CN116003283A - 一种碘海醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种碘海醇的制备方法，以碘海醇水解物为原料，在相转移催化剂催化催化条件下，和3‑氯‑1,2‑丙二醇在碱性溶液中反应，制备碘海醇溶液，然后经过提纯后获得碘海醇精制品；该方法操作简单，反应时间短，在水溶液中反应，绿色环保，安全可控，适合大规模工业化制备。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种医药中间体原料药碘海醇的制备方法。
背景技术
碘海醇(CAS：66108-95-0)化学名为5-[乙酰基(2,3-二羟丙基)胺基]-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，是一种常用的非离子型造影剂。目前碘海醇的制备方法主要有两种，一种是以碘海醇水解物(CAS:31127-80-7)在碱性条件下和缩水甘油反应来制备，如美国专利US005705692A报道碘海醇水解物和缩水甘油反应在多种有机碱和无机碱条件下反应，但由于缩水甘油在反应条件下活性较高，反应时间较短，在弱碱性条件下可以发生反应，因此环氧键的两个碳均有可能成为亲和进攻目标，反应选择性差，产物纯度低。另一种方法是以碘海醇水解物和3-氯-1,2-丙二醇在碱性条件下反应来制备，然而由于3-氯-1,2-丙二醇中碳氯键活性较低，在较多强碱条件下长时间反应难以完全进行，反应产物中存在有大量的原料碘海醇水解物剩余。文献“Organci Process Research&Development 2001,5,472-478”报道了在硼酸作为保护基强碱条件下制备碘海醇，该方案利用强碱长时间反应，转化率虽有提高，但产物杂质较多，反应收率难以提升。由于碘海醇水解物和3-氯-1,2-丙二醇反应中存在的问题，因此在碘海醇制备路线中，亟需改善反应条件，提高反应转化率，减少反应时间，减少副产物生产。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种碘海醇的制备方法。该方法以碘海醇水解物为原料，以水为溶剂，在碱性条件下和3-氯-1,2-丙二醇在相转移催化剂条件下反应。该反应制备碘海醇反应速度快，转化率高，副产物少，反应安全可控，绿色环保，适合作为碘海醇大规模制备的方法。
具体来说，上述发明目的是通过以下技术路线来实现的，具体步骤如下：
一种碘海醇的制备方法，其具体步骤如下：
步骤1：配置无机碱溶液
向水溶液中加入无机碱配置无机碱溶液；所用的无机碱包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂中的至少一种，优选使用氢氧化钠；所获得的无机碱溶液质量浓度优选在0.05％-3％；
步骤2：室温条件(约20-25℃)下，加入碘海醇水解物(纯度>99％)，加毕，搅拌10-15分钟；所用无机碱与碘海醇水解物的摩尔比为1.0-1.5：1。
步骤3：向反应体系中加入相转移催化剂，再加入3-氯-1,2-丙二醇，80-105℃条件下反应，直至碘海醇水解物残留量小于其原始加入质量的2％(质量百分比)，结束反应，获得碘海醇溶液；
本步骤加入的相转移催化剂为冠醚类化合物，所用的冠醚类化合物为15-冠(醚)-5(CAS:33100-27-5)、18-冠(醚)-6(CAS：17455-13-9)、二环已烷并-18-冠(醚)-6(CAS：16069-36-6)中的至少一种，优选使用18-冠(醚)-6。
步骤4：自然降温至室温，用浓盐酸调节碘海醇溶液pH至6-8之间，60-80℃减压浓缩蒸除去溶剂，取滤饼加入甲醇，搅拌2h后，静置15h，抽滤除去固体不溶物NaCl，取滤液减压浓缩除去甲醇，获得固体；再加水溶解固体，用阴离子和阳离子交换树脂洗脱，以水为洗脱剂，浓缩洗脱液，得类白色碘海醇粗品；再加入异丙醇进行两次重结晶，60℃减压干燥12h，得所述碘海醇5-[乙酰基(2,3-二羟丙基)胺基]-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。
优选的，步骤3使用相转移催化剂冠醚类化合物与碘海醇水解物的摩尔比为0.04-0.20:1，优选0.10:1。
优选的，步骤3加入的3-氯-1,2-丙二醇与碘海醇水解物摩尔比为1.0-1.5：1，优选1.4：1。
优选的，步骤4中加入的异丙醇与碘海醇水解物的体积质量比为5：1，体积质量比单位为g/ml；所加入甲醇与碘海醇水解物的体积质量比为4：1，体积质量比单位为g/ml。
上述制备方法所使用的原料碘海醇水解物可使用本领域常规方法制备获得，获市售产品，只要其纯度＞99％，均本申请制备方法的原料。
以上反应涉及的化学反应方程式如下：
与现有的碘海醇制备方法相比，本申请提供的制备方法具有以下有益效果：1、所用的反应溶剂为水，相对其他有机溶剂反应体系，更加绿色安全环保。
2、反应速率较快，2-4h反应转化率在90％以上，较其他体系长时间反应有明显优势，节约反应时间降低能耗。
3、相对于单纯水体系反应，反应所用催化剂冠醚用量较少，10％左右能有效催化反应进行。
附图说明
图1为实施例1中高效液相色谱图。
图2为实施例2中高效液相色谱图。
图3为实施例3中高效液相色谱图。
图4为实施例4中高效液相色谱图。
图5为实施例5中高效液相色谱图。
图6为实施例5中精制品高效液相色谱图。
具体实施方式
除非特别说明，以下实施例使用的原料和试剂均为市售。
碘海醇水解物制备方法为依照中国专利CN114736132A实施例公开的方法制备，其纯度>99％。
3-氯-1,2-丙二醇的购买自上海麦克林生化科技股份有限公司，18-冠-6-醚的购买自上海麦克林生化科技股份有限公司，阳离子树脂型号为732强酸笨乙烯阳离子交换树脂，购买自阿拉丁试剂(上海)有限公司，阴离子树脂型号为717强碱性型阴离子交换树脂，购买自阿拉丁试剂(上海)有限公司。
实施例1
室温，250ml反应瓶中加入乙二醇单甲醚22ml，搅拌(转速为100转/分钟，下同)，加入0.81g(0.015mol)甲醇钠，搅拌30分钟，加入7.5g(0.01mol)碘海醇水解物，搅拌10分钟，然后加入1.66g(0.015mol)3-氯-1,2-丙二醇，加毕，升温至100℃，保温搅拌反应，反应96h后，反应产物的液相色谱图见图1。
经检测，本实施例制备的碘海醇产品的纯度为74.58％，反应有剩余原料原料乙酰碘化物为21.35％。(液相检测方法：用Agilent TC C18液相色谱柱(250*4.6nm*5um)；检测波长为254nm，柱温为：30℃；流速：1.0ml/min；进样量20ul，以纯水为流动相A，乙腈为流动相D，梯度洗脱；以下实施例同)
实施例2
室温，250ml反应瓶中加入45ml水，搅拌，加入0.40g(0.01mol)氢氧化钠，搅拌30分钟，加入7.5g(0.01mol)碘海醇水解物，搅拌10分钟，然后加入1.1g(0.01mol)3-氯-1,2-丙二醇，加毕，升温至100℃，保温搅拌反应，反应48h后，产物的液相色谱图如图2所示，可知本实施例获得的碘海醇产品的纯度为56.40％，反应有剩余原料原料乙酰碘化物为41.50％。
实施例3
250ml反应瓶中加入45ml水，搅拌，加入0.40g(0.01mol)氢氧化钠，搅拌30分钟，加入7.5g(0.01mol)碘海醇水解物，搅拌10分钟后，加入0.60g四丁基溴化铵，然后加入1.1g(0.01mol)g3-氯-1,2-丙二醇，加毕，升温至100℃，保温搅拌反应，反应48h，液相色谱图见图3。可知本实施例获得的碘海醇产品的纯度为23.10％，反应有剩余原料原料乙酰碘化物为66.68％。
可见，四丁基溴化铵不能有效催化该反应。
实施例4
室温(约25℃)，250ml反应瓶中加入40ml纯化水，搅拌，加入0.56g(0.14mol)氢氧化钠，搅拌30分钟，加入7.5g(0.01mol)碘海醇水解物，搅拌10分钟后，加入0.26(0.001mol)g18-冠-6-醚，然后加入1.56g(0.14mol)3-氯-1,2-丙二醇，加毕，升温至100℃，保温搅拌反应，反应2h后，检测反应产物的液相色谱，如图4；可见本实施例获得的碘海醇产品纯度为92.05％，反应有剩余原料原料乙酰碘化物为1.13％。
18-冠-6-醚的加入反应速率大幅提高，反应液有由长时间难以澄清，变为短时间溶液澄清。
实施例5
1)250ml反应瓶中加入42ml纯化水，搅拌，加入1.2g(0.03mol)氢氧化钠，搅拌30分钟，加入15.0g(0.02mol)碘海醇水解物，搅拌10分钟后，加入0.53g(0.002mol)18-冠-6-醚，然后加入3.1g(0.028mol)3-氯-1,2-丙二醇，加毕，升温至100℃，保温搅拌反应，反应2h后，产物的液相色谱图见图5，可见本实施例获得的碘海醇(5-[乙酰基(2,3-二羟丙基)胺基]-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺)纯度为92.01％，反应有剩余原料原料乙酰碘化物为1.12％。
可见，18-冠-6-醚的加入反应速率大幅提高，反应液有由长时间难以澄清，变为澄清溶液。
3)继续反应至原料碘海醇水解物残留量小于2％(质量百分比)，结束反应，自然降温至室温，用浓盐酸(质量百分数为37％)调节溶液pH至6.5，70℃减压浓缩蒸除去溶剂，然后加入60ml甲醇，搅拌2h后，静置15h，抽滤除去无机盐固体不溶物NaCl，减压浓缩除去甲醇；然后加入40ml水溶解固体，用阴离子和阳离子交换树脂洗脱溶液中的阴离子和阳离子，以水为洗脱剂，浓缩洗脱液，得类白色碘海醇粗品；粗品中加入75ml异丙醇重结晶，取固体再次加入75ml异丙醇重结晶后，60℃减压干燥12h得碘海醇精制品10.8g，收率为65.8％，纯度为99.71％。
上述利用阴离子树脂和阳离子树脂除去离子的方法为本领域常规方法，如中国专利CN1132743A所公开的方式。
在具体实施中，无机碱与碘海醇水解物的摩尔比在1.0-1.5：1范围内，相转移催化剂与碘海醇水解物的摩尔比在0.04-0.20:1范围内，3-氯-1,2-丙二醇与碘海醇水解物摩尔比在1.0-1.5：1范围内，均可实现发明之目的。
Claims (7)
1.一种碘海醇的制备方法，其特征在于，步骤如下：
1)向无机碱溶液中加入碘海醇水解物，搅拌，再加入相转移催化剂和3-氯-1,2-丙二醇，80-105℃反应至碘海醇水解物残留量小于所加入碘海醇水解物质量的2%，结束反应，获得碘海醇溶液；
所述无机碱溶液是由无机碱与水混合后获得，所述无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的至少一种；
所述相转移催化剂为冠醚类化合物；
2)调节碘海醇溶液pH至6-8，60-80℃减压浓缩蒸，取滤饼加入甲醇，搅拌后静置，抽滤，取滤液减压浓缩，获得固体；加水溶解固体，用阴离子和阳离子交换树脂洗脱，以水为洗脱剂，浓缩洗脱液，得碘海醇粗品；再加入异丙醇进行两次重结晶，60℃减压干燥，得所述碘海醇。
2.根据权利要求1所述碘海醇的制备方法，其特征在于，步骤1）所述无机碱溶液的质量百分数为0.05%-3%。
3.根据权利要求1所述碘海醇的制备方法，其特征在于，步骤1）所加入的无机碱与碘海醇水解物的摩尔比为1.0-1.5：1。
4.根据权利要求1所述碘海醇的制备方法，其特征在于，步骤1）所述冠醚类化合物为15-冠（醚）-5、18-冠（醚）-6、二环已烷并-18-冠（醚）-6中的至少一种。
5.根据权利要求1所述碘海醇的制备方法，其特征在于，步骤1）加入的相转移催化剂与碘海醇水解物的摩尔比为0.04-0.20:1。
6.根据权利要求1所述碘海醇的制备方法，其特征在于，步骤1）加入的3-氯-1,2-丙二醇与碘海醇水解物摩尔比为1.0-1.5：1。
7.根据权利要求1所述碘海醇的制备方法，其特征在于，步骤2）每次加入的异丙醇与碘海醇水解物的体积质量比均为5：1，体积质量比单位为g/ml。
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Citations (7)
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|---|---|---|---|---|
| US5705692A (en) * | 1996-09-27 | 1998-01-06 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of iohexol |
| US20040044076A1 (en) * | 2002-06-07 | 2004-03-04 | Immunomedics, Inc. | Neutrophil imaging methods in cystic fibrosis |
| CN103228655A (zh) * | 2010-11-03 | 2013-07-31 | 菲利普莫里斯生产公司 | 咔唑和咔啉衍生物，及其制备方法和治疗应用 |
| CN110054569A (zh) * | 2019-05-17 | 2019-07-26 | 浙江海洲制药有限公司 | 一种制备碘海醇的方法 |
| CN111233889A (zh) * | 2020-03-02 | 2020-06-05 | 北方民族大学 | 一种噻吩并[3,4-b]-1,4-二噁英-2-甲醇衍生物的制备方法 |
| WO2022106715A1 (en) * | 2020-11-23 | 2022-05-27 | Justesa Imagen S.A.U. | Procedure for obtaining high purity iohexol |
| CN115403481A (zh) * | 2022-04-13 | 2022-11-29 | 江苏宇田医药有限公司 | 一种通过离子交换树脂纯化碘海醇的方法 |
-
2023
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Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5705692A (en) * | 1996-09-27 | 1998-01-06 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of iohexol |
| US20040044076A1 (en) * | 2002-06-07 | 2004-03-04 | Immunomedics, Inc. | Neutrophil imaging methods in cystic fibrosis |
| CN103228655A (zh) * | 2010-11-03 | 2013-07-31 | 菲利普莫里斯生产公司 | 咔唑和咔啉衍生物，及其制备方法和治疗应用 |
| US20130274258A1 (en) * | 2010-11-03 | 2013-10-17 | Philip Morris Products S.A. | Carbazole and carboline derivatives, and preparation and therapeutic applications thereof |
| CN110054569A (zh) * | 2019-05-17 | 2019-07-26 | 浙江海洲制药有限公司 | 一种制备碘海醇的方法 |
| CN111233889A (zh) * | 2020-03-02 | 2020-06-05 | 北方民族大学 | 一种噻吩并[3,4-b]-1,4-二噁英-2-甲醇衍生物的制备方法 |
| WO2022106715A1 (en) * | 2020-11-23 | 2022-05-27 | Justesa Imagen S.A.U. | Procedure for obtaining high purity iohexol |
| CN115403481A (zh) * | 2022-04-13 | 2022-11-29 | 江苏宇田医药有限公司 | 一种通过离子交换树脂纯化碘海醇的方法 |
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