틸 2-클로로아세토초산 2.33ml와 티오프로피온아미드 1.5g을 에탄올 30ml에 용해하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 빙냉하고, 물을 첨가하고 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산:초산에틸 14:1)에틸 2-에틸-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 0.8g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.34-1.60(m, 6H) 2.98(q, J=8.0 Hz, 2H) 3.70(s, 3H) 4.29(q, J=8.0 Hz, 2H)
제조예 202b)
Figure 112002009792902-pct00406
에틸 2-에틸-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 0.8g을 에탄올 1Oml에 용해하고, 5N 수산화나트륨 용액 2ml를 가하고, 1시간 가열 환류했다. 반응액을 빙냉하고, 2N 염산으로 중화한 후 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하여 2-에틸-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르본산 0.8g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.40(t, J=8.0Hz, 3H) 3.74(s, 3H) 4.03(q, J=8.0Hz, 2H)
실시예 202c)
Figure 112002009792902-pct00407
실시예 19d),e)와 동일한 방법에 의해, 3-[3-([(2-에틸-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노에틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.98(d, J=6.5Hz, 3H) 1.10(d, J=6.5Hz, 3H) 1.30(t, J=8.0Hz, 3H) 2.56(s, 3H) 2.82-3.01(m, 4H) 3.51(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.80(s, 3H) 4.04(dd, J=4.5, 7.0Hz, 1H) 4.48 d, J=6.0Hz, 2H) 6.31(bs, 1H) 6.75(d, J=8.0Hz, 1H) 6.08(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.13(d, J=2.0Hz, 1H)
실시예 203
제조예 203a)
Figure 112002009792902-pct00408
에틸 2-클로로아세토초산 10ml와 티오벤즈아미드 10g을 에탄올 100ml에 용해하고, 4시간 가열 환류했다. 반응액을 빙냉하고, 물을 첨가하고 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산:초산에틸 14:1)에틸 5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 17g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.39(t, J=8.0Hz, 3H) 2.78(s, 3H) 4.35(q, J=8.0Hz, 2H) 7.45(m, 3H) 7.95(m, 2H)
제조예 203b)
Figure 112002009792902-pct00409
에틸 5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 0.8g을 에탄올 1Oml에 용해하고, 5N 수산화나트륨 용액 2ml를 가하고, 1시간 가열 환류했다. 반응액을 빙냉하고, 2N 염산으로 중화한 후 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하고, 5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르본산 0.8g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:2.66(s, 3H) 7.52(m, 3H) 7.96(m, 2H)
실시예 203c)
Figure 112002009792902-pct00410
실시예 19d),e)와 동일한 방법에 의해, 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노에틸)페닐]프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99(d, J=6.5Hz, 3H) 1.10(d, J=6.5Hz, 3H) 2.65(s, 3H) 2.86(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 3.00(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.52(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.82(s, 3H) 4.05(dd, J=4.5, 7.0Hz, 1H) 4.51(d, J=6.0Hz, 2H) 6.42(bs, 1H) 6.77(d, J=8.0Hz, 1H) 7.09(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.16(d, J=2.0Hz, 1H) 7.37(m, 3H) 7.85(m, 2H)
실시예 204
실시예 204a)
Figure 112002009792902-pct00411
N-(2,4-디클로로페닐)-2-(5-포르밀-2-메톡시페닐)아세트아미드 3.1g와 에틸 2-(디에틸포스포릴)-2-에틸아세테이트 3.3g을 실시예 1a)와 동일한 방법으로 처리하고, 2-에틸-3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-[2,4-디클로로아닐리노]에틸)페닐)-2-프로페노에이트 2.6g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.26(d, J=6.0Hz, 6H) 1.35(t, J=8.0Hz, 3H) 3.75(s, 2H) 3.94(s, 3H) 4.27(q, J=8.0Hz, 2H) 4.41(sept, J=6.0Hz, 1H) 6.95 (m, 2H) 7.20 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.30(d, J=8.0Hz, 1H) 7.79(d, J=2.0Hz, 1H) 7.85(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 8.18(bs, 1H) 8.38(d, J=8.0Hz, 1H)
실시예 204b)
Figure 112002009792902-pct00412
실시예 196b)와 동일한 방법에 의해, 2-에틸-3-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-[2,4-디클로로아닐리노]에틸)페닐)-2-프로페노에이트 2g로부터 에틸 2-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-[2,4-디클로로아닐리노]에틸)펜질)부타노에이트 0.3g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.88(d, J=6.0Hz, 3H) 1.06(d, J=6.0Hz, 3H) 1.15(t, J=8.0Hz, 3H) 2.85(m, 2H) 3.43(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.65(s, 3H) 3.82(s, 3H) 3.94(dd, J=4.0, 8.0Hz, 1H) 4.09(q, J=8.0Hz, 2H) 6.80(d, J=8.0Hz, 1H) 7.13(m, 3H) 7.23(d, J=8.0Hz, 1H) 8.22(s, 1H) 8.28(d, J=8.0Hz, 1H)
실시예 204c)
Figure 112002009792902-pct00413
에틸 2-(4-메톡시-3-(2-옥소-2-[2.4-디클로로아닐리노]에틸)벤질)부타노에이 트 0.3g을 에탄올 1Oml에 용해하고, 5N 수산화나트륨 1ml를 가한 반응액을 10분간 가열 환류한 후, 빙냉 하에 1N 염산으로 산성으로 했다. 수층을 초산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거함으로써, 2-(4-메톡시-3- (2-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸)벤질)부탄산 0.19g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.95(d, J=6.0Hz, 3H) 1.08(d, J=6.0Hz, 3H) 2.86(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 3.00(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.49(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.67(s, 3H) 3.84(s, 3H) 4.04(dd, J=4.5, 7.0Hz, 1H) 6.82(d, J=8.0Hz, 1H) 7.12(m, 3H) 7.23(d, J=8.0Hz, 1H) 8.20(s, 1H) 8.28(d, J=8.0Hz, 1H)
실시예 205
제조예 205a)
Figure 112002009792902-pct00414
제조예 199과 동일한 방법에 의해 5-(2-클로로페닐)-4-이속사졸카르본산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:7.40(s, 1H) 7.43(m, 2H) 7.56(m, 1H) 8.00(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H)
실시예 205b)
Figure 112002009792902-pct00415
실시예 19d),e)와 동일한 방법에 의해 3-3-[([5-(2-클로로페닐)-3-이속사졸릴]카르보닐아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98(d, J=6.0Hz, 3H) 1.09(d, J=6.0Hz, 3H) 2.84(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 3.00(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.50(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.81(s, 3H) 4.05(dd, J=4.5, 7.0Hz, 1H) 4.46(d, J=7.0 Hz, 2H) 6.76(d, J=8.0Hz, 1H) 7.08(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.16(d, J=2.0Hz, 1H) 7.29-7.35(m, 2H) 7.46(dd, J=4.0, 7.5Hz, 1H) 7.85(dd, J=4.0, 7.5Hz, 1H)
실시예 206
제조예 206a)
에틸 2,4-디옥소발레레이트 2ml와 페닐히드라진 1.2g을 초산 20ml에 용해하고, 100℃에서 2시간 교반했다. 초산을 감압 유거한 후 잔사에 초산에틸을 가하고, 탄산수소나트륨 용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산:초산에틸 14:1로 에틸 3-메틸-1-페닐-1H-5-피라졸카르복실레이트 0.37g, 헥산:초산 에틸 9:1로 에틸 5-메틸-1-페닐-1H-3-피라졸카르복실레이트 0.46g을 얻었다.
Figure 112002009792902-pct00416
에틸 3-메틸-1-페닐-1H-5-피라졸카르복실레이트
1H-NMR(CDCl3) δ:1.22(t, J=8.0Hz, 3H) 2.35(s, 3H) 4.22(q, J=8.0Hz, 2H) 6.80(s, 1H) 7.42(m, 5H)
Figure 112002009792902-pct00417
에틸 5-메틸-1-페닐-1H-3-피라졸카르복실레이트
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.39(t, J=8.0Hz, 3H) 2.34(s, 3H) 4.41(q, J=8.0Hz, 2H) 6.74(s, 1H) 7.40-7.50(m, 5H)
제조예 206b)
Figure 112002009792902-pct00418
에틸 3-메틸-1-페닐-1H-5-피라졸카르복실레이트 0.37g을 에탄올 10ml에 용해하고, 5N 수산화나트륨 용액 1ml를 가하고, 1시간 가열 환류했다. 반응액을 빙냉하고, 2N 염산으로 중화한 후 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하고, 3-메틸-1-페닐-1H-5-피라졸카 르본산 0.26g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.35(s, 3H) 6.87(s, 1H) 7.40(m, 5H)
실시예 206
Figure 112002009792902-pct00419
실시예 19d),e)와 동일한 방법에 의해 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([(3-메틸-1-페닐-1H-5-피라졸릴)카르보닐]아미노에틸)페닐]프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98(d, J=6.0Hz, 3H) 1.09(d, J=6.0Hz, 3H) 2.62(s, 3H) 2.84(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 2.96(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.51(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.64(s, 3H) 4.03(dd, J=4.5, 7.0Hz, 1H) 4.38(d, J=7.0 Hz, 2H) 6.23(bs, 1H) 6.67(d, J=8.0Hz, 1H) 7.05-7.08(m, 2H) 7.24-7.32(m, 5H)
실시예 207
제조예 207a)
Figure 112002009792902-pct00420
제조예 206b)와 동일한 방법에 의해 5-메틸-1-페닐-1H-3-피라졸카르본산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.35(s, 3H) 6.79(s, 1H) 7.42-7.52(m, 5H)
실시예 207b)
Figure 112002009792902-pct00421
실시예 19d),e)와 동일한 방법에 의해 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([(5-메틸-1-페닐-1H-3-피라졸릴)카르보닐]아미노에틸)페닐]프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.96(d, J=6.0Hz, 3H) 1.09(d, J=6.0Hz, 3H) 2.60(s, 3H) 2.82(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 2.97(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.47(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.76(s, 3H) 4.01(dd, J=4.5, 7.0Hz, 1H) 4.51(d, J=7.0 Hz, 2H) 6.67(s, 1H) 6.71(d, J=8.0Hz, 1H) 7.04(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H) 7.15(d, J=2.0Hz, 1H) 7.27(bs, 1H) 7.35-7.38(m, 3H) 7.41-7.46(m, 2H)
실시예 208
실시예 208a)
Figure 112002009792902-pct00422
실시예 28a)-c)와 동일한 방법에 의해, N1-(5-[(2.4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일리덴)메틸]-2-메톡시벤질)-2-플루오로-4-클로로벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.74(s, 2H) 3.85(s, 3H) 7.12(d, J=8.0Hz, 1H) 7.23(d, J=8.0Hz, 1H) 7.44(bs, 1H) 7.50(t, J=8.0Hz, 1H) 7.66(s, 1H) 7.90 t, J=8.0Hz, 1H) 9.98(s, 1H)
실시예 208b)
Figure 112002009792902-pct00423
N1-(5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일리덴)메틸]-2-메톡시벤질)-2-플루오로-4-클로로벤즈아미드 0.3g을 메탄올 20ml에 용해하고, 20mg의 요오드를 가했다. 반응액을 가열환류하면서 마그네슘 400mg을 10분간 걸려서 10회로 나눠 가했다. 반응액을 빙냉하고, 2N 염산으로 산성으로 한 후 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 하에 농축했다. 잔사에 디이소프로필에틸을 가하고, 결정을 여과하여 N1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-2-메톡시-5-[(2-메틸렌-4-옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸-1-페닐아세트아미드 80mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:2.99(dd, J=10.0, 14.0Hz, 1H) 3.27(m, 1H) 3.65(s, 2H) 3.73(s, 3H) 4.81(m, 1H) 6.91(d, J=8.0Hz, 1H) 7.08-7.11(m, 2H) 7.22(m, 1H) 7.47(m, 1H) 7.89(m, 1H) 9.84(s, 1H)
실시예 209
제조예 209a)
Figure 112002009792902-pct00424
제조예 203과 동일한 방법에 의해 5-메틸-2-(3-피리딜)-1,3-티아졸-4-카르본산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.67(s, 3H) 7.54(dd, J=4.0, 8.0Hz, 1H) 8.31(d, J=8.0Hz, 1H) 8.70(d, J=4.0Hz, 1H) 9.51(s, 1H)
실시예 209b)
Figure 112002009792902-pct00425
실시예 19d),e)와 동일한 방법에 의해 2-이소프로폭시-3-4-메톡시-3-[([5-메틸-2-(3-피리딜)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸-1-페닐프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01(d, J=6.0Hz, 3H) 1.11(d, J=6.0Hz, 3H) 2.66(s, 3H) 2.87(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 2.99(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.55(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.83(s, 3H) 4.06(dd, J=4.5, 7.0Hz, 1H) 4.52(d, J=7.0 Hz, 2H) 6.59(bs, 1H) 6.78(d, J=8.0Hz, 1H) 6.91(s, 1H) 7.09-7.26(m, 2H) 7.40(m, 1H) 7.60(m, 1H) 8.56(d, J=7.0Hz, 1H)
실시예 2l0
제조예 210a)
Figure 112002009792902-pct00426
1-메틸-3-페닐이미다졸 3.7g을 테트라하이드로퓨란에 용해하고, -50℃에서 냉각 하에 n-부틸리튬(1.5몰/L 헥산 용액) 18.7ml를 적하했다. 반응 온도를 -20℃까지 상승시킨 후 다시 -50℃로 냉각했다. N,N-디메틸포름아미드 3.6ml를 가한 후냉각장치를 떼어, 반응 온도를 실온까지 상승시켰다. 반응액에 염화 암모늄 용액을 가하고, 초산에틸로 추출했다. 초산에틸층을 포화 식염수로 세정 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(헥산:초산에틸=3:1), 1-메틸-5-페닐-IH-2-이미다졸카르복시알데히드 1.9g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.98(s, 3H) 7.28(t, J=8.0Hz, 1H) 7.40(t, J=8.0Hz, 2H) 8.82(d, J=8.0Hz, 2H) 8.10(s, 1H) 9.75(s, 1H)
제조예 210b)
Figure 112002009792902-pct00427
I-메틸-5-페닐-1H-2-이미다졸카르복시알데히드 1g을 15ml의 디메틸설폭사이드에 용해하고, 인산수소칼륨(l몰/l) 3ml를 가했다. 아염소산나트륨 1.5g의 수용액을 가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추 출했다. 초산에틸층을 포화 식염수로 세정 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산:초산에틸=3:1→1:4→초산에틸:메탄올=3:1), 1-메틸-5-페닐-1H-2-이미다졸카르본산 90mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:4.00(s, 3H) 7.26(t, J=8.0Hz, 1H) 7.42(t, J=8.0Hz, 2H) 7.75(s, 1H) 8.82(d, J=8.0Hz, 2H)
실시예 210c)
Figure 112002009792902-pct00428
실시예 19d),e)와 동일한 방법에 의해 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([(1-메틸-5-페닐-1H-2-이미다졸릴)카르보닐]아미노에틸)페닐]프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.97(d, J=6.0Hz, 3H) 1.06(d, J=6.0Hz, 3H) 2.84(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 2.97(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.48(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.81(s, 3H) 4.02(m, 1H) 4.03(s, 3H) 4.52(d, J=7.0 Hz, 2H) 6.75(d, J=8.0Hz, 1H) 6.91(s, 1H) 7.06(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.16(m, 2H) 7.21(m, 1H) 7.31(t, J=7.5Hz, 2H) 7.68(d, J=7.5Hz, 2H)
실시예 211
Figure 112002009792902-pct00429
실시예 28a)-c), 208a), b)와 동일한 방법에 의해, N1-(2,4-디클로로페닐)-2-2-메톡시-5-[(2-메틸렌-4-옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸-1-페닐아세트아미드를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.00(dd, J=10.0, 14.0Hz, 1H) 3.32(m, 1H) 3.65(s, 2H) 3.76(s, 3H) 4.82(dd, J=4.5,10.0 Hz, 1H) 6.93(d, J=8.0Hz, 1H) 7.11(m, 2H) 7.38(dd, J=2.5, 8.0Hz, 1H) 7.64(d, J=2.5Hz, 1H) 7.80(d, J=8.0Hz, 1H) 9.42(s, 1H)
실시예 212
제조예 212a)
Figure 112002009792902-pct00430
제조예 203과 동일한 방법에 의해 2-(2-에틸 4-피리딜)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르본산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.23(t, J=8.0Hz, 3H) 2.69(s, 3H) 2.83(q, J=8.0Hz, 2H) 7.70(d, J=6.0Hz, 1H) 7.78(s, 1H) 8.60(d, J=6.0Hz, 1H)
실시예 212b)
Figure 112002009792902-pct00431
실시예 19d),e)와 동일한 방법에 의해 3-3-[([2-(2-에틸-4-피리딜-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.07(d, J=6.0Hz, 3H) 1.18(d, J=6.0Hz, 3H) 1.37(d, J=7.5Hz, 3H) 2.72(s, 3H) 2.94(m, 3H) 3.06(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.61(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.89(s, 3H) 4.12(dd, J=4.5, 7.0Hz, 1H) 4.59(d, J=7.0Hz, 2H) 6.55(bs, 1H) 6.84(d, J=7.0Hz, 1H) 7.18(d, J=7.0Hz, 1H) 7.22(s, 1H) 7.63(m, 1H) 7.72(s, 1H) 8.62(d, J=5.0Hz, 1H)
실시예 213
제조예 213a)
Figure 112002009792902-pct00432
벤즈아미드옥심 6.7g와 에틸프로피오레이트 5ml를 메탄올에 용해하고, 3시간 가열 환류했다. 용매를 감압 하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(헥산:초산에틸=10:1), 에틸 (Z)-3-([(Z)-1-아미노-1-페닐메틸리딘]아미노옥시)-2-프로페노에이트 4.5g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.30(t, J=8.0Hz, 3H) 4.17(q, J=8.0Hz, 2H) 4.90(d, J=6.0Hz, 1H) 5.25(bs, 2H) 7.38(d, J=6.0Hz, 1H) 7.40-7.50(m, 3H) 7.65(m, 2H)
제조예 213b)
Figure 112002009792902-pct00433
(Z)-3-([(Z)-1-아미노-1-페닐메틸리딘]아미노옥시)-2-프로페노에이트 4.5g을 디페닐에틸 30ml에 용해하고, 200℃에서 5시간 가열했다. 반응 혼합물에 헥산을 가하고, 고체를 여과했다. 그 고체를 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 헥산:초산에틸=1:1→디클로로메탄:메탄올=50:1), 에틸 2-페닐-1H-5-이미다졸카르복실레이트 3.5g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.39(t, J=8.0Hz, 3H) 4.38(q, J=8.0Hz, 2H) 7.43(m, 3H) 7.78(s, 1H) 7.90(m, 2H)
제조예 213c)
에틸 2-페닐-1H-5-이미다졸카르복실레이트 3.5g을 N,N-디메틸포름아미드 30ml에 용해하고, 빙냉 하에 수소화나트륨 0.71g을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 다시 빙냉하고, 요오드화메틸 1.5ml를 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 물, 염화암모늄 용액을 가하고, 초산에틸로 추출했다. 초산에틸층을 포화 식염수로 세정 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산:초산에틸=8:1로 에틸 1-메틸-2-페닐-1H-4-이미다졸카르복실레이트 0.6g을, 헥산:초산에틸=1:1로 에틸 1-메틸-2-페닐-1H-5-이미다졸카르복실레이트 2.2g을 얻었다.
Figure 112002009792902-pct00434
에틸 1-메틸-2-페닐-1H-4-이미다졸카르복실레이트
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.37(t, J=8.0Hz, 3H) 3.94(s, 3H) 4.34(q, J=8.0Hz, 2H) 7.46(m, 3H) 7.60(m, 2H) 7.83(s, 1H)
Figure 112002009792902-pct00435
에틸 1-메틸-2-페닐-1H-5-이미다졸카르복실레이트
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.39(t, J=8.0Hz, 3H) 3.77(s, 3H) 4.39(q, J=8.0Hz, 2H) 7.45(m, 3H) 7.64(m, 2H) 7.68(s, 1H)
제조예 213d)
Figure 112002009792902-pct00436
에틸 1-메틸-2-페닐-1H-5-이미다졸카르복실레이트 2.2g을 에탄올 20ml에 용해하고, 5N 수산화나트륨 용액 2ml를 가하고, 1시간 가열 환류했다. 반응액을 빙냉하고, 2N 염산으로 중화한 후 초산에틸, 테트라하이드로퓨란 혼합 용매로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하 고, 1-메틸-2-페닐-1H-5-이미다졸카르본산 1.1g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.77(s, 3H) 7.52(m, 3H) 7.71(m, 2H) 8.06(s, 1H)
실시예 213e)
Figure 112002009792902-pct00437
실시예 19d),e)와 동일한 방법에 의해 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([(1-메틸-2-페닐-1H-5-이미다졸릴)카르보닐]아미노에틸)페닐)프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.82(d, J=6.0Hz, 3H) 0.97(d, J=6.0Hz, 3H) 2.66(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 2.79(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.41(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.76(s, 3H) 3.78(s, 3H) 3.91(dd, J=4.5, 7.0Hz, 1H) 4.37 (d, J=7.0 Hz, 2H) 6.87(d, J=8.0Hz, 1H) 7.05-7.08(m, 2H) 7.46-7.53(m, 3H) 7.72(d, J=6.5Hz, 1H) 7.82(s, 1H) 8.13(bs, 1H)
실시예 214
제조예 214a)
Figure 112002009792902-pct00438
에틸 1-메틸-2-페닐-1H-4-이미다졸카르복실레이트 0.6g을 에탄올 10ml에 용해하고, 5N 수산화나트륨 용액 1ml를 가하고, 1시간 가열 환류했다. 반응액을 빙 냉하고, 2N 염산으로 중화한 후 초산에틸, 테트라하이드로퓨란으로 추출한 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하고, 1-메틸-2-페닐-1H-4-이미다졸카르본산 0.5g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.86(s, 3H) 7.52(m, 3H) 7.68(m, 2H) 7.83(s, 1H)
실시예 214b)
Figure 112002009792902-pct00439
실시예 19d),e)와 동일한 방법에 의해 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([(1-메틸-2-페닐-1H-4-이미다졸릴)카르보닐]아미노에틸)페닐)프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.84(d, J=6.0Hz, 3H) 0.99(d, J=6.0Hz, 3H) 2.70(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 2.84(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.44(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.79(s, 3H) 3.90(s, 3H) 3.96(dd, J=4.5, 7.0Hz, 1H) 4.40 (d, J=7.0Hz, 2H) 6.90(d, J=8.0Hz, 1H) 7.11(m, 2H) 7.56-7.64(m, 3H) 7.70-7.76(m, 1H) 8.10(s, 1H) 8.97(bs, 1H)
실시예 215
제조예 215a)
Figure 112002009792902-pct00440
제조예 203과 동일한 방법으로 2-(2-클로로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르 본산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:2.68(s, 3H) 7.48-7.55(m, 2H) 7.65(d, J=8.0Hz, 1H) 8.24(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 13.50(bs, 1H)
실시예 2I5b)
Figure 112002009792902-pct00441
실시예 38과 동일한 방법에 의해 3-3-[([2-(2-클로로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시카르본산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.07(d, J=6.0Hz, 3H) 1.17(d, J=6.0Hz, 3H) 2.74(s, 3H) 2.93(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 3.07(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.60(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.89(s, 3H) 4.13(dd, J=4.5, 7.0Hz, 1H) 4.59 (d, J=7.0Hz, 2H) 6.84(d, J=8.0Hz, 1H) 7.16(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.23(d, J=2.0Hz, 1H) 7.35-7.38(m, 2H) 7.48-7.51(m, 1H) 8.23-8.26(m, 1H)
실시예 216
제조예 216a)
Figure 112002009792902-pct00442
제조예 203과 동일한 방법으로 2-(4-클로로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르본산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:2.66(s, 3H) 7.56(d, J=8.0Hz, 2H) 7.98(d, J=8.0Hz, 2H)
실시예 216b)
Figure 112002009792902-pct00443
실시예 38과 동일한 방법에 의해 3-3-[([2-(4-클로로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시카르본산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.07(d, J=6.0Hz, 3H) 1.17(d, J=6.0Hz, 3H) 2.70(s, 3H) 2.93(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 3.06(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.60(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.90(s, 3H) 4.13(dd, J=4.5, 7.0Hz, 1H) 4.58 (d, J=7.0Hz, 2H) 6.52(bs, 1H) 6.84(d, J=8.0Hz, 1H) 7.16(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.22(d, J=2.0Hz, 1H) 7.41(d, J=9.0Hz, 2H) 7.86(d, J=9.0Hz, 2H)
실시예 217
제조예 217a)
Figure 112002009792902-pct00444
제조예 203과 동일한 방법으로 5-메틸-2-(2-티에닐)-1,3-티아졸-4-카르본산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:2.60(s, 3H) 7.08(dd, J=4.0, 5.0Hz, 1H) 7.77(d, J=8.0Hz, 1H) 7.80(d, J=5.0Hz, 1H) 38(bs, 1H)
실시예 217b)
Figure 112002009792902-pct00445
실시예 38과 동일한 방법에 의해 2-이소프로폭시-3-4-메톡시-3-[([5-메틸-2-(2-티에닐)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸-1-페닐프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.05(d, J=6.0 Hz, 3H) 1.17(d, J=6.0 Hz, 3H) 2.67(s, 3H) 2.93(dd, J=7.0,14.0Hz, 1H) 3.06(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.59(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.89(s, 3H) 4.11(dd, J=4.5, 7.0Hz, 1H) 4.57 (d, J=7.0Hz, 2H) 6.49(bs, 1H) 6.83(d, J=8.0Hz, 1H) 7.08(dd, J=4.0, 5.0Hz, 1H) 7.17(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.22(d, J=2.0Hz, 1H) 7.43(dd, J=1.0, 5.0Hz, 1H) 7.52(dd, J=1.0, 4.0Hz, 1H)
실시예 218
제조예 218a)
(±)-Z-α-포스포노글리신트리메틸에스테르 20.6g을 디클로로메탄 200ml에 용해하고, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 8.9ml를 가했다. 반응액을 실온에서 15분간 교반한 후 tert-부틸-N-(5-포르밀-2-메톡시벤질)카바메이트를 디클로로메탄 50ml에 용해하여 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 빙냉하고, 물을 첨가하고 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산:초산에틸=3:1), 메틸(Z)-2-[(벤질옥시)카르보닐]아미노-3-(3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-프로페노에이트 21g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.44(s, 9H) 3.80(s, 3H) 3.86(s, 3H) 4.25(s, 2H) 4.90(bs, 1H) 5.13(s, 2H) 6.78(d, J=8.0Hz, 1H) 7.35(m, 5H) 7.42(m, 1H) 7.49(m, 1H)
제조예 218b)
Figure 112002009792902-pct00447
메틸(Z)-2-[(벤질옥시)카르보닐]아미노-3-(3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-프로페노에이트5g을 메탄올에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 0.7g을 가하고, 수소 분위기 하에서 16시간 교반했다. 반응액을 여과하여, 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 (초산에틸)메틸-2-아미노-3-(3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-메톡시페닐)프로파노에 이트 3.4g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.43(s, 9H) 2.80(dd, J=7.0,14.0 Hz, 1H) 3.69(dd, J=4.5,14.0 Hz, 1H) 3.72(s, 3H) 3.82(s, 3H) 4.27(d, J=6.0 Hz, 2H) 5.00(bs, 1H) 6.79(d, J=8.0 Hz, 1H) 7.06(m, 2H)
제조예 218c)
Figure 112002009792902-pct00448
메틸 2-아미노-3-(3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-메톡시페닐)프로파노에이트 3.4g을 클로로포름 30ml에 용해하고, 초산 1.7ml와 아질산이소아밀 1.35ml를 가하고, 60℃에서 20분간 교반했다. 반응액을 빙냉하고, 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(헥산:초산에틸=9:1), 1-[1-(3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-메톡시벤질)-2-메톡시-2-옥소에틸]-1-디아진-1-이움 2.5g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.43(s, 9H) 3.78(s, 3H) 3.82(s, 3H) 4.27(d, J=6.0 Hz, 1H) 5.00(bs, 1H) 6.79(d, J=8.0 Hz, 1H) 7.11(m, 2H)
실시예 218d)
Figure 112002009792902-pct00449
1-[1-(3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸-4-메톡시벤질)-2-메톡시-2-옥소에틸]-1-디아진-1-이움 2g을 n-프로판올 3Oml에 용해하고, 초산로듐(Ⅱ) 25mg을 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후 감압 하에 농축하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(헥산:초산에틸=9:1). 얻어진 것을 실시예 38과 동일한 방법으로 처리함으로써, 3-〔3-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-프로폭시프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.87(d, J=8.0Hz, 3H) 1.58(q, J=8.0Hz, 2H) 2.97(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 3.09(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.38(m, 1H) 3.52(m, 1H) 3.85(s, 3H) 4.07(dd, J=4.5, 7.0Hz, 1H) 4.60(d, J=7.0 Hz, 2H) 6.82(m, 2H) 7.16(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.30(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.40(d, J=2.0Hz, 1H) 7.40(d, J=2.0Hz, 1H) 7.65(d, J=8.0Hz, 1H)
실시예 219
제조예 219a)
Figure 112002009792902-pct00450
제조예 203과 동일한 방법으로 2-(4-메틸페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르본 산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.40(s, 3H) 2.77(s, 3H) 7.25(d, J=8.0 Hz, 2H) 7.85(d, J=8.0 Hz, 2H)
실시예 219b)
Figure 112002009792902-pct00451
실시예 38과 동일한 방법에 의해 3-3-[([2-(4-메틸페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시카르본산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.07(d, J=6.0Hz, 3H) 1.17(d, J=6.0Hz, 3H) 2.40(s, 3H) 2.70(s, 3H) 2.93(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 3.07(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.60(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.89(s, 3H) 4.13(dd, J=4.5, 7.0Hz, 1H) 4.58 (d, J=7.0Hz, 2H) 6.49(bs, 1H) 6.84(d, J=8.0Hz, 1H) 7.16(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.22(d, J=2.0Hz, 1H) 7.24(d, J=8.0Hz, 2H) 7.81(d, J=8.0Hz, 2H)
실시예 220
제조예 220a)
Figure 112002009792902-pct00452
제조예 203과 동일한 방법으로 2-(3-클로로4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-티아 졸-4-카르본산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.80(s, 3H) 7.23(d, J=8.0Hz, 1H) 7.84(m, 1H) 8.09(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H)
실시예 220b)
Figure 112002009792902-pct00453
실시예 38과 동일한 방법에 의해 3-3-[([2-(3-클로로4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시카르본산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.07(d, J=6.0Hz, 3H) 1.18(d, J=6.0Hz, 3H) 2.70(s, 3H) 2.94(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 3.07(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.61(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.89(s, 3H) 4.13(dd, J=4.5, 7.0Hz, 1H) 4.58 (d, J=7.0Hz, 2H) 6.52(bs, 1H) 6.84(d, J=8.0Hz, 1H) 7.17(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.21-7.23(m, 2H) 7.76-7.80(m, 1H) 8.02(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H)
실시예 221
제조예 221a)
Figure 112002009792902-pct00454
제조예 203과 동일한 방법으로 2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르본산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:2.67(s, 3H) 7.60(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.86(d, J=2.0Hz, 1H) 8.28(d, J=8.0Hz, 1H)
실시예 221b)
Figure 112002009792902-pct00455
실시예 38과 동일한 방법에 의해 3-3-[([2-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시카르본산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.07(d, J=6.0Hz, 3H) 1.17(d, J=6.0Hz, 3H) 2.72(s, 3H) 2.94(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 3.07(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.60(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.89(s, 3H) 4.13(dd, J=4.5, 7.0Hz, 1H) 4.59 (d, J=7.0 Hz, 2H) 6.52(bs, 1H) 6.84(d, J=8.0Hz, 1H) 7.17(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H)7.23(d, J=2.0Hz, 1H) 7.36(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.51(d, J=2.0Hz, 1H) 8.24(d, J=8.0Hz, 1H)
실시예 222
제조예 222a)
Figure 112002009792902-pct00456
제조예 203과 동일한 방법으로 2-(2-메틸페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르본산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.61(s, 3H) 2.82(s, 3H), 7.27-7.33(m, 2H) 7.37(d, J=8.0Hz, 1H) 7.80(d, J=8.0Hz, 1H)
실시예 222b)
Figure 112002009792902-pct00457
실시예 38과 동일한 방법에 의해 3-3-[([2-(2-메틸페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시카르본산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.07(d, J=6.0Hz, 3H) 1.17(d, J=6.0Hz, 3H) 2.57(s, 3H) 2.72(s, 3H) 2.94(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 3.07(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.60(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.89(s, 3H) 4.12(dd, J=4.5, 7.0Hz, 1H) 4.59 (d, J=7.0 Hz, 2H) 6.51(bs, 1H) 6.84(d, J=8.0Hz, 1H) 7.16(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.24(d, J=2.0Hz, 1H) 7.26-7.38(m, 3H) 7.70(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H)
실시예 223
제조예 223a)
Figure 112002009792902-pct00458
제조예 203과 동일한 방법으로 2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르 본산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:2.63(s, 3H) 3.80(s, 3H) 7.04(d, J=8.0 Hz, 2H) 7.90(d, J=8.0 Hz, 2H)
실시예 223b)
Figure 112002009792902-pct00459
실시예 38과 동일한 방법에 의해 3-3-[([2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시카르본산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.05(d, J=6.0Hz, 3H) 1.17(d, J=6.0Hz, 3H) 2.69(s, 3H) 2.93(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 3.05(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.59(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.86(s, 3H) 3.89(s, 3H) 4.12(dd, J=4.5, 7.0Hz, 1H) 4.58(d, J=7.0 Hz, 2H) 6.49(bs, 1H) 6.83(d, J=8.0Hz, 1H) 6.94(d, J=8.0Hz, 2 H ) 7.17(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.22(d, J=2.0Hz, 1H) 7.86(d, J=8.0Hz, 2H)
실시예 224
제조예 224a)
제조예 203과 동일한 방법으로 2-(3-메틸페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르본산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.42(s, 3H) 2.81(s, 3H) 7.32(m, 2H) 7.76(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.82(d, J=2.0Hz, 1H)
실시예 224b)
Figure 112002009792902-pct00461
실시예 38과 동일한 방법에 의해 3-3-[([2-(3메틸페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시카르본산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.07(d, J=6.0Hz, 3H) 1.17(d, J=6.0Hz, 3H) 2.41(s, 3H) 2.71(s, 3H) 2.93(dd, J=7.0, 14.0Hz, 1H) 3.06(dd, J=4.5, 14.0Hz, 1H) 3.60(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.89(s, 3H) 4.12(dd, J=4.5, 7.0Hz, 1H) 4.58 (d, J=7.0 Hz, 2H) 6.49(bs, 1H) 6.84(d, J=8.0Hz, 1H) 7.17(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.23(d, J=2.0Hz, 1H) 7.25-7.34(m, 2H) 7.70(d, J=8.0Hz, 2H) 7.76(bs, 1H)
실시예 225
제조예 225a)
Figure 112002009792902-pct00462
제조예 203과 동일한 방법으로 2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르본산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.85(s, 3H) 7.16(t, J=8.0Hz, 1H) 7.87(t, J=8.0Hz, 1H)
실시예 225b)
Figure 112002009792902-pct00463
실시예 38과 동일한 방법에 의해 3-3-[([2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시카르본산을 얻었다.
MS m/e(ESI) (MH+) 487
실시예 226
제조예 226a)
Figure 112002009792902-pct00464
디클로로초산메틸 20g과 아세트알데히드 8g을 무수디에틸에테르 50ml에 용해하고, 빙냉 하에 28% 나트륨메틸레이트 25g을 적하했다. 반응액을 빙냉 하에서 2시간 교반한 후물, 포화 식염수를 가하고, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축했다. 잔사를 메탄올 60ml에 용해하고, 티오요소8.5g을 가하고, 4시간 가열 환류했다. 반응액을 빙냉하고, 물, 암모니아수를 가하고 pH 9로 만들고 디클로로메탄을 가하고, 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 농축하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(헥산:초산에틸=4:1→1:l), 메틸-2-아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-카 르복실레이트 2.8g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.61(s, 3H) 3.88(s, 3H) 5.02(bs, 2H)
제조예 226b)
Figure 112002009792902-pct00465
메틸-2-아미노-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 2.8g을 메탄올 30ml와 브롬화수소산 7ml에 용해하고, 빙냉 하에, 아질산나트륨 1.2g의 수용액을 적하했다. 반응액을 30분간 빙냉 하에 교반한 후, 미리 60℃로 가열해 둔 브롬화 제1구리 1.3g의 브롬화수소산 7ml 용액중에 가하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 빙냉하고, 물을 첨가하고 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축함으로써 메틸-2-브로모-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 0.47g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.74(s, 3H) 3.93(s, 3H)
제조예 226c)
Figure 112002009792902-pct00466
메틸-2-브로모-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 0.3g와 3-클로로페닐보론산 0.29을 톨루엔에 용해하고, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 0.15g과 탄산칼륨 0.7g을 가했다. 반응액을 질소 분위기 하에서 4시간 가열 환류했다. 반응액을 냉각하고, 셀라이트 여과한 후 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸-2-(3-메틸페닐])-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 0.2g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.83(s, 3H) 3.97(s, 3H) 7.38(m, 2H) 7.77(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.94(d, J=2.0Hz, 1H)
제조예 226d)
Figure 112002009792902-pct00467
메틸-2-(3-메틸페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 0.2g을 메탄올 10ml에 용해하고, 5N 수산화나트륨 용액 1ml를 가하고, 1시간 가열 환류했다. 반응액을 빙냉하고, 2N 염산으로 중화한 후 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하고, 2-(3-메틸페닐)5-메틸-1,3-티아졸-4-카르본산 0.2g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:2.73(s, 3H) 7.55(m, 2H) 7.83(d, J=8.0 Hz, 1H) 7.93(d, J=2.0 Hz, 1H)
실시예 226e)
Figure 112002009792902-pct00468
실시예 38과 동일한 방법에 의해 3-3-[([2-(3-메틸페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시카르본산을 얻었다.
HS m/e(ESD 503 (MH+)
실시예 227
제조예 227a)
Figure 112002009792902-pct00469
제조예 226과 동일한 방법에 의해 2-(3-5-디클로로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르본산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:2.74(s, 3H) 8.75(s, 1H) 8.90(s, 2H)
실시예 227b)
Figure 112002009792902-pct00470
실시예 38과 동일한 방법에 의해 3-3-[([2-(3-5-디클로로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시카르본산을 얻었다.
MS m/e(ESI) 537 (MH+)
실시예 228
제조예 228a)
Figure 112002009792902-pct00471
제조예 226과 동일한 방법에 의해 5-메틸-2-(5-메틸-2-티에닐)-1,3-티아졸-4-카르본산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.53(s, 3H) 2.81(s, 3H) 6.74(d, J=5.0 Hz, 1H) 7.28(d, J=5.0Hz, 1H)
실시예 228b)
Figure 112002009792902-pct00472
실시예 38과 동일한 방법에 의해 2-이소프로폭시-3-4-메톡시-3-[([5-메틸-2-(5-메틸-2-티에닐)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸-1-페닐프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)489(MH+)
실시예 229
제조예 229a)
Figure 112002009792902-pct00473
제조예 226과 동일한 방법에 의해 5-메틸-2-(3-티에닐)-1,3-티아졸-4-카르본 산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.84(s, 3H) 7.41(dd, J=1.0, 5.0Hz, 1H) 7.50(d, J=1.0Hz, 1H) 7.81 (d, J=5.0Hz, 1H)
실시예 229b)
Figure 112002009792902-pct00474
실시예 38과 동일한 방법에 의해 2-이소프로폭시-3-4-메톡시-3-[([5-메틸-2(3-티에닐)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸-1-페닐프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)475 (MH+)
실시예 230
제조예 230a)
Figure 112002009792902-pct00475
제조예 226과 동일한 방법에 의해 2-(5-클로로-2-티에닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르본산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.83(s, 3H) 6.92(d, J=5.0Hz, 1H) 7.24(d, J=5.0Hz, 1H)
실시예 230b)
Figure 112002009792902-pct00476
실시예 38과 동일한 방법에 의해 3-3-[([2-(5-클로로-2-티에닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시카르본산을 얻었다.
MS m/e(ESI)509 (MH+)
실시예 231
제조예 231a)
Figure 112002009792902-pct00477
1-사이클로펜탄카르복스아미드 2g을 테트라하이드로퓨란에 용해하고, 로손 시약(Lawesson's reagent) 4.3g을 가하고 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축한 후 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 1-사이클로펜탄카르보티오아미드 1.8g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.64(m, 2H) 1.78-1.94(m, 4H) 2.00(m, 2H) 2.95(qui, J=6.0Hz, 1H) 6.86(bs, 1H) 7.50(bs, 1H)
제조예 231b)
Figure 112002009792902-pct00478
에틸 2-클로로아세토초산과 1-사이클로펜탄카르보티오아미드를 원료로 하여 제조예 203과 동일한 방법으로 처리함으로써 2-사이클로펜틸-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르본산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.70-1.88(m, 6H) 2.20(m, 2H) 2.72(s, 3H) 3.42(qui, J=6.0 Hz, 1H)
실시예 231c)
Figure 112002009792902-pct00479
실시예 38과 동일한 방법에 의해 3-[3-([(2-사이클로펜틸-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노메틸])-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)461 (MH+)
실시예 232
제조예 232a)
Figure 112002009792902-pct00480
제조예 231과 동일한 방법에 의해 2-사이클로헥실-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르본산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.25-1.55(m, 5H) 1.75(m, 1H) 1.86(m, 2H) 2.13(m, 2H) 2.72(s, 3H) 2.96(qui, J=6.0Hz, 1H)
실시예 232b)
Figure 112002009792902-pct00481
실시예 38과 동일한 방법에 의해 3-[3-([(2-사이클로헥실-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노메틸])-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI) (MH+) 475
실시예 233
제조예 233a)
Figure 112002009792902-pct00482
제조예 231과 동일한 방법에 의해 2-(2-메틸페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르본산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.61(s, 3H) 2.82(s, 3H) 7.30(m, 2H) 7.37(d, J=8.0Hz, 1H) 7.80(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H)
실시예 233b)
Figure 112002009792902-pct00483
실시예 38과 동일한 방법에 의해 3-3-[([2-(2-메틸페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시카르본산을 얻었다.
MS m/e(ESI) 482 (MH+)
실시예 234
제조예 234a)
Figure 112002009792902-pct00484
제조예 231과 동일한 방법에 의해 2-(2-메톡시페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르본산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:2.66(s, 3H) 4.02(s, 3H) 7.10(t, J=8.0 Hz, 1H) 7.25(d, J=8.0 Hz, 1H) 7.55(t, J=8.0Hz, 1H) 8.28(d, J=8.0Hz, 1H)
실시예 234b)
Figure 112002009792902-pct00485
실시예 38과 동일한 방법에 의해 3-3-[([2-(2-메톡시페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시카르본산 을 얻었다.
MS m/e(ESI)498 (MH+)
실시예 235
제조예 235a)
Figure 112002009792902-pct00486
2-시아노-3-메틸피리딘 2g을 피리딘 30ml, 트리에틸아민 12ml에 용해하고, 황화수소 가스를 2시간 버블링시켰다. 반응액을 막힌 관 속에서 50℃로 2시간 교반한 후 감압 하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(헥산:초산에틸=1:l), 3-메틸-2-피리딘카르보티오아미드 2.6g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.76(s, 3H) 7.28(m, 1H) 7.62(d, J=8.0 Hz, 1H) 8.37(d, J=4.0 Hz, 1H)
제조예 235b)
Figure 112002009792902-pct00487
에틸 2-클로로아세토초산과 3-메틸-2-피리딘카르보티오아미드를 원료로 하여 제조예 203과 동일한 방법으로 처리함으로써 5-메틸-2-(3-메틸-2-피리딜)-1,3-티아 졸-4-카르본산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:2.66(s, 3H) 2.71(s, 3H) 7.42(dd, J=4.0, 8.0Hz, 1H) 7.80(d, J=8.0Hz, 1H) 8.44(d, J=4.0Hz, 1H)
실시예 235c)
Figure 112002009792902-pct00488
실시예 38과 동일한 방법에 의해 3-3-[([2-(3-메틸-2-피리딜)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)484 (MH+)
실시예 236
제조예 236a)
Figure 112002009792902-pct00489
3-피콜린 2g을 디클로로메탄 30ml에 용해하고, m-클로로퍼벤조산 5.6g을 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 하에 농축하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(초산에틸:메탄올=4:1), 3-피리딘 N-옥사이드 2.4g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.31(s, 3H) 7.10(d, J=8.0 Hz, 1H) 7.17(dd, J=4.0,8.0 Hz, 1H) 8.07(m, 2H)
제조예 236b)
Figure 112002009792902-pct00490
3-피리딘 N-옥사이드 2.4g을 아세토니트릴 30ml에 용해하고, 트리메틸실릴시아니드 3.5ml와 디메틸카르바모일클로라이드 2.4ml를 가하고, 2시간 가열 환류했다. 반응액을 빙냉하고, 물을 첨가하고 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축하여, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(헥산:초산에틸=1:1). 얻어진 산물을 제조예 235a)에 따라서 처리하고, 5-메틸-2-피리딘카르보티오아미드 0.2g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.41(s, 3H) 7.63(d, J=8.0 Hz, 1H) 8.34(bs, 1H) 8.60(d, J=8.0 Hz, 1H)
제조예 236c)
Figure 112002009792902-pct00491
2-클로로아세토초산과 5-메틸-2-피리딘카르보티오아미드를 원료로 하여 제조예 203과 동일한 방법으로 처리함으로써 2-(5-에틸-2-피리딜)-5-메틸-1,3-티아졸-4-카르본산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:2.35(s, 3H) 2.65(s, 3H) 7.78(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 8.02(d, J=8.0Hz, 1H) 8.48(d, J=2.0Hz, 1H)
실시예 236d)
Figure 112002009792902-pct00492
실시예 38과 동일한 방법에 의해 3-3-[([2-(5-메틸-2-피리딜)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)484 (MH+)
실시예 237
제조예 237a)
Figure 112002009792902-pct00493
제조예 203과 동일한 방법에 의해 2-(2-클로로페닐)-5-에틸-1,3-티아졸-4-카르본산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.37(t, J=8.0Hz, 3H) 3.24(q, H= 8.0Hz, 2H) 7.40(m, 2H) 7.52(m, 1H) 8.35(m, 1H)
실시예 237b)
Figure 112002009792902-pct00494
실시예 38과 동일한 방법에 의해 3-3-[([2-(2-클로로페닐)-5-에틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시카르본산을 얻었다.
MS m/e(ESI)517 (MH+)
실시예 238
제조예 238a)
Figure 112002009792902-pct00495
제조예 203과 동일한 방법에 의해 2-(4-클로로페닐)-5-에틸-1,3-티아졸-4-카르본산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.23(t, J=8.0 Hz, 3H) 3.08(q, H= 8.0 Hz, 2H) 7.57(d, J=8.0 Hz, 2H) 8.00(d, J=8.0 Hz, 2H)
실시예 238b)
Figure 112002009792902-pct00496
실시예 38과 동일한 방법에 의해 3-3-[([2-(4-클로로페닐)-5-에틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시카르본산을 얻었다.
MS m/e(ESI)517 (MH+)
실시예 239
제조예 239a)
Figure 112002009792902-pct00497
제조예 203과 동일한 방법에 의해 2-(4-메틸페닐)-5-에틸-1,3-티아졸-4-카르본산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.23(t, J=8.0Hz, 3H) 2.35(s, 3H) 3.07(q, H= 8.0Hz, 2H) 7.30(d, J=8.0Hz, 2H) 7.86(d, J=8.0Hz, 2H)
실시예 239b)
Figure 112002009792902-pct00498
실시예 38과 동일한 방법에 의해 3-3-[([2-(4-메틸페닐)-5-에틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시카르본산을 얻었다.
MS m/e(ESI)497 (MH+)
실시예 240
제조예 240a)
Figure 112002009792902-pct00499
제조예 235와 동일한 방법에 의해 5-에틸-2-(3-메틸-2-피리딜)-1,3-티아졸-4-카르본산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.27(t, J=8.0Hz, 3H) 2.74(s, 3H) 3.10(q, H= 8.0Hz, 2H) 7.42(dd, J=4.0, 8.0Hz, 1H) 7.81(d, J=8.0Hz, 1H) 8.48(d, J=4.0Hz, 1H)
실시예 240b)
Figure 112002009792902-pct00500
실시예 38과 동일한 방법에 의해 3-3-[([2-〔3-메틸-2-피리딜)-5-에틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다,
MS m/e(ESI) 498 (MH+)
실시예 241
제조예 241a)
Figure 112002009792902-pct00501
제조예 236a-c)와 동일한 방법에 의해 2-(5-메틸-2-피리딜)-5-에틸-1,3-티아졸-4-카르본산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.24(t, J=8.0Hz, 3H) 2.35(s, 3H) 3.09(q, H= 8.0Hz, 2H) 7.79(d, J=8.0Hz, 1H) 7.81(d, J=8.0Hz, 1H) 8.49(s, 1H)
실시예 241b)
Figure 112002009792902-pct00502
실시예 38과 동일한 방법에 의해 3-3-[([2-(5-메틸-2-피리딜)-5-에틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)498 (MH+)
실시예 242
제조예 242a)
Figure 112002009792902-pct00503
제조예 203과 동일한 방법에 의해 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-에틸-1,3-티아졸-4-카르본산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.35(t, J=8.0Hz, 3H) 3.20(q, H= 8.0Hz, 2H) 7.21(d, J=8.0Hz, 1H) 7.83(m, 1H) 8.10(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H)
실시예 242b)
Figure 112002009792902-pct00504
실시예 38과 동일한 방법에 의해 3-3-[([2-(3-클로로4-플루오로페닐]-5-에틸 1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시카르본산을 얻 었다.
MSm/e(ESI)535 (MH+)
실시예 243
제조예 243a)
Figure 112002009792902-pct00505
제조예 203과 동일한 방법으로 5-에틸-2-(2-티에닐)-1,3-티아졸-4-카르본산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.33(t, J=8.0Hz, 3H) 3.18(q, H=8.0Hz, 2H) 7.10(dd, J=4.0, 5.0Hz, 1H) 7.47(d, J=4.0Hz, 1H) 7.60(d, J=5.0Hz, 1H)
실시예 243b)
Figure 112002009792902-pct00506
실시예 38과 동일한 방법에 의해 2-이소프로폭시-3-4-메톡시-3-[([5-에틸-2-(2-티에닐)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸-1-페닐프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)489 (MH+)
실시예 244
실시예 244a)
Figure 112002009792902-pct00507
4-메톡시-3-(2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸)벤즈알데히드를 이용하여, 제조예 1a)에 계속해서, 제조예 1b)와 동일한 방법에 의해, 에틸 2-이소프로폭시-3-(4-메톡시-3-2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸페닐)프로파노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.23 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.79 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 2.95 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.08 (t, J=7.6Hz, 2H) 3.50 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.82 (s, 3H) 4.00 (dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H) 4.15-4.20 (m, 4H) 6.78 (d, J=8.0Hz, 1H) 6.96 (d, J=8.8Hz, 2H) 7.09 (s, 1H) 7.10 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.52 (d, J=8.8Hz, 2H)
실시예 244b)
Figure 112002009792902-pct00508
에틸 2-이소프로폭시-3-(4-메톡시-3-2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸페닐)프로파노에이트를 실시예 1e)와 같이 처리하고, 2-이소프로폭시-3-(4-메톡시-3-2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸페닐)프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.89 (dd, J=7.6, 14.0Hz, 1H) 3.07(dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.09 (t, J=7.6Hz, 2H) 3.56 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.83 (s, 3H) 4.10 (dd, J=4.0, 7.6Hz, 1H) 4.17 (t, J=7.6Hz, 2H) 6.80 (d, J=8.0Hz, 1H) 6.96 (d, J=8.8Hz, 2H) 7.09 (s, 1H) 7.09 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.52 (d, J=8.8Hz, 2H)
실시예 245
실시예 245a)
Figure 112002009792902-pct00509
4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시)메틸)벤즈알데히드를 이용하여, 제조예 1a)에 계속해서, 제조예 1b)와 동일한 방법으로 에틸 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시메틸)페닐]프로파노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.23 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.79 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 2.95 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.50 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.82 (s, 3H) 4.00 (dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H) 4.15-4.20 (m, 2H) 4.58 (s, 2H) 4.64 (s, 2H) 6.79 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.16 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.28 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.49 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.60 (d, J=8.4Hz, 2H)
실시예 245b)
Figure 112002009792902-pct00510
에틸 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시메틸)페닐]프로파노에이트를 실시예 1e)와 같이 처리하고, 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시메틸)페닐]프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.92 (dd, J=7.6, 14.0Hz, 1H) 3.09(dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.56 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.81 (s, 3H) 4.12 (dd, J=4.0, 7.6Hz, 1H) 4.59 (s, 2H) 4.64 (s, 2H) 6.80 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.14 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.28 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.50 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.60 (d, J=8.4Hz, 2H)
실시예 246
Figure 112002009792902-pct00511
수소화나트륨 40mg을 테트라하이드로퓨란 2ml에 용해하고, 빙냉 하에 에틸 3-[3-(하이드록시메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트 0.51g의 테트라하이드로퓨란 용액(1ml) 및 4-클로로벤질브로마이드 0.25mg을 이 순서로 가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 빙냉한 후, 1N 염산으로 중화하여, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 용 매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(4:1) 용출 분획으로부터 0.19g을 얻었다. 얻어진 0.19g을 실시예 1e)와 같이 처리하고, 3-(3-[(4-클로로메틸)옥시]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로판산 0.17g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.92 (dd, J=7.6, 14.0Hz, 1H) 3.09(dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.56 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.81 (s, 3H) 4.12 (dd, J=4.0, 7.6Hz, 1H) 4.59 (s, 2H) 4.60 (s, 2H) 6.80 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.13 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.27 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.32 (s, 4H)
실시예 247
제조예 247a)
Figure 112002009792902-pct00512
에틸 3-[3-(하이드록시메틸])-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트 2.2g을 디메톡시에탄 15ml에 용해하고, 빙냉 하에서 3브롬화인 1.2ml를 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 에틸로 희석하여, 물로 세정했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(4:l) 용출 분획으로부터 에틸 3-[3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트 2.6g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.88(dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 2.95(dd, J=5.2, 14.0Hz, 1H) 3.50(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.87(s, 3H) 4.00(dd, J=5.2, 8.4Hz, 1H) 4.11-4.21(m, 2H) 4.53(d, J=2.4Hz, 2H) 6.79(d, J=8.8Hz, 1H) 7.08(d, J=8.8Hz, 1H) 7.12(s, 1H)
제조예 247b)
Figure 112002009792902-pct00513
수소화리튬알루미늄 87mg을 테트라하이드로퓨란 7.5ml에 용해하고, 빙냉 하에 0.50g의 에틸 5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실레이트의 테트라하이드로퓨란 용액(2.5ml)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 빙냉한 후, 물 및 1N 염산을 가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(2:1) 용출 분획으로부터 (5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메탄올 0.42g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.46(s, 3H) 4.82(s, 2H) 7.50-7.53(m, 3H) 7.88-7.91(m, 2H)
실시예 247c)
Figure 112002009792902-pct00514
수소화나트륨 24mg을 테트라하이드로퓨란 2ml에 용해하고, 빙냉 하에 3-[3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트 0.19g의 테트라하이드로퓨란 용액(1ml) 및 (5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메탄올 0.12mg의 테트라하이드로퓨란 용액(1ml)을 이 순차로 가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액 2ml를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 빙냉한 후, 1N 염산으로 중화하여, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 농축한 후, 역상계의 컬럼으로 용출 용매로서 물-아세토니트릴-트리플루오로초산계를 이용한 HPLC에서 정제하고, 2-이소프로폭시-3-(4-메톡시-3-[(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메톡시]메틸페닐)프로판산 0.13g을 얻었다.
MS m/e(ESI)454 (MH+)
실시예 248
제조예 248a)
Figure 112002009792902-pct00515
푸사르산(fusaric acid)을 이용하여 제조예 247b)과 동일한 방법으로 (5-부틸-2-피리딜)메탄올을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.93 (t, J=8.0Hz, 3H) 1.31-1.40 (m, 2H) 1.56-1.65 (m, 2H) 2.63 (t, J=8.0Hz, 2H) 4.73 (s, 2H) 7.14 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.50 (d, J=8.0Hz, 1H) 8.39 (s, 1H)
실시예 248b)
Figure 112002009792902-pct00516
(5-부틸-2-피리딜)메탄올 및 3-[3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 247)과 동일한 방법으로 3-(3-[(5-부틸-2-피리딜)메톡시]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)416 (MH+)
실시예 249
제조예 249a)
Figure 112002009792902-pct00517
4-이소프로폭시벤조산을 이용하여, 제조예 247b)와 동일한 방법으로 (4-이소프로폭시페닐)메탄올을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.34 (d, J=6.4Hz, 6H) 4.55 (sept, J=6.4Hz, 1H) 4.62 (s, 2H) 6.87 (d, J=8.8Hz, 2H) 7.22 (d, J=8.8Hz, 2H)
실시예 249b)
Figure 112002009792902-pct00518
(4-이소프로폭시페닐)메탄올 및 3-[3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 247)과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-(3-[(4-이소프로폭시벤질)옥시]메틸-4-메톡시)프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)417 (MH+)
실시예 250
제조예 250a)
Figure 112002009792902-pct00519
4-클로로-2-메톡시벤조산을 이용하여, 제조예 247b)와 동일한 방법으로 (4-클로로-2-메톡시페닐)메탄올을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.83 (s, 3H) 4.62 (s, 2H) 6.85 (s, 1H) 6.94 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.20 (d, J=8.0Hz, 1H)
실시예 250b)
Figure 112002009792902-pct00520
(4-클로로-2-메톡시페닐)메탄올 및 3-[3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 247)과 동일한 방법으로 3-(3-[(4-클로로-2-메톡시벤질)옥시]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)423 (MH+)
실시예 251
제조예 251a)
Figure 112002009792902-pct00521
2-클로로-4-메톡시벤조산을 이용하여, 제조예 247b)와 동일한 방법으로 (2-클로로-4-메톡시페닐)메탄올을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.80 (s, 3H) 4.70 (s, 2H) 6.80 (d, J=8.0Hz, 1H) 6.95 (s, 1H) 7.37 (d, J=8.0Hz, 1H)
실시예 251b)
Figure 112002009792902-pct00522
〔2-클로로-4-메톡시페닐)메탄올 및 3-[3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐]-2-이 소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 247)과 동일한 방법으로 3-(3-[(2-클로로-4-메톡시벤질)옥시]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)423 (MH+)
실시예 252
제조예 252a)
Figure 112002009792902-pct00523
2-메톡시-4-(트리플루오로메틸])벤조산을 이용하여, 제조예 247b)과 동일한 방법으로 [2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.92 (s, 3H) 4.72 (s, 2H) 7.08 (s, 1H) 7.22 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.42 (d, J=8.0Hz, 1H)
실시예 252b)
Figure 112002009792902-pct00524
(2-클로로-4-메톡시페닐)메탄올 및 3-[3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 247)과 동일한 방법으로 3-[3-([2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)457 (MH+)
실시예 253
제조예 253a)
Figure 112002009792902-pct00525
4-페녹시벤조산을 이용하여, 제조예 247b)과 동일한 방법으로 (4-페녹시페닐)메탄올을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:4.72(s, 2H) 7.00-7.02(m, 4H) 7.12(t, J=8.0 Hz, 1H) 7.30-7.38(m, 4H)
실시예 253b)
Figure 112002009792902-pct00526
(4-페녹시페닐)메탄올 및 3-[3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 247)과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-(4-메톡시-3-[(4-페녹시벤질)옥시]메틸페닐)프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)451 (MH+)
실시예 254
Figure 112002009792902-pct00527
2,4-디클로로벤질 알콜 및 3-[3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 247)과 동일한 방법으로 3-(3-[(2,4-디클로로벤질)옥시]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)427 (MH+)
실시예 255
Figure 112002009792902-pct00528
2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질 알콜 및 3-[3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 247)과 동일한 방법으로 3-[3-([2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)445 (MH+)
실시예 256
Figure 112002009792902-pct00529
4-클로로-2-플루오로벤질 알콜 및 3-[3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 247)과 동일한 방법으로 3-(3-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)411 (MH+)
실시예 257
Figure 112002009792902-pct00530
3,4-디클로로벤질 알콜 및 3-[3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 247)과 동일한 방법으로 3-(3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)427 (MH+)
실시예 258
Figure 112002009792902-pct00531
4-이소프로필벤질 알콜 및 3-[3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 247)과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-(3-[(4-이소프로필벤질)옥시]메틸-4-메톡시페닐)프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)401 (MH+)
실시예 259
Figure 112002009792902-pct00532
4-메톡시-3-(2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸)벤즈알데히드 및 2,4-티아졸리딘디온을 이용하여, 제조예 27c)에 계속해서, 실시예 29)과 동일한 방법으로 5-(4-메톡시-3-2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸벤질)-1,3-티아졸란-2,4-디온을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.09 (t, J=7.2Hz, 2H) 3.10 (dd, J=9.2, 14.0Hz, 1H) 3.45 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.83 (s, 3H) 4.17 (t, J=7.6Hz, 2H) 4.49 (dd, J=4.0, 9.2Hz, 1H) 6.82 (d, J=8.0Hz, 1H) 6.96 (d, J=8.8Hz, 2H) 7.08-7.10 (m, 2H) 7.52 (d, J=8.8Hz, 2H) 8.37 (brs, 1H)
실시예 260
Figure 112002009792902-pct00533
4-메톡시-3-(([4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시)메틸)벤즈알데히드 및 2,4-티아졸리딘디온을 이용하여, 제조예 27c)에 계속해서, 실시예 29)과 동일한 방법으로 5-[4-메톡시-3-([4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시메틸)벤질]-1,3-티아졸란-2,4-디온을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.11 (dd, J=10.0, 14.0Hz, 1H) 3.47 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.82 (s, 3H) 4.51 (dd, J=4.0, 9.2Hz, 1H) 4.58 (s, 2H) 4.66 (s, 2H) 6.82 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.12 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.24-7.28 (m, 1H) 7.50 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.61 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.10 (brs, 1H)
실시예 261
제조예 26la)
Figure 112002009792902-pct00534
tert-부틸 N-(5-포르밀-2-메톡시벤질)카바메이트 7.7g 및 2,4-티아졸리딘디온3, 4g을 톨루엔 100ml에 용해하고, 피페리딘 0.28g 및 초산 O.24g을 가하고, 딘스타크 장치를 붙여 3시간 가열 환류했다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 석출한 결정을 여과채취하여, 톨루엔으로 세정한 후, 감압 하에 건조하고, tert-부틸 N-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일리덴)메틸]-2-메톡시벤질카바메이트를 얻었다. 계속해서 얻어진 tert-부틸 N-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일리덴)메틸]-2-메톡시벤질카바메이트를 디메틸포름아미드 80ml에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 8.0g을 가하고, 50도, 15kg/㎠으로 수소 감압 하에 20시간 교반했다. 촉매를 여과하여 용매를 감압 유거한 후, 물을 첨가하고 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(1:1) 용출 분획으로부터 tert-부틸N-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시벤질카바메이트 8.2g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(s, 9H) 3.11(dd, J=9.2, 14.0Hz, 1H) 3.42 (dd, J=3.6, 14.0Hz, 1H) 3.83 (s, 3H) 4.26 (d, J=6.0Hz, 2H) 4.50 (dd, J=3.6, 9.2Hz, 1H) 5.00-5.08 (m, 1H) 6.79 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.09-7.13 (m, 2H) 8.28-8.33 (m, 1H)
실시예 261b)
Figure 112002009792902-pct00535
tert-부틸 N-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시벤질카바메이트 8.2g에 4M HC1-디옥산 40ml를 가하고, 1시간 교반했다. 반응액을 농축한 후, 감압 하에 건조하고, tert-부틸 N-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시벤질아민 염산염 6.0g을 얻었다. 계속해서 얻어진 tert-부틸 N-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시벤질아민 염산염 0.20g 및 2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤조산 0.15g을 디메틸포름아미드 25ml에 용해하고, 빙냉 하에 시아노포스폰산디에틸 0.11ml, 트리에틸아민 0.10ml를 가했다. 실온에서 16시간 교반한 후, 반응액을 물로 희석하여, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 IN 염산, 포화 식염수의 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(2:1) 용출 분획으로부터 N1-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시벤질-2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 0.18g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.99 (dd, J=9.6, 14.0Hz, 1H) 3.28 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.79 (s, 3H) 3.97 (s, 3H) 4.42 (d, J=6.0Hz, 2H) 4.79 (dd, J=4.0, 9.6Hz, 1H) 6.93 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.08-7.13 (m, 2H) 7.37 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.42 (s, 1H) 7.84 (d, J=8.0Hz, 1H) 8.64 (t, J=6.0Hz, 1H) 12.02 (brs, 1H)
실시예 262
Figure 112002009792902-pct00536
2-클로로-4-메톡시벤조산 및 tert-부틸 N-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시벤질아민 염산염을 이용하여, 실시예 261)과 동일한 방법으로 N1-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시벤질-2-클로로-4-메톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.99 (dd, J=9.6, 14.0Hz, 1H) 3.28 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.78 (s, 3H) 3.79 (s, 3H) 4.42 (d, J=6.0Hz, 2H) 4.79 (dd, J=4.0, 9.6Hz, 1H) 6.93 (d, J=8.4Hz, 1H) 6.94-6.96 (m, 1H) 7.06 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.08-7.13 (m, 2H) 7.43 (d, J=8.0Hz, 1H) 8.64 (t, J=6.0Hz, 1H) 12.02 (brs, 1H)
실시예 263
Figure 112002009792902-pct00537
푸사르산 및 tert-부틸 N-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시벤질아민 염산염을 이용하여, 실시예 261)과 동일한 방법으로 N 2-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시벤질-5-부틸-2-피리딘카르복시아미드를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.89 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.25-1.33 (m, 2H) 1.53-1.60 (m, 2H) 2.67 (t, J=8.0Hz, 2H) 2.99 (dd, J=9.6, 14.0Hz, 1H) 3.28 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.79 (s, 3H) 4.42 (d, J=6.0Hz, 2H) 4.77 (dd, J=4.0, 9.6Hz, 1H) 6.93 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.03 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.10 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 7.81 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.95 (d, J=8.0Hz, 1H) 8.49 (d, J=2.0Hz, 1H) 8.89(t, J=6.0Hz, 1H) 12.02 (brs, 1H)
실시예 264
Figure 112002009792902-pct00538
4-이소프로폭시벤조산 및 tert-부틸 N-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시벤질아민 염산염을 사용하고 실시예 261)과 동일한 방법으로 N1-5-[(2.4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시벤질-4-이소프로폭시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.26 (d, J=6.0Hz, 6H) 2.99 (dd, J=9.6, 14.0Hz, 1H) 3.28 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.79 (s, 3H) 4.42 (d, J=6.0Hz, 2H) 4.69 (sept, J=6.0Hz, 1H)4.79 (dd, J=4.0, 9.6Hz, 1H) 6.93 (d, J=8.4Hz, 1H) 6.95 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.03 (s, 1H) 7.08 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.84 (d, J=8.4Hz, 2H) 8.63 (t, J=6.0Hz, 1H) 12.02 (brs, 1H)
실시예 265
Figure 112002009792902-pct00539
5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르본산 및 tert-부틸 N-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시벤질아민 염산염을 사용하고 실시예 261)과 동일한 방법으로 N 4-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시벤질-5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복시아미드를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)
δ: 2.61(s, 3H) 2.99 (dd, J=9.6, 14.0Hz, 1H) 3.28 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.79 (s, 3H) 4.37 (m, 2H) 4.77 (dd, J=4.0, 9.6Hz, 1H) 6.93 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.08-7.13 (m, 2H) 7.46-7.52 (m, 3H) 7.90-7.95 (m, 2H) 8.61 (m, 1H) 12.02 (brs, 1H)
실시예 266
Figure 112002009792902-pct00540
4-페닐벤조산 및 tert-부틸 N-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시벤질아민 염산염을 사용하고 실시예 261)과 동일한 방법으로 N1-5-[(2.4-디옥 소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시벤질-4-페닐벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.99 (dd, J=9.6, 14.0Hz, 1H) 3.28 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.79 (s, 3H) 4.42 (d, J=6.0Hz, 2H) 4.77 (dd, J=4.0, 9.6Hz, 1H) 6.93 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.08-7.13 (m, 2H) 7.39 (t, J=7.2Hz, 1H) 7.48 (t, J=7.6Hz, 2H) 7.72 (d, J=7.6Hz, 2H) 7.76 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.99 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.87 (t, J=6.0Hz, 1H) 12.02 (brs, 1H)
실시예 267
Figure 112002009792902-pct00541
4-페녹시벤조산 및 tert-부틸 N-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란5-일)메틸]-2-메톡시벤질아민 염산염을 이용하여, 실시예 261)과 동일한 방법으로 N1-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시벤질-4-페녹시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.99(dd, J=9.6, 14.0Hz, 1H) 3.28(dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.79(s, 3H) 4.42(d, J=6.0Hz, 2H) 4.77(dd, J=4.0, 9.6Hz, 1H) 6.93(d, J=8.4Hz, 1H) 7.02(d, J=8.8Hz, 2H) 7.05-7.10(m, 4H) 7.20(t, J=8.0Hz, 1H) 7.43(t, J=8.0Hz, 2H) 7.92(d, J=8.8Hz, 2H) 8.76(t, J=6.0Hz, 1H) 12.02(brs, 1H)
실시예 268
Figure 112002009792902-pct00542
프사르산 및 에틸 3-[3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여 실시예 19d)에 계속해서, 실시예 19e)와 동일한 방법으로 3-[3-([(5-부틸-2-피리딜)카르보닐]아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.93 (t, J=8.0Hz, 3H) 1.00 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.12 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.31-1.40 (m, 2H) 1.56-1.65 (m, 2H) 2.66 (t, J=8.0Hz, 2H) 2.88 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.04 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.53 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.87 (s, 3H) 4.08 (dd, J=4.4, 8.0Hz, 1H) 4.63 (d, J=6.4Hz, 2H) 6.80 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.12 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 7.22 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.63 (dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H) 8.10 (d, J=8.0Hz, 1H) 8.35 (d, J=1.6Hz, 1H)
실시예 269
Figure 112002009792902-pct00543
4-이소프로폭시벤조산 및 에틸 3-[3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 19d)에 계속해서, 실시예 19e)와 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-(3-[(4-이소프로폭시벤조일)아미노]메틸-4-메톡시페닐) 프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.34 (d, J=6.4Hz, 6H) 2.90 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.05 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.57 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.86 (s, 3H) 4.10 (dd, J=4.4, 8.0Hz, 1H) 4.58 (d, J=6.0Hz, 2H) 4.59-4.61 (m, 1H) 6.55-6.61 (m, 1H) 6.80 (d, J=8.0Hz, 1H) 6.87 (d, J=8.8Hz, 2H) 7.13 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.22 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.69 (d, J=8.8Hz, 2H)
실시예 270
Figure 112002009792902-pct00544
4-페닐벤조산 및 에틸 3-[3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 19d)에 계속해서, 실시예 19e)와 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-(4-메톡시-3-[(4-페닐벤조일)아미노]메틸페닐)프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.03 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.92 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.06 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.58 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.88 (s, 3H) 4.11 (dd, J=4.4, 8.0Hz, 1H) 4.63 (d, J=6.4Hz, 2H) 6.68-6.73 (m, 1H) 6.82 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.15 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.24 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.35- 7.40 (m, 1H) 7.46 (t, J=7.2Hz, 2H) 7.59 (d, J=7.2Hz, 2H) 7.64 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.82 (d, J=8.0Hz, 2H)
실시예 271
Figure 112002009792902-pct00545
4-페녹시벤조산 및 에틸 3-[3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 19d)에 계속해서, 실시예 19e)와 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-(4-메톡시-3-[(4-페녹시벤조일)아미노]메틸페닐)프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.04 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.91 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.04 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.57 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.86 (s, 3H) 4.10 (dd, J=4.4, 8.0Hz, 1H) 4.59 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.60-6.65(m, 1H) 6.81(d, J=8.0Hz, 1H) 6.98 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.03(d, J=8.0Hz, 2H) 7.13-7.18 (m, 2H) 7.22(d, J=2.0Hz, 1H) 7.37(t, J=8.0Hz, 2H) 7.72(d, J=8.0Hz, 2H)
실시예 272
Figure 112002009792902-pct00546
4-이소프로필벤조산 및 에틸 3-[3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 19d)에 계속해서, 실시예 19e)와 동일한 방 법으로 2-이소프로폭시-3-(3-[(4-이소프로필벤조일))아미노]메틸-4-메톡시페닐)프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.25 (d, J=6.0Hz, 6H) 2.90 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 2.92 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.04 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.56 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.86 (s, 3H) 4.10 (dd, J=4.4, 8.0Hz, 1H) 4.60 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.66-6.70 (m, 1H) 6.81 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.14 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.23 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.26 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.68 (d, J=8.0Hz, 2H)
실시예 273
Figure 112002009792902-pct00547
2.4-디메톡시벤조산 및 에틸 3-[3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 19d)에 계속해서, 실시예 19e)와 동일한 방법으로 3-(3-[(2,4-디메톡시벤조일)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.90 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.04 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.56 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.85 (s, 3H) 3.88 (s, 3H) 3.92 (s, 3H) 4.09 (dd, J=4.4, 8.0Hz, 1H) 4.61-4.63 (m, 2H) 6.47 (d, J=2.0Hz, 1H) 6.59 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H) 6.81 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.13 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.22 (d, J=2.0Hz, 1H) 8.19 (d, J=8.8Hz, 1H) 8.34-8.39 (m, 1H)
실시예 274
Figure 112002009792902-pct00548
4-사이클로헥실벤조산 및 에틸 3-[3-([(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 38)과 동일한 방법으로 3-(3-[(4-사이클로헥실벤조일)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)454 (MH+)
실시예 275
Figure 112002009792902-pct00549
4-(4'-에틸페닐)벤조산 및 에틸 3-[3-([(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 38)과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([4-(4'-에틸페닐)벤조일]아미노)메틸페닐]프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)476 (MH+)
실시예 276
Figure 112002009792902-pct00550
2-나프탈렌카르본산 및 에틸 3-[3-([(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 38)과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-(4-메톡시-3-[(2-나프틸카르보닐)아미노]메틸페닐)프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)422 (MH+)
실시예 277
제조예 277a)
Figure 112002009792902-pct00551
2-클로로-4-하이드록시벤조산 1.9g을 디메틸포름아미드 20ml에 용해하고, 요오드화메틸 1.8g 및 탄산수소칼륨 1.2g을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 물로 희석한 후, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수의 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(3:1) 용출 분획으로부터 2-클로로-4-하이드록시벤조산메틸 1.7g을 얻었다.
제조예 277b)
Figure 112002009792902-pct00552
2-클로로-4-하이드록시벤조산메틸 0.25g을 디메틸포름아미드 10ml에 용해하고, 요오드화에틸 0.23g 및 탄산칼륨 0.21g을 가하고 8시간 교반했다. 반응액을 물로 희석한 후, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수의 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 메탄올 6ml에 용해하고, 1N 수산화나트륨 3ml를 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 1N 염산으로 중화한 후, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 유거하고 2-클로로-4-에톡시벤조산 1.7g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.43 (t, J=7.2Hz, 3H) 4.10 (q, J=7.2Hz, 2H) 6.84 (dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H) 6.99 (d, J=2.8Hz, 1H) 8.03 (d, J=8.8Hz, 1H)
실시예 277c)
Figure 112002009792902-pct00553
2-클로로-4-에톡시벤조산 및 3-[3-([(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 38)과 동일한 방법으로 3-(3-[(2-클로로-4-에톡시벤조일)아미노]메틸-4-메톡시페닐]2-이소프로폭시프 로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)450 (MH+)
실시예 278
제조예 278a)
Figure 112002009792902-pct00554
2-클로로-4-하이드록시벤조산메틸 및 요오드화프로필을 이용하여, 제조예 277b)와 동일한 방법으로 2-클로로-4-프로폭시벤조산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.05 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.80-1.86 (m, 2H) 3.98 (t, J=6.4Hz, 2H) 6.84(dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H) 6.99(d, J=2.8Hz, 1H) 8.03(d, J=8.8Hz, 1H)
실시예 278b)
Figure 112002009792902-pct00555
2-클로로-4-프로폭시벤조산 및 3-[3-([tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 38)과 동일한 방법으로 3-(3-[(2-클로로-4-프로폭시벤조일)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.03(t, J=7.2Hz, 3H) 1.04(d, J=6.0Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.76-1.85 (m, 2H) 2.91 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.06 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.57 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.85 (s, 3H) 3.92 (t, J=6.4Hz, 2H) 4.10(dd, J=4.4, 8.0Hz, 1H) 4.61(d, J=6.0Hz, 2H) 6.80-6.89(m, 3H) 6.95-7.02(m, 1H) 7.14(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.24(d, J=2.0Hz, 1H) 7.74(d, J=8.8Hz, 1H)
실시예 279
제조예 279a)
Figure 112002009792902-pct00556
2-클로로-4-하이드록시벤조산메틸 및 요오드화이소프로필을 이용하여, 제조예 277b)와 동일한 방법으로 2-클로로-4-이소프로폭시벤조산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.37 (d, J=6.0Hz, 6H) 4.62 (sept, J=6.0Hz, 1H) 6.81 (dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H) 6.99 (d, J=2.8Hz, 1H) 8.02 (d, J=8.8Hz, 1H)
실시예 279b)
Figure 112002009792902-pct00557
2-클로로-4-이소프로폭시벤조산 및 3-[3-([(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 38)과 동일 한 방법으로 3-(3-[(2-클로로-4-이소프로폭시벤조일)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)464 (MH+)
실시예 280
제조예 280a)
Figure 112002009792902-pct00558
2-클로로-4-하이드록시벤조산메틸 및 브롬화사이클로펜틸을 제조예 277b)와 동일한 방법으로 2-클로로-4-사이클로펜틸옥시벤조산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.76-1.98 (m, 8H) 4.78-4.82 (m, 1H) 6.81 (dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H) 6.99 (d, J=2.8Hz, 1H) 8.02 (d, J=8.8Hz, 1H)
실시예 280b)
Figure 112002009792902-pct00559
2-클로로-4-사이클로펜틸옥시벤조산 및 3-[3-([(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 381과 동일한 방법으로 3-(3-[(2-클로로-4-사이클로펜틸옥시벤조일)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.03 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.72-1.95 (m, 8H) 2.91 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.05 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.56 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.85 (s, 3H) 4.10 (dd, J=4.4, 8.0Hz, 1H) 4.60 (d, J=6.0Hz, 2H) 4.74-4.77 (m, 1H) 6.79 -6.86 (m, 3H) 6.95-7.01 (m, 1H) 7.14 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.24 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.73 (d, J=8.8Hz, 1H)
실시예 281
제조예 281a)
Figure 112002009792902-pct00560
4-클로로-2-하이드록시벤조산 5.0g을 디메틸포름아미드 25ml에 용해하고, 요오드화에틸 14.5g 및 탄산칼륨 12g을 가하고, 70℃에서 8시간 교반했다. 반응액을 물로 희석한 후, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수의 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(2:1) 용출 분획으로부터, 4-클로로-2-에톡시벤조산에틸 3.8g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.48 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.59 (t, J=7.2Hz, 3H) 4.10 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.33 (q, J=7.2Hz, 2H) 6.92 (d, J=2.0Hz, 1H) 6.94 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H) 7.73 (d, J=8.8Hz, 1H)
제조예 281b)
Figure 112002009792902-pct00561
4-클로로-2-에톡시벤조산에틸 0.2g을 메탄올 5ml에 용해하고, 1N 수산화나트륨 2ml를 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉하여, 1N 염산으로 중화한 후, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 유거하고 4-클로로-2-에톡시벤조산 0.20g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.59 (t, J=7.2Hz, 3H) 4.33 (q, J=7.2Hz, 2H) 7.04 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.13 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H) 8.13 (d, J=8.8Hz, 1H)
실시예 281c)
Figure 112002009792902-pct00562
4-클로로-2-에톡시벤조산 및 3-[3-([(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 38)과 동일한 방법으로 3-(3-[(4-클로로-2-에톡시벤조일)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)450 (MH+)
실시예 282
제조예 282a)
Figure 112002009792902-pct00563
2,4-디히드록시벤조산 및 요오드화에틸을 제조예 281a)에 계속해서, 제조예 281b)와 동일한 방법으로 2.4-디에톡시벤조산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.45 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.56 (t, J=7.2Hz, 3H) 4.10 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.28 (q, J=7.2Hz, 2H) 6.51 (d, J=2.0Hz, 1H) 6.62 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H) 8.12 (d, J=8.8Hz, 1H)
실시예 282b)
Figure 112002009792902-pct00564
2,4-디에톡시벤조산 및 3-[3-([(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 38)과 동일한 방법으로 3-(3-[(2,4-디에톡시벤조일))아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)460 (MH+)
실시예 283
제조예 283a)
Figure 112002009792902-pct00565
2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 0.80g을 디메틸포름아미드 8ml에 용해하고, 요오드화에틸 0.78g 및 탄산칼륨 0.69g을 가하고, 70℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 물로 희석한 후, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 1N 염산, 포화 식염수의 순서대로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(5:1) 용출 분획으로부터, 2-에톡시-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 0.60g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.57 (t, J=7.2Hz, 3H) 4.22 (q, J=7.2Hz, 2H) 7.22 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.93 (d, J=8.0Hz, 1H) 10.50 (s, 1H)
제조예 283b)
Figure 112002009792902-pct00566
2-에톡시-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 0.60g을 디메틸설폭사이드 5ml와 인산 2수소나트륨 67mg 수용액(1ml)에 용해하고, 아염소산나트륨 0.35g 수용액(3ml)을 적하했다. 실온에서 12시간 교반후, 물을 첨가하고 초산에틸로 추출했다. 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 하에 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(2:1) 용출 분획으로부터 2-에톡시-4-(트리플루오로메틸)벤조산 0.55g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.57 (t, J=7.2Hz, 3H) 4.22 (q, J=7.2Hz, 2H) 7.22 (s, 1H) 7.29 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.93 (d, J=8.0Hz, 1H) 10.50 (s, 1H)
실시예 283c)
Figure 112002009792902-pct00567
2-에톡시-4-(트리플루오로메틸)벤조산 및 3-[3-([(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 38)과 동일한 방법으로 3-[3-([2-에톡시-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노메틸)-4-메톡시페닐1-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)484 (MH+)
실시예 284
제조예 284a)
Figure 112002009792902-pct00568
2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 및 요오드화프로필을 이용하여, 제조예 283a)와 동일한 방법으로 2-프로폭시-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데 히드를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.11 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.88-1.96 (m, 2H) 4.10 (t, J=7.2Hz, 2H) 7.22(s, 1H) 7.29(d, J=8.0Hz, 1H) 7.93 (d, J=8.0Hz, 1H) 10.50 (s, 1H)
제조예 284b)
Figure 112002009792902-pct00569
2-프로폭시-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 이용하여, 제조예 283b)와 동일한 방법으로 2-프로폭시-4-(트리플루오로메틸)벤조산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.15 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.94-2.04 (m, 2H) 4.30 (t, J=7.2Hz, 2H) 7.28 (s, 1H) 7.40 (d, J=8.0Hz, 1H) 8.30 (d, J=8.0Hz, 1H)
실시예 284c)
Figure 112002009792902-pct00570
2-프로폭시-4-(트리플루오로메틸)벤조산 및 3-[3-([(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 38)과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([2-프로폭시-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노메틸)페닐]프로판산을 얻었다,
MS m/e(ESI)498 (MH+)
실시예 285
제조예 285a)
Figure 112002009792902-pct00571
4-브로모벤조산 및 에틸 3-[3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 19d)와 동일한 방법으로 에틸 3-[-3-([4-브로모벤조일]아미노)메틸]-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로파노에이트를 얻었다. 이어서, 얻어진 에틸 3-[-3-([4-브로모벤조일]아미노)메틸]-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로파노에이트 1.1g, 비스(피나콜레이트)디보론 0.64g, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 56mg 및 초산칼륨 0.68g을 디메틸설폭사이드 20ml에 용해하고, 질소 분위기 하 80℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 첨가하고 셀라이트 여과하고, 모액을 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(1:1) 용출 분획으로부터 에틸 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)벤조일]아미노메틸)페닐]프로파노에이트 1.23g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (t, J=6.4Hz, 3H) 1.14 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.21-1.27 (m, 3H) 1.35 (s, 12H) 2.88 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 2.94 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.50 (sept, J=6.4Hz, 1H) 3.86 (s, 3H) 4.02 (dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H) 4.14-4.19 (m, 2H) 4.62 (d, J=5.6Hz, 2H) 6.65-6.70 (m, 1H) 6.81 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.16 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 7.22 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.73 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.85 (d, J=8.0Hz, 2H)
실시예 285b)
Figure 112002009792902-pct00572
에틸 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)벤조일]아미노메틸)페닐]프로파노에이트 53mg, 4-브로모플루오로벤젠 21mg, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 5.7mg 및 탄산칼륨 55mg을 디메톡시에탄 1.5ml에 용해하고, 질소 분위기 하 8O℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 셀라이트 여과하고 모액을 감압 유거했다. 잔사를 에탄올 2ml에 용해하고, 1N 수산화나트륨 1ml를 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응액을 1N 염산으로 중화하여, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 농축한 후, 역상계의 컬럼으로 용출 용매로서 물-아세토니트릴-트리플루오로초산계를 이용한 HPLC에서 정제하여 2-이소프로폭시-3-4-[메톡시-3-4-(4'-플루오로페닐)벤조일]아미노)메틸페닐]프로판산 19mg을 얻었다.
MS m/e(ESI)466 (MH+)
실시예 286
Figure 112002009792902-pct00573
에틸 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)벤조일]아미노메틸)페닐]프로파노에이트 및 4-브로모클로로벤젠을 이용하여, 실시예 285)과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-4-[메톡시-3-([4-(4'-클로로페닐)벤조일]아미노)메틸페닐]프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)482 (MH+)
실시예 287
Figure 112002009792902-pct00574
에틸 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)벤조일]아미노메틸)페닐]프로파노에이트 및 2-브로모클로로벤젠을 이용하여, 실시예 285)과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-4-[메톡시-3-([4-(2'-클로로페닐)벤조일]아미노)메틸페닐]프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)482 (MH+)
실시예 288
Figure 112002009792902-pct00575
에틸 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)벤조일]아미노메틸)페닐]프로파노에이트 및 4-브로모아니솔을 이용하여, 실시예 285)과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-4-[메톡시-3-([4-(4'-메톡시페닐)벤조일]아미노)메틸페닐]프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)478 (MH+)
실시예 289
Figure 112002009792902-pct00576
에틸 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)벤조일]아미노메틸)페닐]프로파노에이트 및 4-브로모벤조트리플루오라이드를 사용하고 실시예 285)과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-4-(메톡시-3-[(4-[4'-(트리플루오로메틸)페닐]벤조일)아미노]메틸페닐)프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESl)5I6 (MH+)
실시예 290
Figure 112002009792902-pct00577
에틸 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)벤조일]아미노메틸)페닐]프로파노에이트 및 2-브로모티아졸을 이용하여, 실시예 285)과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-[([4-(1,3-티아졸-2-일)벤조일]아미노)메틸-1-페닐]프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)455 (MH+)
실시예 291
Figure 112002009792902-pct00578
에틸 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-([4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)벤조일]아미노메틸)페닐]프로파노에이트 및 2-브로모피리딘을 이용하여, 실시예 285)과 동일한 방법으로 2-이소프로폭시-3-[4-메톡시-3-[([4-(2-피리딜)벤조일]아미노)메틸-1-페닐)프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)449 (MH+)
실시예 292
제조예 292a)
Figure 112002009792902-pct00579
4-브로모-2-클로로벤조산 1.0g을 사용하고 제조예 277a)에 계속해서, 제조예 285)과 동일한 방법으로 메틸-2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)벤조에이트 0.91g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.25(s, 6H) 1.36 (s, 6H) 1.14 (d, J=6.4Hz, 3H) 3.94 (s, 3H) 7.70 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.79 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.84 (s, 1H)
제조예 292b)
Figure 112002009792902-pct00580
메틸-2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)벤조에이트 0.30g, 브로모벤젠 0.19g, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 57mg 및 탄산칼륨 0.55g을 디메톡시에탄 15ml에 용해하고, 질소 분위기 하에 1시간 가열 환류했다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 첨가하고 셀라이트 여과하고 모액을 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(5:1) 용출 분획으로부터 2-클로로-4-페닐벤조산메 틸을 얻었다. 계속해서 얻어진 2-클로로-4-페닐벤조산메틸을 메탄올 4ml에 용해하고, 1N 수산화나트륨 2ml를 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 1N 염산으로 중화한 후, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 유거하고 2-클로로-4-페닐벤조산 0.12g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.44-7.52 (m, 3H) 7.56-7.63 (m, 3H) 7.73 (d, J=1.6Hz, 3H) 8.05 (d, J=8.0Hz, 1H)
실시예 292c)
Figure 112002009792902-pct00581
2-클로로-4-페닐벤조산 및 에틸 3-[3-([(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 38)과 동일한 방법으로 3-(3-[(2-클로로-4-페닐벤조일)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)482 (MH+)
실시예 293
제조예 293a)
Figure 112002009792902-pct00582
메틸-2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)벤조에이트 및 4-브로모클로로벤젠을 이용하여, 제조예 292b)와 동일한 방법으로 2-클로로-4-(4'-클로로페닐)벤조산을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.54 (d, J=8.8Hz, 2H) 7.72 (dd, J=1.6, 8.0Hz, 2H) 7.78 (d, J=8.8Hz, 2H) 7.84 (d, J=1.6Hz, 2H) 7.87 (d, J=8.0Hz, 1H)
실시예 293b)
Figure 112002009792902-pct00583
2-클로로-4-(4'-클로로페닐)벤조산 및 에틸 3-[3-([(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 38)과 동일한 방법으로 3-(3-[2-클로로-4-(4'-클로로페닐)벤조일]아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)516 (MH+)
실시예 294
제조예 294a)
Figure 112002009792902-pct00584
메틸-2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)벤조에이트 및 4-브로모톨루엔을 이용하여, 제조예 292b)와 동일한 방법으로 2-클로로-4-(4'-메틸페닐)벤조산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.42 (s, 3H) 7.29 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.52 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.56 (dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H) 7.71 (d, J=1.6Hz, 1H) 8.09 (d, J=8.4Hz, 1H)
실시예 294b)
Figure 112002009792902-pct00585
2-클로로-4-(4'-메틸페닐)벤조산 및 에틸 3-[3-([(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 38)과 동일한 방법으로 3-(3-[2-클로로-4-(4'-메틸페닐)벤조일]아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)496 (MH+)
실시예 295
제조예 295a)
Figure 112002009792902-pct00586
4-클로로-2-에톡시벤조산에틸 0.50g, 페닐보론산 0.31g, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로니켈 85mg 및 인산칼륨 1.4g을 디옥산 8ml에 용해하고, 질소 분위기 하 95℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 첨가하고 셀라이트 여과하고 모액을 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(9:1) 용출 분획으로부터 2-에톡시-4-페닐벤조산에틸을 얻었다. 계속해서 얻어진 2-에톡시-4-페닐벤조산에틸을 에탄올 4ml에 용해하고, 1N 수산화나트륨 2ml를 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 1N 염산으로 중화한 후, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 유거하고 2-에톡시-4-페닐벤조산 0.22g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.61 (t, J=7.2Hz, 3H) 4.42 (q, J=7.2Hz, 2H) 7.21 (d, J=1.6Hz, 1H) 7.36 (dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H) 7.43-7.51 (m, 3H) 7.59-7.61 (m, 1H) 8.25 (d, J=8.4Hz, 1H)
실시예 295b)
Figure 112002009792902-pct00587
2-에톡시-4-페닐벤조산 및 에틸 3-[3-([(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 38)과 동일한 방법으로 3-(3-[(2-에톡시-4-페닐벤조일)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e (ESI)492 (MH+)
실시예 296
제조예 296a)
Figure 112002009792902-pct00588
4-클로로-2-에톡시벤조산에틸 및 4-플루오로벤젠보론산을 이용하여, 제조예 295)과 동일한 방법으로 2-에톡시-4-(4'-플루오로페닐)벤조산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.61 (t, J=7.2Hz, 3H) 4.42 (q, J=7.2Hz, 2H) 7.15-7.20 (m, 3H) 7.30 (dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H) 7.55-7.59 (m, 2H) 8.24 (d, J=8.0Hz, 1H)
실시예 296b)
Figure 112002009792902-pct00589
2-에톡시-4-(4'-플루오로페닐])벤조산 및 에틸 3-[3-([(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 38)과 동일한 방법으로 3-(3-[2-에톡시-4-(4'-플루오로페닐)벤조일]아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)510 (MH+)
실시예 297
제조예 297a)
Figure 112002009792902-pct00590
4-클로로-2-에톡시벤조산에틸 및 4-메톡시벤젠보론산을 이용하여, 제조예 295와 동일한 방법으로 2-에톡시-4-(4'-메톡시페닐)벤조산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.61 (t, J=7.2Hz, 3H) 3.87 (s, 3H) 4.41 (q, J=7.2Hz, 2H) 7.01 (d, J=8.0Hz, 2H) 7.17 (d, J=1.6Hz, 1H) 7.31 (dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H) 7.55 (d, J=8.0Hz, 2H) 8.22 (d, J=8.4Hz, 1H)
실시예 297b)
Figure 112002009792902-pct00591
2-에톡시-4-(4'-메톡시페닐)벤조산 및 에틸 3-[3-([(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로파노에이트를 이용하여, 실시예 38과 동일한 방법으로 3-(3-[2-에톡시-4-(4'-메톡시페닐])벤조일]아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)522 (MH+)
실시예 298
Figure 112002009792902-pct00592
실시예 218과 동일한 방법으로 3-[3-([2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-프로폭시프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.86 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.51-1.61 (m, 2H) 2.97 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.07 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.35 (dt, J=6.4, 8.8Hz, 1H) 3.50 (dt, J=6.4, 8.8Hz, 1H) 3.89 (s, 3H) 4.04 (dd, J=4.4, 8.0Hz, 1H) 4.64 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.82 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.17 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.22 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.38 (d, J=12.0Hz, 1H) 7.37-7.45 (m, 1H) 7.52 (d, J=8.0Hz, 1H) 8.23 (t, J=8.0Hz, 1H)
실시예 299
Figure 112002009792902-pct00593
실시예 218과 동일한 방법으로 3-(3-[(4-클로로-2-플루오로벤조일)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)424 (MH+)
실시예 300
Figure 112002009792902-pct00594
실시예 218과 동일한 방법으로 3-[4-메톡시-3-([(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노메틸)페닐]-2-프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)469 (MH+)
실시예 301
Figure 112002009792902-pct00595
실시예 218과 동일한 방법으로 3-(3-[(2-클로로-4-프로폭시)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)464 (MH+)
실시예 302
Figure 112002009792902-pct00596
실시예 218과 동일한 방법으로 3-[3-([2-클로로4-(사이클로펜틸옥시)벤조일]아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)49O (MH+)
실시예 303
Figure 112002009792902-pct00597
실시예 218과 동일한 방법으로 3-(3-[(4-사이클로헥실벤조일)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)454 (MH+)
실시예 304
Figure 112002009792902-pct00598
실시예 218과 동일한 방법으로 3-3-[([2-(2-클로로페닐)-5-메틸-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)503 (MH+)
실시예 305
Figure 112002009792902-pct00599
실시예 218과 동일한 방법으로 3-4-메톡시-3-[([5-메틸-2-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐아미노)메틸-1-페닐-2-프로폭시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI) 483 (MH+)
실시예 306
Figure 112002009792902-pct00600
실시예 218과 동일한 방법으로 3-(3-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-에톡시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)426 (MH+)
실시예 307
Figure 112002009792902-pct00601
실시예 218과 동일한 방법으로 2-에톡시-3-[4-메톡시-3-([(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노메틸)페닐]프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)455 (MH+)
실시예 308
Figure 112002009792902-pct00602
실시예 218과 동일한 방법으로 3-(3-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소부톡시프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)454 (MH+)
실시예 309
Figure 112002009792902-pct00603
실시예 218과 동일한 방법으로 2-이소부톡시-3-〔4-메톡시-3-([(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노메틸)페닐]프로판산을 얻었다.
MS m/e(ESI)483 (MH+)
실시예 310
Figure 112002009792902-pct00604
실시예 1d), 1e)와 동일한 방법으로 처리하여, 2-[4-메톡시-3-([4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노메틸)벤질]부탄산을 얻었다.
δ: 0.94 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.51-1.71 (m, 2H) 2.51-2.58 (m, 1H) 2.70 (dd, J=5.8, 14.0Hz, 1H) 2.88 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 3.84 (s, 3H) 4.57 (d, J=5.6Hz, 2H) 6.75 (t, J=5.6Hz, 1H) 6.80 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.09(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.15(d, J=2.0Hz, 1H) 7.23(d, 8.4Hz, 2H) 7.79(dt, J=2.0, 8.4Hz, 2H)
실시예 311
Figure 112002009792902-pct00605
실시예 1d), 1e)와 동일한 방법으로 처리하여, 2-(4-메톡시-3-[(2-나프틸카 르보닐)아미노]메틸벤질)부탄산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.53-2.62 (m, 1H) 2.73 (dd, J=5.8, 14.0Hz, 1H) 2.89 (dd, J=8.6, 14.0Hz, 1H) 2.89 (dd, J=8.6, 14.0Hz, 1H) 3.87 (s, 3H) 4.64 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.82 (d, J=8.4Hz, 1H) 6.85 (t, J=6.0Hz, 1H) 7.10 (dd, 2.2, 8.4Hz, 1H) 7.22 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.4-7.58 (m, 2H) 7.78-7.94 (m, 4H) 8.27 (s, 1H)
실시예 312
Figure 112002009792902-pct00606
실시예 1d), 1e)와 동일한 방법으로 처리하여, 2-[4-메톡시-3-([(1-메틸-1H-2-인드릴카르보닐]아미노메틸)벤질]부탄산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.51-1.62 (m, 2H) 2.53-2.62 (m, 1H) 2.72 (dd, J=6.4, 14.0Hz, 1H) 2.89 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.86 (s, 3H) 4.04 (s, 3H) 4.57 (d, J=5.6Hz, 2H) 6.77 (t, J=5.6Hz, 1H) 6.79-6.83 (m, 2H) 7.06-7.18 (m, 3H) 7.27-7.33 (m, 1H) 7.37 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.61 (d, J=8.0Hz, 1H)
실시예 313
Figure 112002009792902-pct00607
실시예 1d), 1e)와 동일한 방법으로 처리하여, 2-(3-[(2,4-디메톡시벤조일)아미노]메틸-4-메톡시벤질)부탄산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.94 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.50-1.71 (m, 2H) 2.49-2.58 (m, 1H) 2.70 (dd, J=6.0, 14.0Hz, 1H) 2.86 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.84 (s, 3H) 3.86 (s, 3H) 3.90 (s, 3H) 4.59 (d, J=6.0Hz, 1H) 4.60 (d, J=6.0Hz, 1H) 6.46 (d, J=2.4Hz, 1H) 6.58 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H) 6.78 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.05 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 7.17 (d, J=2.4Hz, 1H) 8.16 (d, J=8.8Hz, 1H) 8.35 (t, J=6.0Hz, 1H)
실시예 314
Figure 112002009792902-pct00608
실시예 1d), 1e)와 동일한 방법으로 처리하여, 2-[3-([(5-부틸-2-피리딜)카르보닐]아미노메틸)-4-메톡시벤질] 부탄산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.90-1.00 (m, 6H) 1.30-1.42 (m, 2H) 1.50-1.71 (m, 4H) 2.50-2.59 (m, 1H) 2.65 (t, J=8.0Hz, 2H) 2.70 (dd, J=6.4, 14.0Hz, 1H) 2.86 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 3.86 (s, 3H) 4.61 (d, J=6.4Hz, 2H) 6.78 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.06 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 7.17 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.62 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 8.10 (d, J=8.0Hz, 1H) 8.35 (d, J=2.0Hz, 1H) 8.42(t, J=6.4Hz, 1H)
실시예 315
Figure 112002009792902-pct00609
실시예 1d), 1e)와 동일한 방법으로 처리하여, 2-(4-메톡시-3-[(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]메틸벤질)부탄산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.93 (t, J=7.6Hz, 3H) 1.50-1.70 (m, 2H) 2.50-2.58 (m, 1H) 2.69 (dd, J=6.0, 13.6Hz, 1H) 2.88 (dd, J=8.4, 13.6Hz, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.88 (s, 3H) 3.91 (s, 3H) 3.92 (s, 3H) 4.60 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.49 (s, 1H) 6.78 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.06 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.17 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.75 (s, 1H) 8.45 (t, J=6.0Hz, 1H)
실시예 316
Figure 112002009792902-pct00610
실시예 1d), 1e)와 동일한 방법으로 처리하여, 2-(3-[2,4-디메틸벤조일아미노]메틸-4-메톡시벤질)부탄산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.94 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.50-1.71 (m, 2H) 2.31 (s, 3H) 2.36 (s, 3H) 2.50-2.59 (m, 1H) 2.70 (dd, J=6.6, 14.0Hz, 1H) 2.88 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 3.81 (s, 3H) 4.54 (d, J=6.0Hz, 1H) 4.55 (d, J=6.0Hz, 1H) 6.29(t, J=6.0Hz, 1H) 6.78(d, J=8.6Hz, 1H) 6.98(d, J=7.6Hz, 1H) 7.00(s, 1H) 7.08(dd, J=2.0, 8.6Hz, 1H) 7.18(d, J=2.0Hz, 1H) 7.24 (d, J=7.6Hz, 1H)
실시예 317
Figure 112002009792902-pct00611
실시예 1d), 1e)와 동일한 방법으로 처리하여, 2-[4-메톡시-3-([(5-메틸-2-피라지닐)카르보닐]아미노메틸)벤질]부탄산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.94 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.50-1.70 (m, 2H) 2.50-2.58 (m, 1H) 2.69 (dd, J=6.8, 14.0Hz, 1H) 2.88 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 3.85 (s, 3H) 4.61 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.79 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.08 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.15 (d, J=2.0Hz, 1H) 8.21 (t, J=6.0Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 9.26 (s, 1H)
실시예 318
Figure 112002009792902-pct00612
실시예 1d), 1e)와 동일한 방법으로 처리하여, 2-(4-메톡시-3-[(2-퀴놀릴카르보닐)아미노]메틸벤질)부탄산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.93 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.50-1.70 (m, 2H) 2.51-2.60 (m, 1H) 2.70 (dd, J=6.4, 13.4Hz, 1H) 2.89 (dd, J=8.6, 13.4Hz, 1H) 3.87 (s, 3H) 4.68 (d, J=6.4Hz, 2H) 6.80 (d, J=8.2Hz, 1H) 7.07 (dd, J=2.2, 8.2Hz, 1H) 7.21(d, J=2.2Hz, 1H) 7.69(t, J=8.0Hz, 1H) 7.76(t, J=8.0Hz, 1H) 7.97(d, J=8.0Hz, 1H) 8.01(d, J=8.0Hz, 1H) 8.62(s, 1H) 8.67(t, J=6.4Hz, 1H) 9.15(s, 1H)
실시예 319
Figure 112002009792902-pct00613
실시예 1d), 1e)와 동일한 방법으로 처리하여, 2-(4-메톡시-3-[(6-퀴놀릴카르보닐)아미노] 메틸벤질)부탄산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.91 (t, J=7.6Hz, 3H) 1.47-1.70 (m, 2H) 2.47-2.56 (m, 1H) 2.69 (dd, J=6.0, 14.0Hz, 1H) 2.84 (dd, J=8.8, 14.0Hz, 1H) 3.79 (s, 3H) 4.57 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.75 (d, J=8.0Hz, 1H) 6.84 (t, J=6.0Hz, 1H) 7.05 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.17 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.34 (dd, J=4.4, 8.4Hz, 1H) 7.88 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H) 7.96 (t, J=8.8Hz, 1H) 8.06 (d, J=8.4Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.86 (d, J=2.8Hz, 1H)
실시예 320
Figure 112002009792902-pct00614
2-(3-[(2,6-디플루오로-4-메톡시벤조일)아미노]메틸-4-메톡시벤질)부탄산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.95(t, J=7.6Hz, 3H) 1.53-1.71(m, 2H) 2.52-2.59(m, 1H) 2.70(dd, J=6.6, 14.0Hz, 1H) 2.88(dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 3.79(s, 3H) 3.83(s, 3H) 4.57(d, J=5.6Hz, 1H) 4.57 (d, J=5.6Hz, 1H) 6.44 (s, 1H) 6.46 (s, 1H) 6.78 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.07 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.17 (d, J=2.0Hz, 1H)
실시예 321
Figure 112002009792902-pct00615
실시예 1d), 1e)와 동일한 방법으로 처리하여, 2-[4-메톡시-3-([(5-메톡시피리딜-2-피리딜)카르보닐]아미노메틸)펜질]부탄산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.93 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.48-1.70 (m, 2H) 2.48-2.57 (m, 1H) 2.69 (dd, J=6.6, 13.6Hz, 1H) 2.87 (dd, J=8.4, 13.6Hz, 1H) 3.85 (s, 3H) 3.89 (s, 3H) 4.59 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.78 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.06 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.16 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.26 (dd, J=3.2, 8.4Hz, 1H) 8.14 (d, J=8.4Hz, 1H) 8.19 (d, J=3.2Hz, 1H) 8.30 (t, J=6.0Hz, 1H)
실시예 322
Figure 112002009792902-pct00616
실시예 1d), 1e)와 동일한 방법으로 처리하여, 2-[3-([(3,5-디클로로-2-피리딜)카르보닐]아미노메틸)-4-메톡시벤질]부탄산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.94(t, J=7.2Hz, 3H) 1.51-1.70(m, 2H) 2.50-2.59(m, 1H) 2.69(dd, J=6.4, 13.6Hz, 1H) 2.87(dd, J=8.4, 13.6Hz, 1H) 3.85 (s, 3H) 4.57 (d, J=6.4Hz, 2H) 6.78 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.07 (dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H) 7.16 (s, 1H) 7.82 (d, J=2.0Hz, 1H) 8.09(t, J=6.4Hz, 1H) 8.40(d, J=2.0Hz, 1H)
실시예 323
Figure 112002009792902-pct00617
실시예 1d),1e)와 동일한 방법으로 처리하여, 2-[3-([(4-클로로벤조[b]퓨란-7-일)카르보닐] 아미노메틸)-4-메톡시벤질] 부탄산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.94(t, J=7.2Hz, 3H) 1.50-1.71(m, 2H) 2.50-2.60(m, 1H) 2.71(dd, J=6.0, 13.8Hz, 1H) 2.87(dd, J=8.8, 13.8Hz, 1H) 3.89(s, 3H) 4.69(d, J=6.0Hz, 1H) 4.70(d, J=6.0Hz, 1H) 6.81(d, J=8.4Hz, 1H) 6.96(d, J=2.0Hz, 1H) 7.08(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.20(d, J=2.0Hz, 1H) 7.33(d, J=8.0Hz, 1H) 7.71(d, J=2.0Hz, 1H) 8.01(t, J=6.0Hz, 1H) 8.04(d, J=8.0Hz, 1H)
실시예 324
Figure 112002009792902-pct00618
실시예 1d), 1e)와 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-[(4-시아노벤조일)아미 노]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.04 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.92 (dd, J=7.2, 14.0Hz, 1H) 3.03 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.59 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.86(s, 3H) 4.11 (dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H) 4.60 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.77 (br, 1H) 6.82 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.16(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.21 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.70(d, J=8.0Hz, 2H) 7.84 (d, J=8.0Hz, 2H)
실시예 325
Figure 112002009792902-pct00619
실시예 1d), 1e)와 동일한 방법으로 처리하여, 3-[3-([3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일〕아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.03(d, J=6.0Hz, 3H) 1.16(d, J=6.0Hz, 3H) 2.92(dd, J=7.4, 14.0Hz, 1H) 3.03(dd, J=4.6, 14.0Hz, 1H) 3.58(sept, J=6.0Hz, 1H) 3.87(s, 3H) 4.11(dd, J=4.6, 7.4Hz, 1H) 4.60(d, J=6.0Hz, 2H) 6.75(br, 1H) 6.83(d, J=8.4 Hz, 1H) 7.17(dd, J=2.0,8.4Hz, 1H) 7.21(d, J=2.0Hz, 1H) 7.56-7.70(m, 3H)
실시예 326
Figure 112002009792902-pct00620
실시예 1d), 1e)와 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-[(2-플루오로-4-메톡시벤조일)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.14 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.89 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.04 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.54 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.83 (s, 3H) 3.86 (s, 3H) 4.09 (dd, J=4.0, 8.0Hz, 1H) 4.62 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.59 (dd, J=2.4, 14.0Hz, 1H) 6.77 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H) 6.81 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.13 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.21 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.27-7.36 (m, 1H) 8.05 (t, J=8.8Hz, 1H)
실시예 327
Figure 112002009792902-pct00621
실시예 1d), 1e)와 동일한 방법으로 처리하여, 3-(3-[(2-클로로-4-메톡시벤조일)아미노]메틸-4-메톡시페닐)-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.90 (dd, J=7.6, 14.0Hz, 1H) 3.05 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.56 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.81 (s, 3H) 3.84 (s, 3H) 4.09 (dd, J=4.4, 7.6Hz, 1H) 4.61 (d, J=5.6Hz, 2H) 6.59 (dd, J=2.4, 14.0Hz, 1H) 6.80 (d, J=8.4Hz, 1H) 6.84 (dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H) 6.88 (d, J=2.8Hz, 1H) 6.97 (t, J=5.6Hz, 1H) 7.14 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.24 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.74 (d, J=8.8Hz, 1H)
실시예 328
Figure 112002009792902-pct00622
실시예 1d), 1e)와 동일한 방법으로 처리하고, 2-이소프로폭시-3-(4-메톡시-3-[(2, 4.6-트리클로로벤조일)아미노]메틸페닐)프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.04 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.91 (dd, J=7.6, 14.0Hz, 1H) 3.05 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.57 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.82 (s, 3H) 4.11 (dd, J=4.4, 7.6Hz, 1H) 4.61 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.40 (br, 1H) 6.80 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.16 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 7.27 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.26 (s, 1H) 7.32 (s, 1H)
실시예 329
Figure 112002009792902-pct00623
실시예 1d), 1e)와 동일한 방법으로 처리하여, 2-이소프로폭시-3-4-메톡시- 3-[([6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]카르보닐아미노)메틸]페닐프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.05 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.93 (dd, J=7.2, 14.0Hz, 1H) 3.04 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.59 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.86 (s, 3H) 4.10 (dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H) 4.63 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.83 (d, J=8.4Hz, 1H) 6.93 (br, 1H) 7.17 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.22 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.75 (d, J=8.4Hz, 1H) 8.29 (dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H) 9.02 (s, 1H)
실시예 330
Figure 112002009792902-pct00624
3-3-[([3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]카르보닐아미노)메틸]-4-메톡시페닐-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.90 (dd, J=7.6, 14.0Hz, 1H) 3.04 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.56 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.86 (s, 3H) 4.09 (dd, J=4.4, 7.6Hz, 1H) 4.61 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.82 (d, J=8.2Hz, 1H) 7.15 (dd, J=2.0, 8.2Hz, 1H) 7.23 (d, J=2.0Hz, 1H) 8.05 (d, J=0.8Hz, 1H) 8.14 (t, J=6.0Hz, 1H) 8.70 (d, J=0.8Hz, 1H)
실시예 331
Figure 112002009792902-pct00625
실시예 1d), 1e)와 동일한 방법으로 처리하여, 3-[3-〔[(2,4-디메톡시-5-피리미디닐)카르보닐]아미노메틸-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로판산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.04 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.91 (dd, J=7.4, 14.0Hz, 1H) 3.04 (dd, J=4.2, 14.0Hz, 1H) 3.58 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.89 (s, 3H) 4.10 (dd, J=4.2, 7.4Hz, 1H) 4.60 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.82 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.14 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.19 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.96 (t, J=6.0Hz, 1H) 9.10 (s, 1H)
실시예 332
제조예 332a)
Figure 112002009792902-pct00626
3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 259를 메탄올 300ml에 용해하고, 오르토포름산트리메틸 40g, 파라토실산 3g을 가하고, 6시간 가열 환류했다. 혼합물을 빙냉하여 중탄산나트륨 5g을 가했다. 감압 하에 농축하여, 잔사에 초산에틸을 가하고 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압농축하여, 2-브로모-4-(디메톡시메틸)벤젠 30g을 얻었다. 이 조생성물을 테트라하이드로퓨란 300ml에 용해하고, 질소 분위기 하에서 -78℃로 냉각했다. 부틸리튬(2.47M 헥산 용액) 60ml를 가했다. 1시간 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 20ml를 가하고, 실온까지 온도 상승시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출했다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압농축하여, 2-플루오로-5-(디메톡시메틸)벤즈알데히드 25g을 얻었다. 이 조생성물을 에탄올 200ml에 용해하고, 빙냉 하에 수소화붕소나트륨 3.3g을 가했다. 실온에서 2시간 교반하고, 물을 첨가하고 초산에틸로 추출했다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압농축하여, 2-플루오로-5-(디메톡시메틸)벤질 알콜 25g을 얻었다. 이 조생성물을 톨루엔 400ml에 용해하고, 디페닐포스포릴아지드 32ml 및 디아자비사이클로[5.4.0]운데센 22ml를 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 혼합물에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 2-아지드메틸-4-1.디메톡시메틸)플루오로벤젠 30g을 얻었다. 이 조생성물을 테트라하이드로퓨란 500ml에 용해하고, 물 50ml 및 트리페닐포스핀 45g을 가하고, 50℃에서 3시간 교반했다. 용매를 감압 유거하여, 2-플루오로-5-(디메톡시메틸)벤질아민 70g을 얻었다. 조생성물을 N,N-디메틸포름아미드 200ml에 용해하고, 제3 부틸디카보네이트 55g, 트리에틸아민 43ml를 가하고, 실온에서 4일간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고, 헥산-초산에틸(10:1→2:1) 용출 분획으로부터 제3 부틸 N-[5-(디메톡시메틸)-2-플루오로벤질]카바메이트 30g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H) 3.30 (s, 6H) 4.36 (d, J=5.2Hz, 2H) 4.90 (br, 1H) 5.34 (s, 1H) 7.02 (t, J=9.2Hz, 1H) 7.16-7.46 (m, 2H)
제조예 332b)
Figure 112002009792902-pct00627
제3 부틸 N-[5-(디메톡시메틸)-2-플루오로벤질]카바메이트30g을 테트라하이드로퓨란 300ml에 용해하고, 1N-염산 80ml를 가하고, 빙냉 하에 20분간 교반했다, 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거하여, 제3 부틸 N-(2-플루오로-5-포르밀)카바메이트 25g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.45 (s, 9H) 4.43 (d, J=5.6Hz, 2H) 4.98 (br, 1H) 7.19 (t, J=8.8Hz, 1H) 7.79-7.85 (m, 1H) 7.90 (dd, J=2.0, 7.2Hz, 1H)
제조예 332c)
Figure 112002009792902-pct00628
제3 부틸 N-(2-플루오로-5-포르밀)카바메이트를 이용하여, 제조예 261과 동 일한 방법으로 처리하여, 제3 부틸 N-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-플루오로벤질카바메이트를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.38 (s, 9H) 3.06 (dd, J=9.2, 14.0Hz, 1H) 3.34 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 4.12 (d, J=5.6Hz, 2H) 4.81 (dd, J=4.0, 9.2 Hz) 7.05-7.20 (m, 2H) 7.35 (t, J=5.6Hz, 1H) 7.93 (s, 1H)
실시예 332d)
Figure 112002009792902-pct00629
실시예 261과 동일한 방법으로 처리하여, N1-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-플루오로벤질-2,4-디클로로벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.17 (dd, J=8.4, 14.4Hz, 1H) 3.26 (dd, J=4.4, 14.4Hz, 1H) 4.45 (dd, J=4.4, 8.4 Hz) 4.59 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.61 (br, 1H) 6.96 (t, J=9.2Hz, 1H) 7.04-7.11 (m, 1H) 7.20-7.29 (m, 2H) 7.36 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.80 (d, J=8.4Hz, 1H)
실시예 333
Figure 112002009792902-pct00630
실시예 261과 동일한 방법으로 처리하여, N1-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란- 5-일)메틸]-2-플루오로벤질-2-클로로-4-메톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.15 (dd, J=8.6, 14.0Hz, 1H) 3.32 (dd, J=4.2, 14.0Hz, 1H) 3.76 (s, 3H) 4.44 (dd, J=4.2, 8.6Hz, 1H) 4.59 (d, J=6.4Hz, 2H) 6.76-6.86 (m, 3H) 6.95 (t, J=8.4Hz, 1H) 7.03-7.08 (m, 1H) 7.27 (dd, J=2.0, 7.2Hz, 1H) 7.69 (d, J=8.4Hz, 1H) 8.46 (br, 1H)
실시예 334
Figure 112002009792902-pct00631
실시예 261과 동일한 방법으로 처리하여, N1-5-[(2,4-디옥소-2,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-플루오로벤질-4-클로로-2-메톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.07 (dd, J=8.8, 14.0Hz, 1H) 3.34 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.90 (s, 3H) 4.47 (d, J=6.0Hz, 2H) 4.82 (dd, J=4.4, 8.8Hz, 1H) 7.00-7.30 (m, 5H) 7.70 (d, J=8.0Hz, 1H) 8.63 (t, J=5.6Hz, 1H) 12.03 (s, 1H)
실시예 335
Figure 112002009792902-pct00632
실시예 261과 동일한 방법으로 처리하여, N 3-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-플루오로벤질-2-메톡시니코틴아미드를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.07 (dd, J=9.6, 14.0Hz, 1H) 3.34 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.97 (s, 3H) 4.50 (d, J=6.0Hz, 2H) 4.83 (dd, J=4.4, 9.2Hz, 1H) 7.08-7.20 (m, 3H) 8.07-8.14 (m, 1H) 8.26-8.33 (m, 1H) 8.74 (t, J=6.0Hz, 1H) 12.03 (s, 1H)
실시예 336
Figure 112002009792902-pct00633
실시예 261과 동일한 방법으로 처리하여, N 3-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-플루오로벤질-2-메톡시-6-메틸니코틴아미드를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.43 (3 H, s) 3.07 (dd, J=9.4, 14.0Hz, 1H) 3.40 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.96 (s, 3H) 4.49 (d, J=5.6Hz, 2H) 4.82 (dd, J=4.0, 9.4Hz, 1H) 6.94-7.00 (m, 1H) 7.10-7.30 (m, 3H) 8.02-8.10 (m, 1H) 8.64 (t, J=5.6Hz, 1H) 12.02 (s, 1H)
실시예 337
Figure 112002009792902-pct00634
실시예 261과 동일한 방법으로 처리하고, N 3-5-[(2.4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-플루오로벤질-2,6-디메톡시니코틴아미드를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.02-3.10 (m, 1H) 3.27-3.36 (m, 1H) 3.90 (d, J=2.0Hz, 3H) 4.10 (d, J=2.0Hz, 3H) 4.49 (d, J=5.6Hz, 2H) 4.79-4.84 (m, 1H) 6.48 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.08-7.27 (m, 3H) 8.13 (d, J=8.0Hz, 1H) 8.48 (t, J=5.6Hz, 1H) 12.01 (s, 1H)
실시예 338
Figure 112002009792902-pct00635
실시예 261과 동일한 방법으로 처리하고, N 3-5-[(2.4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-플루오로벤질-2-에톡시니코틴아미드를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.33 (t, J=7.2Hz, 3H) 3.07 (dd, J=9.6, 14.0Hz, 1H) 3.35 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 4.43 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.49 (d, J=5.6Hz, 2H) 4.85 (dd, J=4.4, 9.6Hz, 1H) 7.06-7.30 (m, 4H) 8.12 (dd, J=2.0, 7.6Hz, 1H) 8.27 (dd, J=2.0, 4.8Hz, 1H) 8.63 (t, J=5.6Hz, 1H)
실시예 339
Figure 112002009792902-pct00636
실시예 261과 동일한 방법으로 처리하여, N 4-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-플루오로벤질-5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복스아미드를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.61 (s, 3H) 3.09 (dd, J=9.6, 14.0Hz, 1H) 3.35 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 4.44 (d, J=5.6Hz, 2H) 4.85 (dd, J=4.4, 9.6Hz, 1H) 7.10-7.29 (m, 3H) 7.46-7.55 (m, 3H) 7.90-7.96 (m, 2H) 8.81 (t, J=5.6Hz, 1H) 12.03(s, 1H)
실시예 340
Figure 112002009792902-pct00637
실시예 261과 동일한 방법으로 처리하여, N1-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-플루오로벤질-4-이소프로필벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.25 (d, J=7.2Hz, 6H) 2.94 (sept, J=7.2Hz, 1H) 3.19 (dd, J=8.8, 14.0Hz, 1H) 3.36 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 4.50 (dd, J=4.4, 8.8Hz, 1H) 4.64 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.61 (t, J=6.0Hz, 1H) 7.00 (dd, J=8.6, 9.6Hz, 1H) 7.08-7.14 (m, 1H) 7.25-7.35 (m, 3H) 7.68-7.74 (m, 2H) 9.04 (br, 1H)
실시예 341
Figure 112002009792902-pct00638
실시예 261과 동일한 방법으로 처리하여, N7-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-플루오로벤질-4-클로로벤조[b]퓨란-7-카르복스아미드를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.19 (dd, J=8.8, 14.0Hz, 1H) 3.39 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 4.50 (dd, J=4.4, 8.8Hz, 1H) 4.76 (d, J=6.0Hz, 2H) 6.98 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.03 (t, J=9.0Hz, 1H) 7.10-7.16 (m, 1H) 7.30-7.42 (m, 2H) 7.77 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.83 (t, J=6.0Hz, 1H) 8.06 (d, J=8.8Hz, 1H)
실시예 342
Figure 112002009792902-pct00639
실시예 261과 동일한 방법으로 처리하고, N1-5-[(2.4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-플루오로벤질-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.14 (dd, J=8.8, 14.0Hz, 1H) 3.33 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 4.44 (dd, J=4.4, 8.8Hz, 1H) 4.62 (d, J=5.6Hz, 2H) 6.97 (t, J=9.0Hz, 1H) 7.04-7.16 (m, 2H) 7.23 (dd, J=2.2, 7.2Hz, 1H) 7.35 (d, J=11.6Hz, 2H) 7.48(d, J=8.0Hz, 1H) 8.17 (t, J=8.0Hz, 1H)
실시예 343
Figure 112002009792902-pct00640
실시예 261과 동일한 방법으로 처리하여, N3-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시벤질-2,6-디메톡시니코틴아미드를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.00 (dd, J=9.6, 14.0Hz, 1H) 3.28 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.84 (s, 3H) 3.91 (s, 3H) 4.03 (s, 3H) 4.42 (d, J=5.6Hz, 2H) 4.80 (dd, J=4.0, 9.6Hz, 1H) 6.49 (d, J=8.4Hz, 1H) 6.95 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.06-7.15 (m, 2H) 8.17 (d, J=8.4Hz, 1H) 8.40 (t, J=5.6Hz, 1H)
실시예 344
Figure 112002009792902-pct00641
실시예 261과 동일한 방법으로 처리하여, N3-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시벤질-2-메톡시니코틴아미드를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.03 (dd, J=9.6, 14.0Hz, 1H) 3.30 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.87 (s, 3H) 3.99 (s, 3H) 4.43 (d, J=6.0Hz, 2H) 4.80 (dd, J=4.0, 9.6Hz, 1H) 6.95 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.05-7.20 (m, 3H) 8.13-8.20 (m, 1H) 8.27-8.33 (m, 1H) 8.63 (t, J=6.0Hz, 1H) 12.01 (br, 1H)
실시예 345
Figure 112002009792902-pct00642
실시예 261과 동일한 방법으로 처리하여, N2-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시펜질-6-메틸-2-피리딘카르복스아미드를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.54(s, 3H) 2.98(dd, J=9.6, 14.0Hz, 1H) 3.24-3.31 (m, 1H) 3.82 (s, 3H) 4.44 (d, J=6.4Hz, 2H) 4.79 (dd, J=4.4, 9.6Hz, 1H) 6.95 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.05 (d, J=1.6Hz, 1H) 7.11 (dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H) 7.45 (dd, J=1.6, 6.8Hz, 1H) 7.80-7.90 (m, 2H) 8.85 (t, J=6.4Hz, 1H) 11.99 (br, 1H)
실시예 346
Figure 112002009792902-pct00643
실시예 261과 동일한 방법으로 처리하여, N2-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시벤질-3,5-디클로로-2-피리딘카르복스아미드를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.98(dd, J=9.6, 14.0Hz, 1H) 3.30(dd, J=4.6, 14.0Hz, 1H) 3.79 (s, 3H) 4.38 (d, J=6.0Hz, 2H) 4.78 (dd, J=4.6, 9.6Hz, 1H) 6.94 (d, J=8.2Hz, 1H) 7.13(d, J=8.2Hz, 1H) 7.15 (s, 1H) 8.35 (d, J=2.0Hz, 1H) 8.64(s, 1H) 8.94 (t, J=6.0Hz, 1H) 12.02 (br, 1H)
실시예 347
Figure 112002009792902-pct00644
실시예 261과 동일한 방법으로 처리하여, N2-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시벤질-3,5-디메틸-2-피리딘카르복스아미드를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.31 (s, 3H) 2.52 (s, 3H) 2.97 (dd, J=9.6, 14.0Hz, 1H) 3.28 (dd, J=3.8, 14.0Hz, 1H) 3.80 (s, 3H) 4.38 (d, J=6.4Hz, 2H) 4.77 (dd, J=3.8, 9.6Hz, 1H) 6.93 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.06 (s, 1H) 7.10 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.55 (s, 1H) 8.28 (s, 1H) 8.79 (t, J=6.4Hz, 1H)
실시예 348
Figure 112002009792902-pct00645
실시예 261과 동일한 방법으로 처리하여, N1-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시벤질-4-(트리플루오로메틸)-1-벤젠설폰아미드를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.03 (dd, J=9.0, 14.0Hz, 1H) 3.30 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.69 (s, 3H) 4.16 (d, J=6.4Hz, 2H) 4.46 (dd, J=4.0, 9.6Hz, 1H) 5.59 (t, J=6.4Hz, 1H) 6.63 (d, J=8.4Hz, 1H) 6.95 (d, J=2.0Hz, 1H) 7.03 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.64 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.85 (d, J=8.4Hz, 2H) 8.95 (s, 1H)
실시예 349
Figure 112002009792902-pct00646
실시예 261과 동일한 방법으로 처리하여, N 5-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시벤질-2,4-디메틸 5-피리미딘카르복스아미드를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.14 (s, 6H) 3.03 (dd, J=9.6, 14.0Hz, 1H) 3.30 (dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H) 3.79 (s, 3H) 4.36-4.40 (m, 2H) 4.82 (dd, J=4.4, 9.6Hz, 1H) 6.94 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.06-7.16 (m, 2H) 8.63 (s, 1H) 8.88 (t, J=5.6Hz, 1H) 12.00 (br, 1H)
실시예 350
Figure 112002009792902-pct00647
실시예 261과 동일한 방법으로 처리하여, N5-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시벤질-2,4-디메톡시-5-피리미딘카르복스아미드를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.00 (dd, J=9.6, 14.0Hz, 1H) 3.28 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.82 (s, 3H) 3.94 (s, 3H) 4.03 (s, 3H) 4.40 (d, J=6.0Hz, 2H) 4.79 (dd, J=4.0, 9.6Hz, 1H) 6.94 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.05-7.15 (m, 2H) 8.36 (t, J=6.0Hz, 1H) 8.72 (s, 1H) 12.00 (br, 1H)
실시예 351
Figure 112002009792902-pct00648
실시예 261과 동일한 방법으로 처리하여, N1-5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸란-5-일)메틸]-2-메톡시벤질-2,4-디클로로-1-벤젠설폰아미드를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.96 (dd, J=9.2, 14.4Hz, 1H) 3.26 (dd, J=4.0, 14.4Hz, 1H) 3.79 (s, 3H) 4.15 (d, J=5.6Hz, 2H) 4.39 (dd, J=4.0, 9.2Hz, 1H) 5.82 (t, J=5.6Hz, 1H) 6.67 (d, J=8.4Hz, 1H) 6.70 (s, 1H) 7.02 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.28 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.88 (d, J=8.4Hz, 1H) 8.16 (br, 1H)

Claims (18)

  1. 일반식 (I)로 표시되는 카르본산 유도체, 그 염 또는 에스테르, 또는 그들의 수화물:
    Figure 112006075207113-pct00659
    (식 중에서,
    Y는, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알콕시기 및 아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는, 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기, 이미다졸릴기, 피라졸기, 옥사졸기, 이속사졸기, 티아졸기, 벤조퓨릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기 또는 시클로알킬기를 나타내고,
    L은, 단일결합, 또는 각각 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알콕시기 및 아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는, C1-6 알킬렌기, C2-6 알케닐렌기 또는 C2-6 알키닐렌기를 나타내고,
    X는 산소원자 또는 식 -CONH-, -NHCO-, -SO2NH- 또는 -NHSO2-를 나타내고,
    T는 단일결합, 또는 할로겐 원자, 시아노기, 알키알콕시기, 할로겐화 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알콕시기 및 아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-3 알킬렌기를 나타내고,
    Figure 112006075207113-pct00660
    는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
    Rz1, Rz2, Rz3 및 Rz4는, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알콕시기 및 아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내거나, 또는 Rz1 및 Rz2가 함께 벤젠환과 결합하여 벤조퓨란을 형성할 수도 있고,
    V는 C2-3 알킬기를 나타냄. 단, T가 단일결합이고 X가 산소 원자인 경우, 및 T가 단일결합이고 X가 -NHCO-이고 L이 C1-6 알킬렌기인 경우를 제외함.)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 일반식(I)에서, Rz1이 알콕시기, 시클로알킬기 또는 아릴기인 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 일반식(I)에서, Rz2, Rz3 및 Rz4가 수소 원자인 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 일반식(I)에서, V가 이소프로필기인 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 일반식(I)에서, Y가 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 이미다졸릴기, 피라졸기, 옥사졸기, 이속사졸기 또는 티아졸기인 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 일반식(I)에서, Y가 페닐기인 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 일반식(I)에서, L이 단일결합인 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 일반식(I)에서, X가 식 -CONH- 또는 -NHCO- 로 표시되는 기인 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 일반식(I)에서, X가 식 -CONH- 로 표시되는 기인 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 일반식(I)에서, T가 C1-3 알킬렌기인 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물.
  11. 제1항, 제5항, 제6항, 제8항 또는 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식(I)에서, X가 식 -CONH- 로 표시되는 기이고, Y가 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 이미다졸릴기, 피라졸기, 옥사졸기, 이속사졸기 또는 티아졸기인 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 일반식 (I)이 (2S)-3-[3-([2,4-디클로로벤조일]아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로피온산 및 (2S)-3-[3-([2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로피온산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물.
  13. 제1항 또는 제12항에 있어서,
    상기 일반식 (I)이 (2S)-3-[3-([2,4-디클로로벤조일]아미노메틸)-4-메톡시페닐]-2-이소프로폭시프로피온산인 카르본산 유도체, 그 염 또는 그 에스테르 또는 그들의 수화물.
  14. 일반식 (I)로 표시되는 카르본산 유도체, 그 염 또는 에스테르 또는 그들의 수화물을 포함하는, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병 예방·치료제, 또는 X 증후군의 예방·치료제:
    Figure 112006075207113-pct00661
    (식 중에서,
    Y는, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알콕시기 및 아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는, 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기, 이미다졸릴기, 피라졸기, 옥사졸기, 이속사졸기, 티아졸기, 벤조퓨릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기 또는 시클로알킬기를 나타내고,
    L은, 단일결합, 또는 각각 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알콕시기 및 아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는, C1-6 알킬렌기, C2-6 알케닐렌기 또는 C2-6 알키닐렌기를 나타내고,
    X는 산소원자 또는 식 -CONH-, -NHCO-, -SO2NH- 또는 -NHSO2-를 나타내고,
    T는 단일결합, 또는 할로겐 원자, 시아노기, 알키알콕시기, 할로겐화 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알콕시기 및 아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-3 알킬렌기를 나타내고,
    Figure 112006075207113-pct00662
    는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
    Rz1, Rz2, Rz3 및 Rz4는, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알콕시기 및 아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내거나, 또는 Rz1 및 Rz2가 함께 벤젠환과 결합하여 벤조퓨란을 형성할 수도 있고,
    V는 C2-3 알킬기를 나타냄. 단, T가 단일결합이고 X가 산소 원자인 경우, 및 T가 단일결합이고 X가 -NHCO-이고 L이 C1-6 알킬렌기인 경우를 제외함.)
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Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7049342B2 (en) 2000-05-29 2006-05-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted phenylpropionic acid derivatives
CA2410647C (en) * 2000-05-29 2010-02-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted phenylpropanoic acid derivatives
WO2002044131A1 (fr) * 2000-11-29 2002-06-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés d'acide carboxylique substitués
JPWO2002044130A1 (ja) * 2000-11-29 2004-04-02 杏林製薬株式会社 置換カルボン酸誘導体
WO2002044129A1 (fr) * 2000-11-29 2002-06-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés d'acide carboxylique substitués
AU2002222552A1 (en) * 2000-11-29 2002-06-11 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Substituted carboxylic acid derivatives
US7176204B2 (en) 2000-12-05 2007-02-13 Kyorin Pahrmaceutical Co., Ltd. Substituted carboxylic acid derivatives
JPWO2002080899A1 (ja) * 2001-03-30 2005-01-06 エーザイ株式会社 消化器疾患治療剤
US7244861B2 (en) 2001-03-30 2007-07-17 Eisai Co., Ltd. Benzene compound and salt thereof
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
US7687664B2 (en) * 2001-06-04 2010-03-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Carboxylic acid derivative, a salt thereof or an ester of them, and medicament comprising it
CA2448552A1 (en) 2001-06-07 2002-12-19 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors (ppar)
IL158873A0 (en) * 2001-06-07 2004-05-12 Lilly Co Eli Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
WO2003016265A1 (fr) * 2001-08-17 2003-02-27 Eisai Co., Ltd. Compose cyclique et agoniste du recepteur ppar
UA82835C2 (en) 2001-12-03 2008-05-26 Reddys Lab Ltd Dr ?-aryl-?-oxysubstituted propionuc acid derivatives and pharmaceutical composition based thereon
US7279596B2 (en) 2001-12-11 2007-10-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Stable crystals of substituted phenylpropionic acid derivative and process for producing the same
GB0229931D0 (en) * 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314079D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104333D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104334D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
AU2003241173A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1,2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
EP1539163A1 (en) * 2002-08-13 2005-06-15 Warner-Lambert Company LLC 4-hydroxyquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
KR20050057178A (ko) 2002-09-05 2005-06-16 노보 노르디스크 에이/에스 신규 비닐 카르복실산 유도체 및 그들의 치료에의 사용
US7129268B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Novo Nordisk A/S Peroxisome proliferator activated receptor-active arylene acetic acid derivatives
US20050080115A1 (en) 2002-10-28 2005-04-14 Lone Jeppesen Novel compounds, their preparation and use
BR0315667A (pt) 2002-10-28 2005-09-06 Novo Nordisk As Composto, uso de um composto, composição farmacêutica, e, método para o tratamento
ATE472526T1 (de) 2002-10-28 2010-07-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue verbindungen und deren verwendung als ppar- modulatoren
AU2002953533A0 (en) 2002-12-24 2003-01-16 Arthron Limited Fc receptor modulating compounds and compositions
ATE382043T1 (de) 2003-02-14 2008-01-15 Lilly Co Eli Sulfonamid-derivate als ppar-modulatoren
EP1486488B1 (en) * 2003-06-10 2009-10-28 Biondi, Ricardo, Miguel Use of a compound of formula I for making a pharmaceutical composition
GB0314131D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
FR2856401B1 (fr) * 2003-06-20 2010-02-12 Galderma Res & Dev Nouveaux composes modulateurs des recepteurs de type ppargamma et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
BRPI0411674A (pt) * 2003-06-20 2006-08-29 Galderma Res & Dev compostos, composição cosmética, uso cosmético de uma composição, uso de um composto, composição farmacêutica, e processo cosmético para o embelezamento da pele
EP1669348A4 (en) * 2003-09-30 2009-03-11 Eisai R&D Man Co Ltd NEW ANTIPILIC AGENT CONTAINING A HETEROCYCLIC COMPOUND
US20050149414A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-07 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. RFID system and method for managing out-of-stock items
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
ATE486055T1 (de) 2004-05-05 2010-11-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue verbindungen, ihre herstellung und verwendung
JP4981662B2 (ja) 2004-05-05 2012-07-25 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー 新規の化合物、その製法と使用
ITMI20041032A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
KR20070050475A (ko) * 2004-08-11 2007-05-15 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 신규 환상 아미노 안식향산 유도체
US7622491B2 (en) * 2004-08-13 2009-11-24 Metabolex Inc. Modulators of PPAR and methods of their preparation
US7410988B2 (en) * 2004-08-13 2008-08-12 Genentech, Inc. 2-Amido-thiazole-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
EP1864980A4 (en) 2005-03-30 2010-08-18 Eisai R&D Man Co Ltd A PYRIDINE DERIVATIVE ANTIPILIC AGENT
JP5052511B2 (ja) 2005-06-30 2012-10-17 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｐｐａｒデルタ活性化因子としてのフェノキシ酢酸
ITRM20050389A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
AU2006287521A1 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. PPARactive compounds
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
NZ568488A (en) 2005-12-22 2011-07-29 High Point Pharmaceuticals Llc Phenoxy acetic acids as PPAR delta activators
KR101394245B1 (ko) * 2005-12-30 2014-05-14 에스케이바이오팜 주식회사 아이속사졸 유도체 및 이의 용도
US7943612B2 (en) 2006-03-09 2011-05-17 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds that modulate PPAR activity, their preparation and use
US8653115B2 (en) * 2006-06-13 2014-02-18 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Heterocyclic non-nucleoside compounds, their preparation, pharmaceutical composition and their use as antiviral agents
JP5147071B2 (ja) * 2006-07-03 2013-02-20 国立大学法人 東京大学 α−置換フェニルプロピオン酸誘導体
WO2008035726A1 (fr) 2006-09-21 2008-03-27 Eisai R & D Management Co., Ltd. Dérivé de pyridine substitué par un cycle hétéroaryle, et agent antifongique le comprenant
NZ579372A (en) * 2007-03-07 2012-02-24 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-alpha modulators
CN101790512A (zh) 2007-03-08 2010-07-28 阿尔比里奥公司 2-取代-3-苯基丙酸衍生物及其在炎性肠病治疗中的用途
CN102702185A (zh) 2007-04-27 2012-10-03 卫材R&D管理有限公司 杂环取代吡啶衍生物的盐的结晶
TW200841879A (en) 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
IE20070928A1 (en) * 2007-12-21 2009-09-30 Giuliani Int Ltd Multi target ligands
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
DE102008018675A1 (de) * 2008-04-14 2009-10-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
WO2010048207A2 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Metabolex, Inc. Aryl gpr120 receptor agonists and uses thereof
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8188119B2 (en) 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
CN102224142B (zh) * 2008-11-21 2015-07-22 拉夸里亚创药株式会社 具有5-ht2b受体拮抗活性的新型吡唑-3-羧酰胺衍生物
UA107562C2 (uk) 2008-12-05 2015-01-26 Спосіб лікування псоріазу
ES2806691T3 (es) 2009-02-16 2021-02-18 Nogra Pharma Ltd Compuestos de alquilamido y usos de los mismos
DE102009012314A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
JP2012162460A (ja) * 2009-05-27 2012-08-30 Nippon Soda Co Ltd 含窒素ヘテロアリール誘導体および農園芸用殺菌剤
DE102009046115A1 (de) * 2009-10-28 2011-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
JP5990526B2 (ja) 2010-11-05 2016-09-14 セノミックス インコーポレイテッド Ｔｒｐｍ８の活性調節因子として有用な化合物
DE102010062544A1 (de) 2010-12-07 2012-06-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
SG190296A1 (en) 2010-12-07 2013-06-28 Bayer Ip Gmbh Substituted 1-benzylcycloalkylcarboxlic acids and use thereof
DE102011006974A1 (de) 2011-04-07 2012-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
CN105001219A (zh) 2011-02-25 2015-10-28 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
US20140228303A1 (en) * 2011-06-13 2014-08-14 Panacea Biotec Ltd Novel sglt inhibitors
WO2013117744A2 (en) 2012-02-09 2013-08-15 Nogra Pharma Limited Methods of treating fibrosis
EP2844242A1 (en) 2012-04-18 2015-03-11 Nogra Pharma Limited Methods of treating lactose intolerance
DE102012208530A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma AG Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
JP2016516004A (ja) 2013-02-22 2016-06-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病二環式化合物
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP3043789B1 (en) 2013-09-09 2020-07-08 vTv Therapeutics LLC Use of a ppar-delta agonists for treating muscle atrophy
JPWO2015046317A1 (ja) * 2013-09-30 2017-03-09 国立大学法人 岡山大学 新規アセチレンアミド誘導体
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
AU2014369153B2 (en) 2013-12-18 2017-09-21 Astex Therapeutics Limited Nrf2 regulators
PE20180799A1 (es) 2015-06-15 2018-05-09 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Reguladores de nrf2
ES2910938T3 (es) 2015-06-15 2022-05-17 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Reguladores de NRF2
JP6865743B2 (ja) 2015-10-01 2021-04-28 フィルメニッヒ インコーポレイテッドＦｉｒｍｅｎｉｃｈ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｔｒｐｍ８の活性調節因子として有用な化合物
JP2018529745A (ja) 2015-10-06 2018-10-11 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎｒｆ２レギュレーターとしてのビアリールピラゾール
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
US20220089525A1 (en) 2019-01-24 2022-03-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
BR112021015609A2 (pt) 2019-02-08 2021-10-05 Nogra Pharma Limited Processo de fabricação de ácido 3-(4?-aminofenil)-2-metoxipropiônico, e análogos e intermediários do mesmo
WO2023147309A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 Reneo Pharmaceuticals, Inc. Use of ppar-delta agonists in the treatment of disease

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH480070A (de) * 1967-03-01 1969-10-31 Eprova Ag Röntgenkontrastmittel
ES419319A1 (es) * 1973-10-04 1976-03-01 Gallardo Antonio Sa Un procedimiento para la obtencion de derivados de acidos 3-benzoilfenilalcanoicos.
JPS5111748A (en) * 1974-07-16 1976-01-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Suchirubenjudotaino seizoho
JPS51149240A (en) * 1975-06-17 1976-12-22 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk Process for preparing new 3-substituted aminophenylacetic acid derivat ives
DE3026402A1 (de) * 1980-07-11 1982-02-04 Syntex Corp., Palo Alto, Calif. Die verwendung analgetischer und nicht-hormonaler, entzuendungshemmender mittel bei der behandlung von mikrovaskulaeren erkrankungen
JPS5764655A (en) * 1980-10-04 1982-04-19 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd Novel benzoylaminophenylcarboxylic acid derivative, its preparation, and drug composition comprising it
FR2653119B1 (fr) * 1989-10-18 1994-08-05 Lipha Nouveaux aryloxy alcoyl benzenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
ES2086579T3 (es) * 1991-05-31 1996-07-01 Sumitomo Pharma Antagonista de leucotrieno b4.
US5783593A (en) * 1993-11-04 1998-07-21 Abbott Laboratories Inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase
ES2103181B1 (es) * 1994-08-01 1998-04-01 Menarini Lab Amidas naftalenicas con accion antagonista de los leucotrienos.
ATE243203T1 (de) * 1995-04-04 2003-07-15 Texas Biotechnology Corp Thienyl-, furyl-, pyrrolyl- und biphenylsulfonamide und derivate zur modulation der endothelin-aktivität
JP3144624B2 (ja) * 1995-06-02 2001-03-12 杏林製薬株式会社 Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
FR2736914B1 (fr) * 1995-07-21 1997-08-22 Adir Nouveaux derives d'acide aminophenylphosphonique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
RU2128165C1 (ru) * 1995-09-18 1999-03-27 Санкио Компани Лимитед Производные амидов и композиция, обладающая асат-ингибирующей активностью
AU2337097A (en) * 1996-03-29 1997-10-22 G.D. Searle & Co. Meta-substituted phenylene derivatives and their use as alphavbeta3 integrin antagonists or inhibitors
TR199802136T2 (xx) * 1996-04-23 2001-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated �MPDH enzimi inhibit�rleri olarak �re t�revleri.
JP4427825B2 (ja) 1997-07-24 2010-03-10 アステラス製薬株式会社 コレステロール低下作用を有する医薬組成物
AU738134B2 (en) 1997-10-02 2001-09-06 Sankyo Company Limited Amidocarboxylic acid derivatives
UA67754C2 (uk) 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
CN1302206A (zh) 1997-10-17 2001-07-04 阿温蒂斯药物制品公司 喹啉衍生物的治疗用途
TW577758B (en) 1997-10-27 2004-03-01 Ssp Co Ltd Intra-articular preparation for the treatment of arthropathy
US6506757B1 (en) * 1998-03-10 2003-01-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
IT1311923B1 (it) * 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
EE200100556A (et) * 1999-04-28 2003-02-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarüülhappe derivaat, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon ja ühendi kasutamine ravimite valmistamiseks
JP4618845B2 (ja) * 1999-06-09 2011-01-26 杏林製薬株式会社 ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体
EP1207157B1 (en) * 1999-08-23 2005-06-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives
EP1213287B1 (en) * 1999-08-23 2005-05-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives
WO2001016097A1 (en) * 1999-08-27 2001-03-08 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
HUP0202731A3 (en) * 1999-09-17 2003-10-28 Kyorin Seiyaku Kk O-anisamide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

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