JPWO2008126732A1 - 縮合二環式ヘテロアリール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Annual Reports in Medicinal Chemistry, 39, 41-56(2004). Annual Reviews of Medicine, 53, 409-435(2002). Nature, 391, 79-82(1998). Nature, 391, 82-86(1998). Biochemical and Biophysical Research Communications, 270, 400-405(2000). Chem. Pharm. Bull., 39, 1440-1445(1991). Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, 4, 1181-1184(1994).
R1は、C1−C6アルキル基、置換基群aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいC6−C10アリール基、置換基群aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基又はC3−C6シクロアルキル基を示し、
R2は、C1−C6アルキル基を示し、
R3は、置換基群aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいC6−C10アリール基又は置換基群aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、
Qは、式=CH−で表わされる基又は窒素原子を示し、
置換基群aは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C2−C7アルキルカルボニル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基、C2−C7アルキルカルボニルオキシ基、C2−C7アルコキシカルボニルオキシ基、アミノ基、C2−C7アルキルカルボニルアミノ基、C2−C7アルコキシカルボニルアミノ基、C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、4−モルホリニル基及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ基からなる群を示す。]を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
(2) (1)において、
R1が、1−エチルプロピル基、(ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基及びアミノ基)から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいフェニル基又は2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R1が、1−エチルプロピル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、3−クロロフェニル基、2,5−ジフルオロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、3−クロロ−4−フルオロフェニル基、4−メチルフェニル基、3−エチルフェニル基、3,4−ジメチルフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、3−メトキシ−4−メチルフェニル基、4−アミノ−3,5−ジメチルフェニル基又は2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R1が、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、3−クロロフェニル基、2,5−ジフルオロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、3−クロロ−4−フルオロフェニル基、4−メチルフェニル基又は2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R2が、メチル基であり、Qが、式=CH−で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R3が、1乃至3個のフッ素原子及び/又はカルボキシル基で置換されているフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R3が、3−カルボキシルフェニル基又は3−カルボキシル−5−フルオロフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
3−{[6−(3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−[6−(3−クロロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]安息香酸、
3−{[6−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−{[6−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−{[6−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−{[6−(1−エチルプロポキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−{[6−(2−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−{[1−メチル−6−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−{[6−(3−エチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−{[6-(3−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−({1−メチル−6−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メトキシ)安息香酸、
3−{[6−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−{[6−(3,4−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−{[6−(3−メトキシ−4−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−{[6−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−{[3−メチル−5−(4−メチルフェノキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−フルオロ−5−{[3−メチル−5−(4−メチルフェノキシ)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−イル]メトキシ}安息香酸、又は、
3−{[5−(3,4−ジメチルフェノキシ)−3−メチル−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−イル]メトキシ}安息香酸
である(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
3−{[6−(3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−[6−(3−クロロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]安息香酸、
3−{[6−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−{[6−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−{[6−(2−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−{[1−メチル−6−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−{[6−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、又は、
3−{[6−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
である(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
3−{[6−(3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−[6−(3−クロロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]安息香酸、
3−{[6−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−{[6−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−{[6−(2−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−{[1−メチル−6−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−{[6−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、又は、
3−{[6−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
である(1)に記載の化合物。
を挙げることができる。
2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル基又は1,3−ベンゾジオキソール−5−イル基であり、より好適には、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル基である。
Meは、メチル基を表し、
Etは、エチル基を表し、
1−Et−Prは、1−エチルプロピル基を表し、
Cycpentは、シクロペンチル基を表し、
Phは、フェニル基を表し、
3−CO2H−Phは、3−カルボキシフェニル基を表し、
4−Morは、4−モルホリニル基を表し、
5−CO2H−3−Pyは、5−カルボキシ−3−ピリジル基を表し、
Het(A)は、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル基を表し、
Het(B)は、テトラヒドロフランー3―イル基を表し、
Het(C)は、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル基を表し、
Het(D)は、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル基を表す。
化合物番号 R1 Q R3
――――――――――――――――――――――――――――――
1-1 Et =CH- 2-CO2H-Ph
1-2 Et =CH- 2-CO2Et-Ph
1-3 Et =CH- 3-CO2H-Ph
1-4 Et =CH- 3-CO2Me-Ph
1-5 Et =CH- 4-CO2H-Ph
1-6 Et =CH- 4-CO2Et-Ph
1-7 Et =CH- 5-CO2H-3-Py
1-8 Et =CH- 5-CO2Me-3-Py
1-9 Et N 2-CO2H-Ph
1-10 Et N 2-CO2Et-Ph
1-11 Et N 3-CO2H-Ph
1-12 Et N 3-CO2Me-Ph
1-13 Et N 4-CO2H-Ph
1-14 Et N 4-CO2Et-Ph
1-15 Et N 5-CO2H-3-Py
1-16 Et N 5-CO2Me-3-Py
1-17 Ph =CH- 2-CO2H-Ph
1-18 Ph =CH- 2-CO2Et-Ph
1-19 Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-20 Ph =CH- 3-CO2Me-Ph
1-21 Ph =CH- 4-CO2H-Ph
1-22 Ph =CH- 4-CO2Et-Ph
1-23 Ph =CH- 5-CO2H-3-Py
1-24 Ph =CH- 5-CO2Me-3-Py
1-25 Ph N 2-CO2H-Ph
1-26 Ph N 2-CO2Et-Ph
1-27 Ph N 3-CO2H-Ph
1-28 Ph N 3-CO2Me-Ph
1-29 Ph N 4-CO2H-Ph
1-30 Ph N 4-CO2Et-Ph
1-31 Ph N 5-CO2H-3-Py
1-32 Ph N 5-CO2Me-3-Py
1-33 3-F-Ph =CH- 2-CO2H-Ph
1-34 3-F-Ph =CH- 2-CO2Et-Ph
1-35 3-F-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-36 3-F-Ph =CH- 3-CO2Me-Ph
1-37 3-F-Ph =CH- 4-CO2H-Ph
1-38 3-F-Ph =CH- 4-CO2Et-Ph
1-39 3-F-Ph =CH- 5-CO2H-3-Py
1-40 3-F-Ph =CH- 5-CO2Me-3-Py
1-41 3-F-Ph N 2-CO2H-Ph
1-42 3-F-Ph N 2-CO2Et-Ph
1-43 3-F-Ph N 3-CO2H-Ph
1-44 3-F-Ph N 3-CO2Me-Ph
1-45 3-F-Ph N 4-CO2H-Ph
1-46 3-F-Ph N 4-CO2Et-Ph
1-47 3-F-Ph N 5-CO2H-3-Py
1-48 3-F-Ph N 5-CO2Me-3-Py
1-49 3-Cl-Ph =CH- 2-CO2H-Ph
1-50 3-Cl-Ph =CH- 2-CO2Et-Ph
1-51 3-Cl-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-52 3-Cl-Ph =CH- 3-CO2Me-Ph
1-53 3-Cl-Ph =CH- 4-CO2H-Ph
1-54 3-Cl-Ph =CH- 4-CO2Et-Ph
1-55 3-Cl-Ph =CH- 5-CO2H-3-Py
1-56 3-Cl-Ph =CH- 5-CO2Me-3-Py
1-57 3-Cl-Ph N 2-CO2H-Ph
1-58 3-Cl-Ph N 2-CO2Et-Ph
1-59 3-Cl-Ph N 3-CO2H-Ph
1-60 3-Cl-Ph N 3-CO2Me-Ph
1-61 3-Cl-Ph N 4-CO2H-Ph
1-62 3-Cl-Ph N 4-CO2Et-Ph
1-63 3-Cl-Ph N 5-CO2H-3-Py
1-64 3-Cl-Ph N 5-CO2Me-3-Py
1-65 3-(4-Mor)-Ph =CH- 2-CO2H-Ph
1-66 3-(4-Mor)-Ph =CH- 2-CO2Et-Ph
1-67 3-(4-Mor)-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-68 3-(4-Mor)-Ph =CH- 3-CO2Me-Ph
1-69 3-(4-Mor)-Ph =CH- 4-CO2H-Ph
1-70 3-(4-Mor)-Ph =CH- 4-CO2Et-Ph
1-71 3-(4-Mor)-Ph =CH- 5-CO2H-3-Py
1-72 3-(4-Mor)-Ph =CH- 5-CO2Me-3-Py
1-73 3-(4-Mor)-Ph N 2-CO2H-Ph
1-74 3-(4-Mor)-Ph N 2-CO2Et-Ph
1-75 3-(4-Mor)-Ph N 3-CO2H-Ph
1-76 3-(4-Mor)-Ph N 3-CO2Me-Ph
1-77 3-(4-Mor)-Ph N 4-CO2H-Ph
1-78 3-(4-Mor)-Ph N 4-CO2Et-Ph
1-79 3-(4-Mor)-Ph N 5-CO2H-3-Py
1-80 3-(4-Mor)-Ph N 5-CO2Me-3-Py
1-81 2,4-Cl2-Ph =CH- 2-CO2H-Ph
1-82 2,4-Cl2-Ph =CH- 2-CO2Et-Ph
1-83 2,4-Cl2-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-84 2,4-Cl2-Ph =CH- 3-CO2Me-Ph
1-85 2,4-Cl2-Ph =CH- 4-CO2H-Ph
1-86 2,4-Cl2-Ph =CH- 4-CO2Et-Ph
1-87 2,4-Cl2-Ph =CH- 5-CO2H-3-Py
1-88 2,4-Cl2-Ph =CH- 5-CO2Me-3-Py
1-89 2,4-Cl2-Ph N 2-CO2H-Ph
1-90 2,4-Cl2-Ph N 2-CO2Et-Ph
1-91 2,4-Cl2-Ph N 3-CO2H-Ph
1-92 2,4-Cl2-Ph N 3-CO2Me-Ph
1-93 2,4-Cl2-Ph N 4-CO2H-Ph
1-94 2,4-Cl2-Ph N 4-CO2Et-Ph
1-95 2,4-Cl2-Ph N 5-CO2H-3-Py
1-96 2,4-Cl2-Ph N 5-CO2Me-3-Py
1-97 4-Cl-3-F-Ph =CH- 2-CO2H-Ph
1-98 4-Cl-3-F-Ph =CH- 2-CO2Et-Ph
1-99 4-Cl-3-F-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-100 4-Cl-3-F-Ph =CH- 3-CO2Me-Ph
1-101 4-Cl-3-F-Ph =CH- 4-CO2H-Ph
1-102 4-Cl-3-F-Ph =CH- 4-CO2Et-Ph
1-103 4-Cl-3-F-Ph =CH- 5-CO2H-3-Py
1-104 4-Cl-3-F-Ph =CH- 5-CO2Me-3-Py
1-105 4-Cl-3-F-Ph N 2-CO2H-Ph
1-106 4-Cl-3-F-Ph N 2-CO2Et-Ph
1-107 4-Cl-3-F-Ph N 3-CO2H-Ph
1-108 4-Cl-3-F-Ph N 3-CO2Me-Ph
1-109 4-Cl-3-F-Ph N 4-CO2H-Ph
1-110 4-Cl-3-F-Ph N 4-CO2Et-Ph
1-111 4-Cl-3-F-Ph N 5-CO2H-3-Py
1-112 4-Cl-3-F-Ph N 5-CO2Me-3-Py
1-113 3-Cl-4-F-Ph =CH- 2-CO2H-Ph
1-114 3-Cl-4-F-Ph =CH- 2-CO2Et-Ph
1-115 3-Cl-4-F-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-116 3-Cl-4-F-Ph =CH- 3-CO2Me-Ph
1-117 3-Cl-4-F-Ph =CH- 4-CO2H-Ph
1-118 3-Cl-4-F-Ph =CH- 4-CO2Et-Ph
1-119 3-Cl-4-F-Ph =CH- 5-CO2H-3-Py
1-120 3-Cl-4-F-Ph =CH- 5-CO2Me-3-Py
1-121 3-Cl-4-F-Ph N 2-CO2H-Ph
1-122 3-Cl-4-F-Ph N 2-CO2Et-Ph
1-123 3-Cl-4-F-Ph N 3-CO2H-Ph
1-124 3-Cl-4-F-Ph N 3-CO2Me-Ph
1-125 3-Cl-4-F-Ph N 4-CO2H-Ph
1-126 3-Cl-4-F-Ph N 4-CO2Et-Ph
1-127 3-Cl-4-F-Ph N 5-CO2H-3-Py
1-128 3-Cl-4-F-Ph N 5-CO2Me-3-Py
1-129 4-NH2-3,5-Me2-Ph =CH- 2-CO2H-Ph
1-130 4-NH2-3,5-Me2-Ph =CH- 2-CO2Et-Ph
1-131 4-NH2-3,5-Me2-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-132 4-NH2-3,5-Me2-Ph =CH- 3-CO2Me-Ph
1-133 4-NH2-3,5-Me2-Ph =CH- 4-CO2H-Ph
1-134 4-NH2-3,5-Me2-Ph =CH- 4-CO2Et-Ph
1-135 4-NH2-3,5-Me2-Ph =CH- 5-CO2H-3-Py
1-136 4-NH2-3,5-Me2-Ph =CH- 5-CO2Me-3-Py
1-137 4-NH2-3,5-Me2-Ph N 2-CO2H-Ph
1-138 4-NH2-3,5-Me2-Ph N 2-CO2Et-Ph
1-139 4-NH2-3,5-Me2-Ph N 3-CO2H-Ph
1-140 4-NH2-3,5-Me2-Ph N 3-CO2Me-Ph
1-141 4-NH2-3,5-Me2-Ph N 4-CO2H-Ph
1-142 4-NH2-3,5-Me2-Ph N 4-CO2Et-Ph
1-143 4-NH2-3,5-Me2-Ph N 5-CO2H-3-Py
1-144 4-NH2-3,5-Me2-Ph N 5-CO2Me-3-Py
1-145 3-Py =CH- 2-CO2H-Ph
1-146 3-Py =CH- 2-CO2Et-Ph
1-147 3-Py =CH- 3-CO2H-Ph
1-148 3-Py =CH- 3-CO2Me-Ph
1-149 3-Py =CH- 4-CO2H-Ph
1-150 3-Py =CH- 4-CO2Et-Ph
1-151 3-Py =CH- 5-CO2H-3-Py
1-152 3-Py =CH- 5-CO2Me-3-Py
1-153 3-Py N 2-CO2H-Ph
1-154 3-Py N 2-CO2Et-Ph
1-155 3-Py N 3-CO2H-Ph
1-156 3-Py N 3-CO2Me-Ph
1-157 3-Py N 4-CO2H-Ph
1-158 3-Py N 4-CO2Et-Ph
1-159 3-Py N 5-CO2H-3-Py
1-160 3-Py N 5-CO2Me-3-Py
1-161 1-Et-Pr =CH- 3-CO2H-Ph
1-162 Cycpent =CH- 3-CO2H-Ph
1-163 Cychex =CH- 3-CO2H-Ph
1-164 2-F-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-165 4-F-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-166 2-Me-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-167 3-Me-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-168 4-Me-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-169 2-Et-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-170 3-Et-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-171 4-Et-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-172 2-OMe-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-173 3-OMe-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-174 4-OMe-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-175 3-CF3-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-176 3-OCF3-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-177 3-NMe2-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-178 2,4-F2-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-179 2,5-F2-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-180 3,4-F2-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-181 3,5-F2-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-182 2-F-4-Me-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-183 4-F-2-Me-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-184 2-F-5-Me-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-185 5-F-2-Me-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-186 3-F-4-Me-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-187 4-F-3-Me-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-188 3-F-5-Me-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-189 2-F-4-OMe-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-190 4-F-2-OMe-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-191 2-F-5-OMe-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-192 5-F-2-OMe-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-193 3-F-4-OMe-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-194 4-F-3-OMe-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-195 3-F-5-OMe-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-196 2,4-Me2-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-197 2,5-Me2-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-198 3,4-Me2-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-199 3,5-Me2-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-200 2-OMe-4-Me-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-201 4-OMe-2-Me-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-202 2-OMe-5-Me-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-203 5-OMe-2-Me-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-204 3-OMe-4-Me-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-205 4-OMe-3-Me-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-206 3-OMe-5-Me-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-207 3-Cl-5-F-Ph =CH- 3-CO2H-Ph
1-208 Het(A) =CH- 3-CO2H-Ph
1-209 Het(B) =CH- 3-CO2H-Ph
1-210 Het(C) =CH- 3-CO2H-Ph
1-211 Het(D) =CH- 3-CO2H-Ph
1-212 3-F-Ph =CH- 3-CO2H-5-F-Ph
1-213 4-F-Ph =CH- 3-CO2H-5-F-Ph
1-214 3-Cl-Ph =CH- 3-CO2H-5-F-Ph
1-215 4-Cl-Ph =CH- 3-CO2H-5-F-Ph
1-216 3-Me-Ph =CH- 3-CO2H-5-F-Ph
1-217 4-Me-Ph =CH- 3-CO2H-5-F-Ph
1-218 3-OMe-Ph =CH- 3-CO2H-5-F-Ph
1-219 4-OMe-Ph =CH- 3-CO2H-5-F-Ph
1-220 4-Cl-3-F-Ph =CH- 3-CO2H-5-F-Ph
1-221 4-Me-Ph N 3-CO2H-Ph
1-222 4-Me-Ph N 3-CO2H-5-F-Ph
1-223 3,4-Me2-Ph N 3-CO2H-Ph
1-224 3,4-Me2-Ph N 3-CO2H-5-F-Ph
1-225 3,5-Me2-Ph N 3-CO2H-Ph
1-226 3,5-Me2-Ph N 3-CO2H-5-F-Ph
1-227 3-F-4-Me-Ph N 3-CO2H-Ph
1-228 3-F-4-Me-Ph N 3-CO2H-5-F-Ph
――――――――――――――――――――――――――――――。
3−{[6−(3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸(化合物番号1−35)、
3−[6−(3−クロロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]安息香酸(化合物番号1−51)、
3−{[6−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸(化合物番号1−99)、
3−{[6−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸(化合物番号1−115)、
3−{[6−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸(化合物番号1−131)、
3−{[6−(1−エチルプロポキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸(化合物番号1−161)、
3−{[6−(2−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸(化合物番号1−164)、
3−{[1−メチル−6−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸(化合物番号1−168)、
3−{[6−(3−エチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸(化合物番号1−170)、
3−{[6-(3−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸(化合物番号1−173)、
3−({1−メチル−6−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メトキシ)安息香酸(化合物番号1−176)、
3−{[6−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸(化合物番号1−179)、
3−{[6−(3,4−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸(化合物番号1−198)、
3−{[6−(3−メトキシ−4−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸(化合物番号1−204)、
3−{[6−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸(化合物番号1−210)、
3−{[3−メチル−5−(4−メチルフェノキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メトキシ}安息香酸(化合物番号1−221)、
3−フルオロ−5−{[3−メチル−5−(4−メチルフェノキシ)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−イル]メトキシ}安息香酸(化合物番号1−222)、又は、
3−{[5−(3,4−ジメチルフェノキシ)−3−メチル−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−イル]メトキシ}安息香酸(化合物番号1−223)である。
3−{[6−(3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸(化合物番号1−35)、
3−[6−(3−クロロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]安息香酸(化合物番号1−51)、
3−{[6−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸(化合物番号1−99)、
3−{[6−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸(化合物番号1−115)、
3−{[6−(2−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸(化合物番号1−164)、
3−{[1−メチル−6−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸(化合物番号1−168)、
3−{[6−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸(化合物番号1−179)、又は、
3−{[6−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸(化合物番号1−210)である。
―――は化合物A存在時を、………は化合物A非存在時を示す。
本工程は、一般式(IV)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(V)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(VI)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(I)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(IX)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(I)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XI)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XIII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(I)を有する化合物を製造する工程である。
mg:ミリグラム,g:グラム,mL:ミリリットル,MHz:メガヘルツ。
(1a)[6−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
[6−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール((13g、43.7mmol)特開2004−123711)、(Boc)2O(19g、87mmol)をイソプロパノール150mLに溶解し、一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%メタノール−酢酸エチル)に付し、得られた泡状物質を酢酸エチル、ヘキサンで結晶化し、目的化合物を得た(4.5g、収率26%)。
1H-NMR(CDCl3、400MHz) δ: 1.26(9H、s)、2.21(6H、s)、3.75(3H、s)、4.89(2H、s)、6.67(2H、s)、6.93(1H、d、J=2 Hz)、6.96(1H、dd、J=2, 9 Hz)、7.63(1H、d、J=9 Hz).
(1b)3−{[6−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル 二塩酸塩
{6−[4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−3,5−ジメチルフェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メタノール(0.40g,1.0mmol)、3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.23g,1.5mmol)のトルエン溶液に、トリn−ブチルホスフィン(0.41g,2.0mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.50g,2.0mmol)を加え、10時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)を用いて精製を行った後、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(10mL)を添加し2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、エーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより標記目的化合物(0.32g,収率63%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 2.25 (6H, s), 3.87 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.60 (2H, s), 6.74 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (1H, s), 7.45 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.52 (1H, dd, J=7.8, 8.3 Hz), 7.63 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=8.8 Hz).
MS (ESI+) m/z: 432 (M + H)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 432.19037 (M + H)+, calcd 432.19233 (-1.96 mmu)。
実施例1で合成した3−{[6−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル 二塩酸塩(0.22g,0.4mmol)の1,4−ジオキサン溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL,10mmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。濃塩酸(1.5mL)にて処理を行った後、反応液を濃縮し、得られた固体を水および酢酸エチルで洗浄、減圧下乾燥させることにより標記目的化合物(0.12g,収率61%)を得た。
Mp 235-239 ℃,
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 2.30 (6H, s), 3.91 (3H, s), 5.65 (2H, s), 6.78 (2H, s), 7.11 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.49 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.63 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.8 Hz).
MS (ESI+) m/z: 418 (M + H)+, 440 (M + Na)+, 462 (M + 2Na - H)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 418.18023 (M + H)+, calcd 418.17668 (3.55 mmu)。
{6−[4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−3,5−ジメチルフェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メタノール(0.40g, 1.0mmol)、4−ヒドロキシ安息香酸エチル(0.25g,1.5mmol)のトルエン溶液に、トリn−ブチルホスフィン(0.41g,2.0mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.50g,2.0mmol)を加え、10時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)を用いて精製を行った後、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(10mL)を添加し2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、エーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより標記目的化合物(0.35g,収率67%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 1.31 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.12 (6H, s), 3.90 (3H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.66 (2H, s), 6.71 (2H, s), 7.10 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.98 (2H, d, J=8.8 Hz).
MS (ESI+) m/z: 446 (M + H)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 446.20801 (M + H)+, calcd 446.20798 (0.03 mmu)。
4−{[6−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸エチル 二塩酸塩(0.26g,0.4mmol)の1,4−ジオキサン溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL,10mmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。濃塩酸(1.5mL)にて処理を行った後、反応液を濃縮し、得られた固体を水および酢酸エチルで洗浄、減圧下乾燥させることにより標記目的化合物(0.15g,収率77%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 2.30 (6H, s), 3.89 (3H, s), 5.64 (2H, s), 6.77 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.8 Hz).
MS (ESI+) m/z: 418 (M + H)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 418.17523 (M + H)+, calcd 418.17668 (-1.45 mmu)。
{6−[4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−3,5−ジメチルフェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メタノール(0.40g,1.0mmol)、2−ヒドロキシ安息香酸エチル(0.23g,1.5mmol)のトルエン溶液に、トリn−ブチルホスフィン(0.41g,2.0mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.50g,2.0mmol)を加え、10時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)を用いて精製を行った後、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(10mL)を添加し2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、エーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより標記目的化合物(0.34g,収率65%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.33 (6H, s), 3.94 (3H, s), 4.23 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.64 (2H, s), 6.79 (2H, s), 7.11 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J=7.3, 7.8 Hz), 7.45 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.55 (1H, s), 7.60 (1H, ddd, J=1.4, 7.3, 8.4 Hz), 7.72 (1H, dd, J=1.4, 7.8 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.8 Hz).
MS (ESI+) m/z: 446 (M + H)+, 468 (M + Na)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 446.21002 (M + H)+, calcd 446.20798 (2.04 mmu)。
3−{[6−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸エチル 二塩酸塩(0.26g,0.4mmol)の1,4−ジオキサン溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL,10mmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。濃塩酸(1.5mL)にて処理を行った後、反応液を濃縮し、得られた固体を水および酢酸エチルで洗浄、減圧下乾燥させることにより標記目的化合物(0.13g,収率66%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 2.30 (6H, s), 3.92 (3H, s), 5.62 (2H, s), 6.87 (2H, s), 7.10 (1H, m), 7.11 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.55 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J=1.4, 7.6 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.8 Hz).
MS (ESI+) m/z: 418 (M + H)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 418.17421 (M + H)+, calcd 418.17668 (-2.47 mmu)。
(7a)tert−ブチル[5−(3−フルオロフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカーバメート
3−フルオロフェノール(3.53g、31.5mmol)、tert−ブチル(5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカーバメート(8.60g、30.0mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(15mL)、テトラヒドロフラン(60mL)溶液に、氷冷下カリウムtert−ブトキシド(3.93g、35.0mmol)を添加し、100℃で30時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル(200mL)及び水(200mL)を加え抽出し、有機層を乾燥・濃縮することにより標記目的化合物(9.21g、収率81%)を得た。
(7b)(6−フルオロ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メタノール
tert−ブチル[5−(3−フルオロフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカーバメート(9.21g、25.4mmol)、塩化アンモニウム(0.80g、15.0mmol)の水(30mL)、エタノール(120mL)溶液に、鉄粉(7.53g、135.0mmol)を加え、70℃で9時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた褐色固体に4N塩酸(90mL)を添加し、120℃で30分撹拌することで均一な溶液を得た。この溶液にグリコール酸(6.84g、90.0mmol)を添加し、120℃で4時間撹拌した。反応液を濃縮後、2N水酸化ナトリウム水溶液を徐々に加え、塩基性にすることにより、固体を析出させた。得られた固体をエタノールで再結晶を行い、標記目的化合物(4.90g、収率71%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 3.80 (3H,s), 4.71 (2H, d, J=5.5 Hz), 5.59 (1H, t, J=5.5 Hz), 6.75-6.82 (2H, m), 6.87-6.97 (2H, m), 7.33-7.42 (2H, m), 7.62 (1H, d, J=8.6 Hz).
(7c)3−{[6−(3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル 塩酸塩
[6−(3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(0.41g,1.5mmol)、3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.34g,2.3mmol)のトルエン溶液に、トリn−ブチルホスフィン(0.61g,3.0mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.76g,3.0mmol)を加え、10時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)を用いて精製を行った後、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(10mL)を添加し2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、エーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより標記目的化合物(0.43g,収率64%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 3.87 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.62 (2H, s), 6.82 (1H, ddd, J=0.8, 2.4, 8.2 Hz) 6.86 (1H, ddd, J=2.4, 2.4, 8.2 Hz), 6.96 (1H, dddd, J=0.8, 2.4, 8.4, 8.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.41 (1H, ddd, J=6.9, 8.2, 8.4 Hz), 7.46 (1H, ddd, J=1.1, 2.6, 8.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J=7.5, 8.2 Hz), 7.59 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.64 (1H, ddd, J=1.1, 1.5, 7.5 Hz), 7.70 (1H, dd, J=1.5, 2.6 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.8 Hz).
MS (ESI+) m/z: 407 (M + H)+, 429 (M + Na)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 407.13957 (M + H)+, calcd 407.14071 (-1.14 mmu)。
実施例7で合成した3−{[6−(3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル 塩酸塩(0.33g,0.74mmol)の1,4−ジオキサン溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(15mL,15mmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。濃塩酸(2.5mL)にて処理を行った後、反応液を濃縮し、得られた固体を水および酢酸エチルで洗浄、減圧下乾燥させることにより標記目的化合物(0.22g,収率69%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 3.95 (3H, s), 5.70 (2H, s), 6.85 (1H, ddd, J=0.8, 2.4, 8.2 Hz), 6.89 (1H, ddd, J=2.3, 2.4, 8.2 Hz), 6.99 (1H, dddd, J=0.8, 2.3, 8.2, 8.4 Hz), 7.24 (1H, dd, J=2.2, 8.9 Hz), 7.42 (1H, ddd, J=6.9, 8.2, 8.2 Hz), 7.45 (1H, ddd, J=1.1, 2.6, 8.2 Hz), 7.51 (1H, dd, J=7.5, 8.2 Hz), 7.64 (1H, ddd, J=1.1, 1.3, 7.5 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.23 Hz), 7.71 (1H, dd, J=1.3, 2.6 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.9).
MS (ESI+) m/z: 393 (M + H)+, 415 (M + Na)+, 437 (M + 2Na - H)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 393.12228 (M + H)+, calcd 393.12506 (-2.78 mmu)。
(9a)[(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2−ニトロフェニル]-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
4-クロロ-3-フルオロフェノール(4.94g、30.0mmol)と(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(8.60g、30.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(150mL)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(>56% in oil、1.31g、30.0mmol)を加えた。徐々に室温まで昇温した後、80度まで加温し、そのまま8時間攪拌した。さらに一晩室温で静置した後、再び80度にて1時間攪拌した。放冷後、反応液に水、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的物(12.63g、収率100%)を淡黄色針状晶として得た。
1H-NMR(CDCl3,400MHz) δ: 1.32(9H, s), 3.26(3H, s), 6.85-6.92(4H, m), 7.43(1H, t, J=8.6Hz), 7.93(1H, t, J=8.6Hz).
(9b)[6-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メタノール
[(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2−ニトロフェニル]-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(12.62g、30.0mmol)をエタノール(150mL)、水(75mL)に溶かした後、鉄粉(8.03g、150mmol)、塩化アンモニウム(803.2mg、15.0mmol)を加え、4時間半加熱還流した。反応液を放冷後、水、飽和食塩水、酢酸エチルで薄め、セライトろ過した。ろ液を分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、[2−アミノ-5-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-フェニル]-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを白色固体(12.01g、収率100%)として得た。これに、グリコール酸(3.42g、45.0mmol)、4規定塩酸-1,4-ジオキサン溶液 (150mL)を加え、2時間加熱還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の中に氷冷下ゆっくり注ぎ、さらにジイソプロピルエーテルを加えて攪拌した。数分後、淡黄色粉末が生じたのでこれをろ取し、粉末を酢酸エチルとn-ヘキサンの混合液、および水で順次洗浄、乾燥し目的物(3.85g、収率42%)を淡黄色粉末として得た。
H-NMR(CDCl3,400MHz) δ: 3.78(3H, s), 4.88(2H, s), 6.69(1H, dd, J= 3.9, 10.1Hz), 6.73(1H, dd, J=3.2, 10.1Hz),6.93-6.95(2H, m), 7.28(1H, t, J=8.7Hz), 7.05(1H, d, J=8.7Hz).
(9c)3−{[6−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル 塩酸塩
[6−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(0.46g,1.5mmol)、3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.34g,2.3mmol)のトルエン溶液に、トリn−ブチルホスフィン(0.61g,3.0mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.76g,3.0mmol)を加え、10時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)を用いて精製を行った後、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(10mL)を添加し2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、エーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより標記目的化合物(0.44g,収率61%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 3.87 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.66 (2H, s), 6.88 (1H, ddd, J=1.3, 2.8, 8.9 Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.8, 10.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.47 (1H, ddd, J=1.1, 2.6, 8.3 Hz), 7.53 (1H, dd, J=7.5, 8.3 Hz), 7.59 (1H, dd, J=8.8, 8.9 Hz), 7.64 (1H, ddd, J=1.1, 1.5, 7.5 Hz), 7.65 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.71 (1H, dd, J=1.5, 2.6 Hz), 7.81 (1H, d, J=8.8 Hz).
MS (ESI+) m/z: 441 (M + H)+, 443 (M + H + 2)+, 463 (M + Na)+, 465 (M + Na + 2)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 441.10171 (M + H)+, calcd 441.10174 (-0.03 mmu)。
実施例9で合成した3−{[6−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル 塩酸塩(0.33g,0.69mmol)の1,4−ジオキサン溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL,10mmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。濃塩酸(1.5mL)にて処理を行った後、反応液を濃縮し、得られた固体を水および酢酸エチルで洗浄、減圧下乾燥させることにより標記目的化合物(0.23g,収率72%)を得た。
Mp 197-201 ℃.
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 3.94 (3H, s), 5.68 (2H, s), 6.88 (1H, ddd, J=1.3, 2.8, 8.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.8, 10.7 Hz), 7.23 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.44 (1H, ddd, J=1.1, 2.6, 8.3 Hz), 7.50 (1H, dd, J=7.6, 8.3 Hz), 7.59 (1H, dd, J=8.8, 8.9 Hz), 7.63 (1H, ddd, J=1.1, 1.3, 7.6 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J=1.3, 2.6 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.8 Hz).
MS (ESI+) m/z: 427 (M + H)+, 429 (M + H + 2)+, 449 (M + Na)+, 451 (M + Na + 2)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 427.08529 (M + H)+, calcd 427.08609 (-0.80 mmu)。
(11a)[(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-2−ニトロフェニル]-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
3-クロロ-4-フルオロフェノール(5.97g、36.7mmol)と(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(10.40g、36.3mmol)、水素化ナトリウム(>56% in oil、1.58g、36.3mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(200mL)より実施例7aと同様に合成し、目的物(15.50g、収率100%)を淡黄色針状晶として得た。
1H-NMR(CDCl3,400MHz) δ: 1.32(9H, s), 3.26(3H, s), 6.79-6.85(2H, m), 6.95-6.97(1H, m), 7.15-7.18(2H, m), 7.91-7.93(1H, m).
(11b)[2-アミノ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-フェニル]-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
[(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-2−ニトロフェニル]-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(7.51g、18.1mmol)、鉄粉(4.84g、90.5mmol)、塩化アンモニウム(0.48g、9.05mmol)、エタノール(100mL)、水(50mL)より実施例7bと同様に合成し、目的物を淡茶色結晶として得た(6.98g、収率93%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz) δ: 1.58(9H, s), 3.14(3H, s), 3.72(1H, broad), 6.74-6.82(4H, m), 6.90-6.99(1H, m), 7.05(1H, t, J=8.8Hz).
(11c)[6-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メタノール
[2-アミノ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-フェニル]-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(6.89g、16.6mmol)、グリコール酸(1.89g、24.9mmol)、4規定塩酸-1,4-ジオキサン溶液(120mL)より、実施例7bと同様に合成し、目的物を淡茶色結晶として得た (2.42g、収率48%)。
H-NMR(CDCl3,400MHz) δ: 3.78(3H, s), 4.89(2H, s), 6.85-7.00(4H, m), 7.09(1H, t, J=8.6Hz), 7.05(1H, d, J=8.8Hz).
(11d)3−{[6−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル 塩酸塩
[6−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(0.46g,1.5mmol)、3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.34g,2.3mmol)のトルエン溶液に、トリn−ブチルホスフィン(0.61g,3.0mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.76g,3.0mmol)を加え、10時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)を用いて精製を行った後、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(10mL)を添加し2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、エーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより標記目的化合物(0.48g,収率67%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 3.87 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.66 (2H, s), 7.06 (1H, ddd, J=3.0, 3.9, 9.1 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.2, 8.9 Hz), 7.28 (1H, dd, J=3.0, 6.3 Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.9, 9.1 Hz), 7.47 (1H, ddd, J=1.1, 2.2, 8.2 Hz), 7.53 (1H, dd, J=7.6, 8.2 Hz), 7.59 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.65 (1H, ddd, J=1.1, 1.5, 7.6 Hz), 7.71 (1H, dd, J=1.5, 2.2 Hz), 7.79 (1H, d, J=8.9 Hz).
MS (ESI+) m/z: 441 (M + H)+, 443 (M + H + 2)+, 463 (M + Na)+, 465 (M + Na + 2)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 441.10182 (M + H)+, calcd 441.10174 (0.08 mmu)。
実施例11で合成した3−{[6−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル 塩酸塩(0.34g,0.7mmol)の1,4−ジオキサン溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL,10mmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。濃塩酸(1.5mL)にて処理を行った後、反応液を濃縮し、得られた固体を水および酢酸エチルで洗浄、減圧下乾燥させることにより標記目的化合物(0.23g,収率70%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 3.94 (3H, s), 5.69 (2H, s), 7.07 (1H, ddd, J=3.0, 3.9, 9.1 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.2, 8.9 Hz), 7.29 (1H, dd, J=3.0, 6.2 Hz), 7.44 (1H, ddd, J=1.1, 2.7, 8.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J=9.1, 9.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J=7.6, 8.2 Hz), 7.63 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.64 (1H, ddd, J=1.1, 1.3, 7.6 Hz), 7.70 (1H, dd, J=1.3, 2.7 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.9 Hz).
MS (ESI+) m/z: 427 (M + H)+, 429 (M + H + 2)+, 449 (M + Na)+, 451 (M + Na + 2)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 427.08535 (M + H)+, calcd 427.08609 (-0.74 mmu)。
(13a)(6-フェノキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メタノール
2−ニトロ−4−クロロフェニル(メチル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル(22.5g、78.6mmol)、フェノール(7.5g、78.6 mmol)、テトラヒドロフラン(180mL)、DMF(20mL)に溶解し、水素化ナトリウム(3.4g、78.6 mmol)を加え、80度で10時間攪拌した。反応溶液を氷水に明け、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下、留去した。残渣をエタノール250mLに溶解し、10%パラジウム炭素(8g)を加え、水素下、60度で4時間、攪拌した。セライトを用い、触媒を除き、溶媒を減圧下、留去した。残渣を1,4−ジオキサン(80mL)、4規定塩酸―ジオキサン(80mL)に溶解し、グリコール酸(8.7g、115mmol)を加え、2時間、加熱還流した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、生じた結晶をろ過し、水、酢酸エチルで洗浄し、目的化合物14g(収率73%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ: 3.77 (3H、 s)、4.70(2H、s)、6.85−6.97(3H、m)、7.05−7.11(1H、m)、7.23−7.28(3H、m)、7.58−7.61(1H、m).
(13b)3−[(1−メチル−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メトキシ]安息香酸メチル 塩酸塩
(1−メチル−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メタノール(0.38g,1.5mmol)、3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.34g,2.3mmol)のトルエン溶液に、トリn−ブチルホスフィン(0.61g,3.0mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.76g,3.0mmol)を加え、10時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)を用いて精製を行った後、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(10mL)を添加し2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、エーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより標記目的化合物(0.42g,収率66%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.69 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.12 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.15 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.41 (2H, dd, J=7.5, 8.7 Hz), 7.48 (1H, ddd, J=1.3, 2.6, 8.2 Hz), 7.54 (1H, dd, J=7.5, 8.2 Hz), 7.59 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.66 (1H, ddd, J=1.3, 1.5, 7.5 Hz), 7.72 (1H, dd, J=1.5, 2.6 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.8 Hz).
MS (ESI+) m/z: 389 (M + H)+, 441 (M + Na)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 389.15176 (M + H)+, calcd 389.15013 (-0.03 mmu)。
実施例13で合成した3−[(1−メチル−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メトキシ]安息香酸メチル 塩酸塩(0.28g,0.7mmol)の1,4−ジオキサン溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL,10mmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。濃塩酸(1.5mL)にて処理を行った後、反応液を濃縮し、得られた固体を水および酢酸エチルで洗浄、減圧下乾燥させることにより標記目的化合物(0.19g,収率70%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 3.95 (3H, s), 5.72 (2H, s), 7.04 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.41 (2H, dd, J=7.5, 8.8 Hz), 7.46 (1H, ddd, J=1.1, 2.6, 8.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J=7.5, 8.2 Hz), 7.62 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.64 (1H, ddd, J=1.1, 1.5, 7.5 Hz), 7.71 (1H, dd, J=1.5, 2.6 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.8 Hz).
MS (ESI+) m/z: 375 (M + H)+, 397 (M + Na)+, 419 (M + 2Na - H)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 375.13441 (M + H)+, calcd 375.13448 (-0.07 mmu)。
(15a)(3-メチル−5−フェノキシ−3H−イミダゾ[4,5-b]ピリジン−2−イル)メタノール
フェノール(12.08g、128mmol)をTHF(200mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%、5.12g、128mmol)を加えた。引き続き、6−クロロ−N-メチル−3−ニトロピリジン−2−アミン(20g、107mmol)を加え、80度で4時間、攪拌した。反応液を水に明け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、1規定水酸化カリウム溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥後濃縮した。残渣をTHF(50mL)−エタノール(50mL)に溶解し、水酸化パラジウム(500mg)を加え、水素下、1晩、攪拌した。セライトを用い、触媒を除き、溶媒を減圧下、留去した。残渣を1,4−ジオキサン(150mL)、4規定塩酸―ジオキサン(150mL)に溶解し、グリコール酸(24.4g、321mmol)を加え、10時間、加熱還流した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。生じた結晶をジイソプロピルエーテルでよく洗浄し、目的化合物を21.8g(収率80%)得た。
1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ: 3.67(3H、s、J=7Hz)、4.69(2H、d、J=5Hz)、5.61(1H、t、J=5Hz)、6.84(1H、d、J=8Hz)、7.12−7.23(3H、m)、7.39−7.45(2H、m)、8.06(1H、d、J=8Hz).
(15b)3−[(3−メチル−5−フェノキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メトキシ]安息香酸メチル 二塩酸塩
(3−メチル−5−フェノキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メタノール(0.38g,1.5mmol)、3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.34g,2.3mmol)のトルエン溶液に、トリn−ブチルホスフィン(0.61g,3.0mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.76g,3.0mmol)を加え、10時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)を用いて精製を行った後、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(10mL)を添加し2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、エーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより標記目的化合物(0.40g,収率58%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 3.72 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.54 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.18 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.22 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.43 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J=7.6, 8.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J=1.5, 7.6 Hz), 7.66 (1H, dd, J=1.5, 2.3 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (ESI+) m/z: 390 (M + H)+, 412 (M + Na)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 390.14693 (M + H)+, calcd 390.14538 (1.55 mmu)。
実施例15で合成した3−[(3−メチル−5−フェノキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メトキシ]安息香酸メチル 二塩酸塩(0.25g,0.6mmol)の1,4−ジオキサン溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL,10mmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。濃塩酸(1.5mL)にて処理を行った後、反応液を濃縮し、得られた固体を水および酢酸エチルで洗浄、減圧下乾燥させることにより標記目的化合物(0.16g,収率65%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 3.73 (3H, s), 5.53 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.18 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.22 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.38 (1H, ddd, J=1.1, 2.6, 8.2 Hz), 7.42 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J=7.6, 8.2 Hz), 7.59 (1H, ddd, J=1.1, 1.3, 7.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J=1.3, 2.6 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (ESI+) m/z: 376 (M + H)+, 398 (M + Na)+, 420 (M + 2Na-H)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 376.12947 (M + H)+, calcd 376.12973 (-0.26 mmu)。
{6−[4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−3,5−ジメチルフェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メタノール(0.60g,1.5mmol)、5−ヒドロキシニコチン酸メチル(0.34g,2.3mmol)のトルエン溶液に、トリn−ブチルホスフィン(0.61g,3.0mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.76g,3.0mmol)を加え、10時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)を用いて精製を行った後、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(10mL)を添加し2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、エーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより標記目的化合物(0.48g,収率61%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 2.34 (6H, s), 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.80 (2H, s), 6.79 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 7.58 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.6Hz), 8.09 (1H, dd, J=1.6, 2.7 Hz), 8.75 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.78 (1H, d, J=1.6 Hz).
MS (ESI+) m/z: 433 (M + H)+, 455 (M + Na)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 433.18576 (M + H)+, calcd 433.18758 (-1.82 mmu)。
5−{[6−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}ニコチン酸メチル 5/2塩酸塩(0.35g,0.7mmol)の1,4−ジオキサン溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL,10mmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。濃塩酸(1.5mL)にて処理を行った後、反応液を濃縮し、得られた固体を水および酢酸エチルで洗浄、減圧下乾燥させることにより標記目的化合物(0.17g,収率52%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 2.30 (6H, s), 3.89 (3H, s), 5.71 (2H, s), 6.76 (2H, s), 7.05 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.04 (1H, dd, J=1.6, 3.1 Hz), 8.68 (1H, d, J=3.1 Hz), 8.74 (1H, d, J=1.6 Hz).
MS (ESI+) m/z: 419 (M + H)+, 441 (M + Na)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 419.17103 (M + H)+, calcd 419.17193 (-0.90 mmu)。
(19a)メチル-[5-(3-モルホリン-4-イル-フェノキシ)-2-ニトロ-フェニル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
(5-クロロ-2-ニトロ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(5.0g、17mmol),水素化ナトリウム(761mg、17mmol)、3-モルホリン-4-イル-フェノール(3.2g、17mmol)を用い、実施例7aと同様にして得られた粗目的化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し目的化合物(6.5g、収率86%)を黄色泡状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,400MHz) δ: 1.32(9H, s), 3.15-3.22(4H, m), 3.25(3H, s), 3.81-3.88(4H, m), 6.57(1H, t, J=7.3Hz), 6.62(1H, s), 6.79(1H, d, J=7.8Hz), 6.82-6.91(2H, m), 7.24-7.33(1H, m), 7.92(1H, d, J=8.8Hz).
(19b)[2-アミノ-5-(3-モルホリン-4-イル-フェノキシ)-フェニル]-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
実施例19aで合成したメチル-[5-(3-モルホリン-4-イル-フェノキシ)−2−ニトロ−フェニル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(6.5g、15mmol)、パラジウム−炭素(10%、1.0g)を酢酸エチル(100mL)に懸濁し、水素雰囲気下2時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮し目的物(5.8g、収率96%)を淡橙色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3,400MHz) δ: 1.38(9H, s), 3.09-3.16(7H, m), 3.80-3.84(4H, m), 6.38(1H, br s), 6.51(1H, s), 6.56(1H, d, J=7.4Hz), 6.70-6.80(3H, m), 7.13(1H, t, J=8.0Hz ).
(19c)[1-メチル-6-(3-モルホリン-4-イル-フェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-メタノール
実施例19bで合成した[2-アミノ-5-(3-モルホリン-4-イル-フェノキシ)-フェニル]-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(5.8g、15mmol)及びグリコール酸(1.66g、22mmol)を4規定塩酸(60mL)、1,4-ジオキサン(60mL)混合溶媒に溶解し加熱還流した。反応液から有機溶媒を減圧留去し、残留した水溶液を塩化メチレンにて洗浄、過剰の炭酸水素ナトリウムで中和、酢酸エチルで希釈し撹拌した。生じた固体をろ過し、目的化合物(2.8g、収率57%)を淡茶色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 3.03-3.08(4H, m), 3.67-3.71(4H, m), 3.76(3H, s), 4.66-4.69(2H, m), 6.30(1H, dd, J=2.0, 7.8Hz), 6.55(1H, t, J=2.35), 6.65(1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 6.86(1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 7.14(1H, t, J=8.2Hz), 7.22(1H, d, J=2.4Hz), 7.55(1H, d, J=8.6Hz).
(19d)3−{[1−メチル−6−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル 二塩酸塩
[1−メチル−6−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(0.51g,1.5mmol)、3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.34g,2.3mmol)のトルエン溶液に、トリn−ブチルホスフィン(0.61g,3.0mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.76g,3.0mmol)を加え、10時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)を用いて精製を行った後、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(10mL)を添加し2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、エーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより標記目的化合物(0.49g,収率60%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 3.13 (4H, t, J=4.7), 3.72 (4H, t, J=4.7), 3.87 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.76 (2H, s), 6.42 (1H, dd, J=2.0, 7.8 Hz), 6.70 (1H, dd, J=2.0, 2.0 Hz), 6.80 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.23 (1H, dd, J=7.8, 8.2 Hz), 7.23 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 7.50 (1H, ddd, J=1.2, 2.4, 8.3 Hz), 7.54 (1H, dd, J=7.1, 8.3 Hz), 7.64 (1H, d, J=2.3), 7.65 (1H, ddd, J=1.2, 1.6, 7.1 Hz), 7.72 (1H, dd, J=1.6, 2.4 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (ESI+) m/z: 474 (M + H)+, 496 (M + Na)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 474.20084 (M + H)+, calcd 474.20290 (-2.06 mmu)。
3−{[1−メチル−6−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル 二塩酸塩(0.34g,0.7mmol)の1,4−ジオキサン溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL,10mmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。濃塩酸(1.5mL)にて処理を行った後、反応液を濃縮し、得られた固体を水および酢酸エチルで洗浄、減圧下乾燥させることにより標記目的化合物(0.18g,収率59%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 3.69 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.80 (4H, t, J=4.7 Hz), 5.45 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 6.57 (1H, dd, J=2.0, 2.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 6.90 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.2, 8.2 Hz), 7.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36 (1H, ddd, J=8.2 Hz), 7.43 (1H, dd, J=7.4, 8.2 Hz), 7.55 (1H, ddd, J =7.4 Hz), 7.61 (1H, br), 7.62 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (ESI+) m/z: 460 (M + H)+, 482 (M + Na)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 460.18678 (M + H)+, calcd 460.18725 (-0.47 mmu)。
[1−メチル−6−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(0.51g,1.5mmol)、4−ヒドロキシ安息香酸エチル(0.37g,2.3mmol)のトルエン溶液に、トリn−ブチルホスフィン(0.61g,3.0mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.76g,3.0mmol)を加え、10時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)を用いて精製を行った後、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(10mL)を添加し2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、エーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより標記目的化合物(0.55g,収率65%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 1.31 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.11 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.71 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.94 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7.04 Hz), 5.73 (2H, s), 6.40 (1H, dd, J=2.0, 7.8 Hz), 6.66 (1H, dd, J=2.0, 2.0 Hz), 6.76 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J=7.8, 8.2 Hz) 7.29 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.59 (1H, d, J=2.4), 7.78 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.97 (2H, d, J=9.0 Hz).
MS (ESI+) m/z: 488 (M + H)+, 510 (M + Na)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 488.21667 (M + H)+, calcd 488.21855 (-1.87 mmu)。
4−{[1−メチル−6−(3−モルホリン−4−イルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸エチル 二塩酸塩(0.43g,0.8mmol)の1,4−ジオキサン溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL,10mmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。濃塩酸(1.5mL)にて処理を行った後、反応液を濃縮し、得られた固体を水および酢酸エチルで洗浄、減圧下乾燥させることにより標記目的化合物(0.24g,収率59%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 3.11 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.71 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.94 (3H, s), 5.72 (2H, s), 6.39 (1H, dd, J=2.3, 7.8 Hz), 6.65 (1H, dd, J=2.0, 2.3 Hz), 6.76 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J=7.8, 8.2 Hz), 7.26 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.58 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.78 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.94 (2H, d, J=9.0 Hz).
MS (ESI+) m/z: 460 (M + H)+, 482 (M + Na)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 460.18703 (M + H)+, calcd 460.18725 (-0.22 mmu)。
(23a)(6-エトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メタノール
2−ニトロ−4−エトキシ(メチル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル(4g、13.5mmol)をエタノール100mLに溶解し、10%パラジウム炭素(1g)を加え、水素下、2時間、攪拌した。セライトを用い、触媒を除き、溶媒を減圧下、留去した。残渣を1,4−ジオキサン(30mL)、4規定塩酸―ジオキサン(30mL)に溶解し、グリコール酸(2.05g、27mmol)を加え、5.5時間、加熱還流した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、生じた結晶をろ過し、水、酢酸エチルで洗浄し、目的化合物1.51g(収率54%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ: 1.36(3H、t、J=7Hz)、3.77(3H、s)、4.07(2H、q、J=7Hz)、4.65(2H、s)、6.77(1H、dd、J =2Hz、8Hz)、7.05(1H、d、J=2Hz)、7.44(1H、d、J=8Hz).
(23b)3−[(6−エトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メトキシ]安息香酸メチル 塩酸塩
[6−(3−エトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(0.60g,2.0mmol)、3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.46g,3.0mmol)のトルエン溶液に、トリn−ブチルホスフィン(0.91g,4.5mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.13g,4.5mmol)を加え、10時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)を用いて精製を行った後、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(10mL)を添加し2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、エーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより標記目的化合物(0.49g,収率65%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 1.39 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.88 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.16 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.71 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J=2.2, 8.9 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.49 (1H, ddd, J=1.3, 2.6, 8.2 Hz), 7.55 (1H, dd, J=7.5, 8.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J=1.3, 7.5 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.72 (1H, d, J=2.6 Hz).
MS (ESI+) m/z: 341 (M + H)+, 363 (M + Na)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 341.15051 (M + H)+, calcd 341.15013 (0.37 mmu)。
3−[(6−エトキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メトキシ]安息香酸メチル 塩酸塩(0.38g,1.0mmol)の1,4−ジオキサン溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL,10mmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。濃塩酸(1.5mL)にて処理を行った後、反応液を濃縮し、得られた固体を水および酢酸エチルで洗浄、減圧下乾燥させることにより標記目的化合物(0.22g,収率61%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 1.40 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.98 (3H, s), 4.16 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.71 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J=2.2, 8.9 Hz), 7.45 (1H, ddd, J=1.1, 2.6, 8.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J=7.5, 8.2 Hz), 7.65 (1H, ddd, J=1.1, 1.3, 7.5 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.71 (1H, dd, J=1.3, 2.6 Hz).
MS (ESI+) m/z: 327 (M + H)+, 349 (M + Na)+, 371 (M + 2Na-H)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 327.13292 (M + H)+, calcd 327.13448 (-1.56 mmu)。
(25a)[1−メチル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
2−アミノ−5−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル(メチル)カルバミン酸 tert−ブチル(7.61g,24.1mmol)[US6432993 B1]の1,4−ジオキサン(75mL)、4N塩酸水(75mL)混合溶液に、グリコール酸(2.75g,36.2mmol)を加えて50℃で30分間攪拌した後、7時間加熱還流した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=5/1)を用いて精製することにより、標記目的化合物(4.31g,16.9mmol)を得た。
1H-NMR (CDCl3,400MHz) δ: 3.78 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.96-7.01 (2H, m), 7.25-7.28 (2H, m), 7.65-7.68 (1H, m), 8.34-8.42 (2H, m).
(25b)3−{[1−メチル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル 二塩酸塩
実施例25aで合成した[1−メチル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(1.0g,3.92mmol)をトルエン(17mL)に溶解させ、3-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(895mg,5.88mmol)、1,1‘−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(2.97g,9.65mmol)、n−トリブチルフォスフィン(2.90mL,11.8mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=5/1)を用いて精製し、3−{[1−メチル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチルエステル(1.5g,3.85mmol)を得た。3−{[1−メチル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチルエステル(681mg,1.75mmol)を酢酸エチル(15mL)に溶解させ、4N塩酸(1,4ジオキサン溶液,5mL)を加え、室温で10分攪拌した。固体を濾取し、エタノールで再結晶化させることにより、標記目的化合物(627mg,1.36mmol)を得た。
Mp 195-208℃.
IR(KBr) νmax 1238, 1272, 1489, 1546, 1707.
1H-NMR (DMSO-d6,400MHz) δ: 3.88 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.75 (2H, s), 7.36 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.50-7.56 (2H, m), 7.65-7.66 (1H, m), 7.73-7.82 (3H, m), 7.86-7.91 (2H, m), 8.57 (1H, dd, J=5.1, 1.3Hz), 8.63 (1H, d, J=2.4Hz).
MS (FAB) m/z: 390 (M+H)+.
Anal.calcd for C22H19N3O4*2(HCl): C, 57.15; H, 4.58; Cl, 15.34; N, 9.09. Found C, 53.52; H, 4.99; Cl, 14.73; N, 8.48。
実施例25bで合成した中間体3−{[1−メチル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチルエステル(800mg,2.05mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(2.26mL,2.26mmol)を加え、70℃で1時間攪拌した。反応溶液に1N塩酸水を加え、pH7とし、析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄することにより、標記目的化合物(332mg,0.885mmol)を得た。
Mp 240-245℃.
IR(KBr) νmax 1219, 1290, 1421, 1478, 1586, 1697.
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 3.83 (3H, s), 5.48 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 7.34-7.47 (5H, m), 7.57-7.59 (1H, m), 7.63-7.70 (2H, m), 8.32 (1H, dd, J=4.0, 1.5Hz), 8.38 (1H, dd, J=2.8, 0.9Hz).
MS (FAB) m/z: 376 (M+H)+.
Anal.calcd for C21H17N3O4: C, 67.19; H, 4.56; N, 11.19. Found C, 67.14; H, 4.71; N, 11.04。
(27a)[5−(4−フルオロフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
4−フルオロフェノール(1.1g、10mmol)と(5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.9g、10mmol)、水素化ナトリウム (>56% in oil、0.38g、10mmol)、N, N−ジメチルホルムアミド(40mL)を用いて実施例(28a)と同様に合成し、ヘキサンにより結晶化し標記物質(3.2g、収率88%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3,400MHz) δ: 1.33 (6H, s), 1.50 (3H, s), 3.26 (3H, s), 6.81 (1H, dd, J=2.7, 9.0 Hz), 6.85 (1H, br s), 7.07-7.17 (4H, m), 7.93-7.97 (1H, m).
(27b)[2−アミノ−5−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(27a)で製造した[5−(4−フルオロフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(3.2g、8.8mmol)と鉄粉(2.4g、12mmol)、塩化アンモニウム(0.24g、1.2mmol)、エタノール(40mL)、水(20mL)を用いて実施例(28b)と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
(27c)[6−(4−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(27b)で製造した[2−アミノ−5−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.9g、8.8mmol)とグリコール酸(1.0g、13mmol)、4規定塩酸−1,4−ジオキサン溶液(40mL)より、実施例(28c)と同様に合成し、得られた暗褐色油状物をそのまま次の反応に使用した。
(27d)3−{[6−(4−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(27c)で製造した[6−(4−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(0.30g,1.1mmol)と3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.25g,1.7mmol)、トリn−ブチルホスフィン(0.55mL,2.2mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.56g,2.2mmol)、ジクロロメタン(6.0mL)を用い、実施例(28d)に準じて反応および後処理を行うことにより、目的化合物(0.36g,収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,500 MHz)δ:3.82 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.94-7.05 (5H, m), 7.29 (1H, br s), 7.38 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.71-7.74 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 407 (M+H)+.
(27e)3−{[6−(4−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(27d)で製造した3−{[6−(4−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(0.34g,0.84mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.3mL、1.3mmol)、1,4−ジオキサンを用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.10g,収率37%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,500 MHz) δ: 3.81 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.01 - 7.04 (2H, m), 7.19 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.37 - 7.39 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.63 (1H, s), 13.03 (1H, br. s).
MS (FAB) m/z: 393 (M+H)+.
Anal. calcd for C24H22N2O5+0.14H2O: C, 66.91; H, 4.41; N, 7.09; F, 4.81. Found C, 66.85; H, 4.46; N, 7.21; F, 4.81。
(28a)[5−(2−フルオロフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
2−フルオロフェノール(0.16mL、1.7mmol)を窒素雰囲気下N, N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、(5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(500mg、1.7mmol)、水素化ナトリウム (>56% in oil、0.84g、1.9mmol)を加えて80度で7時間撹拌した。反応液を濃縮し、重曹水を加え、ジエチルエーテルで2回抽出した後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた黄色油状物をそのまま次の反応に使用した。
(28b)[2−アミノ−5−(2−フルオロフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(28a)で製造した[5−(2−フルオロフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.74g、1.7mmol)とエタノール(8.0mL)、水(4.0mL)の混合物に、鉄粉(0.47g、8.8mmol)、塩化アンモニウム(0.047g、0.88mmol)を加え、2時間加熱還流させた。セライトを用いて不溶物を濾別し、濃縮した濾液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
(28c)[6−(2−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(28b)で製造した[2−アミノ−5−(2−フルオロフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.58g、1.749mmol)を4規定塩酸−1,4−ジオキサン溶液 (10mL)に溶解し、グリコール酸(0.20g、2.6mmol)を加えて1.5日加熱還流させた。反応液を濃縮し、重曹水を加え、酢酸エチルで2回抽出した後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1〜酢酸エチルのみ〜メタノール/ジクロロメタン=1/5)を用いて簡易精製を行った。減圧下溶媒を留去し、得られた暗褐色油状物をそのまま次の反応に使用した。
(28d)3−{[6−(2−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(28c)で製造した[6−(2−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(0.20g、0.7mmol)、3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.16g、1.1mmol)のジクロロメタン溶液に、トリn−ブチルホスフィン(0.36mL、1.4mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.36g、1.4mmol)を加え、12時間撹拌した。反応液を濃縮後、ヘキサン/酢酸エチル(=3/2)混合溶媒に懸濁させ、超音波にかけた後、析出した固体を濾別した。濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1〜1/1)を用いて精製を行った。減圧下乾燥させることにより、目的化合物(0.16g、収率58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,400 MHz)δ: 3.81 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.00-7.05 (2H, m), 7.07-7.13 (2H, m), 7.20 (1H, t, J=9.5 Hz), 7.29 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.37 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.69 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.70-7.74 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 407 (M+H)+.
(28e)3−{[6−(2−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(28d)で製造した3−{[6−(2−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(0.16g、0.36mmol)の1,4−ジオキサン溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.54mL,0.54mmol)を加え、70℃で1.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、水を加えて1規定塩酸水溶液を滴下し、中和した。析出した固体を濾取することにより、白色固体の目的化合物(0.096g,収率68%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz)δ: 3.81 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.04-7.09 (1H, m), 7.18 (2H, ddd, J=3.1, 3.3, 6.1 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.35-7.42 (2H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.63 (1H, s), 13.03(1H, br. s).
MS (FAB) m/z: 393 (M+H)+.
Anal. calcd for C24H22N2O5+0.14H2O: C, 66.91; H, 4.41; N, 7.09; F, 4.81. Found C, 66.86; H, 4.48; N, 7.08; F, 4.80。
(29a)[5−(3−メトキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
3−メトキシフェノール(0.19mL、1.7mmol)と(5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.50g、1.7mmol)、水素化ナトリウム (>56% in oil、0.84g、1.9mmol)、N, N−ジメチルホルムアミド(10mL)を用いて実施例(28a)と同様に合成し、得られた黄色油状物をそのまま次の反応に使用した。
(29b)[2−アミノ−5−(3−メトキシフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(29a)で製造した[5−(3−メトキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.65g、1.7mmol)と鉄粉(0.47g、8.7mmol)、塩化アンモニウム(0.047g、0.87mmol)、エタノール(8.0mL)、水(4.0mL)を用いて実施例(28b)と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
(29c)[6−(3−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(29b)で製造した[2−アミノ−5−(3−メトキシフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.60g、1.7mmol)とグリコール酸(0.20g、2.6mmol)、4規定塩酸−1,4−ジオキサン溶液(10mL)より、実施例(28c)と同様に合成し、得られた暗褐色油状物をそのまま次の反応に使用した。
(29d)3−{[6−(3−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(29c)で製造した[6−(3−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(0.24g,0.85mmol)と3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.20g,1.3mmol)、トリn−ブチルホスフィン(0.43mL,1.7mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.43g,1.7mmol)、ジクロロメタン(6.0mL)を用い、実施例(28d)に準じて反応および後処理を行うことにより、目的化合物(0.23g,収率65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 3.77 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.55-6.58 (2H, m), 6.61-6.69 (1H, m), 7.00-7.07 (2H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7.38 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.03 (1H, s).
(29e)3−{[6−(3−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(29d)で製造した3−{[6−(3−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(0.23g,0.56mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.83mL、0.83mmol)、1,4−ジオキサンを用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.20g,収率89%)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 3.77 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.55-6.58 (2H, m), 6.61-6.69 (1H, m), 7.00-7.07 (2H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7.38 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.03 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 405 (M+H)+.
Anal. calcd for C24H22N2O5+0.33H2O: C, 67.31; H, 5.08; N, 6.83. Found C, 67.47; H, 4.94; N, 6.92。
(30a)[5−(4−メトキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
3−メトキシフェノール(0.20g、1.7mmol)と(5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.50g、1.7mmol)、水素化ナトリウム (>56% in oil、0.84g、1.9mmol)、N, N−ジメチルホルムアミド(10mL)を用いて実施例(28a)と同様に合成し、得られた黄色油状物をそのまま次の反応に使用した。
(30b)[2−アミノ−5−(4−メトキシフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(30a)で製造した[5−(4−メトキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.65g、1.7mmol)と鉄粉(0.47g、8.7mmol)、塩化アンモニウム(0.047g、0.87mmol)、エタノール(8.0mL)、水(4.0mL)を用いて実施例(28b)と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
(30c)[6−(4−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(30b)で製造した[2−アミノ−5−(4−メトキシフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.60g、1.7mmol)とグリコール酸(0.40g、5.2mmol)、4規定塩酸−1,4−ジオキサン溶液 (20mL)より、実施例(28c)と同様に合成し、得られた暗褐色油状物をそのまま次の反応に使用した。
(30d)3−{[6−(4−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(30c)で製造した[6−(4−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(0.23g,0.79mmol)と3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.18g,1.2mmol)、トリn−ブチルホスフィン(0.40mL,2.0mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.39g,2.0mmol)、ジクロロメタン(4.0mL)を用い、実施例(28d)に準じて反応および後処理を行うことにより、淡褐色油状の目的化合物(0.25g,収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.88-6.91 (3H, m), 6.97-7.01 (3H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.37 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.66-7.73 (3H, m).
(30e)3−{[6−(4−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(30d)で製造した3−{[6−(4−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(0.25g,0.59mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.89mL、0.89mmol)、1,4−ジオキサンを用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.21g,収率86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz)δ: 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.36 (2H, br. s.), 6.87-6.93 (3H, m) 6.98 (3H, d, J=8.3 Hz), 7.20-7.29 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.65-7.76 (3H, m).
MS (FAB) m/z: 405 (M+H)+.
Anal. calcd for C24H22N2O5+1.5H2O: C, 64.03; H, 5.37; N, 6.49. Found C, 63.96; H, 5.30; N, 6.52。
(31a)tert-ブチル [5−(3−クロロフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバメート
3−クロロフェノール(1.29g、10mmol)及びtert-ブチル 5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバメート(2.87g、10mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(56%、0.38g、10mmol)を加えた。反応混合物を80℃にて6時間攪拌した。放冷後、反応混合物に水(100mL)を加えて、酢酸エチル(100mL)で抽出後、有機層を水(100mL)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,6:1)により精製し、標記化合物(3.79g、収率99%)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.33 (6H, s), 1.50 (3H, s), 3.27 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 6.89 (1H, br s), 7.01 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.12 (1H, t, J=2.0 Hz), 7.24-7.26 (1H, m), 7.38 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.96 (1H, d, J=9.0 Hz).
(31b)tert-ブチル [2−アミノ−5−(3−クロロフェノキシ)フェニル]メチルカルバメート
実施例(31a)で得られたtert-ブチル [5−(3−クロロフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバメート(3.79g、10mmol)、塩化アンモニウム(0.27g、5.0mmol)及び鉄粉(2.79g、50mmol)のエタノール(50mL)及び水(25mL)溶液を1時間加熱還流下攪拌した。放冷後、反応混合物をセライトろ過した。ろ液を濃縮後、水(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,5:1)により精製し、標記化合物(3.49g、収率99%)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.41 (9H, s), 3.16 (3H, s), 3.70 (2H, br s), 6.77 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.82-6.90 (4H, m), 6.99-7.01 (1H, m), 7.20 (1H, t, J = 8.2 Hz).
(31c)[6−(3−クロロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメタノール
実施例(31b)で得られたtert-ブチル [2−アミノ−5−(3−クロロフェノキシ)フェニル]メチルカルバメート(3.49g、10mmol)及びグリコール酸(1.52g、20mmol)の4M塩酸ジオキサン(10mL)溶液を9時間加熱還流下攪拌した。放冷後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)の中に注ぎ、酢酸エチル(100mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール,95:5)により精製し、標記化合物(0.66g、収率23%)を淡茶色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.79 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.95 (1H, s), 6.98-7.01 (2H, m), 7.05 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.24 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.69 (1H, d, J=9.4 Hz).
(31d)3−{[6−(3−クロロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸 メチル
実施例(31c)で得られた[6−(3−クロロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメタノール(660mg、2.3mmol)、3−ヒドロキシ安息香酸メチル(522mg、3.4mmol)、トリn−ブチルホスフィン(925mg,4.6mmol)及び1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.15g,4.6mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液を3時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに(ヘキサン:酢酸エチル,2:1)より精製し、標記化合物(935mg、収率97%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.89 (1H, ddd, J=0.8, 3.1, 8.2 Hz), 6.97 (1H, t, J=2.0 Hz), 7.01-7.07 (3H, m), 7.24 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.29-7.32 (1H, m), 7.39 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.70 (1H, dt, J=1.1, 7.4 Hz), 7.73-7.74 (1H, m), 7.77 (1H, d, J=9.4 Hz).
(31e)3−[6−(3−クロロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]安息香酸 塩酸塩
実施例(31d)で得られた3−{[6−(3−クロロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸 メチル(933mg、2.21mmol)の2M水酸化ナトリウム水溶液(5mL)及びジオキサン(10mL)溶液を2時間加熱還流下攪拌した。放冷後、反応混合物に5M塩酸(20mL)を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物(829mg、収率84%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MH) δ: 3.91 (3H, s), 5.62 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J=3.1, 9.0 Hz), 7.04 (1H, t, J=2.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.18-7.20 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.42-7.44 (1H, m), 7.49 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.61 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.69 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=9.0 Hz).
MS (FAB+) m/z: 409 (M + H)+.
Mp: 218-222 ℃。
(32a)メチル[5−(3−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル
m−クレゾール(0.36mL、3.5mmol)と(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.0g、3.5mmol)、水素化ナトリウム (>56% in oil、0.17g、3.8mmol)、N, N−ジメチルホルムアミド(20mL)を用いて実施例(28a)と同様に合成し、得られた黄色油状物をそのまま次の反応に使用した。
(32b)[2−アミノ−5−(3−メチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(32a)で製造したメチル[5−(3−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.2g、3.5mmol)と鉄粉(0.93g、17mmol)、塩化アンモニウム(0.093g、1.7mmol)、エタノール(16mL)、水(8.0mL)を用いて実施例(28b)と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
(32c)[1−メチル−6−(3−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(32b)で製造したメチル[5−(3−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.1g、3.5mmol)を4規定塩酸−1,4−ジオキサン溶液 (20mL)に溶解し、グリコール酸(0.80g、10mmol)を加えて一晩加熱還流した。減圧下溶媒を留去した後、重曹水(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水(80mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、目的化合物(0.59g、収率63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 2.32 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.80 (2H, s), 6.90 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.94-7.02 (2H, m), 7.21 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.6 Hz).
(32d)3−{[1−メチル−6−(3−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(32c)で製造したメチル[1−メチル−6−(3−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(0.24g,0.89mmol)と3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.20g,1.3mmol)、トリn−ブチルホスフィン(0.45mL,1.8mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.45g,1.8mmol)、ジクロロメタン(6.0mL)を用い、実施例(28d)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.31g,収率85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 3.81 (3H, br s), 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.78-6.83 (2H, m), 6.91 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.97-7.04 (2H, m), 7.21 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.38 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.69 (1H, td, J=1.2, 1.4, 7.6 Hz), 7.71-7.75 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 403 (M+H)+.
(32e)3−{[1−メチル−6−(3−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(32d)で製造したメチル3−{[1−メチル−6−(3−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(0.29g,0.72mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.1mL、1.1mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)を用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.17g,収率60%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.27 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.74-6.83 (2H, m), 6.87-6.97 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36-7.41 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.58 (1H, dt, J=1.2, 1.4, 7.6 Hz), 7.62-7.68 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 389 (M+H)+.
Anal. calcd for C23H20N2O4+0.33H2O: C, 70.04; H, 5.28; N, 7.10. Found C, 69.99; H, 5.16; N, 7.15。
(33a)tert-ブチル メチル{2−ニトロ−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}カルバメート
3−トリフルオロメトキシフェノール(1.78g、10mmol)、tert-ブチル 5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバメート(2.87g、10mmol)及び水素化ナトリウム(56%、0.38g、10mmol)を使用して、実施例(31a)に記載した方法に従い、標記目的化合物(4.28g,収率99%)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.33 (6H, s), 1.50 (3H, s), 3.27 (3H, s), 6.89-6.91 (2H, m), 6.99 (1H, s.), 7.05 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.13 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.47 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.97 (1H, d, J=8.6 Hz).
(33b)tert-ブチル {2−アミノ−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}メチルカルバメート
実施例(33a)で得られたtert-ブチル メチル{2−ニトロ−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}カルバメート(2.87g、10mmol)及び鉄粉(2.79g、50mmol)を使用して、実施例(31b)に記載した方法に従い、標記目的化合物(3.98g,収率99%)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.41 (9H, brs), 3.15 (3H, s), 3.72 (2H, br s), 6.76-6.89 (5H, m), 7.26-7.30 (2H, m).
(33c){1−メチル−6−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メタノール
実施例(33b)で得られたtert-ブチル {2−アミノ−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}メチルカルバメート(3.98g、10mmol)及びグリコール酸(1.52g、20mmol)を使用して、実施例(31c)に記載した方法に従い、標記目的化合物(3.08g,収率91%)を淡茶色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.79 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.85 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 6.92-6.95 (1H, m), 6.98-7.01 (2H, m), 7.32 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.67 (1H, d, J=9.0 Hz).
(33d)3−({1−メチル−6−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メトキシ)安息香酸 メチル
実施例(33c)で得られた{1−メチル−6−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メタノール(3.08g、9.1mmol)、3−ヒドロキシ安息香酸メチル(2.08g、13.7mmol)、トリn−ブチルホスフィン(3.68g,18.2mmol)及び1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(4.59g,18.2mmol)を使用して、実施例(31d)に記載した方法に従い、標記目的化合物(3.52g,収率91%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.86 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J=2.4, 7.4 Hz), 6.93-6.96 (1H, m), 7.02-7.06 (2H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.39 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.69-7.74 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.2 Hz).
(33e)3−({1−メチル−6−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メトキシ]安息香酸
実施例(33d)で得られた3−({1−メチル−6−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メトキシ)安息香酸 メチル(3.52g、7.45mmol)の2M水酸化ナトリウム水溶液(20mL)及びジオキサン(40mL)溶液を2時間加熱還流下攪拌した。放冷後、反応混合物に1M塩酸(50mL)を加え、析出した固体をろ取した。この固体を1M水酸化ナトリウム水溶液(50mL)に溶解し、1M塩酸(50mL)を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物(2.75g,収率81%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3.83 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.95-6.97 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.07-7.09 (1H, m), 7.36-7.39 (1H, m), 7.43-7.49 (3H, m), 7.58 (1H, dt, J=1.2, 7.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J=1.2, 2.4 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.2 Hz), 13.08 (1H, br s).
MS (FAB+) m/z: 459 (M + H)+.
Mp: 221-227 ℃。
(34a)[5−(4−フルオロ−3−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
4−フルオロ−3−メチルフェノール(0.78mL、7.0mmol)と(5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.0g、7.0mmol)、水素化ナトリウム (>56% in oil、0.28g、7.0mmol)、N, N−ジメチルホルムアミド(20mL)を用いて実施例(28a)と同様に合成し、得られた黄色油状物をそのまま次の反応に使用した。
(34b)[2−アミノ−5−(4−フルオロ−3−メチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(34a)で製造した[5−(4−フルオロ−3−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.6g、7.0mmol)と鉄粉(1.9g、35mmol)、塩化アンモニウム(0.19g、3.5mmol)、エタノール(20mL)、水(10mL)を用いて実施例(28b)と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
(34c)[6−(4−フルオロ−3−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(34b)で製造した[2−アミノ−5−(4−フルオロ−3−メチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.4g、7.0mmol)を5規定塩酸(20mL)、1,4−ジオキサン溶液 (20mL)に溶解し、グリコール酸(0.80g、10mmol)を加えて一晩加熱還流した。室温に冷まして重曹水(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水(80mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、淡紅褐色固体の目的化合物(1.5g、収率77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 2.25 (3H, d, J=2.0 Hz), 3.78 (3H, s), 4.05 (1H, br s), 4.91 (2H, s), 6.75-6.81 (1H, m), 6.83 (2H, dd, J=2.9, 6.1 Hz), 6.87 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.6 Hz).
(34d)3−{[6−(4−フルオロ−3−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(34c)で製造した[6−(4−フルオロ−3−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(0.25g,0.88mmol)と3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.20g,1.3mmol)、トリn−ブチルホスフィン(0.44mL,1.8mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.44g,1.8mmol)、ジクロロメタン(4mL)を用い、実施例(28d)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.30g,収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ:2.25 (3H, d, J=2.0 Hz), 3.81 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.76-6.86 (2H, m), 6.92-7.00 (3H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.71 (3H, d, J=8.6 Hz).
(34e)3−{[6−(4−フルオロ−3−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(34d)で製造した3−{[6−(4−フルオロ−3−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(0.31g,0.72mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.2mL、1.2mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)を用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.24g,収率81%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz)δ:2.20 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.80-6.87 (1 H, m), 6.89-6.95 (2H, m), 7.12 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.28 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.36-7.41 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.62-7.67 (2H, m), 13.03 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 407 (M+H)+.
Anal. calcd for C23H19FN2O4+0.10HCl: C, 67.37; H, 4.69; F, 4.63; N, 6.83; Cl, 0.86. Found C, 67.24; H, 4.70; F, 4.56; N, 7.00; Cl, 0.64。
(35a)[5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
3,4−ジフルオロフェノール(0.95g、7.0mmol)と(5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.0g、7.0mmol)、水素化ナトリウム (>56% in oil、0.28g、7.0mmol)、N, N−ジメチルホルムアミド(20mL)を用いて実施例(28a)と同様に合成し、得られた黄色固体をそのまま次の反応に使用した。
(35b)[2−アミノ−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(35a)で製造した[5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.7g、7.0mmol)と鉄粉(1.9g、35mmol)、塩化アンモニウム(0.19g、3.5mmol)、エタノール(20mL)、水(10mL)を用いて実施例(28b)と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
(35c)[6−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(35b)で製造した[2−アミノ−5−(3,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.4g、7.0mmol)とグリコール酸(0.80g、10mmol)、5規定塩酸水溶液(20mL)、1,4−ジオキサン溶液(20mL)を用い、実施例(34c)に準じて反応および後処理を行うことにより、淡褐色固体の目的化合物(1.5g、収率76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 3.78 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.67-6.74 (1H, m), 6.77-6.85 (1H, m), 6.97 (2H, s), 7.11 (1H, q, J=9.3 Hz), 7.67 (1H, d, J=8.2 Hz).
(35d)3−{[6−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(35c)で製造した[6−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(0.25g,0.88mmol)と3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.20g,1.3mmol)、トリn−ブチルホスフィン(0.44mL,1.8mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.44g,1.8mmol)、ジクロロメタン(4.0mL)を用い、実施例(28d)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.30g,収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 3.84 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.40 (2H, s), 5.41 (10H, br s), 6.69-6.75 (1H, m), 6.79-6.85 (1H, m), 6.97-7.02 (2H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.38 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.67-7.71 (1H, m), 7.74 (2H, s).
MS (FAB) m/z: 425 (M+H)+.
(35e)3−{[6−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(35d)で製造した3−{[6−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(0.31g,0.72mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.2mL、1.2mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)を用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.25g,収率82%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ:3.82 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.77-6.84 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.10-7.18 (1H, m), 7.35-7.48 (4H, m), 7.55-7.70 (3H, m).
MS (FAB) m/z: 411 (M+H)+.
Anal. calcd for C22H16F2N2O4+0.10HCl: C, 67.37; H, 4.69; F, 4.63; N, 6.83; Cl, 0.86. Found C, 67.24; H, 4.70; F, 4.56; N, 7.00; Cl, 0.64。
(36a)メチル{2−ニトロ−5−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}カルバミン酸 tert−ブチルエステル
3−(トリフルオロメチル)フェノール(0.87mL、7.0mmol)と(5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.00g、7.0mmol)、水素化ナトリウム(>56% in oil、0.28g、7.0mmol)、N, N−ジメチルホルムアミド(20mL)を用いて実施例(28a)と同様に合成し、得られた黄色固体をそのまま次の反応に使用した。
(36b){2−アミノ−5−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(36a)で製造したメチル{2−ニトロ−5−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.9g、7.0mmol)と鉄粉(1.9g、35mmol)、塩化アンモニウム(0.19g、3.5mmol)、エタノール(20mL)、水(10mL)を用いて実施例(28b)と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
(36c){1−メチル−6−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メタノール
実施例(36b)で製造した{2−アミノ−5−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.4g、7.0mmol)とグリコール酸(0.80g、10mmol)、5規定塩酸水溶液(20mL)、1,4−ジオキサン溶液 (20mL)を用い、実施例(34c)に準じて反応および後処理を行うことにより、淡褐色固体の目的化合物(1.3g、収率57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 3.78 (3H, s), 4.93 (2H, s), 6.97-7.04 (2H, m), 7.09-7.18 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.33 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.43 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.2 Hz).
(36d)3−({1−メチル−6−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メトキシ)安息香酸メチル
実施例(36c)で製造した{1−メチル−6−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メタノール(0.25g,0.88mmol)と3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.20g,1.3mmol)、トリn−ブチルホスフィン(0.44mL,1.8mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.44g,1.8mmol)、ジクロロメタン(4.0mL)を用い、実施例(28d)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.33g,収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.41 (8H, s), 5.41 (2H, s), 7.00-7.06 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 7.23 (1H, s), 7.28-7.46 (4H, m), 7.68-7.79 (3H, m).
MS (FAB) m/z: 457 (M+H)+.
(36e)3−({1−メチル−6−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メトキシ)安息香酸
実施例(36d)で製造した3−({1−メチル−6−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.33g,0.72mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.1mL、1.1mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)を用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.28g,収率89%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.84 (3H, s), 5.48 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.22-7.28 (2H, m), 7.32-7.50 (4H, m), 7.60 (3H, s), 7.72 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (FAB) m/z: 443 (M+H)+.
Anal. calcd for C23H17F3N2O4+0.10HCl: C, 61.93; H, 3.86; F, 12.78; N, 6.28; Cl, 0.79. Found C, 61.78; H, 3.85; F, 12.55; N, 6.37; Cl, 0.83。
(37a)[5−(3−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
3−フルオロ−4−メチルフェノール(0.93g、7.4mmol)と(5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.0g、7.0mmol)、水素化ナトリウム (>56% in oil、0.29g、7.4mmol)、N, N−ジメチルホルムアミド(20mL)を用いて実施例(28a)と同様に合成し、得られた黄色油状物をそのまま次の反応に使用した。
(37b)[2−アミノ−5−(3−フルオロ−4−メチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(37a)で製造した[5−(3−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.6g、7.0mmol)と鉄粉(1.9g、35mmol)、塩化アンモニウム(0.19g、3.5mmol)、エタノール(20mL)、水(10mL)を用いて実施例(28b)と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
(37c)[6−(3−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(37b)で製造した[2−アミノ−5−(3−フルオロ−4−メチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.4g、7.0mmol)とグリコール酸(0.80g、10mmol)、5規定塩酸水溶液(20mL)、1,4−ジオキサン溶液 (20mL)を用い、実施例(34c)に準じて反応および後処理を行うことにより、淡褐色固体の目的化合物(1.6g、収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.24 (3H, d, J=2.0 Hz), 3.76 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.63-6.72 (2H, m), 6.92-7.01 (2H, m), 7.11 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.6 Hz).
(37d)3−{[6−(3−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(37c)で製造した[6−(3−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(0.25g,0.88mmol)と3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.20g,1.3mmol)、トリn−ブチルホスフィン(0.44mL,1.8mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.44g,1.8mmol)、ジクロロメタン(4mL)を用い、実施例(28d)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.30g,収率82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.24 (3H, d, J=1.6 Hz), 3.82 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.66-6.71 (2H, m), 6.98-7.04 (2H, m), 7.11 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.38 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.67-7.70 (1H, m), 7.71-7.75 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 421 (M+H)+.
(37e)3−{[6−(3−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(37d)で製造した3−{[6−(3−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(0.30g,0.72mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.1mL、1.1mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)を用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.27g,収率94%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.18 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.72 (6H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 6.80 (6H, dd, J=2.5, 11.1 Hz), 6.95 (6H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.25 (6H, t, J=8.6 Hz), 7.35 - 7.40 (2H, m), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.63-7.69 (1H, m), 13.08 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 407 (M+H)+.
Anal. calcd for C23H19FN2O4: C, 67.97; H, 4.71; F, 4.67; N, 6.89. Found C, 67.58; H, 4.63; F, 4.67; N, 6.91。
(38a)tert-ブチル [5−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバメート
3−クロロ−5−フルオロフェノール(2.93g、20mmol)、tert-ブチル 5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバメート(5.73g、20mmol)及び水素化ナトリウム(56%、0.76g、20mmol)を使用して、実施例(31a)に記載した方法に従い、標記目的化合物(7.94g,収率99%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.33 (6H, s), 1.51 (3H, s), 3.28 (3H, s), 6.74 (1H, dt, J=2.4, 9.0 Hz), 6.90-6.93 (3H, m), 7.00 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.98 (1H, d, J=8.6 Hz).
(38b)tert-ブチル [2−アミノ−5−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)フェニル]メチルカルバメート
実施例(38a)で得られたtert-ブチル [5−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバメート(7.94g、20mmol)及び鉄粉(5.59g、100mmol)を使用して、実施例(31b)に記載した方法に従い、標記目的化合物(7.34g,収率99%)を褐色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.42 (9H, s), 3.15 (3H, s), 3.74 (2H, br s), 6.53 (1H, d, J=9.8 Hz), 6.68-6.82 (4H, m), 7.04 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz).
(38c)[6−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメタノール
実施例(38b)で得られたtert-ブチル [2−アミノ−5−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)フェニル]メチルカルバメート(7.34g、20mmol)及びグリコール酸(3.04g、40mmol)を使用して、実施例(31c)に記載した方法に従い、標記目的化合物(2.99g,収率49%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.80 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.58 (1H, dt, J=2.4, 10.2 Hz), 6.98-7.02 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J=2.0, 9.4 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.6 Hz).
(38d)3−{[6−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸 メチル
実施例(38c)で得られた[6−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメタノール(2.99g、9.75mmol)、3−ヒドロキシ安息香酸メチル(2.22g、14.6mmol)、トリn−ブチルホスフィン(3.94g,19.5mmol)及び1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(4.92g,19.5mmol)を使用して、実施例(31d)に記載した方法に従い、標記目的化合物(1.30g,収率32%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.59 (1H, dt, J=2.4, 9.8 Hz), 6.75 (1H, s) 6.80 (1H, dt, J=2.4, 7.8 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.31 (1H, ddd, J=1.2, 2.7, 8.2 Hz), 7.39 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.70 (1H, dd, J=1.2, 7.8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=8.6 Hz).
(38e)3−[6−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ]安息香酸
実施例(38d)で得られた3−{[6−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸 メチル(1.30g、2.95mmol)を使用して、実施例(33e)に記載した方法に従い、標記目的化合物(1.26g,収率86%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3.84 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.83-6.86 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.15 (1H, dt, J=2.0, 8.6 Hz), 7.39 (1H, ddd, J=1.2, 2.4, 8.2 Hz), 7.45 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.49 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.58 (1H, dt, J=1.2, 7.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J=1.2 ,2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.6 Hz), 13.04 (1H, s).
MS (FAB+) m/z: 427 (M + H)+.
Mp: 209-213 ℃。
(39a)[5−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
3,5−ジフルオロフェノール(2.9g、22mmol)と(5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(6.0g、21mmol)、水素化ナトリウム (>56% in oil、0.88g、22mmol)、N, N−ジメチルホルムアミド(30mL)を用いて実施例(28a)と同様に合成し、得られた黄色固体をそのまま次の反応に使用した。
(39b)[2−アミノ−5−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(39a)で製造した[5−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(8.4g、22mmol)と鉄粉(5.9g、110mmol)、塩化アンモニウム(0.59g、11mmol)、エタノール(30mL)、水(15mL)を用いて実施例(28b)と同様に合成し、得られた赤褐色固体をそのまま次の反応に使用した。
(39c)[6−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(39b)で製造した[2−アミノ−5−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(7.7g、22mmol)とグリコール酸(2.5g、33mmol)、5規定塩酸水溶液(40mL)、1,4−ジオキサン溶液(40mL)を用い、実施例(34c)に準じて反応および後処理を行うことにより、淡灰色固体の目的化合物(4.5g、収率69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.80 (3H, s), 4.92 (2H, s), 6.42-6.55 (3H, m), 7.00 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.04 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.6 Hz).
(39d)3−{[6−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(39c)で製造した[6−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(0.25g,0.88mmol)と3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.20g,1.3mmol)、トリn−ブチルホスフィン(0.44mL,1.8mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.44g,1.8mmol)、ジクロロメタン(4.0mL)を用い、実施例(28d)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.32g,収率86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.86 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.93 (9H, s), 5.41 (2H, s), 6.44-6.55 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.07 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.27-7.33 (2H, m), 7.39 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.67-7.71 (1H, m), 7.73 (1H, dd, J=1.4, 2.5 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.6 Hz).
(39e)3−{[6−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(39d)で製造した3−{[6−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(0.32g,0.75mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.9mL、1.9mmol)、1,4−ジオキサン(1.5mL)を用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.23g,収率76%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.85 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.69 (2H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 6.95 (1H, tt, J=2.2, 9.3 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.30-7.36 (1H, m), 7.42 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.63 (1H, dd, J=1.6, 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (FAB) m/z: 411 (M+H)+.
Anal. calcd for C22H16F2N2O4+1.00H2O: C, 61.68; H, 4.24; F, 8.87; N, 6.54. Found C, 61.58; H, 3.95; F, 9.06; N, 6.51。
(40a)1−フルオロ−3−メトキシ−5−メチルベンゼン
3−ブロモ−5−フルオロアニソール(2.05g、10mmol)、トリメチルボロキシン(50%THF溶液、2.51g、20mmol)、PdCl2(dppf)(0.82g、1.0mmol)及び炭酸セシウム(6.52g、20mmol)のジオキサン(100mL)及び水(50mL)の混合溶液を10時間加熱還流下攪拌した。放冷後、反応液に水(100mL)を加えて、酢酸エチル(200mL)で2回抽出した。有機層を水(100mL)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,6:1)により精製し、標記化合物(1.40g、収率66%)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.78 (3H, s), 6.44 (1H, dd, J=2.0, 11.0 Hz), 6.50 (1H, d, J=11.0 Hz), 6.51 (1H, s).
(40b)1−フルオロ−5−メチルフェノール
実施例(40a)で得られた1−フルオロ−3−メトキシ−5−メチルベンゼン(0.92g、6.56mmol)、三臭化ホウ素(1.0M塩化メチレン溶液、8.53mL、8.53mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液を0℃にて10時間攪拌した。反応液に水(100mL)を加えて、塩化メチレン(100mL)で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,1:1)により精製し、標記化合物(0.83g、収率99%)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ: 2.06 (3H, s), 4.97 (1H, s), 6.37 (1H, dt, J=2.4, 10.2 Hz), 6.44 (1H, s), 6.48 (1H, d, J=8.6 Hz).
(40c)tert-ブチル [5−(3−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバメート
実施例(40b)で得られた1−フルオロ−5−メチルフェノール(0.83g、6.56mmol)、tert-ブチル 5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバメート(1.88g、6.56mmol)及び水素化ナトリウム(56%、0.25g、6.56mmol)を使用して、実施例(31a)に記載した方法に従い、標記目的化合物(1.71g,収率69%)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.33 (6H, s), 1.51 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.27 (3H, s), 6.63 (1H, dt, J=2.4, 9.4 Hz), 6.71 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.86-6.88 (2H, m), 7.95 (1H, d, J=8.2 Hz).
(40d)tert-ブチル [2−アミノ−5−(3−フルオロ−5−メチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバメート
実施例(40c)で得られたtert-ブチル [5−(3−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバメート(1.71g、4.54mmol)及び鉄粉(1.27g、22.7mmol)を使用して、実施例(31b)に記載した方法に従い、標記目的化合物(1.38g,収率88%)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.41 (9H, s), 2.29 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.70 (2H, br s), 6.42-6.56 (3H, m), 6.75-6.83 (3H, m).
(40e)[6−(3−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメタノール
実施例(40d)で得られたtert-ブチル [2−アミノ−5−(3−フルオロ−5−メチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバメート(1.38g、3.98mmol)及びグリコール酸(0.61g、7.97mmol)を使用して、実施例(31c)に記載した方法に従い、標記目的化合物(0.76g,収率67%)を淡茶色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.31 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.92 (2H, s), 6.49 (1H, dt, J=2.0, 10.2 Hz), 6.58 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=11.0 Hz), 6.99-7.01 (2H, m), 7.69 (1H, d, J=9.4 Hz).
(40f)3−{[6−(3−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸 メチル
実施例(40e)で得られた[6−(3−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメタノール(0.76g、2.65mmol)、3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.61g、3.98mmol)、トリn−ブチルホスフィン(1.07g,5.31mmol)及び1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.34g,5.31mmol)を使用して、実施例(31d)に記載した方法に従い、標記目的化合物(0.82g,収率74%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.30 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.49 (1H, dt, J=2.4, 10.2 Hz), 6.58 (1H, s), 6.60 (1H, d, J=10.6 Hz), 7.00-7.03 (2H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.68 (1H, dt, J=1.6, 8.6 Hz), 7.72-7.76 (2H, m).
(40g)3−{[6−(3−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(40f)で得られた3−{[6−(3−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸 メチル(0.82g、1.86mmol)を使用して、実施例(33e)に記載した方法に従い、標記目的化合物(0.55g,収率73%)を白色粉末として得た
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2.25 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.58-6.60 (2H, m), 6.75 (1H, d, J=10.6 Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.37-7.39 (2H, m), 7.45 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.57 (1H, dt, J=1.2, 7.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J=1.2, 2.4 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.6 Hz), 13.03 (1H, s).
MS (FAB+) m/z: 407 (M + H)+.
Mp: 224-226 ℃。
(41a)[5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
2,5−ジフルオロフェノール(5.1g、38mmol)と(5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(9.8g、34mmol)、水素化ナトリウム (>56% in oil、1.5g、38mmol)、N, N−ジメチルホルムアミド(90mL)を用い、実施例(28a)に準じて反応および後処理を行うことにより黄色固体の目的化合物(12g、収率92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.32 (6H, s), 1.50 (3H, br. s.), 3.28 (3H, s), 6.81-7.07 (4H, m), 7.17-7.26 (1H, m), 7.96 (1 H, d, J=9.0 Hz).
(41b)[2−アミノ−5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(41a)で製造した[5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(12g、31mmol)と鉄粉(8.4g、160mmol)、塩化アンモニウム(0.84g、16mmol)、エタノール(30mL)、水(15mL)を用いて実施例(28b)と同様に合成し、得られた赤褐色固体をそのまま次の反応に使用した。
(41c)[6−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(41b)で製造した[2−アミノ−5−(2,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(11g、31mmol)とグリコール酸(3.6g、47mmol)、5規定塩酸水溶液(40mL)、1,4−ジオキサン溶液 (40mL)を用い、実施例(34c)に準じて反応および後処理を行うことにより、淡褐色固体の目的化合物(7.6g、収率83%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.77 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.60-6.71 (1H, m), 6.71-6.82 (1H, m), 6.97-7.06 (2 H, m), 7.09-7.21 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=9.0 Hz).
(41d)3−{[6−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(41c)で製造した[6−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(0.25g,0.86mmol)と3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.20g,1.3mmol)、トリn−ブチルホスフィン(0.43mL,1.7mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.43g,1.7mmol)、ジクロロメタン(4.0mL)を用い、実施例(28d)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.28g,収率78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ ppm :3.84 (3 H, s), 3.92 (3 H, s), 5.40 (2 H, s), 6.65 - 6.71 (1 H, m), 6.73 - 6.80 (1 H, m), 7.01 - 7.05 (2 H, m), 7.11 - 7.18 (1 H, m), 7.29 (1 H, dd, J=2.7, 8.2 Hz), 7.38 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.67 - 7.77 (3 H, m).
(41e)3−{[6−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(41d)で製造した3−{[6−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(0.28g,0.67mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL、1.0mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)を用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.25g,収率91%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ: 3.83 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.88-6.95 (1H, m), 6.98-7.05 (2H, m), 7.38 (2H, s), 7.41-7.48 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.63 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=8.8 Hz), 13.03 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 411 (M+H)+.
Anal. calcd for C22H16F2N2O4+0.25H2O: C, 63.69; H, 4.01; F, 9.16; N, 6.75. Found C, 63.84; H, 4.05; F, 9.22; N, 6.83。
(42a)tert-ブチル [5−(3−エチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバメート
3−エチルフェノール(6.72g、55mmol)、tert-ブチル 5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバメート(14.19g、49.5mmol)及び水素化ナトリウム(56%、2.10g、55.0mmol)を使用して、実施例(31a)に記載した方法に従い、標記目的化合物(20.5g,収率97%)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (CD Cl3, 400 MHz) δ: 1.27 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.33 (6H, s), 1.50 (3H, s), 2.69 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.26 (3H, s), 6.82-6.94 (4H, m), 7.11 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.35 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.94 (1H, d, J=8.6 Hz).
(42b)tert-ブチル [2−アミノ−5−(3−エチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバメート
実施例(42a)で得られたtert-ブチル [5−(3−エチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバメート(19.8g、53.2mmol)及び鉄粉(14.9g、266mmol)を使用して、実施例(31b)に記載した方法に従い、標記目的化合物(18.2g,収率99%)を淡褐色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.22 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.56 (9H, s), 2.61 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.15 (3H, s), 3.66 (2H, br s), 6.73-6.84 (5H, m), 6.88 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.19 (1H, t, J=7.8 Hz).
(42c)[6−(3−エチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(42b)で得られたtert-ブチル [2−アミノ−5−(3−エチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバメート(18.2g、53.2mmol)及びグリコール酸(8.09g、106mmol)を使用して、実施例(31c)に記載した方法に従い、標記目的化合物(15.0g,収率83%)を褐色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.23 (3H, t, J=7.8 Hz), 2.63 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.77 (3H, s), 4.08 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 6.86 (1H, s), 6.94-6.95 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.24 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.6 Hz).
(42d)3−{[6−[3−エチルフェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸 メチル
実施例(42c)で得られた[6−(3−エチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(12.5g、44.3mmol)、3−ヒドロキシ安息香酸メチル(10.1g、66.5mmol)、トリn−ブチルホスフィン(17.9g,88.7mmol)及び1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(22.4g,88.7mmol)を使用して、実施例(31d)に記載した方法に従い、標記目的化合物(18.5g,収率80%)を淡黄色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, ) δ: 1.23 (3H, t, J=7.8 Hz), 2.63 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.82 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 6.87 (1H, s), 6.95 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.01 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.23 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.29-7.32 (1H, m), 7.38 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.70 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.72-7.74 (2H, m).
(42e)3−{[6−(3−エチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(42d)で得られた3−{[6−[3−エチルフェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸 メチル(14.7g、35.3mmol)を使用して、実施例(33e)に記載した方法に従い、標記目的化合物(14.2g,収率83%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.15 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.57 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.81 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 6.84 (1H, s), 6.92-9.95 (2H, m), 7.25 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.37-7.40 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.63-7.65 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=8.6 Hz), 13.03 (1H, br s).
MS (FAB+) m/z: 403 (M + H)+.
Mp: 204-208 ℃。
(43a)5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−メチル−2−ニトロアニリン
2,4−ジフルオロフェノール(5.2g、38mmol)と5−クロロ−N−メチルニトロアニリン(6.5g、35mmol)、水素化ナトリウム (>56% in oil、1.8g、46mmol)、N, N−ジメチルホルムアミド(80mL)を用いて実施例(28a)と同様に合成し、得られた黄色固体をそのまま次の反応に使用した。
(43b)4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−N−メチルアミノアニリン
実施例(43a)で製造した5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−N−メチル−2−ニトロアニリン(9.8g、35mmol)と鉄粉(9.3g、170mmol)、塩化アンモニウム(0.93g、17mmol)、エタノール(30mL)、水(15mL)を用いて実施例(28b)と同様に合成し、得られた赤褐色油状物をそのまま次の反応に使用した。
(43c)[6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(43b)で製造した4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−2−N−メチルアミノアニリン(2.4g、7.0mmol)とグリコール酸(3.1g、41mmol)、5規定塩酸水溶液(40mL)、1,4−ジオキサン溶液 (40mL)を用い、実施例(34c)に準じて反応および後処理を行うことにより、灰赤色固体の目的化合物(7.7g、収率76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.74 (3H, s), 4.58 (1H, br s), 4.87 (2H, s), 6.79-6.90 (2H, m), 6.90-7.07 (3H, m), 7.61 (1H, d, J=8.6 Hz).
(43d)3−{[6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(43c)で製造した[6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(0.25g,0.86mmol)と3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.20g,1.3mmol)、トリn−ブチルホスフィン(0.43mL,1.7mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.43g,1.7mmol)、ジクロロメタン(4.0mL)を用い、実施例(28d)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.31g,収率84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ:3.81 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.81-6.88 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.94-7.07 (3H, m), 7.29 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.37 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.66-7.76 (3H, m).
MS (FAB) m/z: 425 (M+H)+.
(43e)3−{[6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(43d)で製造した3−{[6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(0.31g,0.73mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.2mL、1.2mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)を用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.14g,収率48%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.80 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.05-7.12 (1H, m), 7.19 (1H, dt, J=5.9, 9.2 Hz), 7.25 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.32-7.37 (1H, m), 7.43 ( 1H, t, J=7.82 Hz), 7.44-7.51 (1H, m), 7.54-7.59 (1H, m), 7.62 (1H, dd, J=1.4, 2.5 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (FAB) m/z: 411 (M+H)+.
Anal. calcd for C22H16F2N2O4+0.50H2O: C, 63.01; H, 4.09; F, 9.06; N, 6.68. Found C,63.13; H, 3.86; F, 9.20; N, 6.70。
(44a)メチル[5−(2−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]カルバミン酸tert−ブチル
2−メチルフェノール(4.53g、41.9mmol)、5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(10.0g、34.9mmol)及び水素化ナトリウム(63%、1.59g、41.9mmol)を使用して、実施例(28a)に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
(44b)[2−アミノ−5−(2−メチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
実施例(44a)で得られたメチル[5−(2−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]カルバミン酸tert−ブチル(12.5g、34.9mmol)、鉄粉(9.74g、174mmol)及び塩化アンモニウム(0.933g、17.4mmol)を使用して、実施例(28b)に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
(44c)[1−メチル−6−(2−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(44b)で得られた[2−アミノ−5−(2−メチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(11.5g、34.9mmol)及びグリコール酸(3.98g、52.3mmol)を使用して、実施例(28c)に記載した方法に従い、標記目的化合物(6.71g,収率72%)を茶色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.28 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.80 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.83-6.87 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.03-7.08 (1H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.59 (1H, d, J=8.6 Hz).
(44d)3−{[1−メチル−6−(2−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(44c)で得られた[1−メチル−6−(2−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(6.00g、22.4mmol)、3−ヒドロキシ安息香酸メチル(4.08g,26.8mmol)、トリn−ブチルホスフィン(8.38mL,33.5mmol)及び1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(8.46g,33.5mmol)を使用して、実施例(28d)に記載した方法に従い、標記目的化合物(7.33g,収率81%)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.29 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.84 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.88 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=2.3, 9.0 Hz), 7.04-7.10 (1H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 7.25-7.32 (2H, m), 7.37 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.66-7.73 (3H, m).
(44e)3−{[1−メチル−6−(2−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(44d)で得られた3−{[1−メチル−6−(2−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(6.50g、16.2mmol)及び1規定水酸化ナトリウム水溶液(24.2mL、24.2mmol)を使用して、実施例(28e)に記載した方法に従い、標記目的化合物(6.13g,収率98%)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ: 2.25 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.81 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.86 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.06 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.14-7.21 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.36-7.41 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.3 Hz), 13.03 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 389 (M + H)+。
(45a)[5−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
2−フルオロ−5−メチルフェノール(5.1g、40mmol)と(5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(10g、36mmol)、水素化ナトリウム(>56% in oil、1.6g、40mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(70mL)を用いて実施例(28a)と同様に合成し、得られた黄色油状物をそのまま次の反応に使用した。
(45b)[2−アミノ−5−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(45a)で製造した[5−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(15g、40mmol)と鉄粉(11g、200mmol)、塩化アンモニウム(1.1g、20mmol)、エタノール(30mL)、水(15mL)を用いて実施例(28b)と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
(45c)[6−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(45b)で製造した[2−アミノ−5−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(15g、40mmol)とグリコール酸(4.0g、52mmol)、5規定塩酸水溶液(30mL)、1,4−ジオキサン溶液 (30mL)を用い、実施例(34c)に準じて反応および後処理を行うことにより、淡褐色固体の目的化合物(8.0g、収率70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.27 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.89 (2H, s), 6.78-6.84 (1H, m), 6.85-6.91 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J=8.6, 10. 6 Hz), 7.64 (1H, d, J=9.0 Hz).
(45d)3−{[6−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(45c)で製造した[6−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(0.25g,0.94mmol)と3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.16g,1.0mmol)、トリn−ブチルホスフィン(0.47mL,1.9mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.47g,1.9mmol)、ジクロロメタン(4mL)を用い、実施例(28d)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.20g,収率49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.27 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.82 (1H, s), 6.86-6.92 (1H, m), 6.95 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J=8.2, 10.6 Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.67-7.73 (3H, m).
MS (FAB) m/z: 421 (M+H)+.
(45e)3−{[6−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(45d)で製造した3−{[6−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(0.20g,0.46mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.70mL、0.70mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)を用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.18g,収率95%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.23 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.87 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 6.94-6.99 (1H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.62-7.68 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 407 (M+H)+.
Anal. calcd for C23H19FN2O4+0.20H2O: C, 67.38; H, 4.77; F, 4.63; N, 6.83. Found C, 67.43; H, 4.71; F, 4.80; N, 6.87。
(46a)[5−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
4−フルオロ2−メチルフェノール(5.28g、41.9mmol)、5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(10.0g、34.9mmol)及び水素化ナトリウム(63%、1.59g、41.9mmol)を使用して、実施例(28a)に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
(46b)[2−アミノ−5−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
実施例(46a)で得られた[5−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(13.1g、34.9mmol)、鉄粉(9.74g、174mmol)及び塩化アンモニウム(0.933g、17.4mmol)を使用して、実施例(28b)に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を褐色粉末として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
(46c)[6−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(46b)で得られた[2−アミノ−5−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(12.1g、34.9mmol)及びグリコール酸(3.98g、52.3mmol)を使用して、実施例(28c)に記載した方法に従い、標記目的化合物(8.62g,収率86%)を茶色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.25 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.84-6.90 (3H, m), 6.96-7.00 (1H, m), 7.59 (1H, d, J=8.6 Hz).
(46d)3−{[6−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(46c)で得られた[6−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(7.50g、26.2mmol)、3−ヒドロキシ安息香酸メチル(4.78g,31.4mmol)、トリn−ブチルホスフィン(7.85mL,31.4mmol)及び1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(7.93g,31.4mmol)を使用して、実施例(28d)に記載した方法に従い、標記目的化合物(8.49g,収率77%)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.25 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.77 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.84-7.02 (4H, m), 7.25-7.33 (1H, m), 7.37 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.66-7.74 (3H, m).
(46e)3−{[6−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(46d)で得られた3−{[6−(4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(7.50g、17.8mmol)及び1規定水酸化ナトリウム水溶液(26.8mL、26.8mmol)を使用して、実施例(28e)に記載した方法に従い、標記目的化合物(6.48g,収率89%)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.22 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.82-6.91 (2H, m), 6.98-7.05 (1H, m), 7.12 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.20 (1H, dd, J=3.1, 9.4 Hz), 7.35-7.40 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.55-7.59 (1H, m), 7.60-7.65 (2H, m), 13.03 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 407 (M + H)+。
(47a)[5−(3−フルオロ−5−メトキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
公知[WO2005037763]の3−フルオロ−5−メトキシフェノール(4.5g、32mmol)と(5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(7.7g、27mmol)、水素化ナトリウム (>56% in oil、1.3g、32mmol)、N, N−ジメチルホルムアミド(60mL)を用い、実施例(27a)に準じて反応および後処理を行うことにより、目的化合物(3.7g、収率57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.32 (6H, s), 1.50 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.37-6.46 (2H, m), 6.52 (1H, d, J=11.0 Hz), 6.86-6.96 (2H, m), 7.91-8.03 (1H, m).
(47b)[2−アミノ−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(47a)で製造した[5−(3−フルオロ−5−メトキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(3.7g、9.5mmol)と鉄粉(2.5g、47mmol)、塩化アンモニウム(0.25g、4.7mmol)、エタノール(30mL)、水(15mL)を用いて実施例(28b)と同様に合成し、得られた淡褐色油状物をそのまま次の反応に使用した。
(47c)[6−(3−フルオロ−5−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(47b)で製造した[2−アミノ−5−(3−フルオロ−5−メトキシフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(3.1g、8.7mmol)とグリコール酸(0.86g、11mmol)、5規定塩酸水溶液(10mL)、1,4−ジオキサン溶液 (10mL)を用い、実施例(34c)に準じて反応および後処理を行うことにより、淡褐色固体の目的化合物(2.0g、収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.72 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.90 (2H, d, J=5.5 Hz), 6.54 (1H, dd, J=2.9, 6.8 Hz), 6.57-6.63 (1H, m), 6.95 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J=9.0, 10.6 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.6 Hz).
(47d)3−{[6−(3−フルオロ−5−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(47c)で製造した[6−(3−フルオロ−5−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(0.35g,1.2mmol)と3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.19g,1.3mmol)、トリn−ブチルホスフィン(0.58mL,2.3mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.58g,2.3mmol)、ジクロロメタン(4mL)を用い、実施例(28d)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.31g,収率60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.75 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.27 (1H, ddd, J=2.0, 2.2, 10.0 Hz), 6.32-6.37 (2H, m), 6.98-7.09 (2H, m), 7.30 (1H, dd, J=2.7, 8.2 Hz), 7.38 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.69 (1H, dt, J=1.3, 7.5 Hz), 7.73 (1H, dd, J=1.4, 2.5 Hz), 7.75 (1H, dd, J=1.2, 8.2 Hz).
MS (FAB) m/z: 437 (M+H)+.
(47e)3−{[6−(3−フルオロ−5−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(47d)で製造した3−{[6−(3−フルオロ−5−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(0.31g,0.70mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.1mL、1.1mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)を用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.20g,収率67%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.73 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.38 (1H, s), 6.33 (1H, dt, J=2.3, 10.3 Hz), 6.56 (1H, dt, J=2.4, 11.0 Hz), 6.98 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.37-7.48 (3H, m), 7.58 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.64 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=8.6 Hz), 13.03 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 423 (M+H)+.
Anal. calcd for C23H19FN2O5+0.20H2O: C, 64.85; H, 4.59; F, 4.46; N, 6.58. Found C, 64.77; H, 4.50; F, 4.58; N, 6.65。
(48a)[5−(2−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
2−フルオロ−4−メチルフェノール(5.0g、40mmol)と(5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(10g、36mmol)、水素化ナトリウム(>56% in oil、1.6g、40mmol)、N, N−ジメチルホルムアミド(50mL)を用いて実施例(28a)と同様に合成し、得られた黄色油状物をそのまま次の反応に使用した。
(48b)[2−アミノ−5−(2−フルオロ−4−メチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(48a)で製造した[5−(2−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(14g、36mmol)と鉄粉(10g、180mmol)、塩化アンモニウム(0.96g、18mmol)、エタノール(30mL)、水(15mL)を用いて実施例(28b)と同様に合成し、得られた褐色油状物をそのまま次の反応に使用した。
(48c)[6−(2−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(48b)で製造した[2−アミノ−5−(2−フルオロ−4−メチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(13g、36mmol)とグリコール酸(3.0g、47mmol)、5規定塩酸水溶液(30mL)、1,4−ジオキサン溶液(30mL)を用い、実施例(34c)に準じて反応および後処理を行うことにより、得られた淡褐色固体の目的化合物(9.0g、収率87%)をそのまま次の反応に使用した。
(48d)3−{[6−(2−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(48c)で製造した[6−(2−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(0.35g,1.2mmol)と3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.19g,1.3mmol)、トリn−ブチルホスフィン(0.58mL,2.3mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.58g,2.3mmol)、ジクロロメタン(4mL)を用い、実施例(28d)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.38g,収率78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.36 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.88-7.04 (5H, m), 7.29 (1H, s), 7.37 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.65-7.75 (3H, m).
MS (FAB) m/z: 421 (M+H)+.
(48e)3−{[6−(2−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(48d)で製造した3−{[6−(2−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(0.38g,0.90mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.4mL、1.4mmol)、1,4−ジオキサン(1.5mL)を用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.41g,収率100%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.31 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 6.99-7.02 (2H, m), 7.21 (1H, t, J=6.7 Hz), 7.21 (1H, s), 7.35-7.40 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.55-7.59 (1 H, m), 7.63 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J=1.6, 2.4 Hz), 13.03 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 407 (M+H)+.
Anal. calcd for C23H19FN2O4+0.20H2O: C, 67.38; H, 4.77; F, 4.63; N, 6.83. Found C, 67.46; H, 4.72; F, 4.75; N, 6.89。
(49a)メチル[5−(4−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]カルバミン酸tert−ブチル
4−メチルフェノール(4.53g、41.9mmol)、5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(10.0g、34.9mmol)及び水素化ナトリウム(63%、1.59g、41.9mmol)を使用して、実施例(28a)に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を黄色粉末として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
(49b)[2−アミノ−5−(4−メチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
実施例(49a)で得られたメチル[5−(4−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]カルバミン酸tert−ブチル(12.5g、34.9mmol)、鉄粉(9.74g、174mmol)及び塩化アンモニウム(0.933g、17.4mmol)を使用して、実施例(28b)に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を褐色粉末として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
(49c)[1−メチル−6−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(49b)で得られた[2−アミノ−5−(4−メチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(11.5g、34.9mmol)及びグリコール酸(3.98g、52.3mmol)を使用して、実施例(28c)に記載した方法に従い、標記目的化合物(8.31g,収率89%)を褐色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.34 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.87-6.92 (3H, m), 6.95 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.6 Hz).
(49d)3−{[1−メチル−6−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(49c)で得られた[1−メチル−6−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(7.50g、28.0mmol)、3−ヒドロキシ安息香酸メチル(5.10g,33.5mmol)、トリn−ブチルホスフィン(8.38mL,33.5mmol)及び1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(8.46g,33.5mmol)を使用して、実施例(28d)に記載した方法に従い、標記目的化合物(9.40g,収率83%)を白茶色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ: 2.34 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.89-6.97 (3H, m), 7.01 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.27-7.31 (1H, m), 7.37 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.66-7.74 (3H, m).
(49e)3−{[1−メチル−6−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(49d)で得られた3−{[1−メチル−6−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(9.00g、22.4mmol)及び1規定水酸化ナトリウム水溶液(33.6mL、33.6mmol)を使用して、実施例(28e)に記載した方法に従い、標記目的化合物(5.91g,収率68%)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) :δ 2.28 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.87-6.94 (3H, m), 7.17 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.26 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.36-7.41 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.62-7.67 (2H, m), 13.05 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 389 (M + H)+。
(50a)[5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
5−フルオロ−2−メチルフェノール(5.28g、41.9mmol)、5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(10.0g、34.9mmol)及び水素化ナトリウム(63%、1.59g、41.9mmol)を使用して、実施例(28a)に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
(50b)[2−アミノ−5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
実施例(50a)で得られた[5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(13.1g、34.9mmol)、鉄粉(9.74g、174mmol)及び塩化アンモニウム(0.933g、17.4mmol)を使用して、実施例(28b)に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
(50c)[6−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(50b)で得られた[2−アミノ−5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(12.1g、34.9mmol)及びグリコール酸(3.98g、52.3mmol)を使用して、実施例(28c)に記載した方法に従い、標記目的化合物(8.52g,収率85%)を茶色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ: 2.26 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.88 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 10.3 Hz), 6.73 (1H, dt, J=2.4, 8.3 Hz), 6.87 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.93 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.16-7.20 (1H, m), 7.63 (1H, d, J=8.8 Hz).
(50d)3−{[6−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(50c)で得られた[6−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(7.50g、26.2mmol)、3−ヒドロキシ安息香酸メチル(4.78g,31.4mmol)、トリn−ブチルホスフィン(7.85mL,31.4mmol)及び1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(7.93g,31.4mmol)を使用して、実施例(28d)に記載した方法に従い、標記目的化合物(7.15g,収率65%)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.27 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J=2.7, 9.8 Hz), 6.74 (1H, dt, J=2.7, 8.2 Hz), 6.91 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.98 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.17-7.22 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.38 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.67-7.76 (3H, m).
(50e)3−{[6−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(50d)で得られた3−{[6−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(7.00g、16.7mmol)及び1規定水酸化ナトリウム水溶液(25.0mL、25.0mmol)を使用して、実施例(28e)に記載した方法に従い、標記目的化合物(6.29g,収率93%)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.24 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J=2.5, 10.4 Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.31-7.41 (2H, m), 7.46 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.63-7.66 (1H, m), 7.67 (1H, d, J=8.6 Hz), 13.04 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 407 (M + H)+。
(51a)[5−(2−フルオロ−5−メトキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
公知[Can.J.Chem.、1988年、66巻、p.1479−1482]の2−フルオロ−5−メトキシフェノール(4.6g、32mmol)と(5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(7g、36mmol)、水素化ナトリウム (>56% in oil、1.3g、32mmol)、N, N−ジメチルホルムアミド(60mL)を用い、実施例(27a)に準じて反応および後処理を行うことにより、黄色油状の目的化合物(5.5g、収率57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.32 (6H, s), 1.50 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.67-6.92 (4H, m), 7.15 (1H, t, J=9.4 Hz), 7.94 (1H, d, J=8.6 Hz).
(51b)[2−アミノ−5−(2−フルオロ−5−メトキシフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(51a)で製造した[5−(2−フルオロ−5−メトキシフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(5.5g、14mmol)と鉄粉(6.5g、120mmol)、塩化アンモニウム(0.65g、12mmol)、エタノール(30mL)、水(15mL)を用いて実施例(28b)と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
(51c)[6−(2−フルオロ−5−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(51b)で製造した[2−アミノ−5−(2−フルオロ−5−メトキシフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(5.0g、14mmol)とグリコール酸(1.4g、18mmol)、5規定塩酸水溶液(30mL)、1,4−ジオキサン溶液(30mL)を用い、実施例(34c)に準じて反応および後処理を行うことにより、淡褐色固体の目的化合物(2.3g、収率64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.72 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.90 (2H, d, J=5.5 Hz), 6.54 (1H, dd, J=2.9, 6.8 Hz), 6.57-6.63 (1H, m), 6.95 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J=9.0, 10.6 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.6 Hz).
(51d)3−{[6−(2−フルオロ−5−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(51c)で製造した[6−(2−フルオロ−5−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(2.7g,8.8mmol)と3−ヒドロキシ安息香酸メチル(1.3g,8.8mmol)、トリn−ブチルホスフィン(4.4mL,18mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(4.5g,18mmol)、ジクロロメタン(4mL)を用い、実施例(28d)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(3.7g,収率95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.72 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J=3.1, 6.7 Hz), 6.61 (1H, dt, J=3.3, 9.0 Hz), 6.97 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J=9.0, 10.2 Hz), 7.29 (1H, dd, J=2.5, 9.2 Hz), 7.37 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.67-7.70 (1 H, m), 7.70 - 7.74 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 437 (M+H)+.
(51e)3−{[6−(2−フルオロ−5−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(51d)で製造した3−{[6−(2−フルオロ−5−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(3.7g,8.4mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(13mL、13mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)を用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(2.9g,収率81%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.68 (4H, s), 3.81 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J=2.9, 6.8 Hz), 6.73 (1H, dt, J=3.3, 9.1 Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.24-7.40 (4H, m), 7.54 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.61 (1 H, br. s.), 7.65 (1 H, d, J=9.0 Hz).
MS (FAB) m/z: 423 (M+H)+.
Anal. calcd for C23H19FN2O5+0.20H2O: C, 64.85; H, 4.59; F, 4.46; N, 6.58. Found C, 64.74; H, 4.38; F, 4.63; N, 6.51。
(52a)3−({6−[3−(ジメチルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メトキシ)安息香酸メチル
公知[US6432993 B1]の{6−[3−(ジメチルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メタノール(0.30g,1.0mmol)と3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.15g,1.0mmol)、トリn−ブチルホスフィン(0.50mL,2.0mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.51g,2.0mmol)、ジクロロメタン(3.0mL)を用い、実施例(28d)に準じて反応および後処理を行うことにより、無色油状の目的化合物(0.37g,収率84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.93 (6H, s), 3.81 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s),6.27 -6.35 (1H, m), 6.43 (1H, t, J=2.4 Hz), 6.4 6.51 (1 H, m), 7.00 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.17 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.29 (1H, dd, J=3.3, 8.8 Hz), 7.37 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.66-7.75 (3 H, m).
MS (FAB) m/z: 432 (M+H)+.
(52b)3−({6−[3−(ジメチルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メトキシ)安息香酸
実施例(52a)で製造した3−({6−[3−(ジメチルアミノ)フェノキシ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メトキシ)安息香酸メチル(0.44g,1.0mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL、1.5mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)を用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.33g,収率79%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.87 (6H, s), 3.81 (3 H, s), 5.46 (2H, s), 6.18 (1H, dd, J=2.4, 7.4 Hz), 6.36 (1H, t, J=2.4 Hz), 6.46 (1H, dd, J=2.4, 7.8 Hz), 6.92 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.12 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.27 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J=1.2, 2.7 Hz), 7.45 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.56-7.60 (1H, m), 7.62-7.65 (2H, m),13.03 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 418 (M+H)+.
Anal. calcd for C24H23N3O4+0.20H2O: C, 68.46; H, 5.60; N, 9.98. Found C, 68.33; H, 5.52; N, 9.98。
3−メトキシ−5−メチルフェノール(4.9g、35mmol)と(5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(8.1g、1.7mmol)、水素化ナトリウム (>56% in oil、1.7g、42mmol)、N, N−ジメチルホルムアミド(50mL)を用いて実施例(28a)と同様に合成し、得られた黄色油状物をそのまま次の反応に使用した。
(53b)[2−アミノ−5−(3−メトキシ−5−メチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(53a)で製造した[5−(3−メトキシ−5−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(11g、28mmol)と鉄粉(7.6g、140mmol)、塩化アンモニウム(0.75g、14mmol)、エタノール(40mL)、水(10mL)を用いて実施例(28b)と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
(53c)[6−(3−メトキシ−5−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(53b)で製造した[2−アミノ−5−(3−メトキシ−5−メチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(10g、28mmol)とグリコール酸(2.8g、37mmol)、5規定塩酸水溶液(20mL)、1,4−ジオキサン(20mL)より、実施例(34c)と同様に合成し、得られた淡褐色固体をそのまま次の反応に使用した。
(53d)3−{[6−(3−メトキシ−5−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(53c)で製造した[6−(3−メトキシ−5−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(5.1g,17mmol)と3−ヒドロキシ安息香酸メチル(2.6g,17mmol)、トリn−ブチルホスフィン(8.6mL,34mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(8.6g,34mmol)、ジクロロメタン(50mL)を用い、実施例(28d)と同様に合成し、得られた淡褐色固体をそのまま次の反応に使用した。
(53e)3−{[6−(3−メトキシ−5−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(53d)で製造した3−{[6−(3−メトキシ−5−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(7.4g,17mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(26mL、26mmol)、1,4−ジオキサン(25mL)を用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(5.2g,収率70%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.22 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.47(2H, s), 6.32 (1H, s), 6.36 (1H, t, J=2.4 Hz), 6.50 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36-7.42 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.55-7.61 (1H, m), 7.66 (2H, d, J=9.0 Hz), 13.04 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 419 (M+H)+.
Anal. calcd for C24H22N2O5: C, 68.89; H, 5.30; N, 6.69. Found C, 68.64; H, 5.26; N, 6.59。
(54a)[5−(3−メトキシ−4−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
5−フルオロ−2−メチルフェノール(5.78g、41.9mmol)、5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(10.0g、34.9mmol)及び水素化ナトリウム(63%、1.59g、41.9mmol)を使用して、実施例(28a)に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
(54b)[2−アミノ−5−(3−メトキシ−4−メチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
実施例(54a)で得られた[5−(3−メトキシ−4−メチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(13.6g、34.9mmol)、鉄粉(9.74g、174mmol)及び塩化アンモニウム(0.933g、17.4mmol)を使用して、実施例(28b)に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
(54c)[6−(3−メトキシ−4−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(54b)で得られた[2−アミノ−5−(3−メトキシ−4−メチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(12.5g、34.9mmol)及びグリコール酸(3.98g、52.3mmol)を使用して、実施例(28c)に記載した方法に従い、標記目的化合物(8.93g,収率86%)を褐色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.19 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.87 (2H, s), 5.10 (1H, s), 6.45 (1H, dd, J=2.3, 8.2 Hz), 6.57 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.03-7.07 (1H, m), 7.60 (1H, d, J=8.6 Hz).
(54d)3−{[6−(3−メトキシ−4−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(54c)で得られた[6−(3−メトキシ−4−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(8.00g、26.8mmol)、3−ヒドロキシ安息香酸メチル(4.90g,32.2mmol)、トリn−ブチルホスフィン(8.04mL,32.2mmol)及び1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(8.12g,32.2mmol)を使用して、実施例(28d)に記載した方法に従い、標記目的化合物(8.26g,収率71%)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ: 2.19 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 6.58 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.27-7.31 (1H, m), 7.37 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.67-7.73 (3H, m).
(54e)3−{[6−(3−メトキシ−4−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(54d)で得られた3−{[6−(3−メトキシ−4−メチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(8.00g、18.5mmol)及び1規定水酸化ナトリウム水溶液(27.8mL、27.8mmol)を使用して、実施例(28e)に記載した方法に従い、標記目的化合物(7.44g,収率96%)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.11 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.40 (1H, dd, J=2.3, 7.8 Hz), 6.67 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.27 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.36-7.42 (1H, m), 7.46 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.56-7.61 (1H, m), 7.65 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.63-7.65 (1H, m).
MS(EI) m/z: 418 M+。
(55a)[5−(3、4−ジメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
3、4−ジメチルフェノール(5.11g、41.9mmol)、5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(10.0g、34.9mmol)及び水素化ナトリウム(63%、1.59g、41.9mmol)を使用して、実施例(28a)に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を褐色粉末として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
(55b)[2−アミノ−5−(3、4−ジメチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
実施例(55a)で得られた[5−(3、4−ジメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(13.0g、34.9mmol)、鉄粉(9.74g、174mmol)及び塩化アンモニウム(0.933g、17.4mmol)を使用して、実施例(28b)に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
(55c)[6−(3、4−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(55b)で得られた[2−アミノ−5−(3、4−ジメチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(11.9g、34.9mmol)及びグリコール酸(3.98g、52.3mmol)を使用して、実施例(28c)に記載した方法に従い、標記目的化合物(7.98g,収率81%)を褐色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.23 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.86 (2H, s), 4.94 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J=8.2, 2.3 Hz), 6.81 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.89 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.96 (1H, dd, J=8.6, 2.3 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.6 Hz).
(55d)3−{[6−(3、4−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(55c)で得られた[6−(3、4−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(7.00g、24.8mmol)、3−ヒドロキシ安息香酸メチル(4.53g,29.8mmol)、トリn−ブチルホスフィン(7.43mL,29.8mmol)及び1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(7.51g,29.8mmol)を使用して、実施例(28d)に記載した方法に従い、標記目的化合物(8.36g,収率81%)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ: 2.23 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 6.81 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.95 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.27-7.31 (1H, m), 7.37 (1H, t, J=8.3 Hz), 7.66-7.73 (3H, m).
(55e)3−{[6−(3、4−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(55d)で得られた3−{[6−(3、4−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(8.00g、19.2mmol)及び1規定水酸化ナトリウム水溶液(28.8mL、28.8mmol)を使用して、実施例(28e)に記載した方法に従い、標記目的化合物(6.21g,収率80%)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.18 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.71 (1 H, dd, J=2.7, 7.8 Hz), 6.80 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.90 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.25 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.36-7.41 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.56-7.60 (1H, m), 7.61-7.65 (2H, m).
MS(FAB) m/z: 402 M+。
(56a)[5−(4−エチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
4−エチルフェノール(4.0g、33mmol)と(5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(7.5g、26mmol)、水素化ナトリウム (>56% in oil、2.0g、51mmol)、N, N−ジメチルホルムアミド(50mL)を用いて実施例(28a)と同様に合成し、得られた黄色油状物をそのまま次の反応に使用した。
(56b)[2−アミノ−5−(4−エチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(56a)で製造した[5−(4−エチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(11g、26mmol)と鉄粉(7.0g、130mmol)、塩化アンモニウム(0.70g、13mmol)、エタノール(30mL)、水(15mL)を用いて実施例(28b)と同様に合成し、得られた紅色油状物をそのまま次の反応に使用した。
(56c)[6−(4−エチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(56b)で製造した[2−アミノ−5−(4−エチルフェノキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(9.0g、26mmol)とグリコール酸 (2.6g、34mmol)、5規定塩酸水溶液(20mL)、1,4−ジオキサン溶液(20mL)を用い、実施例(34c)に準じて反応および後処理を行うことにより、得られた淡褐色固体の目的化合物(5.8g、収率78%)をそのまま次の反応に使用した。
(56d)3−{[6-(4−エチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(56c)で製造した[6-(4−エチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(5.3g,19mmol)と3−ヒドロキシ安息香酸メチル(2.8g,19mmol)、トリn−ブチルホスフィン(9.3mL,37mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(9.4g,37mmol)、ジクロロメタン(50mL)を用い、実施例(28d)に準じて反応および後処理を行うことにより、淡赤色固体の目的化合物(5.6g,収率72%)を得た。
MS (FAB) m/z: 417 (M+H)+.
(56e)3−{[6-(4−エチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(56d)で製造した3−{[6-(4−エチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(5.6g,14mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(20mL、20mmol)、1,4−ジオキサン(25mL)を用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(5.1g,収率94%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.17 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.58 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.80 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.87-6.94 (3H, m), 7.19 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J=2.7, 8.1 Hz), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.62-7.67 (2H, m), 13.03 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 403 (M+H)+.
Anal. calcd for C24H22N2O4+0.20H2O: C, 70.99; H, 5.56; N, 6.90. Found C, 70.82; H, 5.32; N, 6.88。
(57a)[5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イルオキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
公知[J.Am.Chem.Soc.、1948年、70巻、p.3619]の2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−オール(2.2g、16mmol)と(5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(4.0g、14mmol)、水素化ナトリウム (>56% in oil、0.66g、16mmol)、N−メチルピロリジノン(30mL)を用いて実施例(28a)と同様に合成し、得られた黄色油状物をそのまま次の反応に使用した。
(57b)[2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イルオキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(57a)で製造した[5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イルオキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(5.4g、14mmol)と鉄粉(3.7g、70mmol)、塩化アンモニウム(0.37g、7.0mmol)、エタノール(40mL)、水(20mL)を用いて実施例(28b)と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
(57c)3−[2−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]−4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イルオキシ)フェニル}アミノ)−2−オキソエトキシ]安息香酸メチル
実施例(57b)で製造した[2−アミノ−5−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イルオキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(5.0g、14mmol)と[3−(メトキシカルボニル)フェノキシ]酢酸(2.9g、14mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジミド塩酸塩(3.2g,17mmol)を加え、室温で2.2時間撹拌した。重曹水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた固体をそのまま次の反応に使用した。
(57d)3−{[6-(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル 1塩酸塩
実施例(57c)で製造した3−[2−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]−4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イルオキシ)フェニル}アミノ)−2−オキソエトキシ]安息香酸メチル(7.7g,14mmol)を5規定塩酸−酢酸エチル溶液(50mL)に溶解し、2時間加熱還流した。室温に冷却した後、析出した淡赤色固体を濾取することにより、目的化合物(7.9g,収率100%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ: 3.15 (2H, t, J=8.8 Hz), 3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.57 (2H, t, J=8.8 Hz), 5.69 (2H, s), 6.47 (2H, s), 7.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.47-7.56 (3H, m), 7.66 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.72 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=9.3 Hz).
MS (FAB) m/z: 431 (M+H)+.
(57e)3−{[6-(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(57d)で製造した3−{[6-(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル 1塩酸塩(6.5g,14mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(56mL、56mmol)、1,4−ジオキサン(60mL)を用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(4.3g,収率74%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.13 (2H, t, J=8.4 Hz), 3.81 (3H, s), 4.55 (2H, t, J=8.6 Hz), 5.46 (2H, s), 6.39-6.44 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.16 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36-7.40 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, dt, J=1.2, 1.4, 7.6 Hz), 7.62-7.66 (2H, m), 13.04 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 417 (M+H)+.
Anal. calcd for C24H20N2O5+0.33H2O: C, 68.24; H, 4.93; N, 6.63. Found C, 68.34; H, 4.84; N, 6.79。
(58a)[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
セサモール(2.9g、21mmol)と(5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(5.0g、17mmol)、水素化ナトリウム (>56% in oil、0.82g、21mmol)、N−メチルピロリジノン(50mL)を用いて実施例(28a)と同様に合成し、得られた褐色油状物をそのまま次の反応に使用した。
(58b)[2−アミノ−5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(58a)で製造した[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(6.8g、17mmol)と鉄粉(4.7g、87mmol)、塩化アンモニウム(0.47g、8.7mmol)、エタノール(40mL)、水(20mL)を用いて実施例(28b)と同様に合成し、得られた褐色油状物をそのまま次の反応に使用した。
(58c)3−[2−({4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)−2−オキソエトキシ]安息香酸メチル
実施例(58b)で製造した[2−アミノ−5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(6.7g、17mmol)と[3−(メトキシカルボニル)フェノキシ]酢酸(3.7g、17mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジミド塩酸塩(4.0g,21mmol)、ジクロロメタン(70mL)を用い、実施例(57c)に準じて反応および後処理を行うことにより、得られた固体をそのまま次の反応に使用した。
(58d)3−{[6-(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル 1塩酸塩
実施例(58c)で製造した3−[2−({4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)−2−オキソエトキシ]安息香酸メチル(9.6g,17mmol)、5規定塩酸−酢酸エチル溶液(50mL)を用い、実施例(57d)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(7.3g,収率89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 3.11 (3H, br. s.), 3.93 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.99 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 6.58 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.76 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.82 (1H, br s), 6.86-6.93 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J=2.2, 8.0 Hz), 7.42 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.63 (1H, br. s.), 7.74 (1H, d, J=7.8 Hz).
(58e)3−{[6-(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(58d)で製造した3−{[6-(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル 1塩酸塩(7.3g,15mmol)、2規定水酸化ナトリウム水溶液(31mL、62mmol)、1,4−ジオキサン(60mL)を用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(6.3g,収率98%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.80 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.03 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J=2.5, 8.4 Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.86-6.93 (2H, m), 7.23 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.36-7.41 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.56-7.60 (1H, m), 7.61-7.66 (2H, m), 13.07 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 419 (M+H)+.
Anal. calcd for C2H18N2O6+0.25H2O: C, 65.32; H, 4.41; N, 6.62. Found C, 65.54; H, 4.71; N, 6.65。
(59a)3−{[6−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}−5−フルオロ安息香酸メチル
実施例(9b)で得られた[6−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(300mg、0.978mmol)、5−フルオロ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(200mg,1.17mmol)、トリn−ブチルホスフィン(0.366mL,1.47mmol)及び1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(370mg,1.47mmol)を使用して、実施例(28d)に記載した方法に従い、標記目的化合物(362mg,収率81%)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.71-6.76 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J=2.7, 10.2 Hz), 7.00-7.06 (3H, m), 7.31 (1H, dd, J=8.6, 8.6 Hz), 7.36-7.41 (1H, m), 7.53-7.56 (1H, m), 7.77 (1H, dd, J=0.6, 8.6 Hz).
(59b)3−{[6−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}−5−フルオロ安息香酸
実施例(59a)で得られた3−{[6−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}−5−フルオロ安息香酸メチル(354mg、0.772mmol)及び1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.16mL、1.16mmol)を使用して、実施例(28e)に記載した方法に従い、標記目的化合物(292mg,収率85%)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.83 (3H, s), 5.52 (2H, s), 6.83 (1H, ddd, J=1.2, 2.7, 9.0 Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.7, 10.6 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.35 (1H, ddd, J=2.3, 2.3, 10.6 Hz), 7.45 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.47-7.51 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J=8.6, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS(FAB) m/z: 445 (M + H)+。
(60a)3−フルオロ−5−{[6−(3−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(29c)で得られた[6−(3−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(300mg、1.06mmol)、5−フルオロ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(197mg,1.16mmol)、トリn−ブチルホスフィン(0.395mL,1.58mmol)及び1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(399mg,1.58mmol)を使用して、実施例(28d)に記載した方法に従い、標記目的化合物(387mg,収率84%)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.56-6.60 (2H, m), 6.63-6.67 (1H, m), 7.00-7.07 (3H, m), 7.19-7.26 (1H, m), 7.36-7.40 (1H, m), 7.53-7.56 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=9.0 Hz).
(60b)3−フルオロ−5−{[6−(3−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(60a)で得られた3−フルオロ−5−{[6−(3−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(376mg、0.862mmol)及び1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.29mL、1.29mmol)を使用して、実施例(28e)に記載した方法に従い、標記目的化合物(303mg,収率83%)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ: 3.72 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.50 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J=2.2, 8.1 Hz), 6.56 (1H, t, J=2.2 Hz), 6.68 (1H, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 6.95 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.25 (1H, t, J=8.3 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.67 (1H, d, J=8.8 Hz).
MS(FAB) m/z: 423 (M + H)+。
(61a)3−フルオロ−5−{[6−(3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(7c)で得られた[6−(3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(300mg、1.10mmol)、5−フルオロ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(206mg,1.21mmol)、トリn−ブチルホスフィン(0.413mL,1.65mmol)及び1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(417mg,1.65mmol)を使用して、実施例(28d)に記載した方法に従い、標記目的化合物(426mg,収率91%)を桃色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.66-6.72 (1H, m), 6.75-6.81 (2H, m), 7.01-7.06 (3H, m), 7.23-7.30 (1H, m), 7.36-7.40 (1H, m), 7.54-7.56 (1H, m), 7.75-7.78 (1H, m).
(61b)3−フルオロ−5−{[6−(3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(61a)で得られた3−フルオロ−5−{[6−(3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(395mg、0.931mmol)及び1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.40mL、1.40mmol)を使用して、実施例(28e)に記載した方法に従い、標記目的化合物(304mg,収率80%)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ: 3.83 (3H, s), 5.52 (2H, s), 6.77-6.85 (2H, m), 6.89-6.95 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.28-7.44 (4H, m), 7.49 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=8.3 Hz), 13.37 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 411 (M + H)+。
(62a)3−フルオロ−5−{[6−(4−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(30c)で得られた[6−(4−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(300mg、1.06mmol)、5−フルオロ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(197mg,1.16mmol)、トリn−ブチルホスフィン(0.395mL,1.58mmol)及び1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(399mg,1.58mmol)を使用して、実施例(28d)に記載した方法に従い、標記目的化合物(432mg,収率94%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.87-6.93 (3H, m), 6.97-7.05 (4H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.52-7.55 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=8.6 Hz).
(62b)3−フルオロ−5−{[6−(4−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(62a)で得られた3−フルオロ−5−{[6−(4−メトキシフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(420mg、0.962mmol)及び1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.44mL、1.44mmol)を使用して、実施例(28e)に記載した方法に従い、標記目的化合物(332mg,収率82%)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.74 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.49 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 6.92-7.01 (4H, m), 7.20 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.27-7.37 (2H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 7.63 (1H, d, J=8.6 Hz), 13.37 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 423 (M + H)+。
(63a)3−フルオロ−5−{[6−(4−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(27c)で得られた[6−(4−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(300mg、1.10mmol)、5−フルオロ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(206mg,1.21mmol)、トリn−ブチルホスフィン(0.413mL,1.65mmol)及び1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(417mg,1.65mmol)を使用して、実施例(28d)に記載した方法に従い、標記目的化合物(263mg,収率56%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 3.81 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.92-7.09 (7H, m), 7.35-7.41 (1H, m), 7.52-7.56 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=9.0 Hz).
(63b)3−フルオロ−5−{[6−(4−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(63a)で得られた3−フルオロ−5−{[6−(4−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(255mg、0.601mmol)及び1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.900mL、0.900mmol)を使用して、実施例(28e)に記載した方法に従い、標記目的化合物(197mg,収率80%)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.81 (3H, s), 5.50 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 7.00-7.06 (2H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J=2.3, 10.6 Hz), 7.47-7.50 (1H, m), 7.67 (1H, d, J=9.0 Hz), 13.37 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 411 (M + H)+。
(64a)[5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
テトラヒドロ−4−ピラノール(780mg、7.5mmol)と(5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.15g、7.5mmol)、水素化ナトリウム (>56% in oil、290mg、7.5mmol)、N, N−ジメチルホルムアミド(30mL)を用いて実施例(28a)と同様に合成し、自動生成装置(イスコ社、15%酢酸エチル−ヘキサン)を用い精製することにより、標記物質(1.59g、収率60%)を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ: 1.33 (6H, s), 1.50 (3H, s), 3.26 (3H, s), 6.81 (1H, dd, J=2.7, 9.0 Hz), 6.85 (1H, br s), 7.07-7.17 (4H, m), 7.93-7.97 (1H, m).
(64b)[2−アミノ−5−(6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(64a)で製造した[5−(6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(3.2g、8.8mmol)と鉄粉(2.4g、12mmol)、塩化アンモニウム(0.24g、1.2mmol)、エタノール(40mL)、水(20mL)を用いて実施例(28b)と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
(64c)[6−(6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(64b)で製造した[2−アミノ−5−(6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.9g、8.8mmol)とグリコール酸 (1.0g、13mmol)、4規定塩酸−1,4−ジオキサン溶液 (40mL)より、実施例(28c)と同様に合成し、得られた暗褐色油状物をそのまま次の反応に使用した。
(64d)3−{[1−メチル−(6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(64c)で製造した[6-(6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(0.30g,1.1mmol)と3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.25g,1.7mmol)、トリn−ブチルホスフィン(0.55mL,2.2mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.56g,2.2mmol)、ジクロロメタン(6.0mL)を用い、実施例(28d)に準じて反応および後処理を行うことにより、目的化合物(0.36g,収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 3.82 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.94-7.05 (5H, m), 7.29 (1H, br s), 7.38 (1 H, t, J=7.82 Hz), 7.69 (1H, d, J=7.82 Hz), 7.71-7.74 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 407 (M+H)+.
(64e)3−{[1−メチル−(6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(64d)で製造した3−{[1−メチル−(6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(0.34g,0.84mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.3mL、1.3mmol)、1,4−ジオキサンを用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(0.10g,収率37%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ: 3.81 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J=2.44, 8.79 Hz), 7.01-7.04 (2H, m), 7.19 (2H, t, J=8.79 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.44 Hz), 7.37-7.39 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.81 Hz), 7.57 (2H, d, J=7.81 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.79 Hz), 7.63 (1H, s), 13.03 (1H, br. s).
MS (FAB) m/z: 393 (M+H)+.
Anal. calcd for C24H22N2O5+0.14H2O: C, 66.91; H, 4.41; N, 7.09; F, 4.81. Found C, 66.85; H, 4.46; N, 7.21; F, 4.81。
(65a)(5−シクロペンチルオキシ−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
シクロペンタノール(861mg、10mmol)と(5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.87g、10mmol)、水素化ナトリウム (>56% in oil、380mg、10mmol)、N, N−ジメチルホルムアミド(40mL)を用いて実施例(28a)と同様に合成し、得られた油状物(3.28g)をそのまま次の反応に使用した。
(65b)[2−アミノ−5−(シクロペンチルオキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(65a)で製造した(5−シクロペンチルオキシ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(3.27g、9.7mmol)と鉄粉(2.6g、49mmol)、塩化アンモニウム(0.26g、4.9mmol)、エタノール(50mL)、水(25mL)を用いて実施例(28b)と同様に合成し、得られた油状物(2.98g)をそのまま次の反応に使用した。
(65c)[6−(シクロペンチルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(65b)で製造した[2−アミノ−5−(シクロペンチルオキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.98g、9.7mmol)とグリコール酸 (1.1g、14.6mmol)、5規定塩酸水(25ml)、ジオキサン(25mL)を19時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後ろ液を減圧留去した。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルを用いて洗浄することにより、目的化合物(0.75g,3工程収率31%)
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.76-1.92 (8H, m), 3.73 (3H, s), 4.76-4.81 (1H, m), 4.83 (2H, s), 6.69-6.72 (1H, m), 6.81-6.85 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m).
(65d)3−[(6-シクロペンチルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メトキシ]安息香酸メチル
実施例(65c)で製造した[6−(シクロペンチルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(0.75g,3.1mmol)と3−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.70g,6.1mmol)、トリn−ブチルホスフィン(1.5mL,6.1mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.54g,2.2mmol)、ジクロロメタン(30mL)を用い、実施例(28d)に準じて反応および後処理を行うことにより、目的化合物(0.70g,収率60%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.63-1.71 (2H, m), 1.81-2.00 (6H, m), 3.85 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.84-4.87 (1H, m), 5.40 (2H, s), 6.80-6.83 (1H, m), 6.90-6.94 (1H, m), 7.30-7.34 (1H, m), 7.37-7.41 (1H, m), 7.65-7.68 (1H, m), 7.69-7.72 (1H, m), 7.73-7.75 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+.
(65e)3−[(6-シクロペンチルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メトキシ]安息香酸
実施例(65d)で製造した3−[(6-シクロペンチルオキシ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メトキシ]安息香酸メチル(0.69g,1.83mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.75mL、2.75mmol)、1,4−ジオキサン(2.75mL)を用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、無色固体の目的化合物(0.21g,収率31%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 1.50-1.61 (2H, m), 1.62-1.75 (4H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.82-4.88 (1H, m), 5.38 (2H, s), 6.73-6.77 (1H, m), 7.03-7.05 (1H, m), 7.31-7.35 (1H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.44-7.47 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 7.57-7.59 (1H, m), 13.00 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 389 (M+Na)+.
Anal. calcd for C21H22N2O4+0.2H2O: C, 68.17; H, 6.10; N, 7.57. Found C, 68.34; H, 6.10; N, 7.54。
(66a)[5−(テトラヒドロフラン―3−イルオキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(881mg、10mmol)と(5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.87g、10mmol)、水素化ナトリウム (>56% in oil、380mg、10mmol)、N, N−ジメチルホルムアミド(40mL)を用いて実施例(28a)と同様に合成し、得られた油状物(2.93g)をそのまま次の反応に使用した。
(66b)[2−アミノ−5−(テトラヒドロフラン―3−イルオキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(66a)で製造した[5−(テトラヒドロフラン―3−イルオキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.93g、8.7mmol)と鉄粉(2.3g、43mmol)、塩化アンモニウム(0.23g、4.3mmol)、エタノール(40mL)、水(20mL)を用いて実施例(28b)と同様に合成し、得られた油状物(2.67g)をそのまま次の反応に使用した。
(66c)[6−(テトラヒドロフラン―3−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
実施例(66b)で製造した[2−アミノ−5−(テトラヒドロフラン―3−イルオキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.67g、8.7mmol)とグリコール酸 (1.0g、13.0mmol)、5規定塩酸水(25ml)、ジオキサン(25mL)を用いて実施例(28c)と同様に合成し、得られた油状物質(1.39g,収率65%)をそのまま次の反応に用いた。
(66d)3−{[6-(テトラヒドロフラン―3−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(66c)で製造した[6-(テトラヒドロフラン―3−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール(1.39g,5.6mmol)と3−ヒドロキシ安息香酸メチル(2.83g,11.2mmol)、トリn−ブチルホスフィン(2.8mL,11.2mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(2.83g,11.2mmol)、ジクロロメタン(56mL)を用い、実施例(28d)に準じて反応および後処理を行うことにより、目的化合物(1.28g,収率60%)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3、400 MHz) δ: 2.23-2.27 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.94-3.98 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.03-4.08 (3H, m), 5.01-5.05 (1H, m), 5.41 (2H, s), 6.80-6.82 (1H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 7.30-7.34 (3H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.68-7.72 (2H, m), 7.73-7.75 (1H, m).
MS (EI) m/z: 383 (M+H)+.
(66e)3−{[6-(テトラヒドロフラン―3−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(66d)で製造した3−{[6-(テトラヒドロフラン―3−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(1.28g,3.35mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5.0mL、5.0mmol)、1,4−ジオキサン(5.0mL)を用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、無色固体の目的化合物(0.55g,収率45%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6、400 MHz) δ: 1.92-2.01 (1H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 3.71-3.91 (4H, m), 3.78 (3H, s), 5.03-5.08 (1H, m), 5.38 (2H, s), 6.76-6.81 (1H, m), 7.07-7.10 (1H, m), 7.31-7.36 (1H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 13.00 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 391 (M+Na)+.
Anal. calcd for C20H20N2O5+0.2H2O: C, 64.58; H, 5.53; N, 7.53. Found C, 64.55; H, 5.43; N, 7.43。
(67a)[5−(1−エトキシプロポキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
3−ペンタノール(4.23g、48mmol)と(5−クロロ−2−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(11.47g、40mmol)、水素化ナトリウム (>56% in oil、1.83g、48mmol)、N, N−ジメチルホルムアミド(200mL)を用いて実施例(28a)と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
(67b)[2−アミノ−5−(1−エチルプロポキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例(67a)で製造した[5−(1−エチルプロポキシ)−2−ニトロフェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(13.54g、40mmol)と鉄粉(10.71g、200mmol)、塩化アンモニウム(1.07g、20mmol)、エタノール(100mL)、水(100mL)を用いて(28b)と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
(67c)3−[2−({1−エチルプロポキシ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)−2−オキソエトキシ]安息香酸メチル
実施例(67b)で製造した[2−アミノ−5−(1−エトキシプロポキシ)フェニル]メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(12.34g、40mmol)と[3−(メトキシカルボニル)フェノキシ]酢酸(8.41g、40mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジミド塩酸塩(8.43g,44mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.95g,44mmol)、ジクロロメタン(100mL)を用い、実施例(68d)に準じて反応および後処理を行うことにより、得られた固体をそのまま次の反応に使用した。
(67d)3−{[6−(1−エチルプロポキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(67c)で製造した3−[2−({1−エチルプロポキシ)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)−2−オキソエトキシ]安息香酸メチルを4規定塩酸―ジオキサンに溶解し、10分間加熱還流した。室温に冷却後反応液を減圧留去し、得られた残渣にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後ろ液を減圧留去した。得られた残渣をイスコ社製自動生成装置(30%酢酸エチル−ヘキサン)を用いて精製し、ジイソプロピルエーテルーヘキサンを用い洗浄することにより、無色固体の目的化合物(7.7g,4工程収率61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 0.95 (5H, t, J=7.4 Hz), 1.63-1.72 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.08-4.16 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.77-6.80 (1H, m), 6.86-6.91 (1H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 7.31-7.35 (1H, m), 7.57-7.70 (3H, m).
MS (EI) m/z: 369 (M+H)+.
(67e)3−{[6−(1−エチルプロポキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(67d)で製造した3−{[6−(1−エチルプロポキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(7.69g,20.11mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(30.16mL、30.16mmol)、テトラヒドロフラン(100mL)を用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、無色固体の目的化合物(6.8g,収率92%)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.89 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.53-1.65 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.26 (1H, s), 5.38 (2H, s), 6.77-6.81 (1H, m), 7.07-7.10 (1H, m), 7.31-7.36 (1H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.44-7.48 (1H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 12.99 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 391 (M+Na)+.
Anal. calcd for C21H24N2O4: C, 68.46; H, 6.57; N, 7.60. Found C, 68.20; H, 6.52; N, 7.58。
(68a)6−(3−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−N−メチル−3−ニトロピリジン−2−アミン
6−クロロ−N−メチル−3−ニトロピリジン−2−アミン(J.Med.Chem.,43,3052,2000、1.88g、10mmol)及び3−フルオロ−4−メチルフェノール(1.51g、12mmol)及び水素化ナトリウム(56%、0.46g、12.0mmol)を使用して、実施例(31a)に記載した方法に従い、標記目的化合物(1.94g,収率70%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2.25 (3H, s), 2.76 (3H, d, J=4.7 Hz), 6.30 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.0, 10.6 Hz), 7.35 (1H, t, J=8.6 Hz), 8.44 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.75 (1H, br s).
(68b)6−(3−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−N2−メチルピリジン−2,3−ジアミン
実施例(68a)で得られた6−(3−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−N−メチル−3−ニトロピリジン−2−アミン(1.94g、7.0mmol)及び鉄粉(1.95g、35.0mmol)を使用して、実施例(31b)に記載した方法に従い、標記目的化合物(1.73g,収率99%)を褐色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.24 (3H, s), 2.96 (3H, d, J=4.7 Hz), 4.41 (1H, brs), 5.95 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.80 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.88 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.11 (1H, t, J=8.2 Hz).
(68c)[3−(メトキシカルボニル)フェノキシ]酢酸
ブロモ酢酸t-ブチル(506g、2.6mol)、3−ヒドロキシ安息香酸メチル(395g、2.60mol)及び炭酸カリウム(789g、5.71mol)のDMF(2L)溶液を4時間室温にて攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル(2L)を加えた。この混合物を水(1L)にて2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し粗製の[3−(メトキシカルボニル)フェノキシ]酢酸t-ブチルを得た。このエステルの塩化メチレン(1L)溶液にアニソール(100mL)及びトリフルオロ酢酸(680mL)を加え3日間室温にて攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルにて結晶化し、標記化合物(476g、87%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.93 (3H, s), 4.76 (2H, s), 7.18 (1H, dd, J=2.7, 8.2 Hz), 7.40 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J=1.6, 2.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.4 Hz).
(68d)3―(2―{[6−(3−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−2―(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエトキシ)安息香酸メチル
実施例(68b)で得られた6−(3−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−N2−メチルピリジン−2,3−ジアミン(1.11g、4.49mmol)、実施例(68c)で得られた[3−(メトキシカルボニル)フェノキシ]酢酸(0.94g、4.49mmol)、WSC・HCl(0.86g、4.49mmol)及びHOBt(0.61g、4.49mmol)の塩化メチレン(100mL)溶液を1日室温にて攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,1:1)により精製し、標記化合物(1.97g、収率79%)を褐色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.27 (3H, d, J=2.0 Hz), 2.86 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.53 (1H, br s), 4.73 (2H, s), 6.05 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.85-6.90 (2H, m), 7.15 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.21 (1H, ddd, J=0.8, 2.7, 8.2 Hz), 7.36 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.46 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J=1.1, 2.4 Hz), 7.74 (1H, s), 7.78 (1H, dt, J=1.1, 7.8 Hz).
(68e)3−{[5−(3−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(68d)で得られた3―(2―{[6−(3−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−2―(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエトキシ)安息香酸メチル(1.56g、3.55mmol)および酢酸(20mL)を80℃にて1日攪拌した。放冷後、反応混合物に水(100mL)を加えて、酢酸エチル(100mL)で抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,1:1)により精製し、標記化合物(1.13g、収率76%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.29 (3H, d, J=1.6 Hz), 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.86-6.91 (2H, m), 7.18 (1H, t, J=8.6 Hz), 7.26-7.29 (1H, m), 7.38 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.69-7.72 (2H, m), 8.03 (1H, d, J=8.6 Hz).
(68f)3−{[5−(3−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(68e)で得られた3−{[5−(3−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(1.13g、2.68mmol)を使用して、実施例(33e)に記載した方法に従い、標記目的化合物(0.79g,収率72%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2.23 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.91 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.91-.6.94 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J=2.4, 11.0 Hz), 7.15 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.28 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.51 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J=1.2 ,2.4 Hz), 8.14 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (FAB+) m/z: 408 (M + H)+.
Mp: 205-207 ℃。
(69a)N−メチル−6−(4−メチルフェノキシ)−3−ニトロピリジン−2−アミン
4−メチルフェノール(5.0g、46mmol)と6−クロロ−N−メチル−3−ニトロピリジン−2−アミン(7.4g、39mmol)、水素化ナトリウム (>56% in oil、2.0g、51mmol)、N, N−ジメチルホルムアミド(50mL)を用いて実施例(28a)と同様に合成し、得られた暗褐色固体をそのまま次の反応に使用した。
(69b)3−アミノ−2−N−メチルアミノ−6−(4−メチルフェノキシ)ピリジン
実施例(69a)で製造したN−メチル−6−(4−メチルフェノキシ)−3−ニトロピリジン−2−アミン(10g、39mmol)と鉄粉(11g、200mmol)、塩化アンモニウム(1.1g、20mmol)、エタノール(30mL)、水(15mL)を用いて実施例(28b)と同様に合成し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6/1〜3/2)を用いて精製した。減圧下乾燥させることにより、暗褐色油状の目的化合物(2.2g、収率25%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.33 (3H, s), 2.91 (2H, br s), 2.97 (3H, d, J=5.1 Hz), 4.41 (1H, br. s.), 5.84 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.85 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.2 Hz).
(69c)3−(2−{[2−(メチルアミノ)−6−(4−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエトキシ)安息香酸メチル
実施例(69b)で製造した3−アミノ−2−N−メチルアミノ−6−(4−メチルフェノキシ)ピリジン(2.2g、9.7mmol)と[3−(メトキシカルボニル)フェノキシ]酢酸(2.0g、9.7mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジミド塩酸塩(2.2g,12mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物(1.8g,12mmol)、ジクロロメタン(40mL)を用いて実施例(28c)と同様に合成し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1〜6/5)を用いて精製した。減圧下乾燥させることにより、暗緑色油状の目的化合物(3.7g、収率90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.35 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.72 (2H, s), 5.96 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.02-7.08 (2H, m), 7.16 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.20 (1H, ddd, J=1.2, 2.7, 8.2 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.45 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.66 (1H, dd, J=1.4, 2.5 Hz), 7.73 (1H, s), 7.77 (1H, dt, J=1.0, 1.2, 7.6 Hz).
MS (FAB) m/z: 422 (M+H)+.
(69d)3−{[6-(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル 1塩酸塩
実施例(69c)で製造した3−(2−{[2−(メチルアミノ)−6−(4−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエトキシ)安息香酸メチル(3.7g,8.7mmol)を酢酸(40mL)に溶解し、3.5時間加熱還流した。室温に冷ました後濃縮した反応液に重曹水(100mL)を加え、酢酸エチル(120mL×2)で抽出した。得られた有機層を水(100mL)、飽和食塩水(80mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた淡褐色油状物をそのまま次の反応に使用した。
(69e)3−{[6-(4−エチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(69d)で製造した3−{[6-(4−エチルフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(3.5g,8.3mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(18mL、18mmol)、1,4−ジオキサン(20mL)を用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(2.8g,収率82%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.32 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.86 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.22 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.35-7.39 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.62 (1H, dd, J=1.4, 2.5 Hz), 7.58 (1H, dt, J=1.3, 7.5 Hz), 8.12 (1H, d, J=8.6 Hz), 13.05 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 389 (M+H)+.
Anal. calcd for C22H19N3O4: C, 67.86; H, 4.92; N, 10.79. Found C, 67.69; H, 4.71; N, 10.72。
(70a)6−(3、4−ジメチルフェノキシ)−N−メチル−3−ニトロピリジン−2−アミン
3、4−ジメチルフェノール(5.47g、44.8mmol)、6−クロロ−N−メチル−3−ニトロピリジン−2−アミン(7.00g、37.3mmol)及び水素化ナトリウム(63%、1.71g、44.8mmol)を使用して、実施例(28a)に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を黄色粉末として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
(70b)6−(3、4−ジメチルフェノキシ)−N2−メチルピリジン−2,3−ジアミン
実施例(70a)で得られた6−(3、4−ジメチルフェノキシ)−N−メチル−3−ニトロピリジン−2−アミン(10.2g、37.3mmol)、鉄粉(10.4g、187mmol)及び塩化アンモニウム(1.00g、18.7mmol)を使用して、実施例(28b)に記載した方法に従い、標記目的化合物(2.83g,収率31%)を褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.05 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.98 (3H, d, J=5.1 Hz), 5.82 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.84 (2H, s), 6.90 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.2 Hz).
(70c)3−(2−{[6−(3、4−ジメチルフェノキシ)−2−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエトキシ)安息香酸メチル
実施例(70b)で得られた6−(3、4−ジメチルフェノキシ)−N2−メチルピリジン−2,3−ジアミン(2.83g、11.6mmol)、[3−(メトキシカルボニル)フェノキシ]酢酸(2.44g、11.6mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジミド塩酸塩(2.23g,11.6mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物(1.57g,11.6mmol)を使用して、実施例(28c)に記載した方法に従い、標記目的化合物(4.45g,収率88%)を褐色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.25 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.72 (2H, s), 5.93 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.89 (1H, dd, J=2.7, 8.2 Hz), 6.94 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.11 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.7, 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.44 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.64-7.67 (1H, m), 7.73-7.80 (2H, m).
(70d)3−{[5−(3、4−ジメチルフェノキシ)−3−メチル−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(70c)で得られた3−(2−{[6−(3、4−ジメチルフェノキシ)−2−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエトキシ)安息香酸メチル(4.45g、10.2mmol)及び酢酸(51.0mL)を使用して、実施例(28d)に記載した方法に従い、標記目的化合物(3.21g,収率75%)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.27 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.75 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.90 (1H, dd, J=2.3, 7.8 Hz), 6.95 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.14 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.25-7.29 (2H, m), 7.38 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.67-7.73 (2H, m).
(70e)3−{[5−(3、4−ジメチルフェノキシ)−3−メチル−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(70d)で得られた3−{[5−(3、4−ジメチルフェノキシ)−3−メチル−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(3.16g、7.57mmol)及び1規定水酸化ナトリウム水溶液(11.4mL、11.4mmol)を使用して、実施例(28e)に記載した方法に従い、標記目的化合物(2.90g,収率95%)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.22 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.88 (1H, dd, J=2.7, 8.2 Hz), 6.96 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.16 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.37 (1H, ddd, J=1.2, 2.7, 8.2 Hz), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.56-7.59 (1H, m), 7.62-7.64 (1H, m), 8.10 (1H, d, J=8.2 Hz), 13.03 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 404 (M + H)+。
(71a)6−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−メチル−3−ニトロピリジン−2−アミン
3,5−ジメチルフェノール(5.0g、45mmol)と6−クロロ−N−メチル−3−ニトロピリジン−2−アミン(7.1g、38mmol)、水素化ナトリウム (>56% in oil、2.0g、49mmol)、N, N−ジメチルホルムアミド(50mL)を用いて実施例(28a)と同様に合成し、得られた黄色固体をそのまま次の反応に使用した。
(71b)3−アミノ−6−(3,5−ジメチルフェノキシ)−2−N−メチルアミノピリジン
実施例(71a)で製造した6−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−メチル−3−ニトロピリジン−2−アミン(10g、37mmol)を窒素雰囲気下エタノール(100mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素(2.0g)を加え、水素に置換して室温で1.2時間激しく撹拌した。窒素に再置換した後、セライトを用いて触媒を濾別し、濾液を減圧下乾燥させて得られた赤紫色油状の目的化合物をそのまま次の反応に使用した。
(71c)3−(2−{[6−(3,5−ジメチルフェノキシ)−2−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエトキシ)安息香酸メチル
実施例(71b)で製造した3−アミノ−6−(3,5−ジメチルフェノキシ)−2−N−メチルアミノピリジン(12g、37mmol)と[3−(メトキシカルボニル)フェノキシ]酢酸(7.7g、37mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジミド塩酸塩(8.4g,44mmol)、ジクロロメタン(150mL)を用いて実施例(57c)と同様に合成し、得られた灰色アモルファスの目的化合物をそのまま次の反応に使用した。
(71d)3−{[5−(3,5−ジメチルフェノキシ)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル 1塩酸塩
実施例(71c)で製造した3−(2−{[6−(3,5−ジメチルフェノキシ)−2−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエトキシ)安息香酸メチル(16g,37mmol)を酢酸(150mL)に溶解し、2.5時間加熱還流した。反応液を濃縮し、酢酸エチル(5mL)、重曹水を加え、超音波処理した。析出した淡褐色固体を濾取することにより、目的化合物(13g,収率86%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.32 (6H, s), 3.86 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.71-6.81 (3H, m), 6.84 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J=1.0, 2.5 Hz), 7.38 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.67-7.71 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J=1.4, 2.5 Hz), 7.99 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (FAB) m/z: 418 (M+H)+.
(71e)3−{[5−(3,5−ジメチルフェノキシ)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(71d)で製造した3−{[5−(3,5−ジメチルフェノキシ)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(13g,32mmol)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(47mL、47mmol)、1,4−ジオキサン(50mL)を用い、実施例(28e)に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物(11g,収率85%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.27 (6H, s), 3.72 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.75 (2H, s), 6.84 (2H, s), 7.34-7.41 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.63 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (FAB) m/z: 404 (M+H)+.
Anal. calcd for C23H21N3O4+0.33H2O: C, 67.47; H, 5.33; N, 10.26. Found C, 67.69; H, 5.30; N, 10.28。
(72a)3−フルオロ−5−(2−{[2−(メチルアミノ)−6−(4−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエトキシ)安息香酸メチル
実施例(69b)で得られた6−(4−メチルフェノキシ)−N2−メチルピリジン−2,3−ジアミン(1.88g、8.22mmol)、[3−フルオロ−5−(メトキシカルボニル)フェノキシ]酢酸(1.88g、8.22mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジミド塩酸塩(1.58g、8.22mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物(1.11g、8.22mmol)を使用して、実施例(68d)に記載した方法に従い、標記目的化合物(2.65g,収率73%)を褐色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.36 (3H, s), 2.90 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.71 (2H, s), 5.96 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.93 (1H, td, J=2.3, 9.4 Hz), 7.05 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.44-7.49 (2H, m), 7.71 (1H, s).
(72b)3−フルオロ−5−{[3−メチル−5−(4−メチルフェノキシ)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル
実施例(72a)で得られた3−フルオロ−5−(2−{[2−(メチルアミノ)−6−(4−メチルフェノキシ)ピリジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエトキシ)安息香酸メチル(2.65g、6.09mmol)及び酢酸(30.0mL)を使用して、実施例(68e)に記載した方法に従い、標記目的化合物(2.17g,収率85%)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ: 2.37 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.98-7.03 (1H, m), 7.06 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.36-7.40 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 7.99 (1H, d, J=8.3 Hz).
(72c)3−フルオロ−5−{[3−メチル−5−(4−メチルフェノキシ)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−イル]メトキシ}安息香酸
実施例(72b)で得られた3−フルオロ−5−{[3−メチル−5−(4−メチルフェノキシ)−3H−イミダゾ[4、5−b]ピリジン−2−イル]メトキシ}安息香酸メチル(2.17g、5.15mmol)及び1規定水酸化ナトリウム水溶液(7.72mL、7.72mmol)を使用して、実施例(28e)に記載した方法に従い、標記目的化合物(1.52g,収率72%)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.32 (3H, s), 3.69 (3H, s), 5.50 (2H, s), 6.86 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.03-7.09 (2H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.46-7.49 (1H, m), 8.12 (1H, d, J=8.6 Hz), 13.38 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 408 (M + H)+。
雄性KKマウス(日本クレアより購入)は、6週齢で購入後、15−20週齢まで飼育し糖尿病を発症させた。マウスは、馴化期間および試験期間にわたり個別に飼育され、水および飼料(FR2、船橋農場)は自由摂取とした。
血糖低下率=[(対照群血糖値−化合物投与群血糖値)/対照群血糖値]×100
得られた結果を表2に示す。
(表2)
――――――――――――――
実施例 血糖低下率(%)
――――――――――――――
2 37
8 29
10 35
12 30
14 33
16 60
28 61
29 60
31 47
33 42
41 51
42 29
49 48
54 32
55 44
59 47
67 50
69 43
70 38
72 42
――――――――――――――。
(手順1)ポリメラーゼ連鎖反応プライマーとなるDNAオリゴマーの化学合成
ポリメラーゼ連鎖反応(以下「PCR」という)プライマーの設計にあたっては、ヒトPPARγ2遺伝子配列(GenBANK accession No. D83233)に基づいて行なった。ヒトPPARγ2タンパク質をコードする遺伝子の上流域及び下流域には、該遺伝子の発現プラスミドpSG5(Staratagene社)の制限酵素部位BamHIに挿入せしめるために必要な制限酵素BglIIによる認識配列を付加し、PCRプライマーとなる後記配列表の配列番号1及び2に示された2種のポリヌクレオチド(以下それぞれ「S1」、「AS1」という)を使用した。
PPARγを介した転写活性化能を測定する目的で、PPAR応答配列を有するレポータープラスミドを構築するために、以下の後記配列表の配列番号3及び4に示された2種のポリヌクレオチド(以下「S2」、「AS2」という)を使用した。挿入するDNA断片の設計は、ラットにおけるアシルCo-Aオキシダーゼのプロモーター領域の遺伝子配列(J. D. Tugwood, EMBO J, 1992年,第11巻,第2号, p.433-439)に基づいて行なった。レポータープラスミドpGV-P2(東洋インキ社)に挿入せしめるために、S2には制限酵素NheI、AS2にはXhoIによる認識配列を付加した。
図1にPPARγ発現プラスミドの模式図を示す。
図2にPPREレポータープラスミドの模式図を示す。
手順3、手順4で得られたプラスミド用いて、大腸菌HB-101株を常法により、形質転換した。プラスミドを有するHB-101株をアンピシリン100μg/mlを含むL-broth培地(10g トリプトン(Difco)、5g イーストエクストラクト(Difco)、5g 塩化ナトリウムをそれぞれ1Lの水溶液に含む)にて、37℃で17時間培養を行なった。その後、アルカリSDS法により、各々のプラスミドを精製し、動物細胞への遺伝子導入に用いた。LipofectAMINE試薬の添付のマニュアルに準じて、pSG5- hPPARg、pGV-P2-PPRE、LipofectAMINE試薬(Invitrogen Cat.No.18324-020)を混合し、ヒト骨肉腫細胞株MG63に一過性に遺伝子導入したのち、細胞を回収した。回収された細胞は10%牛胎児血清(MOREGATE BATCH:474030)10%(v/v)、Penicillin-Streptomycin,Liquid(GIBCO BRL Cat.No.15140-122)を1%(v/v)となるように混合したα-MEM培地(GIBCO BRL Cat.No.12571-048)(以下10% α-MEMと略す)を用いて、96穴プレート(COSTAR 3917)に30000乃至40000 cells/wellになるように各ウェルに播種し、CO2インキュベータ(NAPCO)を用いて37℃、5%CO2、95%-RHの条件で24時間培養した。
手順5で調整した培養プレートから培地を取り除いた。コントロール群には10%α-MEMを95μl/wellずつ加えた。ポジティブコントロール群には10μM DMSO溶液に調製した下記の化合物A(一例として化合物Aを示すがPPARγアゴニストであれば、これに限らない)を10%α-MEMで千分の一になるよう希釈し、これを95μl/wellずつ加えた。その後、DMSOを10%α-MEMで20倍希釈したものを5μl/wellずつコントロール群及び、ポジティブコントロール群へ添加した。被験化合物添加群には10%α-MEMを95μl/wellずつ加えた。その後、DMSOにより種々の濃度に希釈した被験化合物を10%α-MEMで20倍希釈し、これを5μl/well添加した。
化合物A:N-[4-[2-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)フェノキシメチル]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イルオキシ]フェニル]ベンズアミド
5-[4-[6-(4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン・二塩酸塩400mgの無水N,N-ジメチルホルムアミド8mlの溶液に、トリエチルアミン0.36ml及びベンゾイルクロリド0.10mlを滴下した。この反応溶液を室温で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去し、残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1→2:1→3:1→4:1)により精製して、白色粉末の目的化合物247mgを得た。
手順5で調整した培養プレートから培地を取り除いた。コントロール群には10%α-MEMを95μl/wellずつ加えた。ポジティブコントロール群には10μM DMSO溶液に調製した上記の化合物Aを10%α-MEMで千分の一になるよう希釈し、これを95μl/wellずつ加えた。その後、DMSOを10%α-MEMで20倍希釈し、これを5μl/wellずつ、コントロール群及び、ポジティブコントロール群へ添加した。被験化合物添加群には、10μM DMSO溶液に調製した化合物Aを10%α-MEMで千分の一になるよう希釈したものを95μl/wellずつ加えた。その後、DMSOにより種々の濃度に希釈した被験化合物を10%α-MEMで20倍希釈し、これを5μl/well添加した。
手順6及び手順7で調製した細胞を24時間培養後、培地を取り除き、ルシフェラーゼ発光基質LT2.0(和光純薬工業 Cat.No.309-05884)に等量のDulbecco’s Phosphate-Buffered Saline(GIBCO BRL Cat.No.14040-117またはSIGMA CHEMICAL CO. Cat.No.D8662)を加えたものを50μl/wellずつ加え、室温で約10分間放置後、マイクロミキサー(TAITEC E-36)で攪拌した。Analyst(Molecular Devices社)を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定し、用量依存曲線を描いた。
被験化合物のIC50、Imax、EC50及びEmaxを定めるにあたり、これらの値を次のように定義する。図3に概念図を示す。
(表3)
__________________________________
実施例 EC50(M) Emax(%) IC50(M) Imax(%)
__________________________________
2 3.28x10−9 70 5.61x10−8 −44
8 7.72x10−9 39 7.33x10−8 −34
10 2.06x10−9 42 3.32x10−8 −50
12 2.34x10−9 42 4.04x10−8 −43
14 5.17x10−8 54 6.37x10−8 −35
16 2.64x10−8 46 4.02x10−7 −44
__________________________________。
ラット白色脂肪細胞は、プライマリーセル社より購入した白色脂肪細胞培養キットに含まれる細胞を実験に供した。増殖用メディウム、分化誘導用メディウムは、プライマリーセル社より購入した白色脂肪細胞培養キットに含まれるメディウムを用いた。本実験の細胞培養は、全てCO2インキュベーター(37℃、95%湿度、5%CO2)で培養を行った。
(表4)
___________________
実施例 IC50(M) Imax(%)
___________________
2 1.2x10−8 −33
8 5.3x10−8 −29
10 4.5x10−8 −29
12 N.D. N.D.
14 N.D. N.D.
16 N.D. N.D.
___________________。
ラット白色脂肪細胞は、プライマリーセル社より購入した白色脂肪細胞培養キットに含まれる細胞を実験に供した。増殖用メディウム、分化誘導用メディウムは、プライマリーセル社より購入した白色脂肪細胞培養キットに含まれるメディウムを用いた。本実験の細胞培養は、全てCO2インキュベーター(37℃、95%湿度、5%CO2)で培養を行った。
(表5)
___________________
実施例 EC50(M) Emax(%)
___________________
2 4.2x10−9 73
8 7.4x10−9 75
10 6.6x10−9 78
12 5.2x10−9 82
14 2.0x10−8 56
16 6.4x10−8 71
___________________。
実施例中で用いたロシグリタゾンは、市販されているPPARγ活性化剤であり、米国特許第5,002,953号公報に記載された化合物であり、該公報の方法に従って製造することができる。
Kliewerらの報告を参考に、酵母転写因子GAL4のDNA結合領域(アミノ末端部位147アミノ酸が相当する)にヒトPPARγのリガンド結合領域(カルボキシ末端約300アミノ酸が相当する)を結合させた、GAL4-PPARγ受容体を発現する遺伝子を作成した。
大日本製薬株式会社から、細胞株HepG2(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション HB-8065)を購入し、培養面積75平方センチメートルの組織培養フラスコ(BDバイオサイエンセズ社製)に培養した。培地として、ダルベッコ改変イーグル培地(Gibco D-MEM、インビトロジェン株式会社製)に、ウシ胎児血清(ハイクロン社製)を体積比10%、抗生物質溶液[Antibiotic Antimycotic Solution, stabilized (100x), シグマ社製]を体積比1%、それぞれ添加したものを用いた。
PPARγリガンド結合領域のcDNAの逆転写ポリメラーゼチェインリアクション法(reverse transcript polymerase chain reaction, 以下RT-PCR)による増幅用プライマーとして、ヒトPPARγの遺伝子配列を元に設計した、以下に示す2つのデオキシオリゴヌクレオチド(プライマーNo.3およびプライマーNo.4)を、Beckman Oligo 1000(Beckman社製)を使用して化学合成した。
次に、選択したプラスミドを制限酵素BamHI及びHindIIIで処理し、PPARγリガンド結合領域の遺伝子を含む約900塩基対断片を得た。これを、酵母転写因子GAL4のDNA結合領域の遺伝子を有しているプラスミドpM(クローンテック社(CLONTECH Laboratories, Inc.)製)の、BamHI-HindIIIサイトに挿入してクローニングした。
先に取得したプラスミドpM-PPARγ、およびストラタジーン・クローニング・システムズ(STRATAGENE CLONING SYSTEMS)社から購入したプラスミドpFR-Lucについて、それぞれ1mLあたり1mgの濃度となるよう脱塩水に溶解した。
(表6)
________________________
実施例 EC50(microM) Emax(%)
________________________
2 0.2987 73.3
8 4.7426 91.0
10 0.0670 46.5
12 0.0397 60.2
14 0.8446 89.6
16 0.5497 60.9
________________________。
実施例16の化合物 50mg
乳糖 128mg
トウモロコシデンプン 70mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
250mg
上記処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末を250mgの3号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
実施例16の化合物 50mg
乳糖 126mg
トウモロコシデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
200mg
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、1錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
配列番号2:PCRプライマーAS1
配列番号3:PCRプライマーS2
配列番号4:PCRプライマーAS2
配列番号5:PCRセンスプライマー
配列番号6:PCRアンチセンスプライマー
配列番号7:合成ヒトPPARγのcDNAのヌクレオチド配列
配列番号8:GAL4キメラPPARγ受容体の遺伝子のヌクレオチド配列
配列番号9:GAL4キメラPPARγ受容体のアミノ酸配列
Claims (41)
- 一般式(I)
[式中、
R1は、C1−C6アルキル基、置換基群aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいC6−C10アリール基、置換基群aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基又はC3−C6シクロアルキル基を示し、
R2は、C1−C6アルキル基を示し、
R3は、置換基群aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいC6−C10アリール基又は置換基群aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、
Qは、式=CH−で表わされる基又は窒素原子を示し、
置換基群aは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、カルボキシル基、カルバモイル基、C2−C7アルキルカルボニル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基、C2−C7アルキルカルボニルオキシ基、C2−C7アルコキシカルボニルオキシ基、アミノ基、C2−C7アルキルカルボニルアミノ基、C2−C7アルコキシカルボニルアミノ基、C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、4−モルホリニル基及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ基からなる群を示す。]を有する化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1において、R1が、1−エチルプロピル基、(ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基及びアミノ基)から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいフェニル基又は2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1において、R1が、1−エチルプロピル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、3−クロロフェニル基、2,5−ジフルオロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、3−クロロ−4−フルオロフェニル基、4−メチルフェニル基、3−エチルフェニル基、3,4−ジメチルフェニル基、3−トリフルオロメトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、3−メトキシ−4−メチルフェニル基、4−アミノ−3,5−ジメチルフェニル基又は2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1において、R1が、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、3−クロロフェニル基、2,5−ジフルオロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、3−クロロ−4−フルオロフェニル基、4−メチルフェニル基又は2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至4から選択されるいずれか一項において、R2が、メチル基であり、Qが、式=CH−で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至5から選択されるいずれか一項において、R3が、1乃至3個のフッ素原子及び/又はカルボキシル基で置換されているフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至5から選択されるいずれか一項において、R3が、3−カルボキシルフェニル基又は3−カルボキシル−5−フルオロフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 一般式(I)を有する化合物が、
3−{[6−(3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−[6−(3−クロロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ] 安息香酸、
3−{[6−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−{[6−(3−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−{[6−(2−フルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−{[1−メチル−6−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、
3−{[6−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸、又は、
3−{[6−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イルオキシ)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]メトキシ}安息香酸
である請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1乃至8から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1乃至8から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血糖を低下させるための請求項9に記載の医薬組成物。
- 請求項1乃至8から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病の治療及び/又は予防のための請求項9に記載の医薬組成物。
- 請求項1乃至8から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、II型糖尿病の治療及び/又は予防のための請求項9に記載の医薬組成物。
- 請求項1乃至8から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、PPARγを活性化させるための請求項9に記載の医薬組成物。
- 請求項1乃至8から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、糖・脂質代謝を改善させるため、インスリン抵抗性を改善させるため、炎症を抑制させるため、又は、癌細胞増殖を抑制させるための請求項9に記載の医薬組成物。
- 請求項1乃至8から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、代謝性症候群に起因する疾病の治療及び/又は予防のための請求項9に記載の医薬組成物。
- 請求項1乃至8から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全、高血圧症、脂肪肝、非アルコール性肝硬変、糖尿病合併症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、妊娠糖尿病、又は、多嚢胞卵巣症候群の治療及び/又は予防のための請求項9に記載の医薬組成物。
- 請求項1乃至8から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、炎症性疾患、癌、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、又は、高尿酸血症の治療及び/又は予防のための請求項9に記載の医薬組成物。
- 請求項1乃至8から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患、膵炎、悪液質、白血病、肉腫、又は、ドライアイの治療及び/又は予防のための請求項9に記載の医薬組成物。
- 請求項1乃至8から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、PPARγ活性化剤/モジュレーター。
- 医薬組成物を製造するための、請求項1乃至8から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
- 医薬組成物が血糖を低下させるための組成物である請求項20に記載の使用。
- 医薬組成物が糖尿病の治療及び/又は予防のための組成物である請求項20に記載の使用。
- 医薬組成物がII型糖尿病の治療及び/又は予防のための組成物である請求項20に記載の使用。
- 医薬組成物がPPARγを活性化させるための組成物である請求項20に記載の使用。
- 医薬組成物が糖・脂質代謝を改善させるため、インスリン抵抗性を改善させるため、炎症を抑制させるため、又は、癌細胞増殖を抑制させるための組成物である請求項20に記載の使用。
- 医薬組成物が代謝性症候群に起因する疾病の治療及び/又は予防のための組成物である請求項20に記載の使用。
- 医薬組成物が高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全、高血圧症、脂肪肝、非アルコール性肝硬変、糖尿病合併症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、妊娠糖尿病、又は、多嚢胞卵巣症候群の治療及び/又は予防のための組成物である請求項20に記載の使用。
- 医薬組成物が炎症性疾患、癌、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、又は、高尿酸血症の治療及び/又は予防のための組成物である請求項20に記載の使用。
- 医薬組成物がアクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患、膵炎、悪液質、白血病、肉腫、又は、ドライアイの治療及び/又は予防のための組成物である請求項20に記載の使用。
- 医薬組成物がPPARγ活性化剤/モジュレーターであるための組成物である請求項20に記載の使用。
- 請求項1乃至8から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、血糖を低下させるための方法。
- 請求項1乃至8から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、PPARγを活性化させるための方法。
- 請求項1乃至8から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、糖・脂質代謝を改善させるため、インスリン抵抗性を改善させるため、炎症を抑制させるため、又は、癌細胞増殖を抑制させるための方法。
- 請求項1乃至8から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、疾病の治療及び/又は予防方法。
- 疾病が糖尿病である請求項34に記載の方法。
- 疾病がII型糖尿病である請求項34に記載の方法。
- 疾病が代謝性症候群に起因する疾病である請求項34に記載の方法。
- 疾病が高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全、高血圧症、脂肪肝、非アルコール性肝硬変、糖尿病合併症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、妊娠糖尿病、又は、多嚢胞卵巣症候群である請求項34に記載の方法。
- 疾病が炎症性疾患、癌、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、又は、高尿酸血症である請求項34に記載の方法。
- 疾病がアクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患、膵炎、悪液質、白血病、肉腫、又は、ドライアイである請求項34に記載の方法。
- 温血動物がヒトである請求項31乃至40から選択されるいずれか一項に記載の方法。
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